DE60216466T2 - Verfahren zur herstellung des inneren salzes von (r)- or (s)-aminocarnitin, salze und derivate davon - Google Patents

Verfahren zur herstellung des inneren salzes von (r)- or (s)-aminocarnitin, salze und derivate davon Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (R)- oder (S)-Aminocarnitin, deren Salze und Derivate. Diese Verbindungen oder deren Derivate, insbesondere solche, welche eine absolute (R)-Konfiguration haben, weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf; weiterhin sind (R)- oder (S)-Aminocarnitin nützliche chirale Synthone für die Herstellung von enantiomerenreinen Zwischenprodukten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • D. Jenkins und 0. Griffith (P.N.A.S. U.S.A., 1986, 83(2), 290–4) haben die antiketogenischen und hypoglycämischen Eigenschaften von Aminocarnitin beschrieben. Andere Effekte sind in R. Deana et. Al. Biol. Reprod., 1989, 41(5), 949–55, H. Jensen et al. Biochim. Biophys. Acta (1990), 1044(3), 390–3, I. Nagy et al. Pharmacol. Res. (2000), 41(1), 9–17 beschrieben. EP-A-0630 603 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-Aminocarnitin.
  • Aminocarnitin und dessen Acylderivat wurde in dem US-Patent 4,521,432, Takeda Chemical Industries, als eine Substanz beschrieben, die in der Lage ist, den Abbau von Fettsäuren zu inhibieren und dadurch nützlich als antidiabetisches Agens ist. Die in dieser Referenz beschriebenen Substanzen werden durch Kultivierung von Stämmen von Emericella oder Aspergillus erhalten und die vollständige Synthese der Aminocarnitin-Verbindung, als Bestätigung der Struktur der isolierten Verbindungen aus diesen Stämmen von Mikroorganismen, wird ebenso beschrieben.
  • In der WO 85/04396, Cornell University, werden acylierte Derivate von Aminocarnitin beschrieben, die wegen deren Aktivität als Inhibitoren von Carnitinacyltransferase bei der Behandlung von Diabetes nützlich sind. Die Herstellung der Acylderivate erfolgt ausgehend von Aminocarnitin, die Darstellung desselben erfolgt durch die Deacetylierung der entsprechenden Acetylaminocarnitine oder ausgehend von 4-Bromocrotonat.
  • US 4,767,781 und US 4,948,534 , verwandt mit der US 4,521,432 , beschreiben weitere Aminocarnitinderivate, welche aus Letzteren erhältlich sind.
  • In der Patentanmeldung WO 99/59957, werden ausgehend von (R)-Aminocarnitin Urein-Strukturderivate hergestellt, welche Aktivitäten als reversible Inhibitoren für Carnitinpalmitoyltransferase haben.
  • Zahlreiche Verfahren für die Herstellung von (R)- und (S)-Aminocarnitin sind bekannt, welche verschiedene synthetische Methoden verwenden, wie die Deacylierung der Produkte, die durch Fermentation erhältlich sind, wie beschrieben in der US 4,948,534 , Verwendung von chiralen Synthonen, wie Aspartatsäure, wie beschrieben in WO 01/02341, angemeldet auf den Namen des Anmelders, die Spaltung von racemischen Mischungen, beschrieben in EP 0 402 322 . A11 diese Verfahren haben jedoch zahlreiche Mängel, wie die geringe Produktivität, die hohen Kosten einiger Ausgangsmaterialien, die zahlreichen synthetischen Schritte. Ein verbessertes Verfahren, welches von Mesyloxycarnitinmethansulfonat und dessen Transformation in Aminocarnitin über das Zwischenprodukt Azidocarnitin ausgeht, wurde kürzlich durch die Anmelderin, wie in US 5,532,409 beschrieben, vorgeschlagen. In diesem Prozess wird das Ausgangsmaterial Mesyloxycarnitinmethansulfonat aus Carnitin in drei Schritten in guten Ausbeuten (ca. 75%) hergestellt, aber unter Verwendung von kostspieligen Reagenzien, wie Methansulfonsäureanhydrit, und Bildung von 2–3 Molen wässriger Amonsulfonsäure pro Mol Pro dukt, als ein kostspieliges Abfallprodukt, während der Reaktion der Herstellung von Aminocarnitin. Die Bildungsreaktion von Azidocarnitin wird unter großer Verdünnung ausgeführt und mit der Konsequenz der niedrigen Produktivität; weiterhin kann das verwendete Lösungsmittel, DMSO, Probleme wegen partieller Instabilität unter alkalischen Bedingungen aufweisen, welche in der Gewinnung und dem Recycling vorliegen; das Fällungslösungsmittel für das rohe Azid, Ethylether, ist industriell abschreckend, da es gefährlich ist. Der 10% Pd/C-Katalysator, der während der Hydrierungsreaktion verwendet wird, hat einen hohen Edelmetallgehalt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde nun Verfahren zur Herstellung des inneren Salzes von (R)- oder (S)-Aminocarnitin, deren Salze und Derivate gefunden, ausgehend von jeweils (R)- oder (S)-Nitryloxycarnitin, durch die Bildung und Hydrierung des Zwischenprodukts Azidocarnitin mit der gleichen absoluten Konfiguration.
