DE3506330C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
N[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-2,2-dihydroxyethanamid
(hier auch Glyoxylylspermidin genannt) der folgenden Formel (II)
das ein wertvolles Ausgangsmaterial bzw. Zwischenprodukt für
die Synthese von Spergualin-verwandten Verbindungen ist, welche
cancerocide Substanzen darstellen und das selbst einen
immuno-modulierenden Effekt hat. Das so hergestellte Glyoxy
lylspermidin kann zur Herstellung von cancerogenen Antitumor-
Substanzen verwendet werden, z. B. N-[4-(3-Aminopropyl)-amino
butyl]-2-(ω-guanidinofettsäureamid-2-hydroxyethanamid (hier
auch verwandte Verbindungen des 15-Deoxyspergualins genannt),
das durch folgende allgemeine Formel (XV) dargestellt ist:
worin n eine ganze Zahl von 6 bis 8 bedeutet. Die DE-OS
32 17 693 zeigt ein Verfahren zur Herstellung von N-[4-(3-
Aminopropyl)-aminobutyl]-2,2-dihydroxyethanamid, und die
BE-PS 8 94 651 zeigt die Kondensation von l-Guanidinofettsäure
amiden mit N-[4-(3-Aminopropylaminobutyl]-2,2-dihydroxyethan
amid.
Es wurde schon ein Verfahren zur Herstellung von Glyoxylyl
spermidin durch Hydrolyse von Spergualin, einer canceerociden
Substanz, vorgeschlagen, die aus der Kulturbrühe von Bacillus
laterosporus BMG 162-aF₂ erhalten wurde (hinterlegt beim
Fermantation Research Institute unter Nr. 5230). Dies ist ein
Stamm, der zur Genus Bacillus gehört (japanische Offenle
gungsschrift 52263/1984, The Journal of Antibiotics, Nr. 34,
1622 (1981)). Weiter wurde schon eine Gesamtsynthese mit
3-Amino-1-propanol als einem Ausgangsmaterial vorgeschlagen
(japanische Offenlegungsschrift Nr. 192347/1982; The Journal
of Antibiotics, Nr. 34, 1625 (1981)).
Alle diese Methoden sind ausgezeichnete Verfahren zur Er
zeugung von Glyoxylylspermidin, es bestehen jedoch Probleme
hinsichtlich der industriellen Herstellung großer Mengen
und bei geringen Kosten.
Beim ersten Verfahren, wo Spergualin, eine Natursubstanz,
als Ausgangsmaterial verwendet wird, sind die Reinigung
und die Isolierung des Spergualins von der Kulturbrühe des
Mikroorganismus sehr mühsam, so daß es schwierig ist, das
Material in größeren Mengen zu erhalten.
Die zweite Methode, die Gesamtsynthese mit 3-Amino-1-propanol
als Ausgangsmaterial verwendet als weiteres Ausgangs
material Glyoxylsäure der folgenden Formel (III)
die schwierig zu erhalten ist, und erfordert außerdem die
Einführung und dann wieder die Entfernung einer Schutzgruppe
für Aldehyd, was mühsame Zwischenstufen bedingt. Als
Aldehydschutzgruppe kann man zum Beispiel Acetal, Thioacetal,
Hydrazon, Oxim und Diacylderivate verwenden.
Diese herkömmlichen Synthesemethoden, welche die Stufe des
Schutzes der Aldehydgruppe von Glyoxylsäure durchlaufen,
sind so mühsam durchzuführen, daß es auch hier Probleme
bezüglich der großtechnischen Herstellung gibt.
Ziel der Erfindung ist eine einfache Synthesemethode für
Glyoxylylspermidin.
Die Erfindung zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Gly
oxylylspermidin der folgenden Formel (II)
das sich dadurch auszeichnet, daß man die C-C-Bindung zwischen
die Reste R¹ tragenden Kohlenstoffatomen einer Verbindung
der folgenden allgemeinen Formel (I)
worin R¹ eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, jedoch
nicht gleichzeitig beide Reste R¹ Aminogruppen sein können,
und R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Carboxyl
gruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder Carbamoylgruppe, die gege
benenfalls substituiert sein können, bedeutet, selektiv
mit einem zur Bildung einer Aldehyd- oder Ketogruppe
durch oxidative Spaltung der C-C-Bindung eines 1,2-Diols be
kannten Oxidationsmittel umsetzt.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (II) kann dann
gegebenenfalls mit einem ω-Guanidinofettsäureamid der
Formel (XVI)
worin n eine ganze Zahl von 6 bis 8 bedeutet, kondensiert
werden.
Diese Herstellung von Glyoxylylspermidin ist ein einfaches
Syntheseverfahren und erfordert weder Schutz noch die
Abspaltung einer Aldehydschutzgruppe.
