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Diese
Erfindung betrifft die Verwendung substituierter Indolderivate,
die Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors-1 (PAI-1) sind,
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimerschen
Krankheit.
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Hintergrund der Erfindung
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Der
Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) ist ein wesentlicher regulatorischer
Bestandteil des Plasminogen-Plasmin-Systems. PAI-1 ist der physiologische
Hauptinhibitor des Gewebetyp-Plasminogen-Aktivators (tPA) und des
Urokinasetyp-Plasminogen-Aktivators (uPA). Erhöhte Plasmaspiegel von PAI-1
wurden mit thrombotischen Ereignissen in Zusammenhang gestellt,
wie sich in Tierversuchen [Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987);
Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet,
Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)] und klinischen
Studien [Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, (1994); Aznar, Haemostasis,
24, 243 (1994)] zeigte. Die Antikörperneutralisation der PAI-1-Aktivität steigerte
die endogene Thrombolyse und Reperfusion [Biemond, Circulation,
91, 1175 (1995); Levi, Circulation, 85, 305 (1992)]. Erhöhte PAI-1-Spiegel
wurden auch mit Frauenkrankheiten wie polyzystischem Ovarialsyndrom
(Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4,
1563 (2000)] und Knochenschwund in Verbindung gebracht, der durch Östrogenmangel
hervorgerufen wird [Daci, Journal of Bone and Mineral Research,
15, 8, 1510 (2000)]. Demnach wären Wirkstoffe,
die PAI-1 hemmen, bei der Behandlung von Zuständen von Nutzen, die sich aus
fibrinolytischen Störungen
ergeben: beispielsweise tiefe Venenthrombose, koronare Herzerkrankung,
Lungenfibrose, polyzystisches Ovarialsyndrom usw.
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WO 99/43654 und
WO 99/43651 (American Home
Products Co.) lehren Indolderivate der Formel I als Inhibitoren
von Phospholipase-Enzymen, die bei der Vorbeugung von Entzündungszuständen nützlich sind.
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US 4,851,406 (Boehringer
Mannheim GmbH) beansprucht kardiotonische Verbindungen der Formel
I:
wobei:
A ein Heterocyclus
mit fünfgliedrigem
oder sechsgliedrigem Ring ist;
X eine Bindung, ein Alkylen-
oder ein Vinylenrest ist;
R
1 ein Wasserstoffatom,
Alkyl-, Alkyenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Carboxyl-, Cyano-,
Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-,
Dialkylaminocarbonyl- oder Arylrest ist;
R
2 ein
Wasserstoffatom, Alkyl-, Trihalogenmethyl-, Hydroxyl-, Cycloalkyl-,
Cyano-, Carboxyl-, etc. cloalkenyl-, Carboxyl-, Cyano-, Alkylcarbonyl-,
Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyloder
Arylrest ist; und
R
3 ein Wasserstoffatom
ist.
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WO 96/32379 (Fujisawa Pharmaceutical
Co.) offenbart PDE-Inhibitor-Verbindungen
der Formel I:
wobei R
1 H,
Halogen, Nitro, Carboxy, geschütztes
Carboxy, Niederalkenyl oder Acyl ist; R
2 H,
Halogen, Carboxy, Niederalkenyl oder Acyl ist; R
3 Niederalkenyl
oder Niederalkenyl ist, die beide optional substituiert sind; und
R
4 Carboxy, geschütztes Carboxy oder Acyl ist.
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WO 9928297 (
DE 19753522 ) (Boehringer Ingelheim
Pharma KG) lehrt substituierte Indole der Formel I mit thrombinhemmender
Wirkung und Fibrinogenrezeptorantagonisten-Wirkung:
wobei Ra Halogen, Carboxy,
R
3R
4N-CO-, R
3R
4SO
2-
oder R
4R
5N- ist;
Rb und Rd Alkyl oder R
2-A sind, wobei R
2 ein Phenyl ist, das optional substituiert
ist, und A ein Alkylen oder substituiertes Alkylen ist; und Rc Wasserstoff oder
Alkyl ist.
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EP 0 655 439 (Eli Lilly
and Company) offenbart 5,6-kondensierte Ringe enthaltende bicyclische
Verbindungen, die Indole, Benzofurane und Benzothiophene umfassen
und der allgemeinen Formel I entsprechen, als Inhibitoren der Plättchenaggregation:
EP 1 092 716 (Adir et Compagnie) offenbart
Derivate von Benzothiophenen, Benzofuranen und Indolen mit folgender
Formel:
als PAI-1-Inhibitoren.
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EP 0 819 686 (Eli Lilly
and Company) offenbart Benzothiophen-Verbindungen der Formel
und deren Verwendung als
PAI-1-Inhibitoren.
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Beschreibung der Erfindung
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Diese
Verbindung umfasst die Verwendung von Verbindungen der Formel I:
wobei:
X eine chemische
Bindung, -CH
2- oder –C(O)- ist;
R
1 aus
C
1-C
8-Alkyl, vorzugsweise
C
1-C
6-Alkyl, C
3-C
6-Cycloalkyl,
-(CH
2)
n-C
3-C
6-Cycloalkyl,
wobei n eine Ganzzahl von 0 bis 6 ist, Pyridinyl, -CH
2-Pyridinyl, Phenyl
und Benzyl ausgewählt
wird, wobei die Ringe der Cycloalkyl-, Pyridinyl-, Phenyl- und Benzylgruppen
optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Perfluoralkyl,
-O-C
1-C
4-Perfluoralkyl, C
1-C
4-Alkoxy, -OH,
-NH
2 und -NO
2 ausgewählt werden;
R
2 aus H, C
1-C
6-Alkyl, C
3-C
6-Cycloalkyl, -CH
2-C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
1-C
4-Perfluoralkyl, CH
2OH und CH
2O(CO)CH
3 ausgewählt
wird;
R
3 aus H, Halogen, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
4-Perfluoralkyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
3-C
6-Cycloalkyl,
-CH
2-C
3-C
6-Cycloalkyl, C
3-C
6-Cycloalkenyl, -CH
2-C
3-C
6-Cycloalkenyl, -NH
2 und -NO
2 ausgewählt wird;
R
4 aus C
3-C
6-Cycloalkyl, -CH
2-C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
3-C
6-Cycloalkenyl,
-CH
2-C
3-C
6-Cycloalkenyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy,
Pyridinyl und -CH
2-Pyridinyl ausgewählt wird, wobei die Ringe dieser
Gruppen optional durch 1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander
aus Halogen, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Perfluoralkyl, -O-C
1-C
4-Perfluoralkyl, C
1-C
4-Alkoxy, -OH, -NH
2,
-NO
2 und (CO)C
1-C
6-Alkyl ausgewählt werden;
oder einer
pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder Esterform davon zur Herstellung
eines Arzneimittels für die
Behandlung der Alzheimerschen Krankheit.
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Eine
Untergruppe der Verbindungen dieser Erfindung sind diejenigen mit
folgenden Formeln:
wobei
R
1, R
2, R
3 und R
4 wie oben
definiert sind, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
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Bei
einer bevorzugten Ausführung
der Erfindung wird R1 aus C1-C8-Alkyl,
C3-C6-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C6-Cycloalkyl, wobei n eine Ganzzahl von 0
bis 6 ist, und Benzyl ausgewählt,
wobei die Ringe der Cycloalkyl- und Benzylgruppen optional durch
1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl, -O-C1-C4-Perfluoralkyl, C1-C4-Alkoxy, -OH, -NH2 und
-NO2 ausgewählt werden. Bevorzugter wird
R1 aus 2-Ethylbutyl, 3-Methylcyclopropyl,
4-Fluorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-tert-Butylbenzyl, Butyl, Cyclobutylmethyl,
Cyclohexylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylpropyl, Ethyl, Methyl
und Methylcyclopropyl ausgewählt.
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Bei
einer weiteren bevorzugten Ausführung
der Erfindung wird R3 aus H, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Perfluoralkyl,
C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl,
-CH2-CH3-C6-Cycloalkyl, -NH2 und
-NO2 ausgewählt.
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Bei
einer anderen bevorzugten Ausführung
der Erfindung ist R4 Phenyl.
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Bei
einer weiteren bevorzugten Ausführung
der Erfindung wird R2 aus CH2OH,
Wasserstoff und CH2O(CO)CH3 ausgewählt. R2 ist vorzugsweise Wasserstoff.
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Bei
noch einer anderen bevorzugten Ausführung der Erfindung ist R3 Wasserstoff.
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Eine
weitere Untergruppe der Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen,
die folgende Formeln aufweisen:
wobei:
R
1 aus C
1-C
8-Alkyl, vorzugsweise C
1-C
6-Alkyl, C
3-C
6-Cycloalkyl, -(CH
2)
n-C
3-C
6-Cycloalkyl,
wobei n eine Ganzzahl von 0 bis 6 ist, und Benzyl ausgewählt wird,
wobei die Ringe der Cycloalkyl- und Benzylgruppen optional durch
1 bis 3 Gruppen substituiert sind, die aus Halogen, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Perfluoralkyl,
-O-C
1-C
4-Perfluoralkyl,
C
1-C
4-Alkoxy, -OH,
-NH
2 und -NO
2 ausgewählt werden;
R
2 aus H, C
1-C
6-Alkyl, C
3-C
6-Cycloalkyl, -CH
2-C
3-C
6-Cycloalkyl,
C
1-C
4-Perfluoralkyl, CH
2OH und CH
2O(CO)CH
3 ausgewählt
wird;
R
3 aus H, Halogen, C
1-C
6-Alkyl, C
1-C
4-Perfluoralkyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
3-C
6-Cycloalkyl,
-CH
2-C
3-C
6-Cycloalkyl, -NH
2 und
-NO
2 ausgewählt wird;
R
5,
R
6 und R
7 unabhängig voneinander
aus H, Halogen, C
1-C
4-Alkyl,
C
1-C
4-Perfluoralkyl,
-O-C
1-C
4-Perfluoralkyl,
C
1-C
4-Alkoxy, -OH,
-NH
2, -NO
2 und -(CO)C
1-C
6-Alkyl ausgewählt werden;
oder
eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
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Bei
einer bevorzugten Ausführung
der Erfindung werden R5, R6 und
R7 unabhängig
voneinander aus Methyl, Trifluormethyl, Halogen, Trifluormethoxy, Methoxy,
Acetyl, tert-Butyl und Wasserstoff ausgewählt. R6 oder
R7 oder beide sind vorzugsweise Wasserstoff.
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Wenn
ein Substituent C1-C4-Perfluoralkyl
ist, ist er vorzugsweise Trifluormethyl.
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Wenn
ein Substituent -O-C1-C4-Perfluoralkyl
ist, ist er vorzugsweise Trifluormethoxy.
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Die
bevorzugten Salzformen der Verbindungen umfassen hier Natriumund
Kaliumsalze, sind aber nicht darauf beschränkt. Andere nutzbare Salzformen
dieser Verbindungen umfassen diejenigen, die mit pharmazeutisch
annehmbaren anorganischen und organischen Basen gebildet werden,
die in der Technik bekannt sind. Salzformen, die mit anorganischen
Basen hergestellt werden, umfassen Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate
der therapeutisch annnehmbaren Alkali- oder Erdalkalimetalle wie
beispielsweise Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen.
Annehmbare organische Basen umfassen Amine wie beispielsweise Benzylamin,
Mono-, Di- und Trialkylamine – vorzugsweise
diejenigen, die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugter
1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweisen – wie beispielsweise Methylamin,
Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin
sowie Mono-, Di- und Triethanolamin. Ebenfalls nutzbar sind Alkylendiamine,
die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Hexamethylendiamin; und
cyclische gesättigte
oder ungesättigte
Basen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten und Pyrrolidin, Piperidin,
Morpholin, Piperazin und deren N-Alkyl- und N-Hydroxyalkyl-Derivate
wie beispielsweise N-Methylmorpholin und N-(2-Hydroxyethyl)piperidin
oder Pyridin umfassen. Es können
auch quartäre
Salze gebildet werden, beispielsweise Tetraalkylformen (z.B. Tetramethylformen),
Alkyl-Alkanol-Formen (z. B. Methyltriethanol- oder Trimethyl-Monoethanol-Formen)
und cyclische Ammoniumsalzformen (z.B. N-Methylpyridinium-, N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)morpholinium-,
N,N-Di-methylmorpholinium-, N-Methyl-N-(2- hydroxyethyl)-morpholinium- oder N,N-Dimethylpiperidinium-Salzformen).
Diese Salzformen können
mit der bzw. den sauren Verbindungen der Formel I und mit Verfahren
hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind.
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Esterformen
der Verbindungen dieser Erfindung umfassen geradkettige Alkylester
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder verzweigtkettige Alkylgruppen,
die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methyl-,
Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- und 1,1-Dimethylethylester.
Andere mit dieser Erfindung nutzbare Ester umfassen diejenigen mit
der Formel -COOR
5, wobei R
5 aus
folgenden Formeln ausgewählt
wird:
wobei
R
11, R
12, R
13 und R
14 unabhängig voneinander
aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aryl mit
6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Arylalkyl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen,
Heteroaryl oder Alkylheteroaryl ausgewählt werden, wobei der Heteroarylring
durch eine Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist.
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Die
bevorzugten Esterformen der Verbindungen umfassen hier C1-C6-Alkylester, verzweigte
C3-C6-Alkylester,
Benzylester usw., sind aber nicht darauf beschränkt.
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Der
hier verwendete Begriff „Alkyl" bezieht sich auf
eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette und umfasst gerade und
verzweigte Ketten mit z.B. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl,
n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl und Isohexyl. „Halogen", „Halogenid" oder „Halo-„ bezieht
sich auf Iod, Brom, Chlor und Fluor.
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Der
hier verwendete Begriff „Aryl" bezieht sich auf
eine ungesättigte
aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen,
die einen einzigen Ring (z.B. Phenyl) oder mehrere kondensierte
(anellierte) Ringe (z.B. Naphthyl oder Anthryl) aufweist. Bevorzugte
Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Die hier
verwendete Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf
eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe mit 1 bis
9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen innerhalb eines Rings
(falls es mehr als einen Ring gibt), die unabhängig voneinander aus Sauerstoff,
Stickstoff und Schwefel ausgewählt
werden. Solche Heteroarylgruppen können einen einzigen Ring (z.B.
Pyridyl-, Pyrrolyl- oder Furylgruppen) oder mehrere kondensierte
Ringe (z.B. Indolyl-, Indolizinyl-, Benzofuranyl- oder Benzothienylgruppen)
aufweisen. Bevorzugte Heteroaryle umfassen Pyridyl, Pyrrolyl und
Furyl.
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Sofern
solche Gruppen hier sonst nicht durch die Definition für die Aryl- oder Heteroarylgruppen
eingeschränkt
sind, können
sie optional mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus
der Gruppe bestehend aus Acyloxy, Hydroxy, Acyl, Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl,
substituiertem Alkynyl, Amino, Amino, das durch eine oder zwei Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Aminoacyl, Acylamino,
Azido, Cyano, Halogen, Nitro, Thioalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
substituiertem Thioalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Trihalogenmethyl
ausgewählt
werden. Substituenten an den oben angegebenen Alkyl-, Alkenyl-,
Alkynyl-, Thioalkoxy- und Alkoxygruppen umfassen Halogene, CN, OH
und Aminogruppen. Bevorzugte Substituenten an den Arylgruppen umfassen
hier Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trihalogenmethyl und
Thioalkoxy.
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Die
Verbindungen dieser Erfindung können
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder eine Sulfoxidkomponente
enthalten; einige Verbindungen dieser Erfindung können ferner
eine oder mehrere asymmetrische Mitten enthalten, so dass sich daraus
optische Isomere und Diastereomere ergeben können. Obwohl die vorliegende
Erfindung in Formel I ohne Berücksichtigung
der Stereochemie dargestellt ist, umfasst sie solche optischen Isomere
und Diastereomere; die racemischen und getrennten enantiomer reinen
R- und S-Stereoisomere;
und andere Gemische der R- und S-Stereoisomere sowie pharmazeutisch
annehmbare Salze davon.
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Es
versteht sich ferner, dass Tautomere der beanspruchten Verbindungen
existieren können.
Die Ansprüche
dieser Patentanmeldung für
die Titelverbindungen oder Zwischenstoffe sollen sowohl beide Tautomere
als auch Gemische der beiden umfassen.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren des Serin-Protease-Inhibitors
PAI-1 und demzufolge bei der bei einem Säugetier (vorzugsweise einem
Menschen) erfolgenden Behandlung, Hemmung, Vorbeugung oder Prophylaxe
derjenigen Vorgänge
von Nutzen, bei denen die Bildung und/oder Wirkung von PAI-1 beteiligt
ist. Die Verbindungen der Erfindung sind somit bei der Behandlung
oder Vorbeugung einer durch nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus hervorgerufenen
Herz-Kreislauf-Erkrankung,
die durch eine solche Bedingung verursacht wird, sowie bei der Vorbeugung
von thrombotischen Ereignissen von Nutzen, die mit koronarer Herzerkrankung
und zerebrovaskulärer
Krankheit zusammenhängen.
Diese Verbindungen sind ebenfalls für die Hemmung des Krankheitsverlaufs
nutzbar, der mit thrombotischen und prothrombotische Zuständen einhergeht,
die die Bildung von atherosklerotischen Plaques, venöse und arterielle
Thrombose, Myokardischämie,
Vorhofflimmern, tiefe Venenthrombose, Koagulationssyndrome, Lungenfibrose,
Zerebralthrombose, thromboembolische Komplikationen bei chirurgischen
Eingriffen (beispielsweise Gelenkersatz) und peripheren Arterienverschluss
umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. Diese Verbindungen
sind auch bei der Behandlung eines Schlaganfalls nützlich,
der mit Vorhofflimmern zusammenhängt
bzw. sich daraus ergibt.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
ferner bei der Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden, die
mit der Akkumulation extrazellulärer
Matrix in Zusammenhang stehen und Nierenfibrose, chronisch-obstruktive
Lungenerkrankung, polyzystisches Ovarialsyndrom, Restenose, renovaskuläre Erkrankung und
Abstoßung
von Organtransplantaten umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
auch bei der Behandlung von bösartigen
Geschwulsten sowie Krankheiten eingesetzt werden, die mit Neoangiogenese
zusammenhängen
(beispielsweise diabetische Retinopathie).
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Die
Verbindungen der Erfindung können
zudem in Verbindung mit und nach Verfahren oder Methoden verwendet
werden, die die Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit von Blutgefäßen einschließlich Gefäßchirurgie,
die Durchgängigkeit
von Gefäßtransplantaten
und -Prothesen sowie die Einpflanzung und Transplantation von Organen,
Gewebe und Zellen betreffen.
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Man
kann die Verbindungen der Erfindung auch bei der Behandlung von
Entzündungskrankheiten, septischem
Schock und der Gefäßschädigung eingesetzen,
die mit Infektionen einhergeht.
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Die
Verbindungen der Erfindung sind für die Behandlung von Blut und
von bei der Dialyse verwendeten Blutprodukten sowie der Blutlagerung
in der flüssigen
Phase, insbesondere der Ex-vivo-Plättchenaggregation, von Nutzen.
Die vorliegenden Verbindungen können
ferner menschlichem Blutplasma zugesetzt werden, während die
chemische Beschaffenheit von Blut in Krankenhauseinrichtungen analysiert
wird, um dessen fibrinolytische Kapazität zu bestimmen.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit
prothrombolytischen, fibrinolytischen und gerinnungshemmenden Mitteln
verwendet werden.
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Man
kann die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls zur Behandlung
von Krebsarten, die Brust- und Eierstockkrebs umfassen, aber nicht
darauf beschränkt
sind, sowie als bildgebende Substanzen zur Identifizierung von Krebsmetastasen
nutzten.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
ferner bei der Behandlung der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt
werden. Man kann dieses Verfahren auch als Hemmung des Plasminogen-Aktivators
durch PAI-1 bei einem Säugetier – insbesondere
einem Menschen – bezeichnen,
das bzw. der an der Alzheimerschen Krankheit leidet. Dieses Verfahren
kann ferner als ein Verfahren zur Steigerung oder Normalisierung
der Plasminkonzentration bei Säugetieren
charakterisiert werden, insbesondere bei denjenigen, die an der
Alzheimerschen Krankheit leiden.
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Man
kann die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Myelofibrose
mit myeloischer Metaplasie verwenden, indem die Stromazellenhyperplasie
und die Zunahme bei extrazellulären
Matrixproteinen reguliert werden.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
auch in Verbindung mit der Protease-Inhibitoren umfassenden hochaktiven
antiretroviralen Therapie (HAART) zur Behandlung von Krankheiten
eingesetzt werden, die sich aus der Fibrinolysestörung und
Hyperkoagulabilität
bei mit HIV-1 infizierten Patienten ergeben, die eine solche Therapie
erhalten.