  • Obwohl ein ähnlicher Ansatz verwendet wird, wie der beschrieben im US-Patent 5,532,409 und unter Erhalt eines Endprodukts in einer vergleichbaren Ausbeute, wenn man die Gesamtausbeute ausgehend von Carnitin betrachtet, weist das vorliegende Verfahren jedoch nicht die oben diskutierten Nachteile auf und bietet, wie der Fachmann erkennen wird, eine Reihe von Vorteilen. Darunter sindgenannt, die niedrigen Kosten, die verbesserte Produktivität, die Möglichkeit, das Azidocarnitin nicht isolieren zu müssen, das Ausführen der Hydrierung mit einem Katalysator mit einem geringeren Edelmetallgehalt, die Verwendung eines leicht wiedergewinnbaren und recyclebaren Lösungsmittels bei der Bildung von Azidocarnitin und die Verwendung von Wasser für die Hydrierungsreaktion. Andere Vorteile werden in den folgenden Beispielen offensichtlich. Das so erhaltene Aminocarnitin kann weiter gereinigt werden, sofern notwendig, und die Reinigung des Aminocarnitins wird mittels normaler Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt, unter welchen bevorzugt Ionenaustauschharze oder Elektrodialyse sind. Durch Zusatz der anorganischen Salze, insbesondere Natrium und Kaliumnitraten, werden die Reaktionsnebenprodukte, wie Carnitin und Crotonoylbetain entfernt. Kaliumnitrat kann weitgehend durch Filtration entfernt werden, da es in Wasser und in organischen Lösungsmitteln, die in der Azidierungsreaktion verwendet, werden nur wenig löslich ist. Das vorliegende Verfahren bietet ebenso die Möglichkeit der leichten Wiedergewinnung des Arminocarnitins in der Form eines nicht zerfließenden Salzes, wie beispielsweise Sulfat unter Verwendung eines industriell akzeptablen Verfahrens. Die Verwendung eines solchen Salzes bietet den Vorteil, wenn Aminocarnitin als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von pharmakologisch aktiven acylierten oder Urein-Derivaten verwendet wird, dass man in der Lage ist, das Produkt in-situ von den entsprechenden Salzen durch Alkalibehandlung freizusetzen, unter Vermeidung jedweder Bearbeitung des zerfließenden inneren Salzes.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die folgenden Schritte:
    • a) Umwandlung des (R)- oder (S)-Nitryloxycarnitins jeweils in (R)- oder (S)-Azidocarnitin;
    • b) Hydrieren des in Schritt a) erhaltenen (R)- oder (S)-Azidocarnitins, um jeweils (R)- oder (S)-Aminocarnitin zu ergeben und, falls gewünscht
    • c) Salzbildung des (R)- oder (S)-Aminocarnitins und, falls gewünscht
    • d) Umwandlung des (R)- oder (S)-Aminocarnitin in eines ihrer Derivate.
  • Das (R)- und (S)-Nitryloxycarnitin kann, wie in der im Namen der Anmelderin hinterlegten Patentanmeldung WO 01/10819 beschrieben, hergestellt werden. Diese Verbindungen sind in Form der inneren Salze erhältlich oder als Salze von organischen oder anorganischen Säuren, unter welchen das Nitrat bevorzugt ist.
