DE2623257C2 - Verfahren zur Herstellung von N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidinenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
voii N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidinen, insbesondere
von N-AllyI-2-aminomethyIpyrroIidin und somit
den Gegenstand der Ansprüche.
N-substituierte 2-Aminomethyl-pyrrolidine sind als
Aminkomponenten zur Herstellung pharmazeutisch wertvoller Benzamide bekannt, welche als Arzneimittel
auf dem Gebiet der Gastro-Enterologie und Neurologie Anwendung finden. Dabei können jedoch in einer
Seitenkette am Stickstoffatom des Pyrrolidinringes ungesättigte Alkenylderivate nicht in bekannter Weise
durch Behandlung einer Nitromethylen-Gruppe am iX-C-Atom des Pyrrolidinringes mit naszierendem
Wasserstoff oder durch deren katalytrsche Hydrierung hergestellt werden (DE-OS 19 41536, 19 66 195 und
21 52 371), weil dabei eine ungesättigte Doppelbindung in der N-Seitenkette ebenfalls hydriert würde.
Zur Vermeidung dieser unerwünschten Hydrierung ungesättigter Doppelbindungen in einer N-Seitenkette
bei der Anwendung von Wasserstoff zwecks Reduktion der Nitromethylen-Gruppe ist auch schon deren
selektive Reduktion mittels Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) bekannt (DE-OS 22 16 738), wobei ungesättigte
Doppelbindungen in der N-Seitenkette nicht angegriffen werden, sondern lediglich eine Reduktion
der Nitromethylen-Gruppe am C-Atom des Pyrrolidinringes zur Aminomethyl-Gruppe erfolgt.
Ohne Hydrierung oder Reduktion einer Nitromethy-Icn-Gruppe
in Gegenwart hiergegen empfindlicher, ungesättigter Doppelbindungen in der N-Scitenkette
verläuft ein weiterhin bekanntes Verfahren (FR Π80 If)1)), wobei ein N-substituicrtcs 3-Chlorpiperidin
mit wäßrigem Ammoniak zu dem entsprechend N-substituierten 2-Aminomethy!pyrrolidin umgelagert
wird. Diese Reaktion dauert jedoch mehrere Tage und ist daher für die technische Auswertung kaum geeignet.
Andererseits kann man von einer Verbindung ausgehen, die bereits die Aminomethyl-Gruppe enthält,
und in dieses Molekül dann die Alkenyl-Seitenkette einführt (FR 22 29 693). Dabei wird Tetrahydrofurylamin
mittels gasförmigem Bromwasserstoff aufgespalten und das erhaltene 2,5-Dibrompentylaminhydrobromid
mit einem Alkenylamin unter erneutem RingschluQ zu N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidin umgesetzt.
Durch Eigenkondensation des Dibrompentylamins entsteht allerdings hierbei ein erheblicher Anteil an
Nebenprodukten, insbesondere 3-Brompiperidin, dem man nur durch sehr hohe Verdünnung der Reaktionsmischung
entgegenwirken kann, was aber wegen der dazu erforderlichen Verarbeitung und Rückgewinnung großer
Lösungsmittelmengen technisch umständlich und unwirtschaftlich ist.
Es wurde nun gefunden, daß man eine solche Eigenkondensation des 2,5-Dihalogenpenr, !amins vermeiden
und dadurch zu quantitativ und qualitativ erheblich besserer Ausbeute gelangen kann, wenn man
erfindungsgemäß Tetrahydrofurfurylamin mit gasförmigem Chlorwasserstoff und Thionylchlorid behandelt,
das entstehende 2,5-Dichlorpentylamin-hydrochlorid zu
N-AcetyI-2,5-dichlorpentylamin ace'.yliert und die Acetylgruppe
nach erneutem Ringschluß wieder abspaltet.