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Man
kann die Verbindungen der Erfindung ferner für die Behandlung von diabetischer
Nephropathie und die mit der Nephropathie einhergehende Nierendialyse
einsetzen.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
zu Folgendem verwendet werden: zur Behandlung von Krebs, Septikämie, Fettleibigkeit,
Insulinresistenz, proliferativen Erkrankungen wie Psoriasis, Verbesserung der
Homöostase
der Koagulation, zerebrovaskulären
Erkrankungen, mikrovaskulären
Erkrankungen, Bluthochdruck, Demenz, Osteoporose, Arthritis, Asthma,
Herzversagen, Arrhythmie, Angina, und als Hormonersatzmittel; zur
Behandlung, Vorbeugung oder Umkehrung von fortschreitender Atherosklerose,
Alzheimerscher Krankheit, Osteoporose und Osteopenie; zur Reduzierung
von inflammatorischen Markern, Verringerung C-reaktiver Proteine
oder Vorbeugung oder Behandlung von geringgradiger Gefäßentzündung, Schlaganfall,
Demenz, koronarer Herzerkrankung, Primär- und Sekundärprävention
von Myokardinfarkt, stabiler und instabiler Angina, Primärprävention
von Koronarereignissen, Sekundärprävention
von kardiovaskulären
Ereignissen, peripherer Gefäßerkrankung,
peripherer Arterienerkrankung, akuten Gefäßsyndromen, Senkung des Risikos,
ein Verfahren mit Myokardrevaskularisation vornehmen zu müssen, mikrovaskulären Erkrankungen wie
Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie und nephrotischem Syndrom,
Bluthochdruck, Diabetes Typ 1 und 2 und verwandten Erkrankungen,
Hyperglykämie,
Hyperinsulinämie,
malignen Läsionen,
prämalignen
Läsionen,
bösartigen
Geschwulsten im Magen-Darm-Bereich,
Liposarkomen und Epithelgeschwulsten, proliferativen Erkrankungen
wie Psoriasis, Verbesserung der Homöostase der Koagulation und/oder
Verbesserung der Endothelfunktion und allen Formen von zerebrovaskulären Erkrankungen.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
auch für
die topischen Anwendungen bei der Wundheilung verwendet werden,
um Narbenbildung zu verhindern.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
bei einem Säugetier
bei Verfahren zur Behandlung, Hemmung, Vorbeugung oder Prophylaxe
von jeder der hier aufgeführten
Bedingungen oder Erkrankungen eingesetzt werden. Jedes Verfahren
umfasst die Verabreichung einer pharmazeutisch oder therapeutisch
wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder einer pharmazeutisch
annehmbaren Salz- oder Esterform davon an ein Säugetier, das Bedarf daran hat.
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Die
Verbindung der Formel (2)
wobei R
1,
R
2, R
3, R
4 und X wie oben definiert sind, oder eine
pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon kann in einem
Verfahren hergestellt werden,
das Folgendes umfasst:
Hydrolysieren
einer Verbindung der Formel
wobei Y CN, CO-Halogen, COOR
12 oder CONR
13R
14 ist, wobei
R
12 aus
C
1- bis C
6-Alkyl,
CO(C
1- bis C
6-Alkyl),
Benzyl, das optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert
ist, die unabhängig
voneinander aus C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Phenyl,
Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählt werden,
und Phenyl ausgewählt
wird, das optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert
ist, die unabhängig
voneinander aus C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Phenyl, Halogen,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählt werden;
R
13 und
R
14 unabhängig voneinander aus C
1- bis C
6-Alkyl,
C
1- bis C
6-Alkoxy, Wasserstoff,
CO(C
1- bis C
6-Alkyl), Benzyl,
das optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die
unabhängig
voneinander aus C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Phenyl,
Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählt werden,
und Phenyl ausgewählt
wird, das optional mit einer oder mehreren Gruppen substituiert
ist, die unabhängig
voneinander aus C
1-C
6-Alkyl,
C
1-C
6-Alkoxy, Phenyl, Halogen,
Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählt werden;
oder
- (b) Umwandeln einer Verbindung der Formel (2)
in einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch
annehmbares Baseadditionssalz davon; oder
- (c) Aufspalten eines Isomerengemischs von Verbindungen der Formel
(2), um ein Enantiomer einer Verbindung der Formel (2) oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder einen pharmazeutisch
annehmbaren Ester davon zu isolieren.
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Verfahren der Erfindung
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in praktischer Weise nach
dem in den folgenden Reaktionsschemata beschriebenen Verfahren A
oder Verfahren B oder einer Modifikation davon hergestellt werden,
wobei leicht verfügbare
Ausgangsmaterialien, Reagenzien und herkömmliche synthetische Verfahren eingesetzt
werden. Man kann auch Varianten dieser Verfahrensschritte nutzen,
die von sich aus dem medizinischen Chemiker bekannt sind und vollauf
innerhalb seiner Fachkenntnisse für die Herstellung liegen. Bei
den folgenden Reaktionsschemata werden R, R1,
R2, R3, R4 und R5 aus den
oben definierten Gruppen ausgewählt.
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Die
Bromindole (II) waren entweder im Handel erhältlich oder wurden unter Befolgung
von Verfahren hergestellt, die in der Literatur bekannt sind [Ayer
et al., Tetrahedron Letters, 48 (14), 2919–2924, 1992; Rapoport et al.,
JOC, 51, 5106–5110,
1986].
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Bei
Verfahren A (Schema I) wurden die Bromindole (II) mit Alkylhalogeniden
oder Arylalkylhalogeniden zur Reaktion gebracht, wobei eine Base
wie beispielsweise Natriumhydrid in DMF oder THF verwendet wurde, um
die N-substituierten Bromindole (III) zu erhalten. Die N-substituierten
Bromindole (III) wurden in die entsprechenden Boronsäuren (IV)
umgewandelt, indem III in THF mit nBuLi und anschließend Triisopropylborat behandelt
und danach mit wässriger
Säure gelöscht wurde.
Die Boronsäuren
(IV) wurden dann einer mit Palladium katalysierten Kreuzkupplung
mit verschiedenen substituierten Arylhalogeniden unterzogen, wobei
die Arylindole (VI) entstanden. Alternativ wurden N-substituierte
Bromindole (III) der mit Palladium katalysierten Kreuzkupplung mit
verschiedenen substituierten Arylboronsäuren ausgesetzt, wobei die
Arylindole (VI) erhalten wurden. Darüber hinaus ergab die Reaktion
der Bromindole (II) mit verschiedenen substituierten Arylboronsäuren unter
den mit Palladium katalysierten Kreuzkupplungsbedingungen die Arylindole
(V). Die Alkylierung von (V) mit Alkylhalogeniden oder Arylalkylhalogeniden
unter wie oben beschriebenen basischen Bedingungen ergab die N-substituierten
Arylindole (VI). Die Reaktion von VI mit n-Butyllithium und Kohlendioxid
ergab die gewünschten
Säuren
(I).
-
Die
Reaktion von VI mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid und das anschließende Löschen mit
Wasser lieferten die gewünschten
Ketosäuren
(I, Y=O), die durch Kristallisation gereinigt wurden. Alternativ
ergaben die Reaktion von VI mit Oxalylchlorid in Methylenchlorid
und das anschließende
Löschen
mit Alkohol die Ketoester (VII). Die Ketoester (VII) können durch
Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden. Die Umwandlung
der Ketoester (VII) in die entsprechenden Ketosäuren (I, Y=O) wurde durch Verseifung
des Esters und anschließende
Neutralisation mit einer Säure
wie beispielsweise Salzsäure
erreicht. Die Reaktion von (I, Y=O) mit Hydrazin und die anschließende Behandlung
mit einer Base wie Natriummethoxid ergaben bei Erhitzung in einem
Lösungsmittel
wie 2-Methoxyethanol die entsprechende Essigsäure (I, Y=H,H). Alternativ
wurden Bromindole (II) mit Dimethylamin und Formaldehyd zur Reaktion
gebracht; das Produkt wurde dann mit Kaliumcyanid behandelt, wobei
die Indolacetonitril-Derivate (IIa) erhalten wurden. Die Umwandlung
von IIa in IIb wurde wie oben beschrieben durchgeführt. Durch
alkalische Hydrolyse des Nitrils von IIb zur entsprechenden Säure wurden
die gewünschten
Verbindungen (I, Y=H,H) gewonnen. Schema
I
![Figure 00190001](https://patentimages.storage.***apis.com/49/0d/0d/95471f3d54d3b4/00190001.png)
-
Bei
Verfahren B (Schema II) wird ein Indol (II), das am Benzolring mit
Bromid, Iod oder Triflat substituiert ist, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators wie
Pd(PPh
3)
4 und einer
Base wie Na
2CO
3 oder
NaHCO
3 in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol
oder Ethanol oder in einem gemischten Co-Lösungsmittel-System, das zwei
oder mehr der oben genannten Lösungsmittel
umfasst, bei 50–110°C mit einer
Arylboronsäure gekuppelt.
Die Boronsäure-Derivate
von Benzol, Furan, Thiophen, Benz[b]thiophen und Naphthalen werden in
der Literatur beschrieben und viele von ihnen sind gegenwärtig im
Handel erhältlich.
Das resultierende Arylindol (V) kann an Stickstoff sulfonyliert
werden, wobei Phenylsulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid in
Gegenwart einer Base wie NaH oder KOt-Bu in einem inerten Lösungsmittel
wie THF oder DMF verwendet wird. Das resultierende 5-Aryl-1H-arylsulfonylindol
(VIII) wird mit Alkoholen in Gegenwart einer Base wie NaH oder KOt-Bu
in einem inerten Lösungsmittel – vorzugsweise
Toluol oder DMF – bei
80–200°C zur Reaktion
gebracht, wobei 5-Aryl-1H-alkylindole (VI) gewonnen werden. Die
Reaktion mit Oxalylchlorid in reiner Form oder in einem inerten
Lösungsmittel
ergibt das Indol-3-yl-glyoxylchlorid. Durch Löschen des Reaktionsgemischs
mit Wasser erhält
man die gewünschten
5-Aryl-1H-alkylindol-3-yl-glyoxylsäuren (I). Schema
II
![Figure 00210001](https://patentimages.storage.***apis.com/4a/ab/e3/619e17bb1953f0/00210001.png)
-
Diese
Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine
pharmazeutisch oder therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung
dieser Erfindung oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder
Esterform davon umfassen – entweder
allein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch
annehmbaren Trägern
oder Hilfsstoffen (d.h. pharmazeutisch annehmbare Materialien ohne
pharmakologische Wirkung). Es versteht sich, dass eine pharmazeutisch
oder therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung sich hier auf
eine Menge der betreffenden Verbindung bezieht, die den Serin-Protease-Inhibitor PAI-1
bei einem Säugetier,
das daran Bedarf hat, in ausreichendem Maße hemmt, um die gewünschte Verbesserung
des betreffenden Zustands zu bewirken oder für die ausreichende Hemmung
des Serin-Protease-Inhibitors PAI-1 zu sorgen, damit der Beginn
der physiologischen Basis der betreffenden Erkrankung oder Bedingung
verhindert, gehemmt oder begrenzt wird.
-
Die
anzuwendende genaue Dosierung hängt
von mehreren Faktoren ab: dem Wirt, ob es sich um Veterinär- oder
Humanmedizin handelt, der Beschaffenheit und Schwere des zu behandelnden
Zustands, der Verabreichungsart und der zu verwendenden jeweiligen
aktiven Substanz. Die Verbindungen können über einen üblichen Weg verabreicht werden,
insbesondere enteral, vorzugsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln.
Die verabreichten Verbindungen können
in freier Form oder gegebenenfalls in pharmazeutisch annehmbarer
Salzform vorliegen, um als Arzneimittel und insbesondere bei der
prophylaktischen oder heilenden Behandlung von Atherosklerose und
Folgeerkankungen (Angina pectoris, Myokardinfarkt, Arrhythmien,
Herzversagen, Nierenversagen, Schlaganfall, peripherer Arterienverschluss
und verwandte Erkrankungszustände) eingesetzt
zu werden. Diese Maßnahmen
werden den Fortschritt des Krankheitszustands verlangsamen und auf
natürliche
Weise den Körper
bei der Umkehrung des Fortschreitens der Erkankung unterstützen.
-
Man
kann irgendeinen in der Technik bekannten geeigneten Träger verwenden,
um die pharmazeutischen Zusammensetzungen herzustellen. Der Träger kann
bei einer solchen Zusammensetzung ein Feststoff, eine Flüssigkeit
oder ein Gemisch aus Feststoff und Flüssigkeit sein. Feste Zusammensetzungen
umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann
aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Aromastoff,
Schmiermittel, Löslichkeitsverbesserer,
Suspendiermittel, Binder oder Mittel zur Auflösung von Tabletten dienen können. Bei
Pulvern ist der Träger
ein fein verteilter Feststoff, der in Beimischung mit dem fein verteilten
Wirkstoff vorliegt. Bei Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger gemischt,
der die notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen
aufweist und in der gewünschten
Form und Größe gepresst
ist. Geeignete feste Träger
sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose,
Pektin, Dextrin, Stärke,
Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter
und dergleichen. Man kann mit den Verbindungen dieser Erfindung
auch Verkapselungsmaterialien verwenden; der Begriff „Zusammensetzung" soll den Wirkstoff
in Kombination mit einem Verkapselungsmaterial als Formulierung
mit oder ohne andere Träger
umfassen. Bei der Zufuhr des antiatherosklerotischen Arzneimittels
dieser Erfindung können
auch Oblatenkapseln verwendet werden.
-
Sterile
flüssige
Zusammensetzungen umfassen Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Heiltränke. Die Verbindungen dieser
Erfindung können
in dem pharmazeutisch annehmbaren Träger – beispielsweise steriles Wasser,
ein steriles organisches Lösungsmittel
oder ein Gemisch beider – gelöst oder
suspendiert sein. Der flüssige
Träger
ist vorzugsweise ein Träger,
der für
die parenterale Injektion geeignet ist. In den Fällen, in denen die Verbindungen
ausreichend löslich
sind, können
sie direkt in normaler Salzlösung
mit oder ohne Einsatz geeigneter organischer Lösungsmittel (z.B. Propylenglykol
oder Polyethylenglykol) gelöst werden.
Gewünschtenfalls
kann man Dispersionen der fein verteilten Verbindungen in wässriger
Stärke,
einer Lösung
von Natriumcarboxymethylcellulose oder einem geeigneten Öl wie beispielsweise
Erdnussöl
herstellen. Flüssige
pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind,
können durch
intramuskuläre,
intraperitoneale oder subkutane Injektion verabreicht werden. In
vielen Fällen
kann man eine flüssige
Zusammensetzungsform statt der bevorzugten Methode mit oraler Verabreichung
eines Feststoffs anwenden.
-
Es
wird bevorzugt, dass die Formen der Dosierungseinheiten der Verbindungen
für Standard-Verabreichungsregimes
zubereitet werden. Auf diese Weise lässt sich die Zusammensetzung
nach ärztlicher
Anweisung ohne weiteres in kleinere Dosen unterteilen. Man kann
Dosierungseinheiten beispielsweise in abgepackten Pulvern, Glasröhrchen oder
Ampullen und vorzugsweise in Kapsel- oder Tablettenform herstellen.
Die in diesen Dosierungseinheiten der Zusammensetzung enthaltene
aktive Verbindung kann nach dem jeweiligen Bedarf des Patienten
in einer Menge von ungefähr
1 bis ungefähr
15 g oder mehr für
die ein- oder mehrfache tägliche
Verabreichung vorliegen. Die Tagesdosis der aktiven Verbindung variiert
in Abhängigkeit
von Verabreichungsweg, Größe, Alter
und Geschlecht des Patienten, der Schwere des Erkrankungszustands
und der Reaktion auf die Therapie, die durch Blutanalysen und die
Genesungsrate des Patienten überwacht
wird. Wird das Behandlungsregime mit einer minimalen Tagesdosis
von ungefähr
1 g begonnen, können
die Blutspiegel von PAI-1 sowie die Analyse der bei Patienten auftretenden
Linderung der Symptome eingesetzt werden, um zu bestimmen, ob eine
größere Dosis
angezeigt ist. Auf der Grundlage der unten dargestellten Daten wird
die geplante Tagesdosis für
die Anwendung in Human- und Veterinärmedizin ungefähr 25 bis
ungefähr
200 mg/kg pro Tag und häufiger
ungefähr
50 bis ungefähr
100 mg/kg pro Tag betragen.
-
Die
Fähigkeit
der Verbindungen dieser Erfindung, den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1
zu hemmen, wurde durch folgende Versuchsverfahren nachgewiesen:
-
Primärscreening
für die
Hemmung von PAI-1
-
Die
Testverbindungen werden in DMSO bis zu einer Endkonzentration von
10 mM gelöst
und dann in einem physiologischen Puffer 100-fach verdünnt. Der
Inhibitionsassay wird durch Zusatz der Testverbindung (1–100 μM Endkonzentration,
maximale DMSO-Konzentration von 0,2%) in einem Puffer (pH-Wert 6,6)
gestartet, der 140 nM rekombinanten menschlichen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1
(PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak, MI, USA) enthält. Nach
1 Stunde Inkubation bei Raumtemperatur wird 70 nM rekombinanter menschlicher
Gewebetyp-Plasminogen-Aktivator (tPA) zugegeben; die Kombination
von Testverbindung, PAI-1 und tPA wird dann weitere 30 Minuten inkubiert.
Nach der zweiten Inkubation wird Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich,
CT, USA), ein chromogenes Substrat für tPA, beigemischt und die
Absorption bei 405 nm bei 0 und 60 Minuten abgelesen. Die relative
Hemmung von PAI-1 gleicht der verbleibenden tPA-Aktivität in Gegenwart der Testverbindung
und von PAI-1. Kontrollbehandlungen umfassen die vollständige Hemmung
von tPA durch PAI-1
bei dem angewandten Molverhältnis
(2:1) sowie das Ausbleiben irgendeiner Wirkung der Testverbindung
auf tPA allein.
-
Assay zur Bestimmung des IC50-Werts
der Hemmung von PAI-1
-
Dieser
Assay basiert auf der nicht-SDS-dissoziierbaren Wechselwirkung zwischen
tPA und aktivem PAI-1. Die Assayplatten werden zu Beginn mit menschlichem
tPA (10 μg/ml)
beschichtet. Die Testverbindungen werden in DMSO bis zu 10 mM gelöst und anschließend mit
einem physiologischen Puffer (pH-Wert 7,5) bis zu einer Endkonzentration
von 1–50 μM verdünnt. Die
Testverbindungen werden 15 Minuten bei Raumtemperatur mit menschlichem
PAI-1 (50 ng/ml) inkubiert. Die mit tPA beschichtete Platte wird
mit einer Lösung
von 0,05% Tween 20 und 0,1% BSA gewaschen und dann mit einer Lösung von
3% BSA blockiert. Eine aliquote Menge der Testverbindung/PAI-1-Lösung wird
dann der mit tPA beschichteten Platte zugegeben, 1 Stunde bei Raumtemperatur
inkubiert und gewaschen. Der an die Platte gebundene aktive PAI-1
wird durch Zusatz einer aliquoten Menge einer 1:1000-Verdünnung des
gegen den menschlichen PAI-1 wirkenden monoklonalen Antikörpers 3388
und einstündige
Inkubation der Platte bei Raumtemperatur ermittelt (Molecular Innovations,
Royal Oak, MI, USA). Die Platte wird wieder gewaschen und es wird
eine Lösung
eines Ziegen-Antimaus-IgG-Alkalinphosphatase-Konjugats
mit einer 1:50.000-Verdünnung
in Ziegenserum zugesetzt. Die Platte wird 30 Minuten bei Raumtemperatur
inkubiert und gewaschen; dann wird eine Lösung Alkalinphosphatase-Substrat
zugegeben. Die Platte wird 45 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert
und die Farbentwicklung wird mit der optischen Dichte bei 405 nm
bestimmt. Die quantitative Bestimmung des an tPA gebundenen aktiven
PAI-1 bei verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung dient
zur Bestimmung des IC50-Werts. Die Ergebnisse werden
mit einer logarithmischen Best-Fit-Gleichung analysiert. Die Empfindlichkeit
des Assays beträgt
5 ng/ml des menschlichen PAI-1, was aus einer Standardkurve ermittelt
wurde, die von 0–100
ng/ml reichte.