  • Die Reaktion nach Schritt a) wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, welches kompatibel mit den Reagenzien und dem Endprodukt ist. Unter den geeigneten Lösemitteln sind polare, aprotische Lösungsmittel, wie zum Beispiel N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid und Dimethylformamid bevorzugt.
  • In einer ersten bevorzugten Ausführungsform werden (R)- oder (S)-Nitryloxycarnitin vorzugsweise als Nitrat in einem Lösemittelmedium, zum Beispiel N-Methylpyrrolidon, gelöst und später in Gegenwart einer Base mit einem Stickstoff-Wasserstoffsäure-Salz, wie beispielsweise Lithium- oder Natriumazid, behandelt. Eine bevorzugte Base ist Natrium oder Kaliumphthalimid.
  • Die Hydrierung im Schritt b) wird nach den dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt, jedoch wird die Hydrierung bevorzugt mit Pd/C als Katalysator durchgeführt, beispielsweise mit 3%. Vorzugsweise wird das Phthalimid vor der Hydrierung im Schritt b) entfernt, beispielsweise durch Fällung oder Filtration.
  • Falls gewünscht, wird das innere Salz (i.S.) von Aminocarnitin in eines seiner nicht zerfließenden und stabilen Salze überführt. Im US-Patent 4,948,534 werden als Aminocarnitinsalze das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Oxalat, Acetat, Succinat, Fumarat, Citrat erwähnt. Das Hydrochlorid, beschrieben in Beispiel XX, wird durch Fällung unter Verwendung einer Mischung von Lösemitteln, wie Methanol und Ethylether, erhalten und wird durch nachfolgende Kristallisation aus Methanol gereinigt. Die Verwendung von Methanol und einer Ethylether-Mischung ist jedoch insbesondere vom industriellen Standpunkt aus wünschenswert, daher beschreibt die vorliegende Erfindung dies in einer bevorzugten Ausführungsform und ist ein Weg, um stabile und nicht zerfließende Aminocarnitinsalze, unter Verwendung eines industriell besser geeigneten Lösemittels, zu erhalten. Unter nicht zerfließenden oder nicht hygroskopischen Salzen wird ein Salz verstanden, welches nicht einen speziellen Prozess zur Aufbewahrung erfordert oder die Verwendung von besonderen Vorrichtungen und welches nicht eine Menge von Wasser absorbiert, welches die industrielle Handhabbarkeit für die normale Herstellung oder die Lagerung unter normalen industriellen Bedingungen des Ausgangsmaterials oder der darin enthaltenen Zusammensetzungen beeinträchtigt. Unter den Salzen, welche diese Eigenschaften haben, sind die anorganischen Säuresalze und insbesondere Sulfat bevorzugt, beide, weil die entsprechenden Säuren sehr ökonomisch sind und weil die genannten Salze in nahezu quantitativer Ausbeute bei einem hohen Maß an chemischer Reinheit durch Fällung aus einer einzelnen industriell vorteilhaften Lösung, wie Methanol, erhältlich sind und dass dies besonders einfach ist, wie der Fachmann ersehen kann aus dem Regenerationsprozess für Aminocarnitin i.S., wie in dem Beispiel unten angegeben.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird (R)- oder (S)-Aminocarnitin gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung und in der Form eines seiner Salze erhalten, weiterhin in dessen Derivate überführt, insbesondere acylierte und Ureinderivate, wie beispielsweise in WO 99/59957 beschreiben. Diese Umwandlung, deren Verfahren ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, umfasst:
    • a) das Freisetzen der aminischen Funktion des korrespondierenden Salzes, zum Beispiel aus dem korrespondierenden Sulfat, durch Behandeln mit Alkalimetall- oder Erdalklimetallhydroxiden oder Karbonaten, in-situ, in einem Lösemittel, das für die folgende Funktionalisierung geeignet ist;
    • b) optional das Entfernen der dadurch erhaltenen unlöslichen Produkte, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsulfate;
    • c) in-situ Funktionalisierung der freigesetzten aminischen Funktionen durch den Zusatz eines geeigneten Reagenzes.
  • Dieses Verfahren ist insbesondere vorteilhaft, wenn das Funktionalisierungsreagenz, wie beispielsweise ein Isocyanat oder eine Chloridsäure, partiell oder total in Gegenwart von Wasser abgebaut wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von (R)-Aminocarnitinsulfat.
