CN1527811A - 制备(r)-或(s)-氨基肉碱内盐及其盐和衍生物的方法 - Google Patents

制备(r)-或(s)-氨基肉碱内盐及其盐和衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

公开了分别由(R)－或(S)－硝酰氧基肉碱生产(R)－或(S)－氨基肉碱的方法，它是通过具有相同绝对构型的叠氮肉碱中间体的形成和氢化作用。对所得(R)－氨基肉碱内盐纯化后，转化为非吸湿性盐。本发明的另一主题是由(R)－和(S)－氨基肉碱盐起始，经原位释放胺官能团，制备具有已知药理特性的(R)－和(S)－氨基肉碱、尤其是酰化或脲衍生物的方法。

Description

制备(R)-或(S)-氨基肉碱内盐及其盐和衍生物的方法
技术领域
本发明涉及(R)和(S)-氨基肉碱及其盐和衍生物的生产方法。这些化合物或衍生物，尤其是那些具有绝对(R)构型的衍生物表现出令人感兴趣的药理特性；此外，(R)-和(S)-氨基肉碱构成了制备其他对映体纯中间体的有用的手性合成子。
背景技术
Jenkins D.和Griffith O.(P.N.A.S U.S.A.，1986，83(2)，290-4)描述了氨基肉碱(aminocarnitine)的抗生酮和低血糖特性。其他作用参见：Deana R.等，Biol.Reprod.，1989，41(5)，949-55，Jensen H等，Biochim.Biophys.Acta(1990)，1044(3)，390-3，Nagy I.等，Pharmacol.Res.(2000)，41(1)，9-17。
专利US4521432(Takeda Chemical Industries公司)描述了氨基肉碱及其乙酰基衍生物，它能抑制脂肪酸的降解，因此可用作抗糖尿病药物。通过培养翘孢霉属或曲霉菌株可获得该文献中描述的物质，该文还通过氨基肉碱化合物的全合成确定了从微生物菌株中分离出的化合物的结构。
在WO85/04396(Cornell大学)中，描述了可用于治疗糖尿病的氨基肉碱酰化衍生物，其治疗作用与其作为肉碱酰基转移酶的抑制剂活性有关。可由氨基肉碱起始制备酰基衍生物，通过对相应乙酰氨基肉碱的脱乙酰作用或由4-溴代巴豆酸酯起始可制备酰基衍生物。
与US4521432相关的US4767781和US4948534描述可由后者制备的其他氨基肉碱衍生物。
在专利申请WO99/59957中，由(R)-氨基肉碱起始制备了对肉碱棕榈酰转移酶具有可逆抑制活性的脲(ureic)-结构化衍生物。
已知存在着许多制备(R)-和(S)-氨基肉碱的方法，这些方法利用了不同的合成方法学，例如：US4948534描述的对发酵法获得的产物进行脱酰处理，WO01/02341描述的采用手性合成子例如天冬氨酸，EP0402322描述的拆分外消旋混合物。然而，所有这些方法均存在许多缺陷，例如生产率低、一些原材料的成本高、合成步骤繁杂等。US5532409描述了一种改良方法，即由甲磺酰氧基肉碱甲磺酸盐(mesyloxy carnitine methanesulphonate)起始，并通过中间体叠氮肉碱转化成氨基肉碱。在该方法中，由肉碱经三个步骤制得起始材料甲磺酰氧基肉碱甲磺酸盐，虽然收率较高(约75％)，但是使用昂贵试剂例如甲磺酸酐，并且在合成氨基肉碱的过程中需要昂贵的回流，产生2-3摩尔水性甲磺酸/摩尔产物。叠氮肉碱的生成反应是在高稀释度下进行的，因此产率较低；此外，回收和循环中所用的溶剂DMSO在碱性条件会出现部分不稳定的问题；粗品叠氮化物的沉淀溶剂***是工业上危险和不推荐使用的。氢化反应中所用的10％Pd/C催化剂中贵金属的含量较高。
发明内容
本发明涉及制备(R)-或(S)-氨基肉碱内盐及其盐类和衍生物的方法，该方法分别由(R)-或(S)-硝酰氧基肉碱起始，通过同一绝对构型的中间体叠氮肉碱的形成和氢化而制得。
尽管采用了与专利US5532409所描述的类似方法，并且终产物收率相当(由肉碱起始计算总收率)，但是本发明方法不存在对本领域技术人员而言显而易见的上述缺点，同时具有许多优点。这些优点例如包括：低成本、提高的生产率、无需分离叠氮肉碱、采用较低贵金属含量的催化剂进行氢化反应、在叠氮肉碱的形成中使用易于回收和再循环的溶剂，以及利用水进行氢化反应。由以下实施例还将了解其它优点。如有需要，可采用本领域技术人员已知的常规技术，优选采用离子交换树脂或电渗析技术，对得到的氨基肉碱进一步提纯。这样，除无机盐尤其硝酸钾和硝酸钠之外，反应副产品例如肉碱和巴豆酰基甜菜碱也都将被除掉。可利用硝酸钾在水和叠氮化反应(azidation)的有机溶剂中的难溶性，经滤过而基本上除去硝酸钾。本发明还提供一种可能性，该方法采用工业上可接受的方法，能方便地回收不潮解盐形式(例如示例性的硫酸盐)的氨基肉碱。应用这种盐类是有利的，当以氨基肉碱作为制备药理学活性的酰化或脲衍生物的中间体时，用碱对相应的盐类进行处理，可原位释放出产物，避免了潮解性内盐的各种麻烦。
发明详述
本发明方法包括以下步骤：
a)分别由(R)-或(S)-硝酰氧基肉碱转化成(R)-或(S)-叠氮肉碱；
b)对步骤a)所得的(R)-或(S)-叠氮肉碱进行氢化处理，分别得到(R)-或(S)-氨基肉碱，并且如有需要可进行
c)对(R)-或(S)-氨基肉碱进行成盐反应，并且如有需要可进行
d)将(R)-或(S)-氨基肉碱转化成其衍生物。
可按照以本发明申请人名义提交的专利申请WO01/10819描述的方法制备(R)-和(S)-硝酰氧基肉碱。这些化合物可以内盐形式和有机酸盐和无机酸盐的形式得到，其中优选硝酸盐。
在适宜的溶剂(需与试剂和终产物相容)中，进行步骤a)的反应。所述适宜的溶剂优选为极性非质子溶剂，例如N-甲基-吡咯酮、二甲乙酰胺和二甲基甲酰胺。