-
Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmten den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1,
wie die Zusammenfassung in Tabelle 1 zeigt. Tabelle 1
Beispiel | IC50 (μM) | Hemmung
in % bei 25 μM |
1 | – | 15 |
2 | 32b | |
3 | – | 24 |
4 | – | 16 |
5 | 17,3a | |
6 | – | 27 |
7 | – | 26 |
8 | 11,2b | |
9 | – | 40 |
10 | – | 33 |
11 | – | 19 |
12 | 2,7a | |
13 | – | 27 |
14 | – | 55 |
15 | 6,5b | |
16 | 11,5a | |
17 | 10a | |
18 | 19,4b | |
19 | 15,8b | |
20 | – | 14 |
21 | 19,9a | |
22 | 9,7a | |
23 | – | 40 |
24 | – | 47 |
25 | 14b | |
Beispiel | IC50 (μM) | Hemmung
in % bei 25 μM |
26 | 6,8b | |
27 | 5,3b | |
28 | 35a | |
29 | 12,5a | |
30 | 16b | |
31 | – | 32 |
32 | – | 28 |
33 | 10,5a | |
34 | 6,2b | |
35 | 14,6b | |
36 | 10a | |
37 | 16,4a | |
38 | – | 14 |
39 | 21,6a | |
40 | 8,5b | |
41 | – | 13 |
42 | 45,7a | |
43 | 17,2a | |
44 | 26,3a | |
45 | – | 45 |
46 | – | 45 |
47 | – | 51 |
48 | 13,3a | |
49 | – | 54 |
50 | – | 59 |
51 | – | 58 |
52 | – | 59 |
53 | – | 67 |
54 | – | 46 |
55 | – | 51 |
56 | – | 54 |
57 | – | 57 |
58 | – | 61 |
59 | – | 58 |
60 | – | 39 |
61 | – | 28 |
62 | 11,16a | 53 |
Beispiel | IC50 (μM) | Hemmung
in % bei 25 μM |
63 | – | – |
64 | – | – |
- a: Der IC50-Wert
wurde durch den oben beschriebenen Antikörper-Assay bestimmt.
- b: Der IC50-Wert wurde durch eine Modifikation
des Primärscreenings
der Hemmung von PAI-1 bestimmt.
-
Beispiel 1
-
{1-Methyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1H-indol
-
Das
Gemisch von 6-Brom-1H-indol (1,22 g, 6,22 mmol), 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (1,41
g, 6,84 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,213 g, 0,184
mmol) und Natriumcarbonat (2,64 g, 24,9 mmol) in Wasser (12,5 mL),
Ethanol (4 mL) und Toluol (25 mL) wurde 1,5 Stunden bei Rückfluss
erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde anschließend bis
zur Trockenheit eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid
und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei 10–30% Chloroform
in Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Titelverbindung
wurde als weißer
Feststoff gewonnen (0,874 g, 51%); Schmp. 165–166°C. 1HNMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ 11,25 (s, 1H), 7,8 (d, 2H,
J = 7,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,3 (d,
1H, J = 8,8 Hz) und 6,45 ppm (s, 1H).
-
Schritt 2
-
6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-methyl-1H-indol
-
Einer
Lösung
von 6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1H-indol (0,853 g, 3,08 mmol) in
trockenem THF (10 mL) wurde portionsweise Natriumhydrid (60%-Dispersion
in Mineralöl,
0,47 g, 12,3 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten
unter Stickstoff gerührt
und dann in einem Eisbad gekühlt.
Es wurde eine Lösung
Jodmethan (0,38 mL, 6,1 mmol) in trockenem THF (10 mL) beigemischt
und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das
Gemisch wurde dann in überschüssiges Wasser
gegossen, mit 2 N Salzsäure
sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wurde mit Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit
eingedampft. Der Rückstand wurde
durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) gereinigt, wobei 0,5%
t-Butylmethylether
in Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Titelverbindung
wurde als cremefarbener Feststoff erhalten, der bei 66°C vakuumgetrocknet
wurde (0,623 g, 70%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85
(d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,45
(d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H), 6,45 (s, 1H) und 3,85 ppm
(s, 3H).
-
Schritt 3
-
Methyl-2-[6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
-
Einer
Lösung
von 6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-methyl-1H-indol (0,304 g, 1,04
mmol) in trockenem THF (5 mL) bei 0°C unter Stickstoff wurde Oxalylchlorid
(0,11 ml, 1,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Nach Zusatz von Methanol
(1 mL) wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in
eine überschüssige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) gereinigt, wobei
20–50%
Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Titelverbindung
wurde als cremefarbener Feststoff gewonnen (0,196 g, 50%); Schmp.
152–153°C. Massenspektrum
(+APCI, [M + H]+) m/z 378; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J
= 8,3 Hz), 7,95 (t, 1H, J = 0,77 Hz), 7,90-7,95 (m, 2H,), 7,65 (dd,
1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,0 (s, 3H)
und 3,9 ppm (m, 3H).
Elementaranalyse für C19H14F3NO4:
Berechnet:
C, 60,48; H, 3,74; N, 3,71.
Gefunden: C, 60,60; H, 3,86; N,
3,60.
-
Schritt 4
-
{1-Methyl-6-(4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Das
Gemisch von Methyl-2-[6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat (0,120
g, 0,318 mmol) und Natriumhydroxid (1 N, 1 mL, 1,0 mmol) in Methanol
(10 mL) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in überschüssiges Wasser
gegossen und mit 1 N Salzsäure
sauer gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die
organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde bis zur Trockenheit
eingedampft und 12 Stunden bei 55°C
unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff
erhalten wurde (0,0686 g, 59,1%); Schmp. 233–235°C (Zers.). Massenspektrum (+APCI,
[M + H]+) m/z 364; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,0 (br s, 1H), 8,55
(s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 7,85-7,95
(m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,2 und 1,6 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 8,8
Hz und 0,88 Hz) und 4,0 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C19H14F3NO4:
Berechnet: C, 59,51; H, 3,33; N,
3,86.
Gefunden: C, 59,39; H, 3,38; N, 3,71.
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Beispiel 2
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{1-Methyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
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Schritt 1
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6-Brom-1-methyl-1H-indol
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Eine
Lösung
von 6-Brom-1H-indol (2,34 g, 11,9 mmol) in trockenem THF (25 mL)
wurde in einem Eisbad gekühlt.
Es wurde Natriumhydrid (1,12 g einer 60%-Dispersion in Öl, 28,0
mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur
unter Stickstoff gerührt
und dann in einem Eisbad gekühlt.
Nach Zusatz von Jodmethan (1,6 mL, 26 mmol) wurde das Reaktionsgemisch
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
in überschüssiges Wasser
gegossen, mit 2 N Salzsäure
sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wurde mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit
eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt,
wobei 2,04 g 6-Brom-1-methyl-1H-indol als gelbes Öl erhalten
wurden (81,6%, 9,71 mmol). 1HNMR (200 MHz,
DMSO-d6): δ 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J
= 8,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,15 (d, 1H, 7,3 Hz), 6,4 (d,
1H, J = 1,3 Hz) und 3,75 ppm (s, 3H).
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Schritt 2
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6-(4-Trifluormethylphenyl)-1-methyl-1H-indol
-
Das
Gemisch von 6-Brom-1-methyl-1H-indol (0,216 g, 1,03 mmol), 4-Trifluormethylbenzolboronsäure (0,216
g, 1,14 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,0541 g, 0,0468
mmol) und Natriumcarbonat (0,438 g, 4,13 mmol) in Wasser (2,5 mL),
Ethanol (1 ml) und Toluol (5 mL) wurde 1,6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann bis zur Trockenheit
eingedampft. Der Rückstand
wurde in Methylenchlorid und Wasser geteilt. Die organische Phase
wurde mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit
eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie mit 0–0,2% Ethylacetat in Hexan
als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,144 g,
51%) als weißer
Feststoff gewonnen wurde; Schmp. ca. 100°C. 1HNMR (200
MHz, DMSO-d6): δ 8,0 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 7,8
(d, 3H, J = 8,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,35-7,5 (m, 2H),
6,45 (d, 1H, J = 2,6 Hz) und 3,8-3,95 ppm (m, 3H).
-
Schritt 3
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Methyl-2-[6-(4-trifluormethylphenyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
-
Unter
Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wurde 6-(4-Trifluormethylphenyl)-1-methyl-1H-indol (0,135 g, 0,490
mmol) in Methyl-2-[6-(4-triffuormethylphenyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
umgewandelt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 20–50% Ethylacetat
in Hexan als Elutionsmittel lieferte einen blassgelben Feststoff
(0,103 g, 58%); Schmp. 199–200°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,6 (s,
1H), 8,25 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,0 (d, 3H, J = 7,5 Hz), 7,85 (d,
2H, J = 7,5 Hz), 7,7 (s, 1H, J = 7,5 Hz), 4,0 (s, 3H) und 3,9 ppm
(s, 3H).
-
Schritt 4
-
{1-Methyl-6-(4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Unter
Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wurde Methyl-2-[6-(4-triffuormethylphenyl)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
(0,0988 g, 0,273 mmol) in {1-Methyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure als
gelben Feststoff umgewandelt (0,0557 g, 59%); Schmp. 256–257°C (Zers.).
Massenspektrum (–ESI,
[M – H]–)
m/z 346. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,0
(br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,0-8,05 (m,
3H), 7,85 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5
Hz) und 4,0 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C18H12F3NO3:
Berechnet:
C, 62,25; H, 3,48; N, 4,03.
Gefunden: C, 62,02; H, 3,36; N,
3,98.
-
Beispiel 3 {1-Ethyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
6-Brom-1-ethyl-1H-indol
-
Eine
Lösung
von 6-Bromindol (1,01 g, 5,15 mmol) in THF (10 mL) wurde in einem
Eisbad gekühlt.
Es wurde Natriumhydrid (0,459 g einer 60%-Dispersion in Öl, 11,5
mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach 35 Minuten Rühren unter
Stickstoff bei Raumtemperatur wieder in einem Eisbad gekühlt und
Iodethan (0,90 mL, 11 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2
Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
in überschüssiges Wasser
gegossen, mit 2 N Salzsäure
sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wurde mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit
eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt,
wobei 6-Brom-1-ethyl-1H-indol (0,812 g, 71%) als gelbes Öl erhalten
wurde. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (s,
1H), 7,5 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,15 (dd,
1H, J = 7,8 Hz und 1,6 Hz), 6,45 (s, 1H), 4,2 (q, 2H, J = 7,1 Hz)
und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,0 Hz).
-
Schritt 2
-
6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-indol
-
Unter
Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens
wurde 6-Brom-1-ethyl-1H-indol (0,410 g, 1,83 mmol) mit 4-Trifluormethoxybenzolboronsäure (0,422
g, 2,05 mmol) zur Reaktion gebracht, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(0,0651 g, 0,0563 mmol) und Natriumcarbonat (0,792 g, 7,47 mmol)
in Wasser (3,7 mL), Ethanol (1,4 mL) und Toluol (8 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexan als
Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (0,312
g, 56%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d,
2H, J = 6,3 Hz), 7,8 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,4-7,5 (m,
3H), 7,35 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 4,3 (q,
2H, J = 7,0 Hz) und 1,4 ppm (t, 3H, J = 7,0 Hz).
-
Schritt 3
-
Ethyl-2-[6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
-
Unter
Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wurde Ethyl-2-[6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
aus 6-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-indol (0,284 g, 0,930
mmol), Oxalyichlorid (0,10 mL, 1,1 mmol) und Ethanol (2 mL) hergestellt.
Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 3–10% Ethylacetat in Hexan als
Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (0,247 g, 66%) als gelben
Feststoff; Schmp. 114–116°C. Massenspektrum
(EI, M+ ) m/z 405; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s,
1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,65
(dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,4 Hz), 7,45 (dd, 2H, J = 8,8 Hz und 0,98
Hz), 4,35-4,45 (m, 4H), 1,45 (t, 3H, J = 7,2 Hz) und 1,35 ppm (t,
3H, J = 7,1 Hz).
Elementaranalyse für C21H18F3NO4:
Berechnet:
C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46.
Gefunden: C, 62,27; H, 4,39; N,
3,41.
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Schritt 4
-
{1-Ethyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Unter
Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens
wurde Ethyl-2-[6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
(0,156 g, 0,385 mmol) in die Titelverbindung als gelben Feststoff
umgewandelt (0,121 g, 83%); Schmp. 204–205°C. Massenspektrum (+APCI, [M
+ H]+) m/z 378; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,0 (br s, 1H), 8,55
(s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 0,49 Hz), 8,0 (t, 1H, J =
0,73 Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz),
7,45 (dd, 2H, J = 8,8 Hz und 0,98 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 7,2 Hz)
und 1,45 ppm (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Elementaranalyse für C19H14F3NO4:
Berechnet: C, 60,48; H, 3,74; N,
3,71.
Gefunden: C, 60,39; H, 3,52; N, 3,61.
-
Beispiel 4
-
{1-Ethyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
6-(4-Trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol
-
Unter
Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens
wurde 6-Brom-1-ethyl-1H-indol (0,400 g, 1,78 mmol) an 4-Trifluormethylbenzolboronsäure (0,348
g, 1,83 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(0,0668 g, 0,0578 mmol) und Natriumcarbonat (0,769 g, 7,26 mmol)
in Wasser (3,6 mL), Ethanol (1,5 mL) und Toluol (8 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel
ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (0,289 g, 56%). 1HNMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,9
(s, 1H), 7,8 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,5
(d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J =
2,3 Hz), 4,3 (q, 2H, J = 6,9 Hz) und 1,4 ppm (t, 3H, J = 6,9 Hz).
-
Schritt 2
-
Ethyl-2-[6-(4-trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
-
Unter
Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wurde Ethyl-2-[6-(4-trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
aus 6-(4-Trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol (0,289 g, 0,999
mmol), Oxalylchlorid (0,10 ml, 1,1 mmol) und Ethanol (2 mL) hergestellt.
Die Reinigung durch Flash-Chromatographie
mit 3–10%
Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung
als gelben Feststoff (0,145 g, 37%); Schmp. 139–141°C. Massenspektrum (+APCI, [M
+ H]+) m/z 390; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H,
J = 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 8,0 (d, 2H, J = 8,3 Hz),
7,85 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 4,45
(q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,4 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,45 (t, 3H, J = 7,2
Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Elementaranalyse für C21H18F3NO3:
Berechnet: C, 64,78; H, 4,66; N,
3,60.
Gefunden: C, 64,67; H, 4,56; N, 3,54.
-
Schritt 3
-
{1-Ethyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Unter
Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens
sowie unter Einsatz von Ethyl-2-[6-(4-trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat (0,0987
g, 0,253 mmol) und 1 N Natriumhydroxid (0,76 mL, 0,76 mmol) in Methanol
(5 mL) wurde 2-[6-(4-Trifluormethylphenyl)-1-ethyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoessigsäure (0,0714
g, 78%) als gelber Feststoff hergestellt; Schmp. 247–248°C. Massenspektrum
(+APCI, [M + H]+) m/z 362; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,7-14,1 (br s, 1H), 8,55
(s, 1H), 8,3 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 8,0
(d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,5
Hz und 1,6 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 7,2 Hz) und 1,45 ppm (t, 3H, J
= 7,2 Hz).
Elementaranalyse für C19H14F3NO3:
Berechnet:
C, 63,16; H, 3,91; N, 3,88.
Gefunden: C, 62,91; H, 3,67; N,
3,73.
-
Beispiel 5
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{1-Benzyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
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1-Benzyl-6-brom-1H-indol
-
Eine
Lösung
von 6-Bromindol (5,0 g, 26 mmol) in trockenem DMF (45 mL) wurde
in einem Eisbad gekühlt.
Dann wurde Natriumhydrid (2,2 g einer 60%-Dispersion in Öl, 55 mmol) zugesetzt. Nach
30 Minuten Rühren
unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in
einem Eisbad gekühlt
und Benzylbromid (6,1 mL, 51 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in überschüssiges Wasser gegossen, mit
2 N Salzsäure
sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wurde dann mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit
eingedampft. Die Reinigung des Rückstands
durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel sowie 30
Minuten Trocknen bei 60°C
ergaben 1-Benzyl-6-brom-1H-indol (5,83
g, 80%) als wachsartigen Feststoff; Schmp. 85–88°C. Massenspektrum (+ESI, [M
+ H]+) m/z 286; 1HNMR (500
MHz, DMSO-d6): δ 7,7 (d, 1H, J = 0,61 Hz), 7,50-7,55
(m, 2H), 7,30 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,2 (d, 2H,
J = 8,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,4 Hz und 1,7 Hz), 6,5 (dd, 1H,
J = 3,1 Hz und 0,77 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
-
1-Benzyl-6-(4-trifluormethoxylphenyl)-1H-indol
-
Das
Gemisch von 1-Benzyl-6-brom-1H-indol (0,272 g, 0,950 mmol), 4-Trifluormethoxybenzolboronsäure (0,217
g, 1,05 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,0340 g, 0,0294
mmol) und Natriumcarbonat (0,405 g, 3,82 mmol) in Wasser (1,9 mL),
Ethanol (1 mL) und Toluol (5 mL) wurde bei Rückfluss 5 Stunden erhitzt.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und bis zur Trockenheit
eingedampft. Der Rückstand wurde
in Methylenchlorid und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde
mit Salzlösung
gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
mit Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung
als dickes gelbes Öl gewonnen
wurde. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,8 (d,
3H, J = 7,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 2,0
Hz), 7,2-7,5 (m, 5H), 6,55 (d, 1H, J = 1,5 Hz) und 5,5 ppm (s, 2H).
-
Schritt 3
-
Ethyl-2-[1-benzyl-6-(4-trifluormethoxylphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
-
Unter
Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wurde Ethyl-2-[1-benzyl-6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
aus 1-Benzyl-6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1H-indol (1,20 g, 3,27
mmol), Oxalylchlorid (0,85 mL, 10 mmol) in THF (20 mL) und Ethanol
(5 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat)
mit 5–10%
Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung
als gelbes Gummi (0,128 g, 84%). 1HNMR (300
MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J
= 7,7 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,65 (dd, 1H, J
= 7,7 Hz und 0,77 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H),
5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J =
7,2 Hz).
-
Schritt 4
-
{1-Benzyl-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Ein
Gemisch von Ethyl-2-[1-benzyl-6-(4-trifluormethoxyphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat (1,27 g, 2,72
mmol), Kaliumhydroxid (0,539 g, 9,61 mmol) in THF (12 mL) und Wasser
(12 mL) wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in überschüssiges Wasser
gegossen, mit 2 N Salzsäure
sauer gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
wurde mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit
eingedampft. Der Rückstand
wurde 15 Stunden bei 92°C
unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,985 g, 82%)
als gelber Feststoff erhalten wurde. Eine aus Isopropanol auskristallisierte
Probe ergab einen Feststoff; Schmp. 202–204°C (Zers.). Massenspektrum (+APCI,
[M + H]+) m/z 440; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,7 (s,
1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,95 (t, 1H, J = 0,73 Hz), 7,8-7,85
(m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J =
8,8 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H) und 5,65 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse
für C24H16F3NO4:
Berechnet: C, 65,61; H, 3,67; N,
3,19.
Gefunden: C, 65,59; H, 3,54; N, 3,18.
-
Beispiel 6
-
{1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
-
Unter
Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde 1-Benzyl-6-brom-1H-indol (0,490 g, 1,71 mmol) an 4-Trifluormethylbenzolboronsäure (0,376
g, 1,98 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(0,0663 g, 0,057 mmol) und Natriumcarbonat (0,733 g, 6,92 mmol)
in Wasser (3,5 mL), Ethanol (2 mL) und Toluol (10 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 0–1% Ethylacetat
in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff
(0,426 g, 71%); Schmp. 83–85°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,9 (d,
3H, J = 7,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 7,7 Hz),
7,6 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,2-7,4 (m, 5H),
6,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz) und 5,55 ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
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Ethyl-2-{1-benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
-
Unter
Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wurde Ethyl-2-[1-benzyl-6-(4-trifluormethyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
aus 1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
(0,392 g, 1,12 mmol), Oxalylchlorid (0,11 mL, 1,2 mmol) und Ethanol
(1,4 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie
mit 5–10%
Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel und die anschließende Trituration mit
Hexan ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,314
g, 62%); Schmp. 109–110°C. Massenspektrum
(+APCI, [M + H]+) m/z 452; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,25 (d, 1H,
J = 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,1 Hz),
7,8 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,25-7,35
(m, 5H), 5,7 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz) und 1,35 ppm (t,
3H, J = 7,1 Hz).
Elementaranalyse für C26H20F3NO3·0,25
H2O:
Berechnet: C, 68,49; H, 4,53;
N, 3,07.
Gefunden: C, 68,24; H, 4,46; N, 3,10.