  • (R)-Nitryloxycarnitinnitrat (50 g, 186 mmol), hergestellt gemäß der Patentanmeldung WO 01/10819, wird in N-Methylpyrrolidon (NMP) (1000 ml; 1026 g) gelöst und die Lösung zu Kaliumphthalimid (41 g, 222 mmol) und Natriumazid (12,1 g, 186 mmol) hinzugefügt.
  • Nachdem die Reaktionsmischung unter Rühren 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten wurde, wurde das Lö sungsmittel unter vermindertem Druck (50–60°C bei 3–4 mm Hg) abdestilliert.
  • An diesem Punkt wurde H2O (88 ml) zu dem Rückstand hinzugefügt, um das Phthalimid auszufällen, welches filtriert und gewaschen wurde.
  • Pd/C 3% (3,5 g) wurde zu dem Filtrat (435 g) hinzugegeben und einer Hydrierung in einer Atmosphäre von 100 p.s.i. Wasserstoffdruck für 8,5 Stunden bei 25–26°C unterzogen.
  • Nach Abschluss der Hydrierung wurden 2 g Aktivkohle zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und nach 15 Minuten Rühren durch Celite filtriert, um eine wässrige Lösung zu erhalten, welche eine Waschlösung von etwa 690 g mit einem Gehalt an Aminocarnitin i.s. von 1,6% umfasst (ca. 11 g; 69 mmol, Ausbeute 37%). Die Lösung wurde zunächst auf IRA 410 (OH) (1000 ml) und dann auf IRC 50 (COOH) (250 ml) eluiert.
  • Die gewaschenen Eluate wurden nacheinander aufgefangen (ca. 5 l, welche Carnitin und Crotonoylbetain als Hauptverunreinigungen enthielten) und ein ammoniakalisches Eluat, welches das Produkt enthielt (ca. 1000 ml).
  • Nachdem das Letztere auf ca. 112 g konzentriert wurde (das Aminocarnitin i.s. hat einen HPLC-Gehalt von 8,8%, 62 mmol, Ausbeute 33%), wurde das Eluat mit 96%iger H2SO4 (6,2 g; 62 mmol) auf pH 2 angesäuert.
  • An diesem Punkt wurde die Anreicherung durch azeotrope Destillation des Wassers mit Isobutylalkohol fortgesetzt und schließlich wurde Methanol zugesetzt, um (R)-Aminocarnitinsulfat in der Wärme auszufällen (ca. 50°C). Nach weiterer Einengung des Methanols bis zu einem Gewicht der Mischung von ca. 105 g, wurde dieses auf Raum temperatur gekühlt und filtriert, wobei 15,4 g Trockengewicht (Ausbeute 32%) nach Trocknung erhalten wurden.
    Schmp. (DSC): 217,5–218 zers.;
    [α]25D: +6,37, (c = 1%, H2O), e.e. 97,8
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung von (R)-Aminocarnitinsulfat.
  • Die Durchführung erfolgte wie im Beispiel 1, aber es wurden 37,5 g Natriumphthalimid anstelle von 41 g Kaliumphthalimid und 1000 ml DMF anstelle von NMP verwendet, nach der Hydrierungsreaktion wurde eine wässrige Lösung mit einer Ausbeute von 30% erhalten, welche Aminocarnitin i.s. enthielt. Dann wurde wie im Beispiel 1 fortgefahren, um (R)-Aminocarnitinsulfat zu erhalten.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung von (R)-Aminocarnitinsulfat.
  • Die Durchführung erfolgte wie im Beispiel 1, aber die Ausfällung des Azid-Zwischenproduktes durch die Behandlung mit Aceton oder mit Butylacetat, das anschließende Entfernen des organischen Lösemittels unter vermindertem Druck und das Lösen des so erhaltenen wässrigen Azids lieferte nach der Hydrierungsreaktion eine wässrige Lösung mit einer Ausbeute von 33%, welche Aminocarnitin i.s. enthielt. Dann verfährt man weiter wie in Beispiel 1 und erhält (R)-Aminocarnitinsulfat.
