JP4445266B2 - Ah受容体のリガンドとしてのインドールチアゾール化合物の合成 - Google Patents
Ah受容体のリガンドとしてのインドールチアゾール化合物の合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4445266B2 JP4445266B2 JP2003567873A JP2003567873A JP4445266B2 JP 4445266 B2 JP4445266 B2 JP 4445266B2 JP 2003567873 A JP2003567873 A JP 2003567873A JP 2003567873 A JP2003567873 A JP 2003567873A JP 4445266 B2 JP4445266 B2 JP 4445266B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chemical formula
- group
- indole
- synthesis
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 Cc1c(*)c(*)c(c(C(C(*C2*)=N[C@]2C(*)=CC=C)=O)c(*)[n]2*)c2c1* Chemical compound Cc1c(*)c(*)c(c(C(C(*C2*)=N[C@]2C(*)=CC=C)=O)c(*)[n]2*)c2c1* 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
アリール炭化水素受容体(AhR)は、そのリガンドと結合して広範囲の生物学的プロセスを媒介するリガンド誘導性転写制御因子である。チトクロムP450ファミリーの酵素の誘導に加えて、受容体は、細胞の増殖、腫瘍の促進、免疫の抑制、ビタミンAの欠乏、ならびに発生および生殖の異常に関連すると思われる(フレッチャーら,トキシコロジカル・サイエンシーズ62(1):166−175,2001、セイフ,トキシコロジー・レターズ120:1−7,2001、グーら,アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー40:519−561,2000、ポーリンガー,フード・アディティブズ・アンド・コンタミナント17(4):261−266,2000、シュミットおよびブラッドフィールド,アニュアル・レビュー・オブ・セル・アンド・ディベロップメンタル・バイオロジー12:55−89,1996、ホイットロックら,ドラッグ・メタボリズム・レビュー29:1107−1127,1997)。また、リガンドと結合した受容体は、細胞周期の抑止、アポトーシス、脂肪分化、および抗エストロゲン効果も引き起こす(ボネセンら,キャンサー・リサーチ61(16):6120−6130,2001、エルフェリンクら,モレキュラー・ファーマコロジー59(4):664−673,2001、シンバら,ジャーナル・オブ・セル・サイエンス114(15):2809−2817,2001、シンバら,バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ249(1):131−137,1998、セイフ,上記,2001、マクドゥーガルら,キャンサー・リサーチ61(10):3902−3907,2001、マクドゥーガルら,キャンサー・レターズ151:169−179,2000、エリゾンドら,モレキュラー・ファーマコロジー57(5):1056−1063,2000、プーガら,ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー275(4):2943−2950,2000、アレクサンダーら,ジャーナル・オブ・セル・サイエンス111(パート22):3311−3322,1998)。受容体の存在は、1970年代に提唱および証明された(ポーランドら,ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー251:4936−4946,1976)。1990年代に受容体のコード配列がクローン化され、AhRは、新たな塩基性ヘリックス−ループ−ヘリックス/Pas−Arnt−Sim(bHLH/PAS)転写制御因子スーパーファミリーのメンバーであることが解明された(バーバッハら,プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・USA89:8185−8189,1992)。
bHLH/PASスーパーファミリーには、ショウジョウバエPer、Arnt(Ah受容体核輸送体、AhRなどの二量体化のパートナー)、SIM1、SIM2、TRH、ARNT−2、低酸素誘導性因子−1(HIF−1α)、SRC−1、TIF2、RAC3、MOP2−5(グーら,上記,2000、ホーゲネッシュら,ジャーナル・オブ・バイロジカル・ケミストリー272:8581−8593,1997、ウィルクら,ジーンズ・アンド・ディベロップメント10:93−102,1996)、および内皮PAS領域タンパク質(EPAS−1)(ティアンら,ジーンズ・アンド・ディベロップメント11:72−82,1997)が含まれる。これらのbHLHタンパク質は300のアミノ酸のPAS領域を含有し、これは2つの50アミノ酸縮重ダイレクトリピートからなる(バーバッハら,上記,1992、ドルウィックら,モレキュラー・ファーマコロジー44:911−917,1993、ドルウィックら,プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・USA90:8566−70,1993)。塩基性領域はDNA結合のために重要であり、HLHおよびPAS領域は二量体化に関与し、AhRではリガンド結合に関与する(スワンソンおよびブラッドフィールド,ファーマコジェネティックス3:213−230,1993)。AhRおよびARNTのトランス活性化領域は、そのカルボキシル末端に位置づけられる(ジェインら,ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー269:31518−31524,1994)。このスーパーファミリーのメンバーはマスター発生制御因子であり、AhRおよびARNTの同様の役割を推測することは興味深い。AhRとの場合に加えて、ARNTは、HIF−1α、PER,SIM、MOP2(ホーゲネッシュら,上記,1997)、およびEPAS−1(ティアンら,上記,1997)とのヘテロ二量体も形成し、ARNT関連タンパク質は、TRHとヘテロ二量体化すると仮定される(ウィルクら,上記,1996)。ARNTのこの無差別性(promiscuity)は、ARNTのAhR依存性の役割を示し、AhRおよび他のbHLH/PASのシグナル伝達経路間のクロストークの可能性を提言する。