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Schritt 3
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{1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
-
Unter
Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde {1-Benzyl-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsure
aus Ethyl-2-[1-benzyl-6-(4-trifluormethyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
(0,208 g, 0,461 mmol) unter Einsatz von 1 N Natriumhydroxid (1,4
ml, 1,4 mmol) in Ethanol (12 ml) hergestellt. Die Titelverbindung
wurde als hellgelber Feststoff gewonnen (0,155 g, 80%); Schmp. 223–224°C (Zers.).
Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 424; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,95-14,05 (br
s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 0,49 Hz), 8,05
(d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,3
Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,7 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) und
5,7 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse für C24H16F3NO3 0,10
H2O:
Berechnet: C, 67,80; H, 3,84;
N, 3,29.
Gefunden: C, 67,58; H, 3,63; N, 3,29.
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Beispiel 7
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{1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
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Schritt 1
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6-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol
-
Unter
Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde 6-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol aus 6-Bromindol (6,00
g, 30,6 mmol) und 1-(Brommethyl)-4-(tert-butyl)benzol (11,2 mL,
60 mmol) hergestellt, wobei Natriumhydrid (2,42 g einer 60%-Dispersion
in Öl,
60,5 mmol) in trockenem DMF (60 mL) verwendet wurde. Durch Flash-Chromatographie
an einem Biotage-Apparat mit Hexan als Elutionsmittel wurde die
Titelverbindung als grüner
Sirup erhalten (8,23 g, 79%). 1HNMR (200
MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (s, 1H), 7,5 (t, 2H, J
= 6,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,0-7,2 (m, 3H), 6,5 (d, 1H,
J = 2,6 Hz), 5,2 (s, 2H) und 1,3 ppm (s, 9H).
-
Schritt 2
-
1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
-
Unter
Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde 6-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol (0,490 g, 1,43 mmol)
an 4-Trifluormethylbenzolboronsäure (0,300
g, 1,58 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(0,0560 g, 0,0484 mmol) und Natriumcarbonat (0,615 g, 5,80 mmol)
in Wasser (2,8 mL), Ethanol (1,4 mL) und Toluol (10 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel
lieferte 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
als weißen
Feststoff (0,392 g, 67%); Schmp. 134–135°C. 1HNMR
(200 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 7,75
(d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,55 (d, 1H, J =
4,1 Hz), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,5 (d, 1H,
J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 2H) und 1,2 ppm (s, 9H).
-
Schritt 3
-
Ethyl-2-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
-
Unter
Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wurde Ethyl-2-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
(0,382 g, 0,932 mmol), Oxalylchlorid (0,09 mL, 1 mmol) und Ethanol
(2 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit
2,5–10% Ethylacetat
in Hexan als Elutionsmittel und das 50-minütige Trocknen bei 65°C ergaben
die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,267 g, 56%); Schmp. 164–165°C. Massenspektrum
(+APCI, [M + H]+) m/z 508; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J
= 8,3 Hz), 8,1 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,8
(d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,35 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q,
2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz) und 1,2 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse
für C30H28F3NO3:
Berechnet: C, 70,99; H, 5,56; N,
2,76.
Gefunden: C, 70,71; H, 5,50; N, 2,67.
-
Schritt 4
-
{1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
-
Unter
Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure aus
Ethyl-2-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
(0,185 g, 0,365 mmol) hergestellt, wobei 1 N Natriumhydroxid (1,1 mL,
1,1 mmol) und Ethanol (10 ml) verwendet wurden. Die Titelverbindung
wurde als gelber Feststoff erhalten (0,137 g, 78%); Schmp. 205–206°C (Zers.).
Massenspektrum (–ESI,
M–)
m/z 479; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,1
(br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 0,49 Hz),
8,05 (d, 1H, J = 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H,
J = 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,35-7,4 (m, 2H),
7,25-7,3 (m, 2H), 5,65 (s, 2H) und 1,2 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse
für C28H24F3NO3:
Berechnet: C, 70,14; H, 5,04; N,
2,92.
Gefunden: C, 69,79; H, 5,04; N, 2,92.
-
Beispiel 8
-
{1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-(4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
-
Unter
Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde 6-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol (0,488 g, 1,43 mmol)
an 4-Trifluormethoxybenzolboronsäure (0,329
g, 1,60 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(0,0574 g, 0,0496 mmol) und Natriumcarbonat (0,617 g, 5,82 mmol)
in Wasser (2,8 mL), Ethanol (1,4 mL) und Toluol (10 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit Hexan als Elutionsmittel
lieferte 1-[4-(tert-Butyl)benzyl}-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
als weißen
Feststoff (0,372 g, 61%); Schmp. 100–102°C. 1HNMR
(200 MHz, DMSO-d6): δ 7,8 (d, 3H, J = 8,5 Hz), 7,65
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,3-7,5 (m, 5H),
7,15 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,5 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 5,45 (s, 2H)
und 1,2 ppm (s, 9H).
-
Schritt 2
-
Ethyl{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
-
Unter
Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wurde Ethyl-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat aus
1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
(3,52 g, 8,31 mmol), Oxalylchlorid (2,9 mL, 33 mmol) und Ethanol
(10 ml) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit
10% tert-Butylmethylether
in Hexan als Elutionsmittel und das Auskristallisieren aus Acetonitril
ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (2,69 g, 62%); Schmp.
146–147°C. Massenspektrum
(+ESI, [M + H]+) m/z 524; 1HNMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J
= 8,4 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 0,61 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,65
(dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35
(d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,35
(q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,1 Hz) und 1,2 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse
für C30H28F3NO4:
Berechnet: C, 68,82; H, 5,39; N,
2,68.
Gefunden: C, 68,56; H, 5,19; N, 2,88.
-
Schritt 3
-
{1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Unter
Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde {1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure aus
Ethyl-2-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-6-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
(2,53 g, 4,83 mmol) hergestellt, wobei Kaliumhydroxid (0,897 g,
16,0 mmol) in THF (25 mL) und Wasser (25 mL) verwendet wurden. Durch
Auskristallisieren aus Acetonitril und 24 Stunden Trocknen bei 92°C wurde die
Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (1,51 g, 63%); Schmp.
183–186°C. Massenspektrum
(–ESI,
[M – H]–)
m/z 494; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,1
(br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,0 (s, 1H),
7,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H,
J = 8,3 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz),
5,65 (s, 2H) und 1,2 ppm (m, 9H).
Elementaranalyse für C28H24F3NO4:
Berechnet: C, 67,87; H, 4,88; N,
2,83.
Gefunden: C, 67,92; H, 4,72; N, 2,72.
-
Beispiel 9
-
{1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-Benzyl-5-brom-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel
5 beschriebenen Verfahrens aus 5-Bromindol (5,02 g, 25,6 mmol) und
Benzylbromid (6,7 mL, 56 mmol) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie an
einem Biotage-Apparat mit Hexan als Elutionsmittel ergab 1-Benzyl-5-brom-1H-indol
als weißen
Feststoff (5,69 g, 78%); Schmp. 93–95°C. Massenspektrum (+ESI, [M
+ H]+) m/z 286; 1HNMR (500
MHz, DMSO-d6): δ 7,7 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55
(d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,15-7,30 (m, 6H),
6,45 (dd, 1H, J = 3,2 Hz und 0,6 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse
für C15H12BrN:
Berechnet:
C, 62,96; H, 4,23; N, 4,89.
Gefunden: C, 63,36; H, 4,31; N,
4,73.
-
Schritt 2
-
1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
-
Unter
Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (2,22 g, 7,76 mmol) an 4-Trifluormethylphenylboronsäure (1,62
g, 8,54 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(0,892 g, 0,772 mmol) und Kaliumcarbonat (4,29 g, 31,1 mmol) in Wasser
(17 mL), Ethanol (4 ml) und Toluol (37 mL) verwendet wurden. Die
Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 0,5–1,0% Ethylacetat in Hexan
als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,317
g, 12%). 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,7-8,0 (m, 5H), 7,4-7,6
(m, 3H), 7,15-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J = 3,6 Hz) und 5,45 ppm
(s, 2H).
-
Schritt 3
-
Ethyl-2-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
-
Ethyl-2-(1-benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens aus 1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol (0,307
g, 0,874 mmol), Oxalylchlorid (0,29 mL, 3,3 mmol) und Ethanol (3
mL) hergestellt. Die Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie
mit 10–20%
Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt und 20 Minuten
bei 60°C getrocknet,
wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde (0,249 g, 63%); Schmp.
99–100°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,8 (s,
1H), 8,5 (s, 1H), 7,6-7,95 (m, 6H), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H),
4,35 (q, 2H, J = 7,7 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,7 Hz).
-
Schritt 4
-
{1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Unter
Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure aus
Ethyl-2-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
(0,232 g, 0,515 mmol), Kaliumhydroxid (0,113 g, 2,37 mmol) in THF
(3 mL) und Wasser (3 mL) hergestellt. Die Verbindung wurde 2,5 Stunden
bei 60°C
getrocknet, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde (0,181
g, 83%); Schmp. 201–202°C (Zers.).
Massenspektrum (–APCI,
[M – H]–)
m/z 422; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2
(br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,9 (d, 2H, J
= 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,65
(dd, 1H, J = 8,6 Hz und 1,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) und 5,65 ppm
(s, 2H).
Elementaranalyse für
C24H16F3NO4:
Berechnet: C, 68,08; H, 3,81; N,
3,31.
Gefunden: C, 67,99; H, 3,63; N, 3,29.
-
Beispiel 10
-
{6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol
-
Unter
Befolgung des in Schritt 2 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde 6-Brom-1-methyl-1H-indol (1,12 g, 5,33 mmol) an 4-(tert-Butyl)phenylboronsäure (1,07
g, 6,00 mmol) gekuppelt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(0,655 g, 0,567 mmol) und Kaliumcarbonat (2,94 g, 21,3 mmol) in
Wasser (10,6 mL), Ethanol (2,2 mL) und Toluol (23 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat)
mit 0–1
% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel und die anschließende Trocknung
bei 60°C
ergaben 6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol als gelben Feststoff (0,790
g, 56%); Schmp. 92–94°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,55-7,7
(m, 5H), 7,45 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,3 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,6
(d, 1H, J = 3,5 Hz), 3,9 (s, 3H) und 1,3 ppm (s, 9H).
-
Schritt 2
-
Ethyl-2-{6-[4-(tert-butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
-
Ethyl-2-{6-[4-(tert-butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens aus 6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol
(0,230 g, 0,874 mmol), Oxalylchlorid (0,16 mL, 1,8 mmol) und Ethanol
(2 mL) hergestellt. Die Verbindung wurde durch HPLC mit 30% Ethylacetat
in Hexan als mobiler Phase gereinigt und 20 Minuten bei 60°C getrocknet,
wobei ein hellgelber Feststoff gewonnen wurde (0,141 g, 44%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,5 (s,
1H), 8,2 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 2H, J = 7,5 Hz),
7,65 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,5 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,35 (q, 2H,
J = 7,5 Jz), 3,95 (s, 3H) und 1,3-1,4 ppm (m, 12H).
-
Schritt 3
-
{6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Unter
Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
wurde {6-[4-(tert-Butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure aus
Ethyl-2-{6-[4-(tert-butyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
(0,136 g, 0,374 mmol), Kaliumhydroxid (0,096 g, 1,71 mmol) in THF
(10 mL) und Wasser (10 mL) hergestellt. Die Verbindung wurde 3 Stunden
bei 70°C
getrocknet, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde (0,0943 g,
75%); Schmp. 201–202°C (Zers.).
Massenspektrum (–APCI,
[M – H]–)
m/z 334; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,1
(br s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J
= 0,98 Hz), 7,7 (dd, 2H, J = 6,6 Hz und 2,0 Hz), 7,6 (dd, 1H, J
= 8,3 Hz und 1,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,0 (s, 3H) und 1,3
ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C21H21NO3·0,20 H2O:
Berechnet: C, 74,40; H, 6,36; N,
4,13.
Gefunden: C, 74,58; H, 6,13; N, 4,04.
-
Beispiel 11
-
[5-(4-Acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
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1-[4-(1-Benzyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-1-ethanon
-
Ein
Gemisch von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (1,00 g, 3,49 mmol), 4-Acetylphenylboronsäure (0,692
g, 4,22 mmol), einem [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,0581 g, 0,0711 mmol), Kaliumcarbonat
(0,725 g, 5,25 mmol) in Dioxan (35 mL) und Wasser (3,5 mL) wurde 3
Stunden bei 65–70°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit eingedampft und in
Ethylacetat und 2 N Salzsäure
geteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie
mit 1–10%
Ethylacetat in Hexan und 10–15%
Chloroform in Hexan gereinigt, wobei 1-[4-(1-Benzyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-1-ethanon
als lederfarbener Feststoff gewonnen wurde (0,262 g, 23%); Schmp.
134–135°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,95-8,1
(m, 3H), 7,85 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,6 (d,
1H, J = 2,5 Hz), 5,5 (s, 2H) und 2,6 ppm (s, 3H).
-
Schritt 2
-
Ethyl-2-[5-(4-acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
-
Ethyl-2-[5-(4-acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens aus 1-[4-(1-Benzyl-1H-indol-5-yl)phenyl]-1-ethanon
(0,255 g, 0,784 mmol), Oxalylchlorid (0,14 ml, 1,6 mmol) und Ethanol
(2 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 30–50% Chloroform
in Hexan als Elutionsmittel und die Trocknung bei 55°C ergaben
einen bräunlichen
Feststoff (0,243 g, 73%). 1HNMR (300 MHz,
DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,5 (s, 1H),
8,05 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,7 (q, 2H, J
= 8,5 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,2 Hz),
2,6 (s, 3H) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,3 Hz).
-
Schritt 3
-
[5-(4-Acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
[5-(4-Acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure wurde
nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus
Ethyl-[5-(4-acetylphenyl)-1-benzyl-1H-indol-3-yl](oxo)acetat
(0,225 g, 0,529 mmol), Kaliumhydroxid (0,104 g, 1,85 mmol) in THF
(7 mL) und Wasser (7 mL) hergestellt. Nach 15 Stunden Trocknen bei
96°C wurde
die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff gewonnen (0,166 g,
79%); Schmp. 213–214°C (Zers.).
Massenspektrum (–APCI,
[M – H]–)
m/z 396; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s,
1H), 8,5 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,8 (d,
2H, J = 8,3 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,7
Hz und 1,6 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H) und 2,6 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse
für C25H19NO4·0,50 H2O:
Berechnet: C, 73,87; H, 4,96; N,
3,45.
Gefunden: C, 73,54; H, 4,64; N, 3,32.
-
Beispiel 12
-
{1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
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Schritt 1
-
1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
-
1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
wurde nach dem in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen Verfahren
durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (5,2 g, 18 mmol) und 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (4,7
g, 23 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,88 g, 1,1 mmol) und Kaliumcarbonat (3,8
g, 27 mmol) in Dioxane (135 mL) und Wasser (13,5 mL) verwendet wurden.
Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit
Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als hellgelben
Feststoff (2,8 g, 42%); Schmp. 62–63°C. 1HNMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, 2H,
J = 7,7 Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,4 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 7,2-7,35
(m, 5H), 6,6 (d, 1H, J = 3,9 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
-
Ethyl-2-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
-
Ethyl-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
wurde nach dem in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
aus 1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
(2,80 g, 7,62 mmol), Oxalylchlorid (2,0 mL, 23 mmol) und Ethanol
(4,5 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 5–10% Ethylacetat
in Hexan als Elutionsmittel und die anschließende Trocknung bei 60°C lieferten
die Titelverbindung als gelbes Gummi (3,05 g, 86%). 1HNMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H),
7,8 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,6 (d, 1H, J
= 9,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,3-7,4 (m, 5H), 5,85 (s, 2H),
4,35 (q, 2H, J = 7,5 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,5 Hz).
-
Schritt 3
-
{1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
{1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde
nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus
Ethyl-2-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
(0,463 g, 0,991 mmol), Kaliumhydroxid (0,224 g, 3,99 mmol) in THF
(5 mL) und Wasser (5 mL) hergestellt. Die Titelverbindung wurde
als hellgelber Feststoff erhalten (0,314 g, 78%); Schmp. 169–171°C. Massenspektrum
(+APCI, [M + H]+) m/z 440; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,75
(s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,7 (d, 1H,
J = 8,5 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 8,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,25-7,35
(m, 5H) und 5,65 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse für C24H16F3NO4:
Berechnet: C, 65,61; H, 3,67; N,
3,19.
Gefunden: C, 65,59; H, 3,54; N, 3,17.
-
Beispiel 13
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{1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
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Schritt 1
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1-Benzyl-4-brom-1H-indol
-
1-Benzyl-4-brom-1H-indol
wurde nach dem in Schritt 1 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren
aus 4-Brom-1H-indol (1,58 g, 8,06 mmol), Natriumhydrid (0,680 g
einer 60%-Dispersion in Öl,
17,0 mmol) und Benzylbromid (2,0 mL, 17 mmol) in DMF (15 mL) hergestellt.
Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit
Hexan als Elutionsmittel ergab ein hellgelbes Öl (1,61 g, 70%). 1HNMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,5
(d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,05 (t, 1H, J = 7,7 Hz),
6,45 (d, 1H, J = 3,1 Hz) und 5,6 ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
-
1-Benzyl4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
-
1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen
Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-4-brom-1H-indol
(0,428 g, 1,50 mmol) und 4-Trifluormethylphenylboronsäure (0,374
g, 1,97 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,0638 g, 0,0781 mmol) sowie Kaliumcarbonat
(0,416 g, 3,01 mmol) in Dioxan (15 mL) und Wasser (1,5 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat)
mit Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als gelbes
Gummi (0,259 g, 49%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,8-7,95
(m, 4H), 7,65 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,15-7,35
(m, 7H), 6,65 (d, 1H, J = 3 Hz) und 5,5 ppm (s, 2H).
-
Schritt 3
-
Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
-
Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
wurde nach dem in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
aus 1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
(0,257 g, 0,731 mmol), Oxalylchlorid (2,2 mL, 26 mmol) und Ethanol
(6 mL) hergestellt. Die Reinigung durch HPLC mit 3% Ethanol in Hexan
als mobiler Phase lieferte die Titelverbindung als hartes gelbes
Gummi (0,064 g, 19%). 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,7
(s, 1H), 7,7 (d, 3H, J = 7,7 Hz), 7,15-7,5 (m, 9H), 5,65 (s, 2H),
4,25 (q, 2H, J = 7,0 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1 Hz).
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Schritt 4
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{1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
2-{1-Benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoessigsäure wurde
nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus
Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
(0,064 g, 0,142 mmol), Kaliumhydroxid (0,0471 g, 0,839 mmol) in
THF (2,5 mL) und Wasser (2,5 mL) hergestellt. Die Titelverbindung
wurde als hellgelber Feststoff erhalten (0,0497 g, 89%); Schmp. 183–184°C. Massenspektrum
(+APCI, [M + H]+) m/z 424; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,5-14,0 (br s, 1H), 8,65
(s, 1H), 7,65-7,7
(m, 3H), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,2 (dd, 1H, J = 7,3 Hz und 0,73 Hz)
und 5,65 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse für C24H16F3NO3·0,20 H2O:
Berechnet: C, 67,51; H, 3,87; N,
3,28.
Gefunden: C, 67,54; H, 3,56; N, 3,17.
-
Beispiel 14
-
{1-Benzyl-5-(4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
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Schritt 1
-
1-Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol
-
Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol
wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen
Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (1,44 g, 5,03 mmol) und
4-(tert-Butyl)phenylboronsäure
(1,08 g, 6,07 mmol) hergestellt, wobei ein [1,11-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,204 g, 0,250 mmol) sowie Kaliumcarbonat
(1,39 g, 10,1 mmol) in Dioxan (50 mL) und Wasser (5 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat)
mit 0–5%
Chloroform in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung
als aquamarinfarbenen Feststoff (0,741 g, 43%); Schmp. 136–137°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,8 (s,
1H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,55 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,45 (s, 2H) und
1,3 ppm (s, 9H).
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Schritt 2
-
Ethyl-{1-benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
-
Ethyl-{1-benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
wurde nach dem in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
aus 1-Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol
(0,732 g, 2,16 mmol), Oxalylchlorid (0,75 mL, 8,6 mmol) und Ethanol
(6 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit
5–10%
Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung
als hellgelben Feststoff (0,671 g, 71%). 1HNMR
(200 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,45-7,7
(m, 6H), 7,35 (s, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 6,7 Hz) und
1,3-1,45 ppm (m, 12H).
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Schritt 3
-
{1-Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
{1-Benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde
nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus
Ethyl-{1-benzyl-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
(0,669 g, 1,52 mmol), Kaliumhydroxid (0,30 g, 5,3 mmol) in THF (15
mL) und Wasser (15 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Auskristallisieren
aus Acetonitril und die Trocknung bei 90°C ergaben die Titelverbindung
als hellgelben Feststoff (0,391 g, 63%); Schmp. 210–211°C (Zers.).