Diese Verfahrensweise verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
CH2NH2
HCl
SOCI2
Cl Cl
CH2NH2 HCI
Acetylierung
-CH2NHCOCH,
Cl Cl
+ Allylnmin
Q-CH.NIICOCII,
N
N
CII,- CII = CII,
Dcsiicetylierung
Ix J CiIjNH2
Ix J CiIjNH2
"n
CHj -CII-= CH2
Die Acetylierung des 2,5-Dichlorpentamins kann dabei in einfacher und zweckmäßiger Weise mittels
Acetylchlorid in Dichloräthan in Gegenwart von Triäthylamin oder auch mittels Essigsäureanhydrid
erfolgen, während die Acetyl-Gruppe nach erneutem Ringschluß sowohl in saurem als auch in alkalischem
Medium wieder abgespalten werden kann.
Der technische und wirtschaftliche Vorteil dieser Verfahrensweise besteht gegenüber der Verwendung
des verhältnismäßig teuren Lithiurnalurniniumhydrids und dessen schwieriger Anwendung bei niedrigen
Temperaturen, wie sie wegen dessen Wirksamkeit zur Verhinderung von Nebenreaktionen erforderlich sind,
darin, daß trotz einer zusätzlichen Verfahrensstufe etwa die gleiche Endausbeute in qualitativer und quantitativer
Hinsicht erhalten wird.
Bezüglich des anderen bekannten und näherliegenden Verfahrens (FR 22 29 693) haben Vergleichsversuche
ergeben, daß nur die zusätzliche Anwendung eines Mineralsäurehalogenids die Einführung des zweiten
Halogenatoms gewährleistet und die Acetylierung der freien Aminogruppe eine Eigenkondensation des
2,5-Dihalogenpentyiamins verhindert, so daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine fast doppelt so hohe
Ausbeute und Reinheit des Endprodukts erzielbar ist.
Die praktische Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nachfolgend an einem Beispiel zur
Herstellung von N-Al!yl-2-aminomethyl-pyrrolidin nähererläutert:
a) Herstellung von
2,5-Dich!'->rpentylamin-hydrochlorid
(M= 192,5)
In einen 5-Liter-Kolbcn m;t mechanischem Rührer
und einem Kühler, welcher an eine Ht Schwefelsäure gefüllte Gaswaschflasche angeschlossen ist, sowie mit
einem Gaseinleitungsrohr bringt man 202 g ( = 2 Mol) Tetrahydrofurfurylamin.
Durch das Gaseinleitungsrohr leitet man einen Strom gasförmigen Chlorwasserstoff ein. Die Reaktion ist sehr
exotherm und die Temperatur steigt schnell auf 100— 110°. Diese Temperatur wird durch Kühlung des
Kolbens und durch Einstellung des Stromes an gasförmigen Chlorwasserstoff gehalten. Nach etwa vier
Stunden wird der Chlorwasserstoff nicht mehr absorbiert.
Man kühlt auf 55-600C ab und gibt in die Reaktionsmischung ein Liter Chloroform. Man ersetzt
das Gaseinleitungsrohr durch einen Tropftrichter, in welchem sich 350 ml frisch destilliertes Thionylchlorid
befinden. Man läßt dieses Thionylchlorid langsam eintropfen, wobei eine allmähliche Lösung der Reaktionsmischung
erfolgt. Man kocht dann noch zwei Stunden am Rückfluß, wobei ein reichlicher Niederschlag
auftritt. Man läßt abkühlen und die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Man filtriert dann den
ausgefallenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Chloroform und trocknet das erhaltene Produkt im Trockenschrank.
Man erhält auf diese Weise 306 g (etwa 80%) an 2,5-Dichlorpentylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 1600C.
b) Herstellung von N-Acety!-2,5-dichlorpentylamin
(M= 198)
(M= 198)
In einen 3-Liter-Kolben mit Rührer, Kühler, Thermometer
und Tropftrichter bringt man 193 g ( = 1 Mol) 2,5-Dichlorpentylaminhydrochlorid, 300 g Triäthylamin
in und 850 ml Dichloräthan. Unter Rühren dieser Mischung
läßt man langsam aus dem Tropftrichter 100 g Acetylchlorid, gelöst in 400 ml Dichloräthan, zulaufen.