在一个优选实施方案中，将(R)-或(S)-硝酰氧基肉碱(优选为硝酸盐)溶于溶剂介质(例如N-甲基-吡咯酮)中，和接着在碱的存在下，用含氮(azotide)酸盐例如叠氮化锂或叠氮化钠处理。
可采用本领域已知的方法，进行步骤b)的氢化反应，然而优选采用例如3％的Pd/C为催化剂进行氢化反应。优选地，可采用例如沉淀和过滤法，在进行步骤b)的氢化反应之前除去邻苯二甲酰亚胺。
如有需要，可将氨基肉碱内盐(i.s)转化成一种其不潮解且稳定的盐类。在专利US4948534中，列举的氨基肉碱盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、草酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐。在实施例XX中，采用溶剂的混合物(例如甲醇和乙基醚)进行沉淀，然后从甲醇中结晶纯化，可获得盐酸化物。从工业化角度来看，甲醇与乙基醚的混合物不太适宜，因此在本发明的优选实施方案中，使用了更适宜工业化的溶剂来制备稳定和不潮解的氨基肉碱盐。不潮解或非吸湿性盐是预期得到的盐，它不需采用特殊的工艺或特定的仪器，也不会吸收大量的水分，吸收水分不利于工业上对含有这些盐的原料或组合物在正常工业条件下正常生产和/或贮存的管理。在具有上述特性的盐类中，优选无机酸盐和尤其是硫酸盐，一方面是因为相应的酸非常合算，一方面是因为经工业上有利的单一溶剂(例如甲醇)沉淀处理可得到大量高等级化学纯的所述盐类，另一方面也是因为非常简单，通过下列示例，本领域技术人员很容易领会氨基肉碱内盐的再生工艺。
在本发明另一方面，采用本发明方法获得的(R)-或(S)-氨基肉碱及其盐可进一步转化成其衍生物，尤其是酰化和脲衍生物，如同WO99/59957描述的实施例一样。这种转化，即本发明的另一目的，包括：
a)在适宜后续官能化作用的溶剂中，用碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐处理，原位释放相应盐类的胺类基团，所述盐类例如相应的硫酸盐，
b)任选地，除去(例如通过过滤)所得的不溶性产物，例如碱金属或碱土金属硫酸盐；
c)采用适宜的试剂，经原位加成对胺类功能团进行官能化。
如果采用能在水中部分或完全降解的官能化试剂(例如异氰酸酯或氯酸)，该方法将非常有利。
以下实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例1  制备(R)-氨基肉碱硫酸盐
按照专利申请WO01/10819制备，将(R)-硝酰氧基肉碱硝酸盐(50，186mmol)，溶于N-甲基-吡咯烷酮(NMP)(1000ml；1026g)中，并向溶液中顺序加入邻苯二甲酰亚胺钾(41g，222mmol)和叠氮化钠(12.1g，186mmol)。
于室温，将反应混合物在搅拌下保存18小时，然后减压蒸馏(50-60℃，3-4mmHg)。
此时，将H2O(88ml)加至残余物中，使邻苯二甲酰亚胺沉淀，然后过滤并洗涤沉淀物。
将Pd/C 3％(3.5g)加至滤液(435g)中，并在100p.s.i.氢压气氛下进行氢化反应(8.5小时，25-26℃)。
向反应混合物中加入2g活性碳，以终止氢化反应，搅拌15分钟后，经硅藻土(celite)过滤，得到包含滴度1.6％的约690g氨基肉碱内盐(约11g，69mmol，收率37％)的洗液的水性溶液。溶液首先于IRA410(OH-)(1000ml)上洗脱，然后于IRC 50(COOH)(250ml)上洗脱。
顺序回收洗涤的洗脱液(约5升，包含主要杂质肉碱和巴豆酰基甜菜碱)，和包含产物的含氨洗脱物(约1000ml)。
将后者浓缩至约112g(氨基肉碱的HPLC滴度是8.8％；62mmol，收率33％)后，用96％H2SO4(6.2g；62mmol)将洗脱液酸化至pH2。
此时，通过水与异丁醇共沸继续进行浓缩，最终加入甲醇，得到(R)-氨基肉碱硫酸盐，温热(约50℃)沉淀。进一步浓缩甲醇，得到重约105g的混合物，然后冷却至室温，并过滤，干燥后得到干重为15.4g(收率32％)。
M.p.(DSC)：217.5-218℃；
[α]25D：+6.37，(c＝1％，H2O)，对映体体过量(e.e.)97.8％
实施例2  制备(R)-氨基肉碱硫酸盐
操作同实施例1，但是用37.g邻苯二甲酰亚胺钠代替41g邻苯二甲酰亚胺钾，用1000ml DMF代替NMP，氢化反应后，得到包含氨基肉碱的水性溶液(收率30％)。按照实施例1方法，得到(R)-氨基肉碱硫酸盐。
实施例3  制备(R)-氨基肉碱硫酸盐
操作同实施例1，但是用丙酮或乙酸丁酯处理以析出叠氮化物中间体，接着减压除去有机溶剂残渣，并溶解所得的水性叠氮化物，氢化反应后得到包含氨基肉碱(收率33％)的水性溶液。按照实施例1方法，得到(R)-氨基肉碱硫酸盐。
实施例4  制备(R)-N’-十四基-氨基甲酰基氨基肉碱
向在6ml水中的1g(R)-氨基肉碱硫酸盐溶液中，加入KOH(0.33g)。将混合物真空浓缩，置于甲醇中并再次浓缩；重复该操作至基本无水(anhydrification)。然后加入10ml甲醇，过滤无机盐；部分浓缩至约4ml后，将溶液冷却至5℃，并加入十四基异氰酸酯(1ml)。在室温下静置过夜后，过滤其中的不溶部分(in-soluble fraction)，在甲醇中浓缩至干燥，将残渣置于丙酮(10ml)中，并于搅拌下放置2小时。过滤并干燥后，得到约1.3g(R)-N’-十四基-氨基甲酰基氨基肉碱。
实施例5  制备(R)-N-乙酰-氨基肉碱
在室温下，将在40ml NMP中的氨基肉碱硫酸盐(2g)和碳酸钠(1.3g)的混合物搅拌放置12小时，然后加入3.7g乙酸酐，并于搅拌下再放置24小时，得到(R)-N-乙酰氨基肉碱。