脊椎動物は、生命代謝プロセスのために分子酸素を必要とする。低酸素により誘発される恒常性の応答には、赤血球形成、血管形成、および解糖が含まれる。これらの適応応答は、酸素の送達を増大させる、あるいは低酸素組織において酸素を必要としない代替の代謝経路を活性化する働きをする。低酸素に応答して、HIF−1αは核内に移動し、そこでARNTとヘテロ二量体を形成する(グラディンら,モレキュラー・セル・バイオロジー16(10):5221−31,1996、シュミットおよびブラッドフィールド,上記,1996)。HIF−1α/ARNTヘテロ二量体は、低酸素応答要素に結合し、組織の酸素付加の保持に関与する遺伝子の転写を増大させる。低酸素誘導性遺伝子産物には、エリスロポエチン(EPO)、血管内皮増殖因子(VEGF)、および解糖系酵素が含まれる(メルテペおよびサイモン,ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン76(6):391−401,1998)。
AhRの細胞質の形態は、2分子の熱ショックタンパク質(hsp90)および幾つかの他の細胞因子と関連している(ポーリンガー,上記,2000、ホイットロック,アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー30:251−277,1990)。リガンド結合の後、hsp90および他の因子は解離し、AhRが活性化される。活性化AhRは次に核内に移動し、そのパートナーARNTと二量体化する(プロストら,モレキュラー・ファーマコロジー44:511−518,1993)。AhR/ARNTヘテロ二量体は、AhR制御遺伝子のプロモータに見られるいわゆる異物応答要素(XRE)を認識および結合し、遺伝子発現を変更する(ホイットロック,上記,1990)。もう1つの潜在的メカニズムは、ARNTとの二量体化に対するAhRと、HIF−1αおよび/またはEPAS−1のどちらかとの間の競合を包含する。AhR、HIF−1αおよびEPAS−1は、その標的遺伝子の発現を制御するためにARNTとの二量体化を必要とするので、AhRの活性化は、フリーARNTの利用可能性を、他のシグナル伝達経路の律速になる程度までに低下させるかもしれない。ARNTの利用可能性の減少は、例えばHIF−1αのシグナル伝達を阻害することによって、生命の低酸素調節遺伝子発現の減少および血管形成の妨害をもたらし得る(グラディンら,上記,1996、シュミットおよびブラッドフィールド,上記,1996)。
最初に発見されたAhRの合成リガンドの中には、3−メチルコラントレンおよびベンゾ[α]ピレンなどの多環式芳香族炭化水素として知られる化学物質がある。さらにより強力で親和性がより高いリガンド、2,3,7,8−テトラクロロジベンゾ−p−ダイオキシン(TCDD)が発見された(ポーランドおよびグラバー,モレキュラー・ファーマコロジー9:736−747,1973)。別の構造の化合物グループであるハロゲン化芳香族炭化水素は、受容体リガンドとして認識された。上述のグループとは異なる構造特徴を有する化合物も、AhRに対する結合親和性を有することが見出された。このグループは、ビリルビン(フェランら,アーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス357(1):155−163,1998、サイナルおよびベンド,モレキュラー・ファーマコロジー52(4):590−599,1997)、リポキシンA(4)(シャルダッハら,バイオケミストリー38(23):7594−7600,1999)、ブレベトキシン−6(ウォシュバーンら,アーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス343(2):149−156,1997)、ジアミノトルエン(チャンら,トキシコロジー・アンド・アプライド・ファーマコロジー139(1):203−211,1996)、およびYH439、チアゾリウム化合物(リーら,モレキュラー・ファーマコロジー49(6):980−988,1996)によって代表される。合成AhRリガンドの大部分の中で、TCDDは、AhRに対する最も強力な薬剤のうちの1つであり、AhR作用およびダイオキシン毒性のメカニズムを研究するために使用されるプロトタイプ化合物である。「ダイオキシン」という用語は、TCDDと同一のメカニズムによって同一の生物学的応答を引き起こすPCDD(ポリ塩素化−ジベンゾ−p−ダイオキシン)、PCDF(ポリ塩素化ジベンゾフラン)、またはPCB(ポリ塩素化ビフェニル)のいずれか1つを示すために使用されている。
インドール部分を有するその他の認識されたAhRリガンドは、特に興味深い。このグループは、トリプタミン、インドール酢酸(ヒースパグリーソら,バイオケミストリー37(33):11508−11515,1998)、インドール−3−カルビノールおよびその誘導体(ステフェンセンら,ニュートリショナル・キャンサー・インターナショナル・ジャーナル36(1):112−121,2000、チェンら,バイオケミカル・ファーマコロジー51(8):1069−1076,1996、バシリオら,バイオケミカル・ファーマコロジー50(11):1885−1891,1995、リューら,カルシノジェネシス15(10):2347−2352,1994、ジェリンクら,バイオケミカル・ファーマコロジー45(5):1129−1136,1993)、ならびにインドロ[3,2−b]カルバゾール(ICZ)(チェンら,ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー270(38):22548−22555,1995、クレマンら,ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー269(7):5137−5144,1994)からなる。ICZと密接に関連して、UV酸化によりトリプトファンから誘導される6−ホルミルインドロ[3,2−b]カルバゾールは、受容体に対してTCDDよりも高い親和性を有する(ラングら,ケミカル・バイオロジー2(12):841−845,1995、ラングら,ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー262:15422−15427,1987)。インドール誘導AhRリガンドのいくつかは、受容体への結合、低毒性、抗エストロゲン性および抗腫瘍性などの興味深い特性を示した。実際に、腫瘍形成の危険が高い患者のための抗がんおよび抗腫瘍療法として、インドール−3−カルビノールの臨床研究が開始されている(プレオブラゼンスカヤおよびコロレフ,バイオオーガニシェスカヤ・キミヤ(Bioorganicheskaya Khimiya)26(2):97−111,2000)。