Gemäß dem Mechanismus des erfindungsgemäßen Verfahrens gibt
die Verbindung der allgemeinen Formel (I), das Ausgangs
material, die Verbindung der Formel (II) durch oxidative
Spaltung, gleichgültig welcher Substituent R² vorliegt.
Diese Oxidationsreaktion selbst ist eine wohlbekannte
Reaktion zur Erzeugung einer Aldehyd- oder Ketogruppe
durch oxidative Spaltung der C-C-Bindung eines Diols mit
benachbarten Hydroxylgruppen oder einer äquivalenten funk
tionellen Gruppe. Es können herkömmlich verwendete
Reagentien oder Methoden bei der vorliegenden Erfindung
angewandt werden. Als Reagens, das in weitem Umfang für
die Verbindung der allgemeinen Formel (I) anwendbar ist,
sei Perjodsäure genannt. Wenn beide Reste R¹ in der all
gemeinen Formel (I) Hydroxylgruppen sind, kann eines der
folgenden Reagentien ausgewählt werden: Bleitetra
acetat, Jodosylverbindungen, Sauerstoff in Gegenwart eines
Katalysators (z. B. Kobalt(II)-salz einer organischen Säure),
Peroxoschwefelsäuren-Silber(I)-salz, Thallium(III)-nitrat,
Thallium(I)-ethoxid, saures Cer(IV)-sulfat, Wismutsäure
salze, Nickelperoxid zusätzlich zu Perjod
säure.
Die Reaktionsbedingungen können je nach dem besonderen
verwendeten Reagens variiert werden, so lange die gewünschte
Reaktion abläuft. so können zum Beispiel Wasser, Essig
säure, Trichloressigsäure, Methanol, Ethanol, Ether, Dioxan,
Benzol, Benzonitril, Acetonitril, Pyridin, 4-Cyanopyridin,
N,N-Dimethylformamid, Anisol, Chlorbenzol, Sulfolan, und
dergleichen allein oder in Kombination als Lösungsmittel
für die Reaktion verwendet werden. Auch die Reaktionsstemperatur
kann über einen weiten Bereich schwanken, zum Beispiel
von 0°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Auch die Reaktionszeit schwankt je nach den besonderen
Reaktionsbedingungen und beträgt im allgemeinen von einigen
Minuten bis einigen Tagen.
Bei den oben genannten Reagentien wird Perjodsäure als Rea
gens für die oxidiative Spaltung der Verbindung der all
gemeinen Formel (I) besonders bevorzugt, wenn dies eine
wasserlösliche Verbindung ist. Zum Beispiel wird vorzugs
weise Orthoperjodsäure (H₅JO₆), Natriummetaperjodat (NaJO₄)
oder Kaliummetaperjodat (KJO₄) verwendet. Wenn diese Per
jodsäuren benutzt werden, kann die Reaktion im allgemeinen
in wäßriger Lösung durchgeführt werden, jedoch kann sie
auch in wäßrigen Lösungen durchgeführt werden, die ein
organisches Lösungsmittel enthalten, wie Alkohole (z. B.
Methanol, Ethanol), Dioxan und Ether.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), ein Ausgangs
material der Reaktion, kann hergestellt werden durch Kon
densation der entsprechenden Säurekomponente, bei der die
funktionelle Gruppe notfalls geschützt ist, mit der Amin
komponente durch die wohlbekannte Reaktion zur Bildung
einer Amidbindung und, falls erforderlich, anschließende
Abspaltung der Schutzgruppe von der funktionellen Gruppe.
Eine Säure mit einer Hydroxyl- oder Aminogruppe an der
α- und β-Stellung, die als Ausgangsmaterial verwendet werden
soll, ist leicht und billig für einen weiten Bereich
von natürlichen und synthetischen Verbindungen erhältlich.
Zum Beispiel können β-Hydroxy-α-aminosäuren (z. B. Serin,
Threonin), Polyhydroxymonocarbonsäuren (z. B. Glyzerinsäure,
verschiedene Aldonsäuren) und Dihydroxydicarbonsäuren
(z. B: Weinsäure, α,β-Dihydroxyglutarsäure)
verwendet werden.
Als Aminkomponente kann Spermidin oder ein Vorläufer für
die Synthese von Spermidin, bei dem erforderlichenfalls
die funktionelle Gruppe geschützt ist, verwendet werden.