Claims (14)

1.制备(R)-或(S)-氨基肉碱内盐及其盐类和衍生物的方法，包括以下步骤：
a)分别将(R)-或(S)-硝酰氧基肉碱转化为(R)-或(S)-叠氮肉碱；
b)对步骤a)中得到的(R)-或(S)-叠氮肉碱进行氢化反应，分别得到(R)-或(S)-氨基肉碱，并且如有需要可进行
c)对(R)-或(S)-氨基肉碱进行成盐反应，并且如有需要可进行
d)将(R)-或(S)-氨基肉碱转化成其衍生物中的一种。
2.根据权利要求1的方法，其中将所得的氨基肉碱进一步纯化。
3.根据权利要求2的方法，其中通过离子交换树脂或电渗析处理进行纯化。
4.根据权利要求1或2的方法，其中氨基肉碱随后转化为不潮解性盐。
5.根据权利要求4的方法，其中所述盐是硫酸盐。
6.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中采用极性非质子溶剂介质。
7.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂是N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的(R)-或(S)-硝酰氧基肉碱用邻苯二甲酰亚胺钠或邻苯二甲酰亚胺钾处理，然后用叠氮化钠或叠氮化锂处理。
9.由(R)-或(S)-氨基肉碱的不潮解或非吸湿性无机盐制备(R)-或(S)-氨基-肉碱衍生物的方法，包括：
a)在适于后续官能化反应的溶剂中，在原位，经碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐处理，从相应盐类例如硫酸盐中释放胺类官能团；
b)任选地除去所得的不溶性产物；
c)对释放出的胺类官能团进行原位官能化反应。
10.根据权利要求9的方法，其中所述衍生物是酰化或脲衍生物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述衍生物是(R)或(S)-N-乙酰氨基肉碱或(R)-或(S)-N′-十四基氨基甲酰基氨基肉碱。
12.根据权利要求10的方法，其中用碱处理(R)-或(S)-氨基肉碱的盐，然后用适当的异氰酸酯处理，得到相应的脲衍生物。
13.根据权利要求10的方法，其中用碱处理(R)-或(S)-氨基肉碱的盐，然后用适当的酰化剂处理，得到相应的酰化衍生物。
14.根据权利要求9-13之一的方法，其中(R)-或(S)-氨基肉碱的盐是硫酸盐。
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