オカモトら(オカモトら,バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ197:878−885,1993)は、成体オスのラットを過酸素(95%酸素)に曝すと、肺におけるCYP1A1の誘発、ならびに肝臓におけるCYP1A1および1A2の誘発が引き起こされることを観察した。CYP1A1/1A2の誘発は、通常、AhRのリガンドへの結合に関連する。過酸素によるCYP1A1/1A2の誘発を説明する1つの仮説は、過酸素によってAhRの内在性リガンド(単数または複数)が産生され、これがCYP1A1/1A2遺伝子の転写を活性化することである(オカモトら,上記,1993)。最近、AhRに結合する2つのヒトの尿中産物が単離された(アダチら,ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー276(34):31475−31478,2001)。同定された化合物は、一般的に使用される繊維染料のインジゴ、およびインジゴの異性体のインジルビンであるため、これらの産物が内在性リガンドであるかどうかは不確定である。これらが尿から単離されて以来、これらが尿中排出産物であるかどうかという疑問は未解決のままである。同様に、ビリルビン関連化合物(フェランら,上記,1998、サイナルおよびベンド,上記,1997)およびリポキシンA(4)(シャルダッハら,上記,1999)は本質的に確かに内在性であるが、真のAhRリガンドであるかどうかはまだ解明されていない。AhRに対する応答および親和性は、事実上、これらの化合物では非常に低いように見える。
この受容体系に関する合成AhRリガンドによる研究は、この系における理解を著しく前進させた。しかしながら、AhRは進化論的な意味では発達しなったことは明らかであり、既製の化学薬剤と反応する。AhRの内在性リガンドが存在するに違いないと思うのが妥当であり、これは、体内で通常出くわす組織濃度において無毒であり、代謝により急速に除去され、調節能力内で一時的にだけAhRを活性化するために利用されなければならない。また、リガンド−受容体媒介のシグナル伝達プロセスの異なる結果が可能であり、リガンドの性質に依存することが証拠によって示される。リガンド−受容体媒介のシグナル変換系において結果を指示する決定的な因子は、リガンド結合した受容体の最終的な三次元構造であり、リガンド結合した受容体がシグナルを変換するために多数の他の因子と相互作用を起こす方法をその構造が決定するからであると推測される。受容体のアミノ酸配列が与えられれば、リガンド結合した受容体の最終的な三次元構造は単にリガンドの構造にのみ依存し、最終的には、これがシグナル伝達系の生物学的結果を指示する。Ah受容体系の生物学的機能、およびこの系が提供し得る潜在的な治療上の利点を完全に理解するために、AhRリガンドの同定および合成が絶対的に必要である。
(2R)−2−[2’−(1”H−インドール−3”−イル)−2’−オキソ−アセチロアミノ]−3−メルカプトプロピオン酸メチルエステル(3)の調製
乾燥ベンゼン(150mL)中のインドールグリオキシリル塩化物1(2.07g、10mmol)およびL−システインメチルエステル塩酸塩2(2.57g、15mmol)の攪拌した懸濁液に、液滴状のトリエチルアミン(4.2mL、3.03g、30mmol)を0℃で攪拌しながら添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で20時間攪拌した後、2.5時間還流させた。暖かい溶液をろ過し、沈殿物をベンゼンで洗浄した。ろ液を飽和NaHCO3および水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発させた。結晶性の残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。クロロホルム/メタノール(99:1)を用いる溶出によって、ベンゼンから結晶化される純粋な化合物3(1.68g、55%)が得られた。m.p.145〜146℃;[α]22 D+193°(c0.8、CHCl3);UV(EtOH)λmax255.5nm(ε11,000)、266.0nm(ε9,600)、273.5nm(ε8,700)、330.5nm(ε9,700);IR(KBr)3358、3262、2952、2941、2538、1750、1744、1662、1605、1500、1493、1434、1352、1314、1235、1227、1157、1135、744cm-1;1H NMR(500MHz、CDCl3)δ9.02(1H、d、J=3.3Hz、2”−H)、8.84(1H、m、NH インドール)、8.44(1H、m、4”−H)、8.25(1H、br d、J=約8Hz、CONH)、7.45(1H、m、7”−H)、7.35(2H、brm、5”−及び6”−H)、4.92(1H、〜dt、J=8.2、4.7Hz、CHCO2Me)、3.83(3H、s、CO2Me)、3.06および3.12(互いに1H、互いに〜ddd、J=14、9、4.7Hz、CH 2 SH)、1.50(1H、t、J=9.0Hz、CH2SH);1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.77(1H、s、2”−H)、8.30(1H、m、4”−H)、7.46(1H、m、7”−H)、7.25(2H、m、5”−および6”−H)、4.77(1H、ABX系のX部分、J=6.6、4.8Hz、CHCO2Me)、3.78(3H、s、CO2Me)、3.08(1H、ABX系のA部分、J=14.1、4.8Hz、CH 2 SHの一部分)、3.01(1H、ABX系のB部分、J=14.1、6.6Hz、CH 2 SHの一部分);13C