  • BEISPIEL 4
  • Herstellung von (R)-N'-tetradecylcarbamoylaminocarnitin
  • Zu einer Lösung von 1 g (R)-Aminocarnitinsulfat in 6 ml Wasser wird KOH (0,33 g) hinzugefügt. Die Mischung wird unter Vakuum eingeengt, in Methanol aufgenommen und erneut eingeengt; dieser Arbeitsschritt wird wiederholt, bis eine substanzielle Entwässerung erreicht ist. Dann werden 10 ml Methanol hinzugefügt und die anorganischen Salze abfiltriert. Nach teilweiser Einengung auf ein Volumen von ca. 4 ml wird die Lösung auf 5°C gekühlt und Tetradecylisocyanat (1 ml) hinzugefügt. Nach dem Stehen lassen über Nacht bei Raumtemperatur wird der unlösliche Anteil filtriert, zur Trocknung in Methanol eingeengt, und der Rückstand in Aceton (10 ml) aufgenommen und 2 Stunden lang unter Rühren gehalten. Nach Filtration und Trocknung werden ca. 1,3 g (R)-N'-tetradecylcarbamoylaminocarnitin erhalten.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung von (R)-N-acetylaminocarnitin
  • Eine Mischung von Aminocarnitinsulfat (2 g), Natriumcarbonat (1,3 g) in 40 ml NMP wird unter Rühren 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Dann werden 3,7 g Essigsäureanhydrid hinzugegeben und für weitere 24 Stunden unter Rühren gehalten, um (R)-N-acetylaminocarnitin zu ergeben.

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung des inneren Salzes von (R)- oder (S)-Aminocarnitin, deren Salze und Derivate, die folgenden Schritte umfassend: a) Umwandlung des (R)- oder (S)-Nitryloxycarnitins jeweils in (R)- oder (S)-Azidocarnitin; b) Hydrieren des in Schritt a) erhaltenen (R)- oder (S)-Azidocarnitins, um jeweils (R)- oder (S)-Aminocarnitin zu ergeben, und, falls gewünscht, c) Salzbildung des (R)- oder (S)-Aminocarnitins und, falls gewünscht, d) Umwandlung des (R)- oder (S)-Aminocarnitins in eines ihrer Derivate.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das erhaltene Aminocarnitin weiterhin gereinigt wird.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 2, worin die genannte Reinigung durch Behandlung mit Ionenaustauscherharzen oder durch Elektrodialyse geschieht.
  4. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 oder 2, worin das Aminocarnitin später in ein nicht-zerfließendes Salz überführt wird.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 4, in welchem das genannte Salz Sulfat ist.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin ein polares, aporotisches Lösemittelmedium in Schritt a) verwendet wird.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, worin das genannte Lösemittel N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid ist.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin in Schritt a) (R)- oder (S)-Nitryloxycarnitin mit Natrium- oder Kaliumphthalimid, dann mit Lithium- oder Natriumazid behandelt werden.
  9. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von (R)- oder (S)-Aminocarnitin, ausgehend von einem nichtzerfließenden oder hygroskopischen, anorganischen Salz von (R)- oder (S)-Aminocarnitin, welches umfasst: a) Freisetzen der aminischen Funktion des korrespondierenden Salzes, zum Beispiel aus dem korrespondierenden Sulfat, durch Behandeln mit Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder -carbonaten, in situ, in einem Lösemittel, das für die nachfolgende Funktionalisierung geeignet ist; b) optional das Entfernen der dadurch erhaltenen unlöslichen Produkte; c) In-situ-Funktionalisierung der freigesetzten aminischen Funktion.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die genannten Derivate acyliert oder Harnstoff-Derivate sind.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die genannten Derivate (R)- oder (S)-N-Acetylaminocarnitin oder (R)- oder (S)-N'-Tetradecylcarbamoylaminocarnitin sind.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Salz von (R)- oder (S)-Aminocarnitin mit einer Base, dann mit einem geeigneten Isocyanat behandelt wird, um das korrespondierende Harnstoff-Derivat zu ergeben.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das (R)- oder (S)-Aminocarnitinsalz mit einer Base, dann mit einem geeigneten Acylierungsmittel behandelt wird, um das korrespondierende Acylderivat zu ergeben.
  14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9–13, worin das Salz von (R)- oder (S)-Aminocarnitin Sulfat ist.
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