Zum Beispiel kann 1,5,10-Triazadecan verwendet werden, wo
beide N¹- und N⁵-Atome geschützt sind. Dies entspricht der
folgenden Formel (IV)
worin X¹ und X² jeweils eine Schutzgruppe für die Amino
gruppe sind. Weitere Beispiele für die Aminkomponente
sind N-(2-Cyanoethyl)-1,4-diaminobutan (im folgenden auch Cyano
ethylputrescin genannt) der folgenden Formel (V)
H₂N(CH₂)₄NH(CH₂)₂CN (V)
sowie 1,4-Diaminobutan (im folgenden Putrescin genannt)
der folgenden Formel (VI)
H₂N(CH₂)₄NH₂ (VI)
Beispiele für die Verbindung der allgemeinen
Formel (I) mit diesen Säure- und Aminkomponenten werden
im folgenden beschrieben.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin der Rest
R¹ Amino- und Hydroxylgruppen und R² ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe (z. B. Methyl sind, können synthe
tisiert werden, indem man zum Beispiel Serin oder eine
andere geeignete Aminosäure (z. B. Threonin) als Säure
komponente und Cyanoethylputrescin der Formel (V) als Amin
komponente benutzt. Zum Beispiel kann die Verbindung der
allgemeinen Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom ist,
wie folgt erhalten werden: Serin wird zuerst an der Aminogruppe
durch eine der bekannten Aminoschutzgruppen geschützt,
zum Beispiel die Benzyloxycarbonylgruppe (Z-Gruppe) und
mit Cyanoethylputrescin der Formel (V) nach der wohlbekannten
Reaktion zur Bildung von Amidbindungen kondensiert,
was eine Verbindung der folgenden Formel (VII) ergibt:
Dann wird nach Entfernung der Aminoschutzgruppe die Nitril
gruppe zur Aminomethylgruppe reduziert oder nach Reduktion
der Nitrilgruppe zur Aminomethylgruppe wird die Amino
schutzgruppe entfernt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten
(im folgenden als N-Serylspermidin bezeichnet).
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R² eine
Alkylgruppe ist, zum Beispiel eine Methylgruppe, kann in
entsprechender Weise unter Verwendung von Threonin als
Ausgangsmaterial erhalten werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin beide
Reste R¹ Hydroxylgruppe sind und R² eine Carboxylgruppe
bedeutet, kann wie folgt erhalten werden: Diacetylwein
säureanhydrid der Formel (VIII)
wird mit Putrescin der Formel (VI) umgesetzt und die Ace
tylgruppe wird dann alkalisch hydrolysiert, was N-(4-Amino
butyl)-weinsäuremonoamid der Formel (IX) ergibt:
Die Verbindung (IX) wird dann durch Einwirkung von Acryl
nitril der Formel (X)
CH₂=CHCN (X)
N-cyanoethyliert, um N[4-(2-Cyanomethyl)-aminobutyl]-wein
säuremonoamid der Formel (XI) zu erhalten:
und dann wird die Nitrilgruppe der Verbindung (XI) zu einer
Aminomethylgruppe reduziert, und dann die gewünschte
Verbindung gebildet.
Die Verbindung der Formel (I), worin beide Reste R¹ Hydro
xylgruppen sind, und R² eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet,
können erhalten werden durch Veresterung der Carboxylgruppe
der Verbindung (I), die durch die vorstehende Methode
wie üblich erhalten ist, oder durch die Veresterung
der Carboxylgruppe der Verbindung (XI) in üblicher Weise und
anschließende Reduktion der Nitrilgruppe. Auch die Verbindung
der allgemeinen Formel (I), worin beide Reste R¹ eine
Hydroxylgruppe sind und R² eine Carbamoylgruppe bedeutet,
können durch Aminolyse der Verbindung, worin R² eine Alk
oxycarbonylgruppe ist und durch die vorhergehende Methode
erhalten ist, synthetisiert werden.
Insbesondere können die Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), worin beide Reste R¹ Hydroxylgruppe sind und R² eine
-CONH(CH₂)₄NH(CH₂)₃NH₂-Gruppe bedeutet, in guter Ausbeute
nach der folgenden Methode synthetisiert werden: Diethyl
tartrat der Formel (XII), das leicht aus Weinsäure durch
die bekannte Veresterung erhalten werden kann:
wird mit Cyanoethylputrescin der Formel (V) umgesetzt, um
N,N′-Bis[4-(2-cyanoethyl)-aminobutyl]-weinsäureamid der
Formel (XIII) zu erhalten:
und dann wird die Nitrilgruppe der Verbindung (XIII) zu
einer Aminomethylgruppe reduziert, und dann die gewünschte
Verbindung gebildet.
Wie oben ausführlich erläutert, erfordert das Verfahren der
Erfindung ungleich herkömmlichen Synthesemethoden weder
den Schutz der Aldehydgruppe noch die Abspaltung einer
Schutzgruppe zur Wiederherstellung der ursprünglichen
Aldehydgruppe von Glyoxylylspermidin in der Endstufe, und
daher kann das Herstellungsverfahren stark verkürzt und
die gewünschte Verbindung in guter Ausbeute erhalten werden.
Auch sind die Ausgangsmaterialien für die Durchführung
der Erfindung leicht aus einem weiten Bereich von natürlichen
und synthetischen Verbindungen erhältlich.
Somit ergibt das Verfahren der Erfindung eine Methode zur
Herstellung von Glyoxylylspermidin bei geringen Kosten.