NMR(125MHz、CD3OD)δ181.85(s、COCONH)、171.69(s、COOMe)、165.27(s、COCONH)、139.76(d、C−2”)、137.98(s、C−7a”)、127.86(s、C−3a”),124.92、123.93および122.99(互いにd;C−4”、−5”又は−6”)、113.96(s、C−3”)、113.14(d、C−7”)、55.85(d、CHCO2Me)、53.16(q、CO2 Me)、26.48(t、CH2SH);MS(El)m/z(相対強度)M+なし、273(M+−SH、0.5)、256(2)、233(2)、185(2)、183(2)、153(19)、144(インドール−C(O)−、22)、136(8)、115(8)、107(25)、91(100)、77(63)、59(51);MS(ESI)m/z329.0568(M++Na)、C14H14N2O4SNaは329.0572を要する;Anal.(C14H14N2O4Sの計算値):C,54.89;H,4.61;N,9.15;S,10.47。Found:C,54.87;H,4.65;N,9.17;S,10.40。化合物は、HPLC(ヘキサン中20%の2−プロパノール、10mm×25cmのZorbax−Silカラム、4mL/分)において、Rv27mLで単一のピークを与えた。
(4R)−2−(1’H−インドール−3’−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(4)の調製
無水塩化メチレン(300mL)中のインドールグリオキサミド3(2.53g、8.3mmol)の攪拌溶液に、TiCl4(1MのCH2Cl2溶液、8.4mL、8.4mmol)を室温で液滴状に添加した。次に混合物を5時間還流させ、室温に冷却し、一晩(16時間)攪拌し、飽和NaHCO3の添加により急冷した。有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。クロロホルム/メタノール(99:1)を用いる溶出によって、メタノール/ベンゼンから結晶化される純粋な化合物4(0.6g、25%)が得られた。m.p.190〜191℃;[α]22 D+64°(c0.5、CHCl3);UV(EtOH)λmax261.0nm(ε8,900)、268.5nm(ε9,200)、275.5nm(ε8,800)、333.0nm(ε8,200);IR(KBr)3420、3222、2956、1748、1604、1597、1580、1514、1488、1458、1432、1314、1233、1212、1187、1133、1071、1055、805、776、752cm-1;1H NMR(500MHz、CD3COCD3)δ11.27(1H、m、NH)、8.82(1H、d、J=3.2Hz、2’−H)、8.34(1H、m、4’−H)、7.56(1H、m、7’−H)、7.27(2H、m、5’−および6’−H)、5.59(1H、ABX系のX部分、〜t、J=約9.5Hz、4−H)、3.80(3H、s、CO2Me)、3.67(1H、ABX系のA部分、J=11.3、10.1Hz、5−H2の一部分)、3.58(1H、ABX系のB部分)、J=11.3、8.9Hz、5−H2の一部分);13C NMR(125MHz、CD3COCD3)δ179.71(s、C=0)、173.88(s、C−2)、171.14(s、COOMe)、138.73(d、C−2')、137.39(s、C−7a')、127.22(s、C−3a’)、124.31、123.32および122.45(互いにd、C−4’、−5’又は−6’)、114.06(s、C−3’)、112.92(d、C−7’)、80.49(d、C−4)、52.65(q、CO2 Me)、33.62(t、C−5);MS(El)m/z(相対強度)288(M+、29)、256(M+−MeOH、4)、236(7)、229(M+−CO2Me、6)、202(4)、144(100)、137(15)、116(M+−C6H6O3SN、15)、95(16)、81(41)、69(87);MS(ESI)m/z311.0454(M++Na)、C14H12N2O3SNaは311.0466を要する;Anal.(C14H12N2O3Sの計算値):C,58.32;H,4.20;N,9.72;S,11.12。Found:C,58.34;H,4.09;N,9.77;S,10.82。化合物は、HPLC(ヘキサン中20%の2−プロパノール、10mm×25cmのZorbax−Silカラム、4mL/分)において、Rv39mLで単一のピークを与えた。
2−(1’H−インドール−3’−カルボニル)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル(5)の調製
(a)新しく活性化した酸化マンガン(IV)(115mg、1.3mmol)を、無水塩化メチレン(30mL)中のインドール−チアゾリンケトン4(38mg、0.13mmol)溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で3時間攪拌した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製した。クロロホルム/メタノール(99:1)を用いる溶出によって、メタノールから結晶化される純粋な化合物5(33mg、88%)が得られた。m.p.234〜235℃;UV(EtOH)λmax271.0nm(ε10,500)、278.0nm(ε11,400)、356.5nm(ε11,700);IR(KBr)3452、3241、3125、2957、2927、1737、1593、1577、1507、1482、1466、1432、1338、1234、1206、1202、1128、1113、1102、1063、816、782、776、755、642cm-1;1H NMR(500MHz、CD3COCD3)δ11.33(1H、m、NH)、9.30(1H、s、2’−H)、8.70(1H、s、5−H)、844(1H、m、4’−H)、7.61(1H、m、7’−H)、7.30(2H、m、5’−および6’−H)、3.94(3H、s、CO2Me);1H