Man hält die Temperatur bei 25°C unter Kühlung des Kolbens mittels einer Kühlmischung. Nachdem alles
π A.cetylchlorid zugegeben ist, rührt man noch während
zwei Stunden weiter. Dann wird das ausgefallene Chlorhydrat des Triäthylamins abfiltriert und mit
Dichloräthan gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Lösung getrocknet
2(i und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wird aus Toluol umkristallisiert, abfiltriert und im Trockenschrank getrocknet.
Man erhält 172 g (etwa 87%) N-Acetyl^-dichlorpentylamin.
c) Herstellung von
N-Allyl-2-acetylaminomethyl-pyrrolidin
(M= 182)
(M= 182)
in einen 2-Liter-Kolben mit Rührer und Thermome-Xi
ter gibt man 160 g (= 0,8 Mol) N-Acetyl-2,5-Dichlorpentylamin
und 182 g Allylamin. Man rührt, bis sich die Reaktionsmischung gelöst hat, und läßt sie zwei Tage
bei normaler Zimmertemperatur stehen, worauf sie noch sieben Stunden zwischen 60 und 65° C gehalten
π wird. Nach Abkühlung setzt man langsam eine Lösung von HOg Kaliumcarbonat in 300 ml Methanol unter
Kühlung zu. Das gebildete Kaliumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trocknung eingedampft und
der Rückstand in Äther aufgenommen. Der abdestillier- w te Äther hinterläßt ein öliges Produkt, welches unter
Vakuum destilliert wird und dann rasch kristallisiert.
Man erhält 101 g (etwa 69%) N-Ailyl-2-acetylaminomethyl-pyrrolidin
mit einem Schmelzpunkt von 42°C.
d) Herstellung von N-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin
(M= 140)
(M= 140)
In einen 2-Liter-Kolben mit Thermometer, Rührer, Kühler und Tropftrichter bringt man 350 ml konzen-■
>» trierte Salzsäure und setzt langsam unter Kühlung 182 g
(=1 Mol) N-Allyl-2-acetylaminomethylpyrrolidin zu.
Man erhitzt vier Stunden am Rückfluß, kühlt ab, filtriert und macht das Filtrat mit Natronlauge alkalisch. Dann
extrahiert man die erhaltene Suspension viermal mit Ti 200 ml Methylenchlorid. Das Lösungsmittel wird abdestilliert
und der Rückstand rektifiziert.
Man erhält 95 g (etwa 68%) N-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin
mit einem Siedepunkt bei 40 mm Hg von 98 - 99°C und einem n'S-Wert von 1.4779.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von N-AIkenyI-2-aminomethylpyrrolidinen,
wobei durch Einwirkung von gasförmigem Halogenwasserstoff auf Tetrahydrofurfurylamin
unter Ringöffnung 2,5-Dihalogenpentylamin-hydrohalogenid
entsteht, welches dann mit einem Alkenylamin und erneutem Ringschluß zu N-Alkenyl-2-aminomethyl-pyrrolidin kondensiert
wird, dadurch gekennzeichnet, daßTetrahydrofurfurylamin mit gasförmigem Chlorwasserstoff
und Thionylchlorid behandelt, das entstehende 2,5-Dichlorpentylamin-hydrochlorid zu N-Acetyl-2,5-dichlorpentylamin
acetyliert und die Acetylgruppe nach erneutem Ringschluß wieder abgespalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetylierung des 2,5-DichIorpentylamin-hydrochlorids
mittels Acetylchlorid in Dichloräthan in Gegenwart von Triäthylamin durchgeführt
wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkenylamin Allylamin verwendet
wird.
4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetyl-Gruppe durch Kochen mit
konzentrierter Salzsäure wieder abgespalten wird.
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