Massenspektrum (+APCI, [M + H]+) m/z 412; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2
(br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J
= 8,5 Hz), 7,55-7,6 (m, 3H), 7,5 (dd, 2H, J = 6,5 Hz und 1,8 Hz),
7,3-7,35 (m, 5H), 5,6 (s, 2H) und 1,3 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse
für C27H25NO3·0,1 H2O:
Berechnet: C, 78,46; H, 6,15; N,
3,39.
Gefunden: C, 78,34; H, 5,94; N, 3,35.
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Beispiel 15
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[1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
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Schritt 1
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1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol
-
1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol
wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen
Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol
(1,46 g, 5,10 mmol) und 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure (1,08 g, 6,19 mmol) hergestellt,
wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,209 g, 0,256 mmol), Kaliumcarbonat (1,44
g, 10,4 mmol) in Dioxan (51 mL) und Wasser (5 mL) verwendet wurden.
Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit
Hexan als Elutionsmittel und die Trocknung bei 60°C lieferten
die Titelverbindung als hellbraunes Gummi (0,706 g, 41%). 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 7,8-7,9
(m, 2H), 7,6-7,7
(m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,15-7,4 (m, 6H), 6,55 (d, 1H, J = 2,5
Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
-
Ethyl-[1-benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat
-
Ethyl-[1-benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat
wurde nach dem in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
aus 1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol
(0,705 g, 2,10 mmol), Oxalylchlorid (0,73 mL, 8,4 mmol) und Ethanol
(6 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit
5–10%
Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung
als gelben Feststoff (0,616 g, 67%); Schmp. 148–149°C. Massenspektrum (+APCI, [M
+ H]+) m/z 436; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J
= 2,0 Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 7,1 Hz und 2,4 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H),
7,5 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q,
2H, J = 7,1 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1 Hz).
-
Schritt 3
-
[1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
[1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure wurde
nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus
Ethyl-[1-benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat (0,540
g, 1,24 mmol), Kaliumhydroxid (0,218 g, 3,89 mmol) in THF (6 mL)
und Wasser (6 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Auskristallisieren
aus Methylenchlorid/Hexan und die Trocknung bei 85°C ergaben
die Titelverbindung als weißen
Feststoff (0,319 g, 63%); Schmp. 145–146°C (Zers.). Massenspektrum (+APCI,
[M + H]+) m/z 408; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,3 (br s, 1H), 8,75
(s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,8 (dd, 1H, J = 7,2 Hz und 2,3
Hz), 7,65-7,7 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H, J = 8,5 Hz und 2,0 Hz), 7,5
(t, 1H, J = 8,9 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H) und 5,6 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse
für C23H15ClFNO3·H2O:
Berechnet: C, 67,44; H, 3,74; N,
3,42.
Gefunden: C, 67,24; H, 3,6; N, 3,36.
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Beispiel 16
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{1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
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Schritt 1
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1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
-
1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen
Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol
(1,44 g, 5,03 mmol) und 3,5-Bis-(trifluormethyl)phenylboronsäure (1,63
g, 6,32 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,211 g, 0,258 mmol) sowie Kaliumcarbonat (1,38
g, 9,98 mmol) in Dioxan (54 ml) und Wasser (5,4 mL) verwendet wurden.
Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 85°C erhitzt. Die Reinigung durch
HPLC mit 10% Methylenchlorid in Hexan als mobiler Phase lieferte
die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (1,08 g, 51%); Schmp.
90–95°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 8,3 (s,
2H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (s, 3H), 7,15-7,4 (m, 5H), 6,6
(d, 1H, J = 2,6 Hz) und 5,5 ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
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Ethyl-{1-benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
-
Ethyl-2-{1-benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}-2-oxoacetat
wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens aus 1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
(1,07 g, 2,56 mmol), Oxalylchlorid (1,3 mL, 15 mmol) und Ethanol
(6 mL) hergestellt. Die Reinigung durch HPLC (Umkehrphasensäule) mit
85% Acetonitril und 0,1% Trifluoressigsäure in Wasser als mobiler Phase
ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,746 g, 56%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,8 (s,
1H), 8,5 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,25-7,4
(m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,5 Hz) und 1,35 ppm (t,
3H, J = 7,5 Hz).
-
Schritt 3
-
{1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
{1-Benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde
nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus
Ethyl-{1-benzyl-5-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
(0,737 g, 1,42 mmol), Kaliumhydroxid (0,260 g, 4,63 mmol) in THF
(9 mL) und Wasser (9 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Auskristallisieren
aus Acetonitril und die Trocknung bei 88°C lieferten die Titelverbindung
als weißen
Feststoff (0,326 g, 47%); Schmp. 206–207°C. Massenspektrum (+APCI, [M
+ H]+) m/z 492; 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,3 (br s, 1H), 8,75
(s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,25-7,35
(m, 5H) und 5,6 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse für C25H15F6NO3:
Berechnet: C, 61,11; H, 3,08; N,
2,85.
Gefunden: C, 60,91; H, 2,87; N, 2,83.
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Beispiel 17
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{1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indo(-3-yl)(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
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1-Benzyl-7-brom-1H-indol
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1-Benzyl-7-brom-1H-indol
wurde aus 7-Brom-1H-indol (0,500 g, 2,55 mmol), Natriumhydrid (0,285
g, 7,13 mmol einer 60%-Dispersion in Mineralöl) und Benzylbromid (0,67 mL,
5,6 mmol) in DMF (5 mL) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde
nach Zusatz von Natriumhydrid 1 Stunde und nach Zusatz von Benzylbromid
eine weitere Stunde gerührt.
Die Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie (mit Hexan als
Elutionsmittel) gereinigt und 30 Minuten bei 60°C getrocknet, wobei ein cremefarbener
Feststoff erhalten wurde (0,508 g, 70%); Schmp. 74–75°C. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,5-7,65
(m, 2H), 7,15-7,35 (m, 4H), 6,8-7,0 (m, 3H), 6,6 (s, 1H) und 5,8
ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
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1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
-
1-Benzyl-7-brom-1H-indol
(0,677 g, 2,37 mmol) wurde nach dem in Schritt 1 von Beispiel 11
beschriebenen Verfahren an 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (0,585
g, 2,84 mmol) gekuppelt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,0585 g, 0,0716 mmol) sowie Kaliumcarbonat
(0,492 g, 3,56 mmol) in Dioxan (18 mL) und Wasser (1,8 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch HPLC mit Hexan als mobiler Phase ergab
die Titelverbindung als salbeigrünen
Feststoff (0,432 g, 50%). 1HNMR (300 MHz,
DMSO-d6): δ 7,65 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,5
(d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,0-7,15 (m, 4H), 6,8 (d,
1H, J = 7,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,25 (d, 2H, J = 7,5
Hz) und 5,05 ppm (s, 2H).
-
Schritt 3
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Ethyl-{1-benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
-
Ethyl-{1-benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens aus 1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol (0,421 g,
1,15 mmol), Oxalylchlorid (0,60 mL, 6,9 mmol) und Ethanol (3 mL)
hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat)
mit 3–7,5%
Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung
als gelbes Gummi (0,328 g, 61%). 1HNMR (300
MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J
= 7,7 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,0-7,3 (m, 8H), 6,3 (d, 2H,
J = 7,7 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,4 Hz) und 1,35 ppm
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
-
Schritt 4
-
{1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
{1-Benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde
nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus
Ethyl-{1-benzyl-7-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
(0,318 g, 0,680 mmol), Kaliumhydroxid (0,123 g, 2,19 mmol) in THF
(3 mL) und Wasser (3 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Auskristallisieren
aus Isopropanol sowie 12 Stunden Trocknen bei 80°C ergaben die Titelverbindung
als weißen
Feststoff (0,171 g, 57%); Schmp. 177–178°C. Massenspektrum (–ESI, [M – H]–)
m/z 438; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2
(br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J = 7,9 Hz und 1,1 Hz), 7,35
(t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,2-7,25 (m, 4H), 7,1 (t, 1H, J = 7,3 Hz),
7,0-7,05 (m, 3H), 6,25 (d, 2H, J = 7,3 Hz) und 5,6 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse
für C24H16F3NO4:
Berechnet: C, 65,61; H, 3,67; N,
3,19.
Gefunden: C, 65,48; H, 3,44; N, 3,16.
-
Beispiel 18
-
[1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol
-
1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol
wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen
Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-7-brom-1H-indol
(0,691 g, 2,41 mmol) und 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure (0,538 g, 3,09 mmol) hergestellt,
wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,0628 g, 0,0769 mmol) sowie Kaliumcarbonat
(0,502 g, 3,63 mmol) in Dioxan (18 mL) und Wasser (1,8 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch HPLC mit 1,5% Ethylacetat in Hexan als
mobiler Phase lieferte die Titelverbindung als klares Gummi (0,189
g, 23%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,65 (d,
1H, J = 7,5 Hz), 7,5 (s, 1H), 7,3 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05-7,2
(m, 6H), 6,85 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,3-6,4
(m, 2H) und 4,95-5,2 ppm (m, 2H).
-
Schritt 2
-
Ethyl-[1-benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat
-
Ethyl-[1-benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat
wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens aus 1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol
(0,182 g, 0,542 mmol), Oxalylchlorid (0,28 mL, 3,3 mmol) und Ethanol
(0,75 mL) hergestellt. Die Reinigung durch HPLC mit 20% Ethylacetat
in Hexan als mobiler Phase ergab die Titelverbindung als hartes
gelbes Gummi (0,143 g, 61%). 1HNMR (300
MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J
= 7,5 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,0-7,25 (m, 6H), 6,35 (d, 2H, J = 7,5
Hz), 5,35 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 15,8 Hz), 4,35
(q, 2H, J = 7,5 Hz) und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,5 Hz).
-
Schritt 3
-
[1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
[1-Benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure wurde
unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
aus Ethyl-2-[1-benzyl-7-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
(0,139 g, 0,319 mmol), Kaliumhydroxid (0,076 g, 1,35 mmol) in THF
(2,5 mL) und Wasser (2,5 mL) hergestellt. Nach Aufarbeitung und
Trituration des Rückstands
mit Hexan wurde ein Feststoff gewonnen. Nach 12 Stunden Trocknen
bei 82°C
wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff gewonnen (0,0836
g, 64%); Schmp. 153–156°C. Massenspektrum
(–ESI,
[M – H]–)
m/z 406; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2
(br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,05-7,2
(m, 5H), 7,0 (s, 1H, J = 7,1 Hz), 6,35 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 5,35
(d, 1H, J = 16,6 Hz) und 5,15 ppm (d, 1H, J = 16,6 Hz).
Elementaranalyse
für C23H15ClFNO3:
Berechnet: C, 67,74; H, 3,71; N,
3,43.
Gefunden: C, 67,53; H, 3,9; N, 3,3.
-
Beispiel 19
-
{1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
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Schritt 1
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1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
-
1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen
Verfahrens durch Kuppeln von 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-brom-1H-indol
(5,34 g, 15,6 mmol) und 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (3,86
g, 18,7 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,453 g, 0,555 mmol) sowie Kaliumcarbonat
(3,22 g, 23,3 mmol) in Dioxan (120 mL) und Wasser (11,8 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat)
mit Hexan als mobiler Phase ergab ein dunkelgelbes Gummi, das bei
Stehenlassen zu einem hellgelben Feststoff erstarrte (2,53 g, 38%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,95 (s,
1H), 7,75 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,55-7,6 (m, 2H), 7,45 (d, 3H, J
= 7,7 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,45
(d, 1H, J = 3,9 Hz), 5,4 (s, 2H) und 1,2 ppm (s, 9H).
-
Schritt 2
-
Ethyl{1-(4-(tert-butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
-
Ethyl-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl)(oxo)acetat wurde
unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol (2,52
g, 5,95 mmol), Oxalylchlorid (1,6 mL, 18 mmol) und Ethanol (5 mL)
hergestellt. Die Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC mit 92% Acetonitril und 8% Wasser
als mobiler Phase und die anschließende 12 Stunden lange Trocknung
bei 82°C
ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (1,84 g, 59%);
Schmp. 141–142°C. Massenspektrum
(+ESI, [M + H]+) m/z 524; 1HNMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H J =
1,5 Hz), 7,75-8,0 (m, 3H), 7,6 (dd, 1H, J = 8,6 Hz und 1,8 Hz),
7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 2H,
J = 8,4 Hz), 5,6 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,35 (t, 3H,
J = 7,0 Hz) und 1,2 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C30H28F3NO4:
Berechnet: C, 68,82; H, 5,39; N,
2,68.
Gefunden: C, 68,84; H, 5,69; N, 2,57.
-
Schritt 3
-
{1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
{1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde
unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
aus Ethyl-{1-[4-(tert-butyl)benzyl]-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
(1,72 g, 3,29 mmol), Kaliumhydroxid (0,614 g, 10,9 mmol) in THF (20
mL) und Wasser (20 mL) hergestellt. Nach Aufarbeitung und Trituration
des Rückstands
mit Hexan wurde ein Feststoff gewonnen. Durch Auskristallisieren
aus Methylenchlorid/Hexan und 10 Stunden Trocknen bei 82°C wurde die
Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (1,12 g, 69%); Schmp.
158–160°C. Massenspektrum
(–ESI,
[M – H]–)
m/z 494; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,1 (br s, 1H),
8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,7 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,6 (dd, 1H, J = 8,6 Hz und 1,7 Hz), 7,45
(d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 5,6 (s, 2H) und 1,2 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse
für C28H24F3NO4:
Berechnet: C, 67,87; H, 4,88; N,
2,83.
Gefunden: C, 67,69; H, 4,83; N, 2,52.
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Beispiel 20
-
{1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
-
1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen
Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-4-brom-1H-indol
(0,787 g, 2,75 mmol) und 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure (0,683
g, 3,32 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,0679 g, 0,0831 mmol) sowie Kaliumcarbonat (0,575
g, 4,16 mmol) in Dioxan (21 mL) und Wasser (2,1 mL) verwendet wurden.
Die Reinigung durch HPLC mit Hexan als mobiler Phase lieferte die
Titelverbindung als hellgelbes Gummi (0,246 g, 24%). 1HNMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,65
(d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 7H), 6,6 (d, 1H,
J = 2,3 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
-
Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
-
Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
wurde nach dem in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
aus 1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
(0,243 g, 0,661 mmol), Oxalylchlorid (1,03 mL, 13,0 mmol) und Ethanol
(5 mL) hergestellt. Die Reinigung wurde durch Umkehrphasen-HPLC
mit 22% Wasser in Acetonitril als mobiler Phase durchgeführt. Nach
Extrahieren mit Ethylacetat, Waschen mit Salzlösung und Eindampfen bis zur
Trockenheit wurde die Titelverbindung als gelbes Gummi gewonnen
(0,169 g, 55%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,65
(s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,3-7,45 (m, 10H), 7,2 (d, 1H,
J = 7,5 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 7,3 Hz) und 1,35 ppm
(t, 3H, J = 7,5 Hz).
-
Schritt 3
-
{1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
{1-Benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde
nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus
Ethyl-{1-benzyl-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
(0,167 g, 0,357 mmol), Kaliumhydroxid (0,103 g, 1,84 mmol) in THF
(5 mL) und Wasser (5 mL) hergestellt. Die 12-stündige Trocknung bei 90°C ergab die
Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,131 g, 83%); Schmp. 167–169°C (Zers.).
Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z 440; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,5-14,0
(br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,25-7,4 (m,
10H), 7,15 (d, 2H, J = 7,3 Hz) und 5,6 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse
für C24H16F3NO4:
Berechnet: C, 65,61; H, 3,67; N,
3,19.
Gefunden: C, 65,57; 3,50; N, 3,16.
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Beispiel 21
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[1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol
-
Dem
Gemisch von 1-Benzyl-6-brom-1H-indol (1,12 g, 3,91 mmol), Palladium(II)-acetat
(0,0191 g, 0,0850 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (1,26 g, 3,91
mmol) in Wasser (22,5 mL) und THF (2,5 mL) wurde in vier Portionen
3-Chlorphenylboronsäure
(1,21 g, 7,76 mmol) zugesetzt, während
4 Stunden bei 70°C
erhitzt wurde. Nachdem man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abkühlen
ließ,
wurde langsam 2 N Salzsäure
zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser
und Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit
eingedampft. Der Rückstand wurde
durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit 0–100% Ethylacetat
in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Nach 40 Minuten Trocknen
bei 60°C
wurde 1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol als gelbes Gummi erhalten
(0,621 g, 50%). Massenspektrum (+ESI, [M + H]+)
m/z 318; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (s, 1H),
7,75 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J = 3,1
Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,2-7,25 (m, 3H),
6,5 (d, 1H, J = 3,1 Hz) und 5,5 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse
für C21H16ClN:
Berechnet:
C, 79,36; H, 5,07; N, 4,41.
Gefunden: C, 79,32; H, 5,21; N,
4,28.
-
Schritt 2
-
Ethyl-2-[1-benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetat
-
Ethyl-[1-benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat
wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens aus 1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol
(0,591 g, 1,86 mmol), Oxalylchlorid (0,49 mL, 5,6 mmol) und Ethanol
(2 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 5–100% Ethylacetat
in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als hartes
rötliches
Gummi (0,520 g, 67%). Massenspektrum (+ESI, [M + H]+)
m/z 418; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s,
1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65-7,0
(m, 2H), 7,5 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 0,92 Hz), 7,35-7,4 (m,
4H), 7,25-7,3 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz) und
1,35 ppm (t, 3H, J = 7,2 Hz).
-
Schritt 3
-
[1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
{1-Benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure wurde
nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus
Ethyl-[1-benzyl-6-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)acetat
(0,489 g, 1,17 mmol), Kaliumhydroxid (0,214 g, 3,81 mmol) in THF
(10 mL) und Wasser (10 mL) hergestellt. Durch Auskristallisieren
aus Acetonitril und 24-stündiges
Trocknen bei 94°C
wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff gewonnen (0,275 g,
60%); Schmp. 186– 188°C. Massenspektrum
(–ESI,
[M – H]–)
m/z 388; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2
(br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,0 (d, 1H, J
= 0,76 Hz), 7,75 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,65-7,7 (m, 2H), 7,5 (t,
1H, J = 7,9 Hz), 7,4 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,25-7,3 (m, 1H)
und 5,7 ppm (s, 1H).
Elementaranalyse für C23H16ClNO3·0,05 H2O:
Berechnet: C, 70,70; H, 4,15; N,
3,58.
Gefunden: C, 70,45; H, 3,97; N, 3,71.
-
Beispiel 22
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{1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
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Schritt 1
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1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
-
1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
wurde nach dem in Schritt 1 von Beispiel 21 beschriebenen Verfahren
durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (2,28 g, 7,97 mmol) und 3-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure (1,66
g, 8,06 mmol) hergestellt, wobei Kaliumcarbonat (2,75, 19,9 mmol),
Palladium(II)acetat (0,0731 g, 0,326 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid
(2,78 g, 8,62 mmol) in Wasser (45 mL) und THF (5 mL) verwendet wurden.
Nach der Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Umkehrphasen-HPLC mit
81% Acetonitril und 0,1% TFA in Wasser als mobiler Phase gereinigt.
Durch Verdampfen des Acetonitrils, Extrahieren der wässrigen
Phase mit Ethylacetat und Eindampfen bis zur Trockenheit wurde die
Titelverbindung als orangefarbener Feststoff gewonnen (1,10 g, 38%);
Schmp. 62–65°C. Massenspektrum
(+ESI, [M + H]+) m/z 368,5; 1HNMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 7,9 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5-7,6
(m, 4H), 7,45 (dd, 1H, J = 8,6 Hz und 1,8 Hz), 7,2-7,3 (m, 6H),
6,55 (m, 1H) und 5,45 ppm (s, 1H).
Elementaranalyse für C22H16F3NO:
Berechnet:
C, 71,93; H, 4,39; N, 3,81.
Gefunden: C, 71,53; H, 4,16; N,
3,79.
-
Schritt 2
-
Ethyl-{1-benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
-
Ethyl-{1-benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens aus 1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol (1,06
g, 2,89 mmol), Oxalylchlorid (1,04 mL, 13,0 mmol) und Ethanol (1,5
mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 5–10% Ethylacetat
in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als hellbraunes
Gummi (1,14 g, 84%). Massenspektrum (+ESI, [M + H]+)
m/z 468; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,75 (s,
1H), 8,45 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,7 (m, 2H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,25-7,4
(m, 6H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz) und 1,35 ppm (t,
3H, J = 7,2 Hz).
Elementaranalyse für C26H20F3NO4:
Berechnet:
C, 66,81; H, 4,31; N, 3,00.
Gefunden: C, 66,82; H, 4,28; N,
2,98.