NMR(500MHz、CD3OD)δ9.25(1H、s、2’−H)、8.66(1H、s、5−H)、8.36(1H、m、4’−H)、7.51(1H、m、7’−H)、7.28(2H、m、5’−および6’−H)、3.99(3H、s、CO2Me);1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ9.08(1H、s、2−H)、8.86(1H、m、5−H)、8.30(1H、m、4’−H)、7.59(1H、m,7’−H)、7.28(2H、m、5’−および6’−H)、3.91(3H、s、CO2Me);13C NMR(125MHz、DMSO−d6)δ176.45(s、C=O)、169.86(s、C−2)、161.01(s、CO2Me)、146.89(s、C−4)、137.98(d、C−2’)、136.34(s、C−7a’)、133.90(d、C−5)、126.35(s、C−3a’)、123.63、122.70および121.40(d、C−4’、−5’または−6’)、112.72(d、C−7’)、112.04(s,C−3’)、52.35(q、CO2 Me);MS(El)m/z(相対強度)286(M+、70)、144(M+−C5H4O2SN、100)、116(M+−C6H4O3SN、17)、89(14)、69(18);MS(ESI)m/z309.0297(M++Na)、C14H10N2O3SNaは309.0310を要する;Anal.(C14H10N2O3Sの計算値):C,58.73;H,3.52;N,9.78;S,11.20。Found:C,58.83;H,3.46;N,9.94;S,11.12。
Claims (9)
- [化I]で表される芳香族ケトン合成物の合成方法であって、[化2]で表される化合物の4,5−ジヒドロ−1,3−アゾール部分の5員環に二重結合を導入するステップを含むことを特徴とする合成方法。
前記アルキル基は(C 3 −C 7 )−シクロアルキルによる置換が可能であり、
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は同じでも異なっていてもよく、それぞれ、水素、
(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 3 −C 7 )−シクロアルキル、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、及び、ハロゲンからなる群から選択され、
XはOであり、そして、
ZはO、SおよびNHからなる群から選択される。)
R 1 〜R 7 、X,及び、Zの定義は、前記[化1]と同じである。) - 前記二重結合を導入するステップが、前記[化2]で表される化合物の酸化を含む請求項1記載の合成方法。
- 前記酸化が、前記[化2]で表された化合物をMnO 2 またはNiO 2 で処理することを含む請求項2に記載の合成方法。
- 前記環化が、TiCl 4 による処理を含む請求項4に記載の合成方法。
- 前記R 1 は水素、又は、(C 1 −C 6 )−アルキルであり、
前記R 2 〜R 7 は水素、又は、(C 1 −C 6 )−アルキルであり、
前記ZはS又はOであり、そして、
前記XはOである請求項1に記載の合成方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35658502P | 2002-02-12 | 2002-02-12 | |
US10/074,102 US6916834B2 (en) | 2001-02-14 | 2002-02-12 | Preparations and use of an Ah receptor ligand, 2-(1′H-indole-3′-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester |
PCT/US2003/004205 WO2003068742A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-02-11 | Synthesis of indole thiazole compounds as ligands for the ah receptor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005525340A JP2005525340A (ja) | 2005-08-25 |
JP4445266B2 true JP4445266B2 (ja) | 2010-04-07 |
Family
ID=27736819
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003567873A Expired - Lifetime JP4445266B2 (ja) | 2002-02-12 | 2003-02-11 | Ah受容体のリガンドとしてのインドールチアゾール化合物の合成 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7002019B2 (ja) |
EP (1) | EP1480951B1 (ja) |
JP (1) | JP4445266B2 (ja) |
CN (2) | CN1915991B (ja) |
AT (1) | ATE394373T1 (ja) |
AU (1) | AU2003209130B2 (ja) |
CA (1) | CA2475331C (ja) |
DE (1) | DE60320766D1 (ja) |
MX (1) | MXPA04007767A (ja) |
WO (1) | WO2003068742A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2327615T3 (es) * | 2001-02-14 | 2009-11-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparaciones y uso de un ligando receptor de ah, ester metilico del acido 2-(1'h-indol-3'-carbonil)-tiazol-4-carboxilico. |
TWI224101B (en) | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
ATE367812T1 (de) | 2001-06-20 | 2007-08-15 | Wyeth Corp | Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1) |