Unter Einsatz des oben erzeugten Glyoxylylspermidins können
15-Deoxyspergualin-verwandte Verbindungen wirtschaftlicher
und vorteilhafter als bisher hergestellt werden.
So kann gemäß der Erfindung das Glyoxylylspermidin der Formel
(II) mit einem ω-Guanidinofettsäureamid der Formel
(XVI) kondensiert werden:
worin n eine ganze Zahl von 6 bis 8 bedeutet, um eine 15-De
oxyspergualin-verwandte Verbindung der Formel (VI) zu er
zeugen:
worin n die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Kondensation zwischen dem Glyoxylylspermidin der For
mel (II) und dem ω-Guanidinofettsäureamid der Formel (XVI)
kann durchgeführt werden wie dies im einzelnen in der japa
nischen Offenlegungsschrift Nr. 62152/83 beschrieben ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
47,8 g (0,2 Mol) N-Carbobenzoyloxy-L-serin werden in 200 ml
Dioxan gelöst und nach Zugabe von 25,3 g (0,22 Mol)
N-Hydroxysuccinimid werden 50 ml einer Dioxanlösung, die
45,4 g (0,22 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) enthält,
tropfenweise unter Kühlung mit Eis unter Rühren zugegeben.
Nach Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird der aus
geschiedene Cicyclohexylharnstoff durch Filtration entfernt
und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der
erhaltene verbliebene Feststoff wird in 150 ml Ethylacetat
gelöst und die erhaltene Lösung tropfenweise unter Rühren
zu 300 ml einer Ethylacetatlösung gegeben, die 42,36 g
(0,3 Mol) Cyanoethylputrescin enthält. Danach werden 300 ml
Ethylacetat zur Reaktionslösung zugefügt und nach Rühren
über Nacht werden 100 ml Ethylacetat, 100 ml einer gesättigten
wäßrigen Antriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml
Wasser zugegeben, worauf eine Stunde gerührt wird.
Die Reaktionslösung wird in eine organische und eine wäßrige
Schicht getrennt und die organische Schicht mit 200 ml
gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasser
freiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck konzentriert. Der erhaltene Faserstoff wird in 50 ml
Ethanol gelöst und die erhaltene Lösung mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert, während sie mit Eis gekühlt wird
und nach Stehen über Nacht bei 5°C wird die Ausfällung
abfiltriert, was 26,7 g an weißem kristallinem
N¹-(N′-Carbobenzyloxy-L-seryl)-N²-(2-cyanoethyl)-1,4-di
aminobutan(VII)·Monohydrochlorid ergibt. Die wäßrige Schicht
wird siebenmal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert und die
Ethylacetatschicht mit 200 ml gesättigter wäßriger Kochsalz
lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene
Feststoff wird in 65 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert, während sie mit Eis
gekühlt wird und nach Stehen über Nacht bei 5°C erhält man
34,5 g von (VII)·Monohydrochlorid. Somit ist die Gesamtmenge
des VII·Monohydrochlorids 61,2 g (Ausbeute 76,7%). Fp. 147-149°C.
NMR(CD₃OD):
IR(KBr):
ν(cm-1) 3290, 3060, 2940, 2870, 2240, 1700, 1640. 1540, 1475, 1365, 1300, 1240, 1140, 1100, 1020, 700.
ν(cm-1) 3290, 3060, 2940, 2870, 2240, 1700, 1640. 1540, 1475, 1365, 1300, 1240, 1140, 1100, 1020, 700.
20 g (0,05 Mol) N²-(N′-Carbobenzyloxy-L-seryl)-N²-(2-cyano
ethyl)-1,4-diaminobutan(VII)·Monohydrochlorid werden in
400 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und nach Zugabe von
1 g 10%iger Palladiumkohle wird die hydrierende Spaltung
durchgeführt, während Wasserstoffgas bei 40°C 3 Stunden
lang durchgeleitet wird. Nach der Umsetzung wird Stick
stoffgas 30 Minuten lang durchgeleitet und der Katalysator
durch Filtrieren entfernt. Nach Konzentrieren des Filtrats
unter vermindertem Druck wird der erhaltene Feststoff in
100 ml Wasser gelöst, durch eine Säule geführt, die mit
250 ml Dowex® 50W×8 gepackt ist (H⁺-Form, hergestellt
von Dow Chemical Co.) und nach Waschen mit 1 l Wasser wird
mit 2N wäßriger Amoniak eluiert. Die aktiven Fraktionen
werden gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert,
was 9,18 g von sirupartigem N¹-L-Seryl-N²- (2-cyanoethyl)-
1,4-diaminobutan (XIV) ergibt (Ausbeute 80,4%).
NMR(CD₃OD):
δ 1.4-1.8(CH₂×2), 2.5-3.5(CH₂N×2, CH₂CN), 3.2-3.5(CONHCH₂, CHNH₂), 3.65(CH₂OH, d)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3280, 3060, 2930, 2850, 2230, 1650, 1540, 1460, 1360, 1265, 1120, 1050.