-
Schritt 3
-
{1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
1-Benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde
nach dem in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus
Ethyl-{1-benzyl-5-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
(1,1 g, 2,4 mmol), Kaliumhydroxid (0,44 g, 7,8 mmol) in THF (25
mL) und Wasser (25 mL) hergestellt. Das Auskristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan
ergab die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,596 g, 54%); Schmp.
141–142°C. Massenspektrum
(+ESI, [M + H]+) m/z 440; 1HNMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2 (br s, 1H), 8,75
(s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (t, 3H, J = 4,4 Hz), 7,25-7,35
(m, 6H) und 5,65 ppm (s, 2H). Elementaranalyse für C24H16F3NO4:
Berechnet: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19. Gefunden: C, 65,41; H, 3,39;
N, 3,09.
-
Beispiel 23
-
(1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol (15)
-
1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol
wurde nach dem in Schritt 2 von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren durch
Kuppeln von 1-Benzyl-6-brom-1H-indol (3,48 g, 12,2 mmol) und Phenylboronsäure (1,63
g, 13,4 mmol) hergestellt, wobei Tetrakis(triphenylphosphin)palladium
(0,976 g, 0,846 mmol) und Natriumcarbonat (5,2 g, 49 mmol) in Wasser
(25 mL), Ethanol (5 mL) und Toluol (55 mL) verwendet wurden. Die
Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 0–2,5% Ethylacetat in Hexan
als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als hellgrünen Feststoff
(2,02 g, 58%); Schmp. 109–110°C. Massenspektrum (+ES,
[M + H]+) m/z 284; 1HNMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 7,75 (s, 1H), 7,6-7,65 (m,
3H), 7,55 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,3-7,35 (m,
4H), 7,2-7,25 (m,
3H), 6,5 (d, 1H, J = 3,0 Hz) und 5,5 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse
für C21H17N:
Berechnet:
C, 89,01; H, 6,05; N, 4,94.
Gefunden: C, 89,04; H, 5,87; N,
4,79.
-
Schritt 2
-
Ethyl-(1-benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)acetat
-
Ethyl-(1-benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)acetat
wurde aus 1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol
(1,90 g, 6,71 mmol), Oxalylchlorid (1,8 mL, 20 mmol) und Ethanol
(4 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit
5–12,5%
Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung
als hellgelben Feststoff (1,98 g, 77%); Schmp. 121–123°C. Massenspektrum
(+ES, [M + H]+) m/z 384; 1HNMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J
= 8,2 Hz), 7,9 (d, 1H, J = 0,46 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,65
(dd, 1H, J = 8,2 H und 0,76 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35-7,4
(m, 5H), 7,25-7,35 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz)
und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1).
Elementaranalyse für C25H17NO3:
Berechnet:
C, 78,31; H, 5,52; N, 3,65.
Gefunden: C, 77,93; H, 5,40; N,
3,58.
-
Schritt 3
-
(1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
-
(1-Benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure wurde
unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
aus Ethyl-(1-benzyl-6-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)acetat
(1,90 g, 4,96 mmol) sowie Kaliumhydroxid (0,856 g, 15,3 mmol) in
THF (20 mL) und Wasser (20 mL) hergestellt. Durch Auskristallisieren aus
Acetonitril und 8-stündiges
Trocknen bei 70°C
wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff gewonnen (1,23
g, 70%); Schmp. 210– 212°C (Zers.).
Massenspektrum (+ES, [M + H]+) m/z 356; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,8-14,2
(br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,9 (s, 1H),
7,65 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,6 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,45 (t, 2H,
J = 7,7 Hz), 7,3-7,35
(m, 5H), 7,25-7,3 (m, 1H) und 5,65 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse
für C23H17NO3:
Berechnet:
C, 77,73; H, 4,82; N, 3,94.
Gefunden: C, 77,58; H, 4,68; N,
3,90.
-
Beispiel 24
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(1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
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1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol
-
1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol
wurde unter Befolgung des in Schritt 1 von Beispiel 11 beschriebenen
Verfahrens durch Kuppeln von 1-Benzyl-5-brom-1H-indol (2,72 g, 9,50 mmol) und Phenylboronsäure (1,39
g, 11,4 mmol) hergestellt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,266 g, 0,326 mmol) sowie Kaliumcarbonat
(2,06 g, 14,9 mmol) in Dioxan (72 ml) und Wasser (7,2 ml) verwendet
wurden. Die Reinigung durch Fiash-Chromatographie (Biotage-Apparat)
mit Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als hellgelben
Feststoff (0,928 g, 35%); Schmp. 105–106°C. Massenspektrum (+ES, [M +
H]+) m/z 284; 1HNMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 7,8 (d, 1H, J = 0,92 Hz), 7,65
(dd, 2H, J = 8,2 Hz und 0,84 Hz), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,35-7,45 (m,
3H), 7,2-7,3 (m, 6H), 6,55 (dd, 1H, J = 3,1 Hz und 0,61 Hz) und
5,45 ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
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Ethyl-2-(1-benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetat
-
Ethyl-{1-benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
wurde unter Befolgung des in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens aus 1-Benzyl-5-phenyl- 1H-indol
(0,846 g, 2,99 mmol), Oxalylchlorid (0,78 mL, 9,0 mmol) und Ethanol
(2 mL) hergestellt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Biotage-Apparat) mit 5–7,5% Ethylacetat
in Hexan als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als hellgelben
Feststoff (0,754 g, 66%); Schmp. 116–117°C. Massenspektrum (+ES, [M +
H]+) m/z 384; 1HNMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J
= 0,92 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,45 (t, 2H, J =
7,7 Hz), 7,3-7,4 (m, 6H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J = 7,1 Hz)
und 1,35 ppm (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Elementaranalyse für C25H21NO3:
Berechnet:
C, 78,31; H, 5,52; N, 3,65.
Gefunden: C, 78,15; H, 5,63; N,
3,51.
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Schritt 3
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(1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl)(oxo)essigsäure
-
{1-Benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure wurde
unter Befolgung des in Schritt 4 von Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens
aus Ethyl-{1-benzyl-5-phenyl-1H-indol-3-yl}(oxo)acetat
(0,680 g, 1,77 mmol), Kaliumhydroxid (0,322 g, 5,74 mmol) in THF
(10 mL) und Wasser (10 mL) hergestellt. Durch Auskristallisieren aus
Acetonitril und 3,5 Stunden langes Trocknen bei 70°C wurde die
Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (0,392 g, 62%); Schmp.
193–195°C (Zers.).
Massenspektrum (+ES, [M + H]+) m/z 356; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,7-14,2
(br s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 0,61 Hz), 7,65 (m, 3H),
7,55 (dd, 1H, J = 8,7 Hz und 1,1 Hz), 7,45 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
7,25-7,35 (m, 6H)
und 5,65 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse für C23H17NO3:
Berechnet:
C, 77,73; H, 4,82; N, 3,94.
Gefunden: C, 77,52; H, 4,81; N,
3,95.
-
Beispiel 25
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[1-(4-Methylbenzyl)-5-phenyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
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5-Brom-1-(4-methylbenzyl)-1H-indol
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Unter
Stickstoffatmosphäre
wurde 10 Minuten bei 0°C
portionsweise NaH (60%, 2,53 g, 63,1 mmol) einer gerührten Lösung von
5-Bromindol (8,25 g, 42,1 mmol) in DMF (80 ml) zugesetzt. Das Gemisch
wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nachdem das Reaktionsgemisch
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden
war, wurde 4-Methylbenzylbromid (12,0 g, 63,1 mmol) zugegeben und
das Gemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit wässrigem
Ammoniumchlorid gelöscht
und mit Wasser verdünnt.
Die wässrige
Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde
mit Wasser und Salzlösung
gewaschen und anschließend über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde zu einem Rohöl konzentriert
(14,1 g, 71%). Das Auskristallisieren aus Petrolether ergab die
Titelverbindung als weißen
Feststoff; Schmp. 56–57°C. Massenspektrum
(APCI, [M + H]+) m/z 300. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H),
7,40 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 7,09 (d, 2H,
J = 8,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,45 (s, 1H), 5,35 (s, 2H)
und 2,22 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C16H14BrN:
Berechnet:
C, 64,02; H, 4,70; N, 4,67.
Gefunden: C, 63,66; H, 4,59; N,
4,71.
-
Schritt 2
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1-(4-Methylbenzyl)-5-phenyl-1H-indol
-
Ein
Gemisch von 5-Brom-1-(4-methylbenzyl)-1H-indol (1,0 g, 3,33 mmol),
Benzolboronsäure
(0,621 g, 5,0 mmol), Kaliumcarbonat (0,691 g, 5,0 mmol) und einem
[1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Methylenchlorid (1:1) (0,816 g, 1,0 mmol) in Dioxan/Wasser (10:1,
16,5 ml) wurde 2 Tage bei 70°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen
und dann zu einem Öl
konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Flash-Säulenchromatographie
mit Hexan/Ethylacetat (96:4) als Elutionsmittel gereinigt, wobei
die Titelverbindung als halbfester Stoff gewonnen wurde (0,48 g,
49%). Massenspektrum (+ESI, [M + H]+) m/z
298. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 (s,
1H), 7,63 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 7,38-7,45
(m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,52 (d, 2H, J = 2,8 Hz), 5,38 (s, 2H) und
2,22 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C22H19N:
Berechnet: C, 88,85; H, 6,44; N,
4,71.
Gefunden: C, 88,65; H, 6,42; N, 4,61.
-
Schritt 3
-
[1-(4-Methylbenzyl)-5-phenyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Unter
Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur wurde Oxalylchlorid (0,474 mL, 5,43 mmol) 5 Minuten
tropfenweise einer gerührten
Lösung
von 1-(4-Methylbenzyl)-5-phenyl-1H-indol
(0,46 g, 1,55 mmol) in THF (15 mL) zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch
4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
worden war, wurde es behutsam mit Wasser gelöscht. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei die Titelverbindung
als gelber Feststoff gewonnen wurde (0,41 g, 72%); Schmp. 195–196°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 370. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,95 (br s, 1H), 8,68 (s,
1H), 8,41 (s, 1H), 7,63-7,66 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 10,4 Hz),
7,47 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,22 (d, 2H,
J = 8,1 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,56 (s, 2H) und 2,25 ppm
(s, 3H).
Elementaranalyse für
C24H19NO3·0,3
H2O:
Berechnet: C, 76,91; H, 5,27;
N, 3,74.
Gefunden: C, 76,85; H, 5,18; N, 3,61.
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Beispiel 26
-
{1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-(4-methylbenzyl)-1H-indol
(Schritt 1 von Beispiel 25) und 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure hergestellt.
Das Produkt wurde als Öl
erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 382. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,83 (s,
1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,1
Hz), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,54 (d, 1H, J = 3 Hz), 5,39
(s, 2H) und 2,23 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C23H18F3NO:
Berechnet:
C, 72,43; H, 4,76; N, 3,67.
Gefunden: C, 72,38; H, 4,70; N,
3,59.
-
Schritt 2
-
{1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff
erhalten; Schmp. 192–193°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 454. 1HNMR (400
MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,70 (s,
1H), 8,42 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,5
Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,7 Hz und 1,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,3
Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 5,57 (s,
2H) und 2,25 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C25H18F3NO4·0,2
H2O:
Berechnet: C, 65,70; H, 4,06;
N, 3,06.
Gefunden: C, 65,74; H, 4,05; N, 2,94.
-
Beispiel 27
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{1-(4-Fluorbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
5-Brom-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
1 von Beispiel 25 beschrieben aus 4-Fluorbenzylbromid und 5-Bromindol
hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten; Schmp.
57–58°C. Massenspektrum
(APCI, [M + H]+) m/z 304. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55
(d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,24-7,19 (m, 3H),
7,12 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,40 (s, 2H)
und 2,22 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C15H11BrFN:
Berechnet: C, 59,23; H, 3,65;
N, 4,61.
Gefunden: C, 59,00; H, 3,55; N, 4,58.
-
Schritt 2
-
1-(4-Fluorbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol
und 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure hergestellt.
Das Produkt wurde als Öl
erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 386. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,84 (s,
1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 9,7
Hz), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,16 (d, 2H, J
= 8,7 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 3,1 Hz) und 5,44 ppm (s, 2H).
-
Schritt 3
-
{1-(4-Fluorbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-(4-Fluorbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff
erhalten; Schmp. 158–159°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 458. 1HNMR (400
MHz, DMSO-d6): δ 14,00 (br s, 1H), 8,74 (s,
1H), 8,43 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,6
Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,7 Hz und 1,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,1
Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,18 (t,
2H, J = 9,1 Hz) und 5,61 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse für C24H15F4NO4·0,2
H2O:
Berechnet: C, 62,53; H, 3,37;
N, 3,04.
Gefunden: C, 62,31; H, 3,20; N, 3,12.
-
Beispiel 28
-
[1-(4-Fluorbenzyl)-5-phenyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-(4-Fluorbenzyl)-5-phenyl-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-(4-fluorbenzyl)-1H-indol
(Schritt 1 von Beispiel 27) und Benzolboronsäure hergestellt. Das Produkt
wurde als Öl
gewonnen. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 302. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s,
1H), 7,63 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,45-7,37 (m,
3H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,20-7,08 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 6,0
Hz) und 5,43 ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
-
[1-(4-Fluorbenzyl)-5-phenyl-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-(4-Fluorbenzyl)-5-phenyl-1H-indol
und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff
erhalten; Schmp. 165–166°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 374. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,54 (br s, 1H), 8,73 (s,
1H), 8,42 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,5
Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,6 Hz und 1,7 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 7,6
Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,34 (t,
1H, J = 7,4 Hz) und 5,61 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse für C23H16FNO3·0,4 H2O:
Berechnet: C, 72,59; H, 4,45; N,
3,68.
Gefunden: C, 72,58; H, 4,29; N, 3,62.
-
Beispiel 29
-
[1-Butyl-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
5-Brom-1-butyl-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
1 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Brombutan (11 mL, 101 mmol)
und 5-Bromindol
(20 g, 101 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde als Öl erhalten.
Massenspektrum (ESI, [M + H]+) m/z 252. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,71 (d,
1H, J = 1,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 3,1
Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 6,7 Hz und J = 2,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J =
3,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,70 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,19
(h, 2H, J = 7,47 Hz) und 0,85 ppm (t, 3H, J = 7,47 Hz).
-
Schritt 2
-
1-Butyl-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-butyl-1H-indol und 4-Chlorphenylboronsäure hergestellt.
Das Produkt wurde als Öl
erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 284. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s,
1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,46
(d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,42-7,40 (m, 2H), 6,47 (d, 1H, J = 3,0 Hz),
4,18 (t, 2H, J = 7,02 Hz), 1,73 (p, 2H, J = 7,18 Hz), 1,24 (h, 2H,
J = 7,47 Hz) und 0,88 ppm (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Elementaranalyse
für C18H18ClN:
Berechnet:
C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.
Gefunden: C, 75,71; H, 6,16; N,
4,74.
-
Schritt 3
-
[1-Butyl-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Butyl-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol
und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff
gewonnen; Schmp. 136–137°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 356. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,90 (br s, 1H), 8,52 (s,
1H), 8,42 ((d, 1H, J = 1,38 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 7,70
(d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 10,39 Hz), 7,53 (d, 2H, J
= 8,70 Hz), 4,35 (t, 2H, J = 7,02 Hz), 1,79 (p, 2H, J = 7,33 Hz),
1,28 (h, 2H, J = 7,64 Hz) und 0,89 ppm (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Elementaranalyse
für C20H18ClNO3:
Berechnet: C, 67,51; H, 5,10; N,
3,94.
Gefunden: C, 67,62; H, 5,05; N, 3,81.
-
Beispiel 30
-
[1-Butyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-Butyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-butyl-1H-indol (Schritt
1 von Beispiel 29) und 3-Chlorphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt
wurde als Öl
erhalten. Massenspektrum (APCI, [M + H]+)
m/z 284. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (s,
1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,36 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,55
Hz), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 6,48 (d, 1H,
J = 3,05 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 1,73 (p, 2H, J = 7,16 Hz),
1,25 (h, 2H, J = 7,46 Hz) und 0,88 ppm (t, 3H, J = 7,31 Hz).
Elementaranalyse
für C18H18ClN:
Berechnet:
C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.
Gefunden: C, 76,85; H, 6,23; N,
4,81.
-
Schritt 2
-
[1-Butyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Butyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol
und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff
gewonnen; Schmp. 108–109°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 356. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,90 (br s, 1H), 8,54 (s,
1H), 8,42 (d, 1H, J = 1,36 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,70 Hz), 7,69
(d, 1H, J = 1,70 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,01 Hz), 7,50 (dd, 1H, J
= 7,79 und 7,94 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 7,94 und 0,92 Hz), 4,36 (t,
2H, J = 7,04 Hz), 1,79 (p, 2H, J = 7,26 Hz), 1,27 (h, 2H, J = 7,73
Hz) und 0,89 ppm (t, 3H, J = 7,36 Hz).
Elementaranalyse für C20H18ClNO3:
Berechnet: C, 67,51; H, 5,10; N,
3,94.
Gefunden: C, 67,58; H, 5,08; N, 3,71.
-
Beispiel 31
-
[1-Butyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-Butyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-butyl-1H-indol (Schritt
1 von Beispiel 29) und 3-Methoxyphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt
wurde als Öl
erhalten. Massenspektrum (APCI, [M + H]+)
m/z 280. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s,
1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H,
J = 7,70 und 7,91 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,50 Hz), 7,17 (s, 1H),
6,85 (d, 1H, J = 7,10 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 4,18 (t, 2H,
J = 7,01 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,73 (p, 2H, J = 7,16 Hz), 1,25 (h,
2H, J = 7,46 Hz) und 0,87 ppm (t, 3H, J = 7,31 Hz).
Elementaranalyse
für C19H21NO:
Berechnet:
C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.
Gefunden: C, 76,85; H, 6,23; N,
4,81.
-
Schritt 2
-
[1-Butyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Butyl-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol
und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff
gewonnen; Schmp. 108–109°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 352. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H),
7,64 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 1H,
J = 7,03 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 6,56 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,89 (d,
1H, J = 7,33 Hz), 4,27 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,75
(p, 2H, J = 7,24 Hz), 1,25 (h, 2H, J = 7,51 Hz) und 0,87 ppm (t,
3H, J = 7,33 Hz).
Elementaranalyse für C21H21NO4·0,2 H2O:
Berechnet: C, 71,05; H, 6,08; N,
3,95.
Gefunden: C, 70,93; H, 6,03; N, 3,88.
-
Beispiel 32
-
[1-Butyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-Butyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-butyl-1H-indol (Schritt
1 von Beispiel 29) und 4-Methoxyphenylboronsäure hergestellt. Das Produkt
wurde als Öl
erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 280. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,72 (s,
1H), 7,58 (dd, 2H, J = 8,86 und 1,99 Hz), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,37-7,35
(m, 2H), 6,98 (dd, 1H, J = 7,33 und 7,34 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 3,05
Hz), 4,17 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 3,78 (s, 3H), 1,73 (p, 2H, J = 7,16
Hz), 1,25 (h, 2H, J = 7,46 Hz) und 0,88 ppm (t, 3H, J = 7,3, 1 Hz).
-
Schritt 2
-
[1-Butyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Butyl-5-(4-methoxyphenyl)-1H-indol
und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff
gewonnen; Schmp. 172–173°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 352. 1HNMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ 13,90 (br s, 1H), 8,54 (s,
1H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,61-7,55
(m, 3H), 7,05 (d, 2H, J = 7,03 Hz), 4,34 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 3,80
(s, 3H), 1,79 (p, 2H, J = 7,24 Hz), 1,26 (h, 2H, J = 7,51 Hz) und
0,89 ppm (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Elementaranalyse für C21H21NO4:
Berechnet:
C, 71,78; H, 6,02; N, 3,99.
Gefunden: C, 72,01; H, 5,93; N,
3,98.
-
Beispiel 33
-
{1-Butyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-Butyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-butyl-1H-indol (Schritt
1 von Beispiel 29) und 4-Trifluormethylphenylboronsäure hergestellt. Das
Produkt wurde als Öl
erhalten; Schmp. 52–53°C. Massenspektrum
(APCI, [M + H]+) m/z 318. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,91-7,88 (m, 3H), 7,76 (d,
2H, J = 8,24 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,56 Hz),
7,43 (d, 1H, J = 3,06 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 4,20 (t, 2H,
J = 7,01 Hz), 1,74 (p, 2H, J = 7,19 Hz), 1,25 (h, 2H, J = 7,48 Hz)
und 0,88 ppm (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Elementaranalyse für C19H18F3N:
Berechnet:
C, 71,91; H, 5,72; N, 4,41.