JP4445266B2 (ja) * | 2002-02-12 | 2010-04-07 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン | Ah受容体のリガンドとしてのインドールチアゾール化合物の合成 |
CA2509191A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
WO2004052856A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
UA80453C2 (en) | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
CA2509238A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
US7230133B2 (en) | 2003-05-01 | 2007-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
US7754747B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Oxazolo-naphthyl acids |
WO2007022321A2 (en) | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Wyeth | Substituted indoles and use thereof |
EP2082736A1 (fr) * | 2008-01-23 | 2009-07-29 | Jean Hilaire Saurat | Composition pharmaceutique à usage topique |
US8236849B2 (en) * | 2008-10-15 | 2012-08-07 | Ohio Northern University | Model for glutamate racemase inhibitors and glutamate racemase antibacterial agents |
US10632106B2 (en) | 2009-11-02 | 2020-04-28 | Ariagen, Inc. | Methods of cancer treatment with 2-(1′H-Indole-3′-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester |
WO2011053466A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Jiasheng Song | Ite for cancer intervention and eradication |
CN102775399A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-11-14 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | arylhydrocarbon受体(AHR)的内源性配体,2-(1’H3’-吲哚羰基)噻唑-4-羧酸甲酯的合成新方法 |
US10711106B2 (en) * | 2013-07-25 | 2020-07-14 | The University Of Chicago | High aspect ratio nanofibril materials |
US10081610B2 (en) | 2014-09-12 | 2018-09-25 | Ariagen, Inc. | Efficient and scalable synthesis of 2-(1′h-indole-3′-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester and its structural analogs |
CN113480530A (zh) * | 2016-12-26 | 2021-10-08 | 阿里根公司 | 芳香烃受体调节剂 |
KR20200089718A (ko) | 2017-11-20 | 2020-07-27 | 아리아젠, 인크. | 인돌 화합물 및 이의 용도 |
CN113906021A (zh) | 2019-04-15 | 2022-01-07 | 阿里根公司 | 手性吲哚化合物及其用途 |
US11136318B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-10-05 | Noramco, Llc | Processes for the preparation of aryl hydrocarbon receptor ligands |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3265931A (en) * | 1964-09-21 | 1966-08-09 | Martin E Gerry | Magnetic ignition distributor |
US3285931A (en) | 1964-12-21 | 1966-11-15 | Union Carbide Corp | Preparation of substituted pyrrole derivatives |
US5366685A (en) | 1989-07-18 | 1994-11-22 | Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. | Process of molding thermoplastic sheet by plug assist vacuum forming |
US6323228B1 (en) * | 2000-09-15 | 2001-11-27 | Abbott Laboratories | 3-substituted indole angiogenesis inhibitors |
US6523228B1 (en) * | 2000-10-26 | 2003-02-25 | Avery Dennison Corporation | Tamper-proof tie |