δ 1.4-1.8(CH₂×2), 2.5-3.5(CH₂N×2, CH₂CN), 3.2-3.5(CONHCH₂, CHNH₂), 3.65(CH₂OH, d)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3280, 3060, 2930, 2850, 2230, 1650, 1540, 1460, 1360, 1265, 1120, 1050.
8,82 g (38,6 mMol) von N¹-L-Seryl-N²-(2-cyanoethyl)-1,4-
diaminobutan (XIV) werden in 200 ml Methanol gelöst und
nach Zugabe von 11,04 g (46,4 mMol) CoCl₂ · 6 H₂O werden all
mählich 8,77 g (231,8 mMol) NaBH₄ unter Kühlen
mit Eis zugesetzt. Nach dieser Zugabe wird die Reaktions
lösung bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt und nach
Zugabe von 200 ml Wasser mit 2N Salzsäure auf pH 6,0 ein
gestellt. Das schwarze ausgefallene Produkt wird abfiltriert
und das Filtrat unter vermindertem Druck konzen
triert. Die erhaltene Festsubstanz wird in 200 ml Wasser
gelöst, durch eine Säule geführt, die mit 2 l CM-Sephadex®
gepackt ist (von Pharmacia Co.) und nach Waschen mit 2 l
Wasser wird eine Gradientenelution mit 3 l Wasser und 3 l
1M wäßriger NaCl-Lösung durchgeführt. Die aktiven Fraktionen
werden gesammelt und unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Die erhaltene Festsubstanz wird mit
Methanol extrahiert und der Methanolextrakt durch eine
Säule geleitet, die mit 500 ml Sephadex® LH-20 gepackt
ist und mit Methanol eluiert. Dann werden die aktiven
Fraktionen gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert,
was 5,759 g von sirupartigem N-Serylspermidin(I)-Trihydro
chlorid ergibt (Ausbeute 43,63%).
NMR(CD₃OD):
δ 1.5-2.5(CH₂×3), 2.9-3.5(CH₂N×4), 3.95(CH₂OH), 4.1(CHNH₂)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3410, 3030, 1670, 1620, 1560, 1460, 1270, 1160, 1060.
δ 1.5-2.5(CH₂×3), 2.9-3.5(CH₂N×4), 3.95(CH₂OH), 4.1(CHNH₂)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3410, 3030, 1670, 1620, 1560, 1460, 1270, 1160, 1060.
5,55 g (16,26 mMol) N-Seryl-spermidin(I)-Trihydrochlorid
werden in 40 ml Wasser gelöst und 10 ml einer wäßrigen
Lösung, die 3,55 g (16,58 mMol) Natriummetaperjodat enthält,
wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zu
gefügt. Nach 45minütigem Rühren wird die Reaktionslösung
mit 2N Salzsäure auf pH 1 eingestellt, 20 Minuten gerührt,
mit 2N NaOH wieder auf pH 4 eingestellt und durch eine
Säule geführt, die mit 500 ml CM-Sephades® gepackt ist.
Dann wurde eine Gradientenelution mit 2,5 l Wasser und
2,5 l 1M wäßriger NaCl-Lösung durchgeführt und die aktiven
Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand
wurde mit Methanol extrahiert und der Methanolextrakt
durch eine Säule geführt, die mit 500 ml Sephadex ®LH-20
gepackt war und mit Methanol eluiert. Die aktiven
Fraktionen werden gesammelt und unter vermindertem Druck
konzentriert, was 1,583 g von sirupförmigem Glyoxylyl
sperimidin(II)·Dihydrochlorid ergibt (Ausbeute 33,3%).
13,225 g (150 mMol) Putrescin (VI) werden in 75 ml Tetrahydro
furan (THF) gelöst und eine Lösung von 10,8 g (50 mMol)
Diacetyl-L-weinsäureanhydrid (VIII) in 50 ml THF wird
allmählich tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren zu
gegeben. Nach der Zugabe wird das Rühren 2 Stunden lang
bei Zimmertemperatur fortgesetzt und nach beendeter Um
setzung wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter ver
mindertem Druck entfernt. Danach werden 50 ml Wasser zu
gesetzt und die Reaktionslösung wird mit 2N NaOH auf pH 13
eingestellt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, um
die Hydrolyse der Acetylgruppe zu bewirken.
Die erhaltene Reaktionslösung wird durch eine Säule geleitet,
die mit 450 ml Dowex® 1×4 (OH) gepackt ist und
nach Waschen mit 1,8 l Wasser wird mit 0,5N wäßriger Essig
säurelösung eluiert. Die erhaltenen Fraktionen der gesuchten
Verbindung werden gesammelt und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft, was 4,03 g von weißem
kristallinem N-(4-Aminobutyl)-weinsäuremonoamid (IX) er
gibt (Ausbeute 36,6%).