Gefunden: C, 71,53; H, 5,61; N,
4,36.
-
Schritt 2
-
{1-Butyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Butyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-indol
und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellgelber
Feststoff gewonnen; Schmp. 149–149°C. Massenspektrum
(ESI, [M – H]–)
m/z 388. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,90 (br
s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,84-7,80
(m, 3H), 7,70 (dd, 1H, J = 8,85 und 2,33 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 7,01
Hz), 1,79 (p, 2H, J = 7,24 Hz), 1,28 (h, 2H, J = 7,51 Hz) und 0,90
ppm (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Elementaranalyse für C21H18F3NO3:
Berechnet: C, 64,78; H, 4,66; N,
3,60.
Gefunden: C, 65,08; H, 4,76; N, 3,61.
-
Beispiel 34
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-methylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
5-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
1 von Beispiel 25 beschrieben aus 4-(tert-Butyl)benzylbromid (180
g, 768 mmol) und 5-Bromindol (152 g, 768 mmol) hergestellt. Das
Produkt (257 g, 97%) wurde als gelber Feststoff erhalten; Schmp.
108–109°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 342. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,73 (s, 1H), 7,55 (s, 1H),
7,44 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7,96 Hz), 7,19 (d, 1H,
J = 8,71 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,63 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,36 (s,
2H) und 1,21 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C19H20BrN:
Berechnet:
C, 66,67; H, 5,89; N, 4,09.
Gefunden: C, 66,78; H, 5,86; N,
4,02.
-
Schritt 2
-
1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methylphenyl)-1H-indol
-
Das
Gemisch von 5-Brom-1-(4-tert-butylbenzyl)-1H-indol (67,5 g, 197,2
mmol), 3-Methylbenzolboronsäure
(27,6 g, 197,2 mmol), Kaliumcarbonat (27,2 g, 493 mmol), Palladium(II)-acetat
(0,338 g) und Tetrabutylammoniumbromid (63,5 g, 197,2 mmol) in 10%
Dioxan in Wasser (entgast, 1,72 L) wurde bei 70°C gerührt. Die Reaktion wurde durch
DC überwacht.
Alle 10 Stunden wurde 3-Methylbenzolboronsäure (45,2
g, 394,4 mmol) in vier Portionen zugesetzt; danach wurde mit der
DC kein 5-Brom-1-(4-tert-butylbenzyl)-1H-indol mehr erfasst. Das
Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel
wurde dekantiert. Das dunkle gummiartige Öl wurde mit Wasser gewaschen
und mit Petrolether extrahiert (4 × 2 L). Die kombinierten Petrolether-Extrakte
wurden mit Wasser gewaschen und filtriert. Das Gemisch wurde bis
zu einem Volumen von ungefähr
1,5 L konzentriert und auskristallisieren gelassen. Der Feststoff
wurde durch Filtration isoliert und 10 Stunden unter Vakuum bei
60°C getrocknet,
wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff gewonnen wurde
(50,8 g, 73%); Schmp. 94–95°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 354. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 (s, 1H), 7,53-7,51 (m,
2H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 7,79 Hz), 7,37 (d, 2H, J =8,55
Hz), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,09 (d, 1H,
J = 8,40 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 2,75 Hz), 5,38 (s, 2H), 2,36 (s,
3H) und 1,21 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C26H27N:
Berechnet:
C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96.
Gefunden: C, 88,24; H, 7,64; N,
3,92.
-
Schritt 3
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-methylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methylphenyl)-1H-indol (44,6 g,
126,2 mmol) und Oxalylchlorid (22,0 mL, 252,4 mmol) hergestellt.
Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten (51,4 g, 96%); Schmp.
128–129°C. Massenspektrum
(ESI, [M – H]–)
m/z 424. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br
s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,56
(d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,24
(d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 7,49 Hz), 5,57 (s, 2H), 2,38
(s, 3H) und 1,22 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C28H27NO3:
Berechnet:
C, 79,03; H, 6,40; N, 3,29.
Gefunden: C, 78,77; H, 6,29; N,
3,25.
-
Beispiel 35
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-1H-indol
(Schritt 1 von Beispiel 34) und 3-Methoxyphenylboronsäure hergestellt.
Das Produkt wurde als Öl
gewonnen. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 370. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81
(s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,39 (d, 1H, J
= 8,55 Hz), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 7,64 Hz), 7,15-7,13 (m, 3H), 6,85
(d, 1H, J = 8,25 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 5,39 (s, 2H), 5,81
(s, 3H) und 1,21 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C26H27NO:
Berechnet:
C, 84,51; H, 7,37; N, 3,79.
Gefunden: C, 83,30; H, 7,42; N,
3,74.
-
Schritt 2
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid
hergestellt. Das Produkt wurde als gelber Feststoff erhalten; Schmp.
86–87°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 442. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,71 (s,
1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,55
Hz), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,20 (d, 1H,
J = 7,64 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 5,57 (s,
2H), 3,82 (s, 3H) und 1,22 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C28H27NO4·0,1 H2O:
Berechnet: C, 75,86; H, 6,18; N,
3,16.
Gefunden: C, 75,84; H, 5,91; N, 2,98.
-
Beispiel 36
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(4-tert-butylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol
(Schritt 1 von Beispiel 34) und 4-(tert-Butyl)phenylboronsäure hergestellt.
Das Produkt wurde als schmutzig-weißer Feststoff erhalten; Schmp.
167–168°C. Massenspektrum (ESI,
[M + H]+) m/z 396. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,77 (d, 1H, J = 1,38 Hz),
7,55 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,52-7,51 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J = 8,40
Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,14
(d, 2H, J = 8,40 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 3,05 Hz), 5,38 (s, 2H), 1,30
(s, 9H) und 1,21 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C29H33N·0,3 H2O:
Berechnet: C, 86,87; H, 8,46; N,
3,49.
Gefunden: C, 87,08; H, 8,51; N, 3,46.
-
Schritt 2
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(4-tert-butylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1H-indol
und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner
Feststoff gewonnen; Schmp. 111–112°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 468. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,70 (s,
1H), 8,40 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,58-7,54 (m, 3H),
7,48 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,25 (d, 2H,
J = 8,40 Hz), 5,56 (s, 2H), 1,31 (s, 9H) und 1,22 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse
für C31H33NO3·0,2 H2O:
Berechnet: C, 79,02; H, 7,14; N,
2,97.
Gefunden: C, 78,97; H, 7,22; N, 2,90.
-
Beispiel 37
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-[4-(tert-Butylbenzyl]-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol
(Schritt 1 von Beispiel 34) und 3-Chlorphenylboronsäure hergestellt.
Das Produkt wurde als Öl
gewonnen. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 374. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,86 (d,
1H, J = 1,53 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 1,84 und 1,83 Hz), 7,61 (d,
1H, J = 7,79 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,40 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,55
Hz), 7,55-7,54 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 1,07
Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 6,53
(d, 1H, J = 3,06 Hz), 5,40 (s, 2H), 1,30 (s, 9H) und 1,21 ppm (s,
9H).
Elementaranalyse für
C26H27NO:
Berechnet:
C, 84,51; H, 7,37; N, 3,79.
Gefunden: C, 85,08; H, 7,35; N,
3,66.
-
Schritt 2
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid
hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff erhalten;
Schmp. 138–139°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 446. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,73 (s,
1H), 8,42 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,67 (dd, 1H, J =
1,83 Hz und 1,83 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H, J = 7,94
Hz und 7,79 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,95 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,40
Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 5,56 (s, 2H) und 1,22 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse
für C27H24ClNO3:
Berechnet: C, 72,72; H, 5,42; N,
3,14.
Gefunden: C, 72,43; H, 5,39; N, 3,07.
-
Beispiel 38
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-1H-indol
(Schritt 1 von Beispiel 34) und 4-Chlorphenylboronsäure hergestellt.
Das Produkt wurde als Öl
erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 374. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (d,
1H, J = 1,52 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,46
(d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,31 (d, 2H, J
= 8,40 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 3,05 Hz),
5,39 (s, 2H) und 1,21 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C25H24ClN:
Berechnet:
C, 78,05; H, 6,60; N, 3,64.
Gefunden: C, 78,02; H, 6,27; N,
3,53.
-
Schritt 2
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(4-chlorphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid
hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff gewonnen;
Schmp. 183–184°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 446. 1HNMR (400
MHz, DMSO-d6): δ 13,50 (br s, 1H), 8,72 (s,
1H), 8,42 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,70
Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,35
(d, 2H, J = 8,24 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,40 Hz), 5,57 (s, 2H) und
1,22 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C27H24ClNO3:
Berechnet:
C, 72,72; H, 5,42; N, 3,14.
Gefunden: C, 72,40; H, 5,43; N,
3,04.
-
Beispiel 39
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(2-methylphenyl)-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-[4-(tert-butyl)benzyl]-1H-indol
(Schritt 1 von Beispiel 34) und 2-Methylphenylboronsäure hergestellt.
Das Produkt wurde als braunes Öl
erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 354. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,53 (d,
1H, J = 3,06 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 0,95
Hz), 7,33 (d, 2H, J = 7,96 Hz), 7,26-7,18 (m, 5H), 7,05 (d, 1H,
J = 8,40 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 3,06 Hz), 5,38 (s, 2H), 2,22 (s,
3H) und 1,22 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C26H27N:
Berechnet:
C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96.
Gefunden: C, 88,28; H, 7,58; N,
3,75.
-
Schritt 2
-
[1-(4-tert-Butylbenzyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(2-methylphenyl)-1H-indol und Oxalylchlorid
hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff gewonnen;
Schmp. 97–98°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 426. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,59 (br s, 1H), 8,71 (s,
1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,25 Hz),
7,30-7,20 (m, 7H), 5,57 (s, 2H), 2,20 (s, 3H) und 1,23 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse
für C28H27NO3:
Berechnet:
C, 79,03; H, 6,40; N, 3,29.
Gefunden: C, 78,70; H, 6,42; N,
3,28.
-
Beispiel 40
-
{1-(2-Ethylbutyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
5-Brom-1-(2-ethylbutyl)-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
1 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-Brom-2-ethylbutan (14,14 mL,
101 mmol) und 5-Bromindol (20 g, 101 mmol) hergestellt. Das Produkt
(17,78 g, 62%) wurde als farbloses Öl gewonnen. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 280. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,71 (d, 1H, J = 1,83 Hz),
7,43-7,39 (m, 2H), 7,21 (dd, 2H, J = 8,72 und 1,99 Hz), 6,41 (d, 1H,
J = 2,90 Hz), 4,04 (d, 2H, J = 7,48 Hz), 1,76 (hep, 1H), 1,21 (p,
4H) und 0,82 ppm (t, 6H).
Elementaranalyse für C14H18BrN:
Berechnet:
C, 60,01; H, 6,47; N, 5,00.
Gefunden: C, 60,20; H, 6,46; N,
4,96.
-
Schritt 2
-
1-(2-Ethylbutyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus 5-Brom-1-(2-ethylbutyl)-1H-indol
und 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure hergestellt.
Das Produkt wurde als Öl
erhalten. Massenspektrum (APCI, [M + H]+)
m/z 362. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (s, 1H),
7,77 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,50 Hz), 7,44-7,39
(m, 4H), 6,49 (d, 1H, J = 3,12 Hz), 4,07 (d, 2H, J = 7,32 Hz), 1,80
(hep, 1H), 1,24 (p, 4H) und 0,85 ppm (t, 6H).
Elementaranalyse
für C21H22F3NO:
Berechnet:
C, 69,79; H, 6,14; N, 3,88.
Gefunden: C, 69,79; H, 5,85; N,
3,82.
-
Schritt 3
-
{1-(2-Ethylbutyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus 1-(2-Ethylbutyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol und Oxalylchlorid
hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner Feststoff erhalten;
Schmp. 98–99°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 434. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,59 (br s, 1H), 8,51 (s,
1H), 8,43 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,55 Hz),
7,64 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 7,80 Hz), 7,47 (d, 2H,
J = 8,24 Hz), 4,26 (d, 2H, J = 7,49 Hz), 1,86 (hep, 1H), 1,27 (p,
4H) und 0,86 ppm (t, 6H).
Elementaranalyse für C23H22F3NO4:
Berechnet: C, 69,79; H, 6,14; N,
3,88.
Gefunden: C, 69,79; H, 5,85; N, 3,82.
-
Beispiel 41
-
{2-[(Acetyloxy)methyl]-1-(4-methyl benzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
Ethyl-5-brom-1-(4-methylbenzyl)-1H-indol-2-carboxylat
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
1 von Beispiel 25 beschrieben aus Ethyl-5-brom-1H-indol-2-carboxylat
und 4-Methylbenzylbromid
hergestellt. Das Produkt wurde als halbfester Stoff gewonnen, der
0,8 Moläquivalent
DMF enthielt. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 372. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d,
1H, J = 7,94 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 9,01 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,85
und 1,98 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J = 7,96 Hz), 6,90 (d,
2H, J = 7,94 Hz), 5,79 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 2,20 (s, 3H) und 1,28
ppm (t, 3H).
-
Schritt 2
-
Ethyl-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-carboxylat
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus Ethyl-5-brom-1-(4-methylbenzyl)-1H-indol-2-carboxylat und 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure hergestellt.
Das Produkt wurde als schmutzig-weißer Feststoff erhalten; Schmp.
77–78°C. Massenspektrum (ESI,
[M + H]+) m/z 454. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, 2H,
J = 8,70 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,70
und 1,68 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J =
7,94 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,09 Hz), 5,83 (s, 2H), 4,29 (q, 2H),
2,21 (s, 3H) und 1,30 ppm (t, 3H).
Elementaranalyse für C26H22F3NO3:
Berechnet: C, 68,87; H, 4,89; N,
3,09.
Gefunden: C, 69,00; H, 4,66; N, 3,06.
-
Schritt 3
-
{1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methanol
-
Unter
Stickstoffatmosphäre
bei 0°C
wurde 5 Minuten lang Lithiumaluminiumhydrid (0,244 g, 6,1 mmol) portionsweise
einer gerührten
Lösung
von Ethyl-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-carboxylat (2,0 g,
4,4 mmol) in Ethylether (17 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann
auf Raumtemperatur erwärmt.
Nachdem das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden
war, wurde es behutsam mit Wasser gelöscht und dann filtiert. Das
Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt
wurde mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die
Titelverbindung als weißer
Feststoff gewonnen wurde (1,56 g, 86%). Massenspektrum (ESI, [M
+ H]+) m/z 412. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 2H,
J = 6,71 Hz), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,08 (d, 2H, J = 7,74 Hz), 6,96
(d, 2H, J = 8,09 Hz), 6,50 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,35 (t, 1H),
4,60 (d, 2H) und 2,23 ppm (t, 3H).
Elementaranalyse für C24H2OF3NO2:
Berechnet: C, 70,07; H, 4,90; N,
3,40.
Gefunden: C, 69,80; H, 4,75; N, 3,34.
-
Schritt 4
-
{1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methylacetat
-
Unter
Stickstoffatmosphäre
bei 0°C
wurde 5 Minuten lang Acetylchlorid (0,222 mL, 3,08 mmol) einer gerührten Lösung von
{1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methanol
(0,507 g, 1,23 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin
(0,547 mL, 3,08 mmol) in Methylenchlorid (8 mL) zugesetzt. Nachdem das
Reaktionsgemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
worden war, wurde es behutsam mit Wasser gelöscht. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung
als Feststoff erhalten wurde (0,557 g, 99,6%); Schmp. 125–126°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 454. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,86 (s, 1H), 8,77 (d, 2H,
J = 8,96 Hz), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,09 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 6,90
(d, 2H, J = 7,94 Hz), 6,70 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,23 (s, 2H),
2,23 (s, 3H) und 1,85 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C26H22F3NO3:
Berechnet: C, 68,32; H, 4,94; N,
3,07.
Gefunden: C, 67,96; H, 4,57; N, 2,96.
-
Schritt 5
-
{2-[(Acetyloxy)methyl]-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methylacetat
und Oxalylchlorid hergestellt. Das Produkt wurde als hellbrauner
Feststoff gewonnen; Schmp. 79–80°C. Massenspektrum
(ESI, [M – H]–)
m/z 524. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,50 (br
s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,70 (d, 1H, J
= 8,69 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,25 Hz),
7,15 (d, 2H, J = 7,88 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 7,78 Hz), 5,64 (s, 2H),
5,53 (s, 2H), 2,25 (s, 3H) und 1,83 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse
für C28H22F3NO6:
Berechnet: C, 64,00; H, 2,67; N,
2,67.
Gefunden: C, 63,77; H, 3,99; N, 2,65.
-
Beispiel 42
-
{2-(Hydroxymethyl)-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure, Kaliumsalz
-
Eine
Lösung
von {2-[(Acetyloxy)methyl]-1-(4-methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure (0,50
g, 0,96 mmol) (Schritt 5 von Beispiel 41) und wässrigem Kaliumhydroxid (1,0
N, 2,38 mL, 2,38 mmol) in THF:Wasser (1:1, 16 mL) wurde 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit eingedampft. Der
feste Rückstand
wurde in Wasser:Hexan (8:92, 100 mL) gerührt und filtriert, wobei die
Titelverbindung als weißer
Feststoff erhalten wurde (0,4 g); Schmp. 248–249,5°C. Massenspektrum (ESI, [M – H]–)
m/z 482. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,51 (s,
1H), 7,73 (d, 2H, J = 8,86 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,45
(d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 7,09 (d, 2H, J =
8,09 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,09 Hz), 5,74 (t, 1H), 5,55 (s, 2H),
4,80 (d, 2H, J = 6,80 Hz) und 2,23 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse
für C26H20F3NO5·1,0
K·0,8
H2O:
Berechnet: C, 58,27; H, 3,87;
N, 2,61.
Gefunden: C, 58,14; H, 3,82; N, 2,59.
-
Beispiel 43
-
{2-[(Acetyloxy)methyl]-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Schritt 1
-
Ethyl-5-brom-1-benzyl-1H-indol-2-carboxylat
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
1 von Beispiel 25 beschrieben aus Ethyl-5-brom-1H-indol-2-carboxylat
und Benzylbromid hergestellt. Das Produkt wurde als hellgelber Feststoff
gewonnen. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 358. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,94 (s,
1H), 7,55 (d, 1H, J = 9,01 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,85 Hz), 7,34
(s, 1H), 7,30-7,21 (m, 3H), 6,99 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 5,85 (s,
2H), 4,28 (q, 2H) und 1,28 ppm (t, 3H).
Elementaranalyse für C18H16BrNO2:
Berechnet: C, 60,35; H, 4,50; N,
3,91.
Gefunden: C, 69,19; H, 4,51; N, 3,75.
-
Schritt 2
-
Ethyl-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-carboxylat
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 25 beschrieben aus Ethyl-5-brom-1-benzyl-1H-indol-2-carboxylat
und 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure hergestellt. Das Produkt
wurde als Öl
erhalten. Massenspektrum (ESI, [M + H]+)
m/z 440. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8,86 Hz), 7,67
(d, 1H, J = 8,85 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,70 und 1,68 Hz), 7,44-7,42 (m,
2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 7,94 Hz), 5,88 (s, 2H),
4,28 (q, 2H) und 1,29 ppm (t, 3H).
-
Schritt 3
-
{1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methanol
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
1 von Beispiel 21 beschrieben aus Ethyl-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-carboxylat
(Schritt 2 von Beispiel 25) und Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.
Das Produkt wurde als weißer
Feststoff erhalten; Schmp. 108–109°C. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 398. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 2H,
J = 8,86 Hz), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,29 (d, 1H, J = 7,03 Hz), 7,27
(d, 1H, J = 7,63 Hz), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J = 7,03 Hz),
6,52 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,36 (t, 1H) und 4,60 ppm (d, 2H).
Elementaranalyse
für C23H18F3NO2:
Berechnet: C, 69,52; H, 4,57; N,
3,52.
Gefunden: C, 69,21; H, 4,38; N, 3,40.
-
Schritt 4
-
{1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methylacetat
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
2 von Beispiel 42 beschrieben aus Ethyl-{1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methanol
hergestellt. Das Produkt wurde als Öl gewonnen. Massenspektrum
(ESI, [M + H]+) m/z 440. 1HNMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, 2H,
J = 8,87 Hz), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,29-7,22 (d, 3H), 7,00 (d, 2H,
J = 7,01 Hz), 6,72 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,24 (s, 2H) und 1,80
ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C25H2OF3NO3:
Berechnet:
C, 68,33; H, 4,59; N, 3,19.
Gefunden: C, 68,18; H, 4,70; N,
3,06.
-
Schritt 5
-
{2-[(Acetyloxy)methyl]-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Schritt
3 von Beispiel 25 beschrieben aus {1-Benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-2-yl}methylacetat
und Oxalyichlorid hergestellt. Das Produkt wurde als brauner Feststoff
erhalten; Schmp. 85–86°C. Massenspektrum
(ESI, [M – H]–)
m/z 510. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14,40 (br
s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 6,72 Hz), 7,72 (d, 1H, J
= 8,70 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,70 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,24 Hz),
7,34-7,25 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 7,23 Hz), 5,70 (s, 2H), 5,53
(s, 2H) und 1,78 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C27H2OF3NO6:
Berechnet: C, 63,41; H, 3,94; N,
2,74.
Gefunden: C, 63,02; H, 3,97; N, 2,64.
-
Beispiel 44
-
{1-Benzyl-2-(hydroxymethyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure, Kaliumsalz
-
Die
Titelverbindung wurde in im Wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel
42 beschrieben aus {2-[(Acetyloxy)methyl]-1-benzyl-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure (Schritt
5 von Beispiel 43) und wässrigem
Kaliumhydroxid hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff
gewonnen; Schmp. 280–282°C. Massenspektrum
(ESI, [M – H]–)
m/z 468. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,51 (s,
1H), 7,72 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,47-7,43
(m, 3H), 7,31-28 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J = 7,18 Hz), 7,15 (d, 2H,
J = 7,18 Hz), 5,75 (t, 1H), 5,62 (s, 2H) und 4,81 ppm (d, 2H, J
= 6,72 Hz).
Elementaranalyse für C25H18F3NO5·1,0 K·1,0 H2O:
Berechnet: C, 57,14; H, 3,64; N,
2,67.
Gefunden: C, 57,05; H, 3,42; N, 2,55.
-
Beispiel 45
-
[5-(3-Chlorphenyl)-1-cyclopentyl-1H-indol-3-yl]-oxo-essigsäure
-
Schritt 1
-
5-(3-Chlorphenyl)indol
-
Eine
gerührte
Aufschlämmung
von 4,23 g (40 mmol) Na2CO3,
1,84 g (9,4 mmol) 5-Bromindol, 1,88 g (10 mmol) 3-Chlorphenylboronsäure und
0,29 g (0,25 mmol) Pd(PPh3)4 in
50 mL EtOH/Wasser (1:1) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, dann in 400
ml Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht
wurde getrennt, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei
2,15 g rohes 5-(3-Chlorphenyl)indol
als gelbbrauner Feststoff erhalten wurden.
-
Schritt 2
-
1-Benzolsulfonyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol
-
Einer
gerührten
Aufschlämmung
von 0,61 g (12,7 mmol) einer 50%-Dispersion von NaH in Mineralöl in 36
mL wasserfreiem THF wurden 2,15 g rohes 5-(3-Chlorphenyl)indol (Schritt 1 von Beispiel
45) zugesetzt. Die Lösung
wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach wurden tropfenweise
1,2 mL (9,4 mmol) Phenylsulfonylchlorid beigemischt. Die Lösung wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt,
dnach in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische
Phase wurde über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt
wurde an SiO2 mit 10–25% EtOAc/Hexan chromatographiert,
wobei 1,46 g 1-Benzolsulfonyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol als gelbbrauner
Feststoff erhalten wurden.
-
Schritt 3
-
5-(3-Chlorphenyl)-1-cyclopentyl-1H-indol
-
In
ein kegelförmiges
5-ml-Mikrowellen-Reaktionsgefäß mit Rührstab,
das mit einem Septum verschlossen war und von Stickstoff durchströmt wurde,
wurde eine Lösung
von 0,08 g (0,22 mmol) 1-(Benzolsulfonyl-5-(3-chlorphenyl)-1H-indol in 1,2 mL wasserfreiem
Toluol gefüllt.
Bei Rühren
wurden 32 μL
(0,33 mmol) Cyclopentanol und anschließend 0,3 mL einer 1,0-M-Lösung von
KOt-Bu in THF zugegeben. Dann wurde das Septum entfernt und das
Glasröhrchen
mit einer Kappe verschlossen. Das Reaktionsgefäß wurde in einem Mikrowellenreaktor
(Personal Chemistry Inc., Milford, Mass., USA) 350 Sekunden auf
150°C erhitzt
und auf Raumtemperatur akkühlen
gelassen. Eine für
die flüssigkeitschromatographische
Analyse entnommene aliquote Menge zeigte, das die Reaktion beendet
war. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in 10 mL Salzlösung aufgenommen
und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde durch eine
wässrige/organische 8-mL-Trennsäule (Alltech
Associates, Inc., Deerfield, III., USA) filtriert und konzentriert.
Der Rückstand
wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (siehe unten Anmerkung 1),
wobei 11,2 mg 5-(3-Chlorphenyl)-1-cyclopentyl-1H-indol
als Öl
erhalten wurden.
-
Schritt 4
-
[5-(3-Chlorphenyl)-1-cyclopentyl-1H-indol-3-yl]-oxo-essigsäure
-
Das
Produkt aus Schritt 3 von Beispiel 45 wurde in 0,5 ml wasserfreiem
THF gelöst
und es wurden 50 μL
(COCl)2 zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
mit einem Orbitalschüttler
gemischt. Eine für
die flüssigkeitschromatographische
Analyse entnommene aliquote Menge zeigte, das die Reaktion beendet
war. Die Lösung
wurde 1 mL wässrigem
NaHCO3 zugegeben; das Glasröhrchen wurde
dann mit einer Kappe verschlossen und geschüttelt. Nach Zusatz von 0,1
mL 2 N HCl wurde das Glasröhrchen
wieder mit einer Kappe verschlossen und geschüttelt. Das Reaktionsgemisch
wurde unter Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (siehe unten Anmerkung 1),
wobei 6,4 mg der Titelverbindung als Öl gewonnen wurden.
LC/MS-Daten
(siehe unten Anmerkung 2):
Molekülionen und Retentionszeit:
366
(M – H);
2,98 min.
-
Anmerkung 1: Bedingungen bei halbpräparativer
Umkehrphasen-HPLC:
-
Gilson Semi-Preparative HPLC-System mit
Unipoint-Software
-
- Säule:
Phenomenex C18 Luna, 21,6 mm × 60
mm, 5 μM;
Lösungsmittel
A: Wasser (0,02% TFA-Puffer); Lösungsmittel
B: Acetonitril (0,02% TFA-Puffer);
- Lösungsmittelgradient:
Zeit 0: 5% B; 2,5 min: 5% B; 7 min: 95% B; Haltezeit 95% B 5 min.
- Flussrate: 22,5 mL/min
-
Der
Produktpeak wurde auf Basis der UV-Absorption gesammelt und konzentriert.
-
Anmerkung 2: Analytische LC/MS-Bedingungen:
-
Hewlett Packard 1100 MSD mit ChemStation-Software
-
- Säule:
YMC ODS-AM 2,0 mm × 50
mm, 5 μ-Säule bei
50°C.
- Lösungsmittel
A: Wasser (0,02% Ameisensäure-Puffer)
- Lösungsmittel
B: Acetonitril (0,02% Ameisensäure-Puffer)
- Gradient: Zeit 0: 5% B; 0,3 min: 5% B; 3,0 min: 95% B; Haltezeit
95% B 2 min.
- Flussrate: 1,0 mL/min
- Erfassung: 254 nm DAD; API-ES-Scanmodus negativ 150–700; Fragmentor
70 mV.
-
Die
Verbindungen der Beispiele 46–59
wurden unter Befolgung des in den Schritten 1–4 von Beispiel 45 beschriebenen
Verfahrens und unter Einsatz von 5-Bromindol, 3-Chlorphenylboronsäure, 4-Methoxyphenylboronsäure, 4-Trifluormethylphenylboronsäure oder
3-Trifluorphenylboronsäure
sowie Cyclopentanol, Cyclohexylmethanol, Cyclobutylmethanol, 3-Methylcyclopentanol
oder Cyclopentylpropanol hergestellt:
-
Beispiel 46
-
[5-(3-Chlorphenyl)-1-(cyclobutylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 366 (M – H);
3,02 min.
-
Beispiel 47
-
[5-(3-Chlorphenyl)-1-(3-methylcyclopropyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 380 (M – H);
3,15 min.
-
Beispiel 48
-
[5-(3-Chlorphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 394 (M – H);
3,37 min.
-
Beispiel 49
-
[5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 400 (M – H);
3,06 min.
-
Beispiel 50
-
[5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclobutylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 400 (M – H);
3,10 min.
-
Beispiel 51
-
[5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(3-methylcyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 414 (M – H);
3,22 min.
-
Beispiel 52
-
[5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
(LC/MS2-Daten: Molekülionen und Retentionszeit):
428 (M – H);
3,36 min.
-
Beispiel 53
-
[5-(4-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentylpropyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 442 (M – H);
3,53 min.
-
Beispiel 54
-
[5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 400 (M – H);
3,08 min.
-
Beispiel 55
-
[5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclobutylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 400 (M – H);
3,08 min.
-
Beispiel 56
-
[5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(3-methylcyclopentyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 414 (M – H);
3,22 min.
-
Beispiel 57
-
[5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 428 (M – H);
3,35 min.
-
Beispiel 58
-
[5-(3-Trifluormethylphenyl)-1-(cyclopentylpropyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 442 (M – H);
3,51 min.
-
Die
Verbindung von Beispiel 58 wurde in größerem Maßstab neu synthetisiert und
durch präparative HPLC
gereinigt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde: 1HNMR
(d5-DMSO, 400 MHz) δ 0,95-1,20 (m, 5H), 1,50-1,71
(M, 5H), 1,78-1,90 (m, 1H), 4,22 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J
= 6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,36, 2H), 7,70
(s, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). Massenspektrum:
(ESI, [M + H]+): m/z 396.
-
Beispiel 59
-
[5-(4-Methoxyphenyl)-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl](oxo)essigsäure
-
- (LC/MS2-Daten: Molekülionen und
Retentionszeit): 390 (M – H);
2,88 min.
-
Beispiel 60
-
1-Methyl-6-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-carbonsäure
-
Einer
Lösung
von 1-Methyl-6-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol (0,483 g, 1,75
mmol) in trockenem THF (10 mL) wurde bei –78°C n-Butyllithium (0,84 mL, 2,1
mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 30
Minuten bei –78°C und dann
30 Minuten bei –50
bis –40°C gerührt. Nach
Abkühlen
der Reaktionstemperatur auf –78°C wurde zerstoßenes Trockeneis
(3,5 g, 80 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt,
danach konzentriert und in 2 N Salzsäure und Ethylacetat geteilt.
Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft.
Der Rückstand
wurde durch Flash-Chromatographie mit 10–50% Ethylacetat in Hexan als
Elutionsmittel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff
gewonnen (0,108 g, 19%); Schmp. 237–239°C. (Zers.). Massenspektrum (–APCI, [M – H]–)
m/z 318. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,8-13,2
(br s, 1H), 8,0 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,75-7,85 (m,
3H), 7,5 (dd, 1H, J = 8,3 und 1,5 Hz), 7,25 (s, 1H) und 4,10 ppm
(s, 3H).
Elementaranalyse für
C17H12F3NO2:
Berechnet: C, 63,95; H, 3,79; N,
4,39.
Gefunden: C, 63,86; H, 3,55; N, 4,34.
-
Beispiel 61
-
6-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure
-
6-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure wurde
nach dem in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren aus 6-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-methyl-1H-indol (0,541 g, 2,05
mmol), n-Butyllithium (0,98 mL, 2,5 mmol) und zerstoßenem Trockeneis
(3 g, 70 mmol) in trockenem THF (10 mL) hergestellt. Die Reinigung
durch Flash-Chromatographie mit 10–50% Ethylacetat in Hexan und
100% Ethylacetat als Elutionsmitteln ergab die Titelverbindung als
hellgelben Feststoff (0,0675 g, 10,7%); Schmp. 236–238°C (Zers.).
Massenspektrum (–APCI,
[M – H]–)
m/z 306. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,8-13,0
(br s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65-7,7 (m, 3H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,4
(dd, 1H, J = 8,3 Hz und 1,6 Hz), 7,2 (d, 1H, J = 0,75 Hz), 4,05
(s, 3H) und 1,35 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse für C20H21NO2:
Berechnet:
C, 78,15; H, 6,89; N, 4,56.
Gefunden: C, 77,82; H, 6,89; N,
4,42.
-
Beispiel 62
-
1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-1H-indol-3-carbonsäure
-
1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-1H-indol-3-carbonsäure wurde
nach dem in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren aus 1-Benzyl-5-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1H-indol (17,99 g,
53,6 mmol), n-Butyllithium (26 mL, 65 mmol) und zerstoßenem Trockeneis
(20 g, 450 mmol) in trockenem THF (180 mL) hergestellt. Die Reinigung
durch HPLC mit 85% Acetonitril in Wasser als mobiler Phase lieferte
die Titelverbindung als hellrosafarbenen Feststoff (6,51 g, 32%);
Schmp. 189–194°C. Massenspektrum
(+APCI, [M + H]+) m/z 380. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,5-13,8 (br s, 1H), 8,05
(dd, 1H, J = 6,5 Hz und 2,6 Hz), 8,0 (dd, 1H, J = 6,1 Hz und 2,4 Hz),
7,9 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H, J = 8,5
Hz und 2,0 Hz), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,55 (dd, 1H,
J = 3,2 Hz und 0,75 Hz) und 5,45 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse
für C22H15ClFNO2:
Berechnet: C, 69,57; H, 3,98; N,
3,69.
Gefunden: C, 69,87; H, 3,83; N, 3,69.
-
Beispiel 63
-
[1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-essigsäure
-
Schritt 1
-
(5-Brom-1H-indol-3-ylmethyl)-dimethylamin
-
Einem
Gemisch von 40% wässrigem
Dimethylamin (5,95 g, 52,8 mmol), 37% wässrigem Formaldehyd (4,21 g,
51,9 mmol) und Essigsäure
(7 mL) wurde 5- Brom-1H-indol
(9,79 g, 49,9 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 21 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt
und in ein Gemisch aus 2,5 N Natriumhydroxid/Eis (200 mL) gegossen.
Dies wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Es wurde 30 Minuten
bei 60°C
getrocknet, wobei (5-Brom-1H-indol-3-ylmethyl)-dimethylamin (11,2
g) als brauner Feststoff gewonnen wurde; Schmp. 160–162°C. 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 11,1 (br
s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H) und 3,5 ppm (s, 2H).
-
Schritt 2
-
(5-Brom-1H-indol-3-yl)-Acetonitril
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Einer
eisgekühlten
Suspension von (5-Brom-1H-indol-3-ylmethyl)-dimethylamin (11,2 g,
44,1 mmol) in Benzol (145 mL) wurde Jodmethan (8,2 mL, 130 mmol)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt
und konzentriert. Der Rückstand
wurde in THF (210 mL) gelöst.
Dann wurden Trimethylsilylcyanid (11,7 mL, 87,7 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid
(140 mL, 140 mmol einer 1,0-M-Lösung
in THF) beigemischt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde
Wasser (12 mL) zugegeben. Das Gemisch wurde teilweise konzentriert.
Der Rückstand
wurde in Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Phase wurde
mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit
eingedampft. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit 15–35% Ethylacetat
in Hexan als Elutionsmittel ergab (5-Brom-1H-indol-3-yl)-acetonitril (5,30
g, 51%) als malvenfarbigen Feststoff; Schmp. 105–106°C. 1HNMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ 11,35 (s, 1H), 7,8 (d, 1H,
J = 2,2 Hz), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H) und 4,0 ppm (s,
2H).
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Schritt 3
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[5-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-acetonitril
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5-Brom-1H-indol-3-yl)-acetonitril
(1,94 g, 8,25 mmol) wurde nach dem in Schritt 1 von Beispiel 11
beschriebenen Verfahren an 4-Trifluormethylphenylboronsäure (2,04
g, 10,7 mmol) gekuppelt, wobei ein [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex
mit Dichlormethan (1:1) (0,331 g, 0,405 mmol) sowie Kaliumcarbonat
(2,30 g, 16,6 mmol) in Dioxan (83 mL) und Wasser (8,3 mL) verwendet
wurden. Die Reinigung durch HPLC mit 40% (6% MTBE in Methylenchlorid)
in Hexan als mobiler Phase lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff
(0,872 g, 35%). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,3
(s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,8
Hz), 7,55 (s, 2H), 7,45 (s, 1H) und 4,1 ppm (s, 2H).
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Schritt 4
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[1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-acetonitril
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[1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-acetonitril
wurde nach dem in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
aus [5-(4-Trifluormethylphenyl)-1H-indol-3-yl]-acetonitril (0,377
g, 1,26 mmol), Natriumhydrid (0,117 g, 2,93 mmol einer 60%-Dispersion
in Mineralöl),
Jodmethan (0,17 mL, 2,8 mmol) und THF (10 mL) hergestellt. Die Reinigung
durch Flash-Chromatographie mit 5–15% Ethylacetat in Hexan als
Elutionsmittel ergab die Titelverbindung als gelben halbfesten Stoff
(0,237 g, 60%), 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,0
(s, 1H), 7,9 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,6 (s,
2H), 7,45 (s, 1H) 4,15 (s, 2H) und 3,8 ppm (s, 3H).
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Schritt 5
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[1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-essigsäure
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Das
Gemisch von [1-Methyl-5-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-3-yl]-acetonitril
(0,230 g, 0,732 mmol), Kaliumhydroxid (2,16 g, 38,5 mmol), Methanol
(5 mL) und Wasser (5 mL) wurde 24 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Raumtemperatur gekühlt
und konzentriert. Nach Zusatz von Wasser wurde das Gemisch mit 2
N Salzsäure
sauer gemacht. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit
Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit
eingedampft. Die Reinigung des Rückstands
durch HPLC mit 4% Methanol in Methylenchlorid als mobiler Phase
ergab die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (0,0598 g, 25%);
Schmp. 167–168°C. Massenspektrum
(+APCI, [M + H]+) m/z 334. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 12,1-12,4 (br s, 1H), 7,9 (d,
3H, J = 7,8 Hz), 7,8 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 1,2 Hz),
7,3 (s, 1H), 3,8 (s, 3H) und 3,7 ppm (s, 2H).
Elementaranalyse
für C18H14F3NO2:
Berechnet: C, 64,86; H, 4,23; N,
4,20.
Gefunden: C, 64,88; H, 4,17; N, 4,03.
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Beispiel 64
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2-[1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methylphenyl)-1H-indol-3-yl]-essigsäure
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Hydrazin-Monohydrat
(0,56 mL, 11,75 mmol) wurde einer gerührten Lösung von 2-[1-[4-(tert-Butyl)benzyl]-5-(3-methylphenyl)-1H-indol-3-yl]-2-oxoessigsäure (WAY-201417,
1,0 g, 2,35 mmol) in 2-Methoxyethanol (10 mL) zugesetzt. Nachdem
das Gemisch auf 60°C
erhitzt war, wurde ihm portionsweise Natriummethoxid (1,34 g, 23,5
mmol) beigemischt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam auf 150°C erhitzt
und konzentriert. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 150°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde anschließend
gekühlt
und auf Eiswasser (100 mL) gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert
und mit konzentrierter Salzsäure
bei 0°C
sauer gemacht. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels
und Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie
(5% Methanol in Methylenchlorid) wurde ein orangefarbener Feststoff
(0,452 g) erhalten; Schmp. 91–92°C. Massenspektrum
[+ESI, (M + H)+] m/z 412. 1HNMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00
(br s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 8,55 Hz), 7,45 (s, 1H),
7,42-7,37 (m, 3H),
7,32-7,29 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J = 8,25 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,48
Hz), 5,34 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,37 (s, 3H) und 1,22 ppm (s, 9H).
Elementaranalyse
für C28H27NO3·0,1 H2O:
Berechnet: C, 81,36; H, 7,12; N,
3,39.
Gefunden: C, 81,15; H, 6,76; N, 3,52.
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Beispiel 65
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{1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}essigsäure
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Die
Titelverbindung wurde nach dem in Beispiel 64 beschriebenen Verfahren
aus {1-(4-Methylbenzyl)-5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-indol-3-yl}(oxo)essigsäure, Hydrazin-Monohydrat
und Natriummethoxid hergestellt. Das Produkt wurde als brauner Feststoff
gewonnen; Schmp. 62–63°C. Massenspektrum
(–ESI,
[M – H]–)
m/z 438. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 (s,
1H), 7,75 (d, 2H, J = 8,70 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,42-7,39
(m, 4H), 7,12 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 5,34
(s, 2H) und 2,23 ppm (s, 3H).
Elementaranalyse für C25H2OF3NO3:
Berechnet: C, 68,33; H, 4,59; N,
3,19.
Gefunden: C, 68,00; H, 4,59; N, 3,40.