ES2327615T3 (es) * | 2001-02-14 | 2009-11-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preparaciones y uso de un ligando receptor de ah, ester metilico del acido 2-(1'h-indol-3'-carbonil)-tiazol-4-carboxilico. |
WO2003022274A2 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 2-aroylimidazole compounds for treating cancer |
JP4445266B2 (ja) * | 2002-02-12 | 2010-04-07 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン | Ah受容体のリガンドとしてのインドールチアゾール化合物の合成 |
-
2003
- 2003-02-11 JP JP2003567873A patent/JP4445266B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-11 CA CA2475331A patent/CA2475331C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-11 CN CN2006100915364A patent/CN1915991B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-11 MX MXPA04007767A patent/MXPA04007767A/es active IP Right Grant
- 2003-02-11 AU AU2003209130A patent/AU2003209130B2/en not_active Expired
- 2003-02-11 WO PCT/US2003/004205 patent/WO2003068742A1/en active Application Filing
- 2003-02-11 CN CNA038063808A patent/CN1642910A/zh active Pending
- 2003-02-11 AT AT03707863T patent/ATE394373T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-02-11 US US10/364,253 patent/US7002019B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-11 DE DE60320766T patent/DE60320766D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-11 EP EP03707863A patent/EP1480951B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-23 US US11/286,537 patent/US7241900B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA04007767A (es) | 2004-10-15 |
CA2475331A1 (en) | 2003-08-21 |
US20060079692A1 (en) | 2006-04-13 |
US7002019B2 (en) | 2006-02-21 |
US20040204588A1 (en) | 2004-10-14 |
WO2003068742A1 (en) | 2003-08-21 |
ATE394373T1 (de) | 2008-05-15 |
US7241900B2 (en) | 2007-07-10 |
AU2003209130A1 (en) | 2003-09-04 |
CN1915991A (zh) | 2007-02-21 |
AU2003209130B2 (en) | 2008-06-05 |
EP1480951A1 (en) | 2004-12-01 |
EP1480951B1 (en) | 2008-05-07 |
CN1915991B (zh) | 2010-05-26 |
CA2475331C (en) | 2012-06-12 |
JP2005525340A (ja) | 2005-08-25 |
DE60320766D1 (de) | 2008-06-19 |
CN1642910A (zh) | 2005-07-20 |
EP1480951A4 (en) | 2006-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4445266B2 (ja) | Ah受容体のリガンドとしてのインドールチアゾール化合物の合成 | |
Klimešová et al. | Synthesis and preliminary evaluation of benzimidazole derivatives as antimicrobial agents | |
US4933336A (en) | Thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone derivatives, and their use for treating acute or chronic heart disease | |
CA2077283A1 (en) | Inhibitors of hiv reverse transcriptase | |
WO2007135970A1 (ja) | ヘテロ環系-シンナミド誘導体 | |
Gribble et al. | Total syntheses of the marine sponge pigments fascaplysin and homofascaplysin B and C | |
EP3782995B1 (en) | Spiro condensed imidazoline-2,4-dione derivatives as histone acetyltransferase inhibitors for the treatment of cancer diseases | |