NMR(D₂O):
δ 1.4-1.9 (CH₂×2), 2.98 (CH₂NHCO, t, J=8 Hz), 3.26 (CH₂NH, t, J=7.5Hz), 4.35 (CHOH, d, J=2Hz), 4.49 (CHOH, d, J=2Hz)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3320, 2910, 2850, 1655, 1630, 1550, 1430, 1370, 1330, 1280, 1225, 1130, 1070, 980.
δ 1.4-1.9 (CH₂×2), 2.98 (CH₂NHCO, t, J=8 Hz), 3.26 (CH₂NH, t, J=7.5Hz), 4.35 (CHOH, d, J=2Hz), 4.49 (CHOH, d, J=2Hz)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3320, 2910, 2850, 1655, 1630, 1550, 1430, 1370, 1330, 1280, 1225, 1130, 1070, 980.
2,01 g (9,127 mMol) N-(4-Aminobutyl)-weinsäuremonoamid (IX),
die in Stufe 1. erhalten wurden, in 40 ml Wasser
gelöst und nach Zugabe von 1,273 ml Triethylamin und
0,726 ml Acrylnitril wird das erhaltene Gemisch 27 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Nach Zu
gabe von 20 ml Wasser zum erhaltenen Feststoff wird die er
haltene Lösung durch eine Säule geleitet, die mit 300 ml
Dowex® 1×4 (OH-) gepackt ist und nach Waschen mit
1,2 l Wasser wird mit 0,5N wäßriger Essigsäure eluiert.
Die die gesuchte Verbindung enthaltenen Fraktionen werden
gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, was
2,235 g an sirupartigem N[4-(2-Cyanoethyl)-aminobutyl]-
weinsäuremonoamid (XI) ergibt (Ausbeute 89,6%).
NMR(DMSO-ds):
δ 1.3-1.8 (CH₂×2), 2.4-3.3 (NCH₂×3, CH₂CN), 4.20(CHOH×2), 7.7 (CONH)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3390, 2930, 2230, 1650, 1630, 1540, 1400, 1120, 1070, 600.
δ 1.3-1.8 (CH₂×2), 2.4-3.3 (NCH₂×3, CH₂CN), 4.20(CHOH×2), 7.7 (CONH)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3390, 2930, 2230, 1650, 1630, 1540, 1400, 1120, 1070, 600.
2,101 g (7,688 mMol) N[4-(2-Cyanoethyl-aminobutyl]-wein
säuremonoamid (XI), die in Stufe 2. erhalten sind, werden
in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2,195 g
(9,226 mMol) CoCl₂ · 6 H₂O werden allmählich unter Kühlen
mit Eis und unter Rühren 1,746 (46,13 mMol) NaBH₄,
zugesetzt. Nach der Zugabe wird weitere 3 Stunden bei Zim
mertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung werden
100 ml Wasser zugesetzt und die Reaktionslösung wird mit
2 N HCl auf pH 5,8 eingestellt. Die abgeschiedenen schwarzen
Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck konzentriert, um Methanol zu entfernen. Die
konzentrierte Lösung wird mit 50 ml Wasser verdünnt und
durch eine Säule geleitet, die mit 500 ml CM-Sephadex®
C-25 (Na⁺) gepackt ist. Nach Waschen mit 1,5 l Wasser wird
eine Gradientenelution mit 2 l Wasser und 2 l 1M wäßriger
NaCl-Lösung durchgeführt.
Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden
gesammelt, durch eine Säule geführt, die mit 500 ml
Dowex® 1×4 (OH-) gepackt ist und nach Waschen mit 2 l
Wasser wird mit 0,5 N wäßriger Essigsäure eluiert. Die die
gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt
und unter vermindertem Druck konzentriert, was 1,225 g
von rotem, sirupartigem N[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-
weinsäuremonoamid (I)·Acetat ergibt (Ausbeute 39,8%).
NMR(D₂O):
δ 1.4-2.3 (CH₂×3), 2.8-3.4 (NCH₂×4), 4.25 (CHOH, d, J=2Hz), 4.4 (CHOH, d, J=2Hz)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3400, 3040, 2950, 1640, 1400, 1120, 1070.
δ 1.4-2.3 (CH₂×3), 2.8-3.4 (NCH₂×4), 4.25 (CHOH, d, J=2Hz), 4.4 (CHOH, d, J=2Hz)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3400, 3040, 2950, 1640, 1400, 1120, 1070.
1,007 g (2,985 mMol) N[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-wein
säuremonoamid (I)·Acetat, erhalten in Stufe 3., werden in
80 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 650 mg (3,04 mMol)
Natriummetaperjodat in 20 ml Wasser wird tropfenweise unter
Rühren bei Zimmertemperatur zugesetzt. Nach der tropfenweisen
Zugabe wird das Rühren 30 Minuten fortgeführt und
die Reaktionslösung durch eine Säule geleitet, die mit
300 ml CM-Sephadex® C-25 (Na⁺) gepackt ist und nach
Waschen mit 1 l Wasser wird eine Gradientenelution mit
1,5 l Wasser und 1,5 l 1M wäßriger NaCl-Lösung durchgeführt.
Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden
gesammelt, zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft,
mit Methanol extrahiert und der Methanolextrakt wird durch
eine Säule geführt, die mit 300 ml Sephadex® LH-20
gepackt ist, und mit Methanol eluiert. Die die gesuchte
Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und
unter vermindertem Druck eingeengt, was 681 mg von sirupösem
Glyoxylylspermidin (II)·-Dihydrochlorid ergibt (Ausbeute
78,1%).
Zu 15,45 g (0,075 mMol) Diethyl-L-tartrat (XII) wurden tropfen
weise 23,31 g (0,165 Mol) Cyanoethylputrescin (VI)
zugegeben, und nach der tropfenweisen Zugabe wurde das so
erhaltene Gemisch 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen
der Reaktionslösung mit Eis wurde das Festprodukt mit
Aceton gewaschen, was 29,64 g N,N′-Bis[4-(2-cyanoethyl)-
aminobutyl]-weinsäureamid (XIII) als blaßgelbe rohe Kristalle
ergab (Ausbeute 99,8%).
5 g dieser Kristalle wurden in 20 ml 0,5 M wäßriger NaCl-
Lösung gelöst und die erhaltene Lösung durch eine Säule
gegeben, die 1,5 l DIAION® HP-20 enthielt (hergestellt
von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) mit 0,5 M wäßriger
NaCl-Lösung ins Gleichgewicht gebracht und nacheinander
mit 10 l Wasser, 5 l 5%igem wäßrigen Methanol und
5 l 20%igem wäßrigen Methanol eluiert. Die die gesuchte
Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und
unter vermindertem Druck konzentriert, was 3,1 g von
weißem kirstallinem N,N′-Bis[4-(2-cyanoethyl)-aminobutyl]-
weinsäureamid (XIII) ergab (Ausbeute 61,9%).
NMR(DMSO-ds):
δ 1.3-1.7 (CH₂×4), 2.4-2.9 (CH₂N×6, CH₂CN×2), 3.3-3.7 (NH×2, OH×2), 4.20 (CH×2), 7.60 (CONH 2)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3370, 2905, 2220 (CN), 1640, 1520, 1455, 1125.
δ 1.3-1.7 (CH₂×4), 2.4-2.9 (CH₂N×6, CH₂CN×2), 3.3-3.7 (NH×2, OH×2), 4.20 (CH×2), 7.60 (CONH 2)
IR(KBr):
ν(cm-1) 3370, 2905, 2220 (CN), 1640, 1520, 1455, 1125.
19,8 g (50 mMol) N,N′-Bis[4-(2-cyanoethyl)-aminobutyl]-
weinsäureamid (XIII) in Form der in Stufe 1. erhaltenen
rohen Kristalle, wurde in einer Mischlösung von 450 ml
Methanol und 33 ml Wasser gelöst, und nach Zugabe von
28,55 g (120 mMol) CoCl₂ · 6 H₂O wurden 22,71 g (600 mMol)
NaBH₄ nach und nach unter Kühlung mit Eis zugefügt. Nach
Zugabe des NaBH₄ wurde die Reaktionslösung 1,5 Stunden
bei Zimmertemperatur gerührt und nach Zugabe von 200 ml
Wasser mit 6H Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt. Der aus
gefallene schwarze Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat
unter vermindertem Druck zur Entfernung von Methanol konzen
triert. Die konzentrierte Restlösung wurde mit Wasser auf
ein Gesamtvolumen von 400 ml verdünnt. Dann wurden 40 ml der
so erhaltenen Lösung durch eine Säule gegeben, die mit
500 ml CM-Sephadex® C-25 (Na⁺) gepackt war, und es
wurde eine Gradientenelution mit 3 l Wasser und 3 l 1,5 M
wäßriger NaCl-Lösung durchgeführt. Die die gesuchte Ver
bindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zur
Trockene unter vermindertem Druck eingedampft und mit
Methanol extrahiert und der Methanolextrakt wurde durch
eine Säule gegeben, die mit 500 ml Sephadex® LH-20
gepackt war und mit Methanol eluiert. Die die gesuchte
Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und
zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, was
1,65 g von sirupösem N,N′-Bis[4-(3-Aminopropyl)-aminobutyl]-
weinsäureamid (I)·Tetrahydrochlorid ergab. (Ausbeute 60,0%).
NMR(CD₃OD):
δ 1.5-2.4 (CH₂×6), 2.9-3.4 (NCH₂×8), 4.45 (CH×2),
IR(KBr):
ν(cm-1) 3380, 2950, 2800, 1640, 1540, 1460, 1125, 1070, 750.
δ 1.5-2.4 (CH₂×6), 2.9-3.4 (NCH₂×8), 4.45 (CH×2),
IR(KBr):
ν(cm-1) 3380, 2950, 2800, 1640, 1540, 1460, 1125, 1070, 750.
Eine wäßrige Lösung mit 16,04 g (75 mMol) Natriummetaper
jodat wurde tropfenweise zu 360 ml einer wäßrigen Lösung
mit 45 mMol des ungereinigten N,N′-Bis[4-3-aminopropyl)-
aminobutyl]-weinsäureamid (I)·Tetrahydrochlorid, wie in
Stufe 2. erhalten, zugegeben, und das erhaltene Gemisch
wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter
Umsetzung wurden 4,5 g (30 mMol) L-Weinsäure zugegeben,
dann wurde 15 Minuten gerührt und dann das abgeschiedene
gelblich-grüne Produkt abfiltriert. Das Filtrat wurde mit
2N NaOH auf pH 5,0 eingestellt, durch eine Säule geführt,
die mit 1000 ml CM-Sephadex® C-25 (Na⁺) gepackt war
und nach Waschen mit 3 l Wasser wurde eine Gradientenelution
mit 3 l Wasser und 3 l 0,6 M wäßriger NaCl-Lösung durch
geführt. Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen
wurden gesammelt, unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft und mit Methanol extrahiert. Der Methanol
extrakt wurde durch eine Säule geführt, die mit 1000 ml
Sephadex® LH-20 gepackt war und mit Methanol eluiert.
Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden
gesammelt und unter vermindertem Druck konzentriert, was
8,23 g von sirupartigem Glykoxylylspermidin (II)·Dihydro
chlorid ergab (Ausbeute 31,3%).
NMR(CD₃OD):
IR(KBr):
ν(cm-1) 3370, 2950. 1660, 1540, 1460, 1100, 1070.
ν(cm-1) 3370, 2950. 1660, 1540, 1460, 1100, 1070.
300 g (1,45 Mol) Diethyl-L-tartrat (XII) wurden zu 450 g
(3,19 Mol) Cyanoethylputrescin (V) gegeben und das erhaltene
Gemisch 3 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde in 4 l Methanol gelöst und die erhaltene Lösung mit
Ammoniakgas gesättigt, indem das Gas unter Kühlen durch
die Lösung geperlt wurde. Anschließend wurden 180 g
Raney-Nickel zugesetzt und die Hydrierung bei 40°C
24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 10,8 bar durch
geführt. Nach der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltiert
und das Filtrat unter vermindertem Druck konzen
triert. Der erhaltene Sirup wurde in 3 l Wasser gelöst
und mit 6N Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt. Zu dieser
Lösung wurde in einer Portion eine Lösung von 397 g (1,66
Mol) Natriummetaperjodat in 5 l Wasser gegeben, und das
Gemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter
Umsetzung wurden 10 ml Ethylenglykol zum Reaktions
gemisch zugegeben, um restliche Reagentien zu verbrauchen.
Die Lösung wurde dann mit 6N NaOH auf pH 5,0 eingestellt,
mit dem dreifachen seines Volumens an Wasser verdünnt,
durch eine Säule gegeben, die mit 12 l CM-Sephadex® C-25
(Na⁺) gepackt war, und stufenweise mit 40 l 0,1M NaCl und
50 l 0,25M NaCl eluiert, um die Fraktion zu sammeln, welche
die gesuchte Verbindung enthielt. Diese Fraktion wurde auf
das vierfache mit Wasser verdünnt, durch eine Säule
geführt, die mit 7,5 l CM-Sephadex® C-25 (Na⁺) gepackt
war und mit 0,8M NaCl eluiert. Die die gesuchte Verbindung
enthaltendne Fraktionen wurden gesammelt und gefrier
getrocknet. Das gefriergetrocknete Produkt wurde mit 4 l
Methanol extrahiert, und der Methanolextrakt unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft, was 400,4 g von
sirupösem Glyoxylylspermidin (II)·Dihydrochlorid er
gab (Gesamtausbeute aus Diethyltartrat (XII) 43,8%).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von N[4-(3-Aminopropyl)-amino
butyl]-2,2-dihydroxyethanamid der folgenden Formel (II)
dadurch gekennzeichnet, daß man die C-C-Bindung zwischen
den die Reste R¹ tragenden Kohlenstoffatomen einer Verbindung
der folgenden allgemeinen Formel (I)
worin R¹ eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, jedoch
nicht gleichzeitig beide Reste R¹ Aminogruppen sein können,
und R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Car
boxylgruppe, Alkoxycarbonylgrupe oder Carbamoylgruppe,
die gegebenenfalls substituiert sein können, bedeutet,
selektiv mit einem zur Bildung einer Aldehyd- oder
Ketogruppe durch oxidative Spaltung der C-C-Bindung eines
1,2-Diols befähigten Oxidationsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Verbindung
folgender Formel einsetzt:
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