Tholander et al. | Syntheses of 6, 12-disubstituted 5, 11-dihydroindolo [3, 2-b] carbazoles, including 5, 11-dihydroindolo [3, 2-b] carbazole-6, 12-dicarbaldehyde, an extremely efficient ligand for the TCDD (Ah) receptor | |
JP2005533119A (ja) | 化合物、組成物、及び方法 | |
US5948907A (en) | Synthesis of bisindolylmaleimides | |
Lei et al. | Efficient synthesis of a novel resorcyclide as anticancer agent based on Hsp90 inhibition | |
Konstantinova et al. | Selective synthesis of bis [1, 2] dithiolo [1, 4] thiazines from 4-isopropylamino-5-chloro-1, 2-dithiole-3-ones | |
Kimbaris et al. | Novel pyrrolo [1, 2-a][3.1. 6] benzothiadiazocine ring synthesis. Unusual Truce–Smiles type rearrangement of 1-{[1-(2-nitrophenyl)-1H-pyrrol-2-yl] sulfonyl (or sulfinyl)} acetone | |
Bakavoli et al. | Regioselective synthesis of [1, 2, 4] triazolo [3, 2-b][2, 4] benzothiazepin-10 (5H)-ones: a new heterocyclic ring system | |
WO2003086377A1 (fr) | Derives amide | |
Woisel et al. | New Synthesis of 1H-[1, 2, 4] Triazolo [3, 4-a] isoindoles by Intramolecular Condensation of 1-Substituted-1, 2, 4-triazol-4-ium Methylides | |
WO2006132438A1 (ja) | 1,3-ベンゾチアジノン誘導体およびその用途 | |
Grzywacz et al. | A Concise Synthesis of an AHR Endogenous Ligand with the lndolecarbonylthiazole Skeleton | |
JPS6045577A (ja) | 2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン誘導体 | |
Ikemoto et al. | Unusual asymmetric oxidation of sulfide; the diastereoselective oxidation of prochiral sulfide-chiral acid salt with hydrogen peroxide without metal | |
CA2467780A1 (en) | N-carbacycle monosubstituted indolocarbazoles as protein kinase inhibitors | |
Balšánek et al. | Cytostatic tetrazole–butenolide conjugates: linking tetrazole and butenolide rings via stille coupling and biological activity of the target substances | |
Batenko et al. | Synthesis of aminovinyl derivatives of quinoline-and isoquinoline-5, 8-diones | |
Bhalla et al. | Synthesis of Diverse β-Lactams: Role of Appended Hetero Moiety on Its Activity | |
ZHANG et al. | Bifunctional Ligands of K-Ras Prevent the Recruitment of BRAF in vitro |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20041014 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060125 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040812 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090728 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091026 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091102 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091130 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091222 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100115 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4445266 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130122 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130122 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |