ES2313002T3 - Uso de derivados de sulfonamida para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ingestion de alimentos. - Google Patents

Uso de derivados de sulfonamida para la fabricacion de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ingestion de alimentos. Download PDF

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Abstract

Uso de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I), (Ver fórmula) en la que R 1 representa hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido, R 2 representa un resto -NR 4 R 5 R 3 representa hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido, R 4 y R 5 , iguales o distintos, representan hidrógeno o un radical alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o R 4 y R 5 junto con el átomo de nitrógeno puente forman un resto seleccionado del grupo constituido por (Ver fórmula) en la que R 7 representa hidrógeno, un radical alquilo C1-C4 lineal o ramificado o un radical bencilo, A representa un sistema de anillo aromático mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, alquenileno opcionalmente al menos monosustituido o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como un miembro de anillo en uno o más de sus anillos, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente. para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno de la ingestión de alimentos.

Description

Uso de derivados de sulfonamida para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de sulfonamidas, de fórmula general (I),
1
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos.
La superfamilia de receptores de serotonina (5-HT) comprende 7 clases (5-HT_{1}-5-HT_{7}) que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor 5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina identificado por clonación molecular tanto en la rata [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en seres humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con actividad antagonista del receptor 5-HT_{6} son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del Sistema Nervioso Central y del aparato Gastrointestinal como el síndrome del intestino irritable. Los compuestos antagonistas del receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la ansiedad, depresión y trastornos cognitivos de la memoria [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos y atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una elevada afinidad por los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos antagonistas del receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la hipercinesia infantil (ADHD, trastorno de déficit de atención/hiperactividad) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379].
Además, se ha demostrado que el receptor 5-HT_{6} también desempeña una función en la ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219].
Los trastornos de la ingestión de alimentos, en particular la obesidad, son una amenaza grave y que crece rápidamente para la salud de los seres humanos de todos los grupos de edad, puesto que estas aumentan el riesgo de desarrollar otras enfermedades graves e incluso mortales tales como la diabetes o cardiopatías.
Así, el objeto de la presente invención fue proporcionar medicamentos que comprenden compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} y que son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos.
Se ha encontrado que los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) mostrada más adelante muestran afinidad por el receptor 5-HT_{6}. Por tanto, estos compuestos son también adecuados para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos (de la ingesta de alimentos), en particular para la regulación del apetito, para mantener, aumentar o reducir el peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II (Diabetes Mellitas No Dependiente de la Insulina), con preferencia diabetes tipo II, que está causada por obesidad.
Los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) de la invención se describen en el documento WO 03/042175 A como compuestos útiles para la prevención o tratamiento de varias enfermedades del SNC.
Por otro lado, otros compuestos con una fórmula estructural diferente se han descrito para la prevención o tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos. En los documentos EP 0733628 A1 y US 5,708,008 se revelan derivados de sulfonamida similares pero con diferente sustitución en el anillo indos como compuestos útiles para el tratamiento de migraña y trastornos asociados tales como bulimia y anorexia nerviosa, entre otros. Además, en el documento WO 02/102774 se revelan derivados de indos con una estructura central diferente como compuestos útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, trastornos gastrointestinales y obesidad.
Por tanto, el uso de derivados de sulfonamida de fórmula general (I) de la invención para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos de la ingestión de alimentos no se revela ni sugiera en la técnica anterior.
Así, un aspecto de la presente invención es el uso de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I),
2
en la que
R^{1} representa hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2} representa un resto -NR^{4}R^{5}
R^{3} representa hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4} y R^{5}, iguales o distintos, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno puente forman un resto seleccionado del grupo constituido por
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3
4 
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en la que
R^{7} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
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A representa un sistema de anillo aromático mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente.
para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno de la ingestión de alimentos.
\vskip1.000000\baselineskip
Si uno o más de los restos R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un radical alquilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes, a no ser que se defina de otro modo, cada uno de los sustituyentes se puede seleccionar preferiblemente del grupo constituido por hidroxi, flúor, cloro, bromo y trifluorometilo.
Si R^{1} representa un radical fenilo o un radical bencilo, que está sustituido con uno o más sustituyentes, a no ser que se defina de otro modo, cada uno de los sustituyentes se puede seleccionar preferiblemente del grupo constituido por hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado y perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado.
Si A representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico, que está sustituido con uno o mas sustituyentes y que puede estar unido a través de un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como un miembro de anillo, a no ser que se defina de otro modo, cada uno de los sustituyentes se puede seleccionar preferiblemente del grupo constituido por hidroxi, halógeno alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenoxi opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, con preferencia del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenoxi opcionalmente al menos monosustituido y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente de grupo constituido por flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenoxi opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo constituido por furilo, tienilo y piridilo. Si uno o más de los anillos del sistema de anillo aromático mono- o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos -al igual que los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros anteriormente citado- se pueden seleccionar preferiblemente del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno. Si el radical fenilo anteriormente citado está él mismo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes se puede seleccionar preferiblemente del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, (alquil C_{1}-C_{4})tio lineal o ramificado, un resto trifluorometilo, un resto ciano y un resto NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9}, iguales o distintos, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno anteriormente citado está sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes se puede seleccionar preferiblemente del grupo constituido por hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado o perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} ramificado o no ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes se puede seleccionar preferiblemente del grupo constituido por flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, (alquil C_{1}-C_{4})tio lineal o ramificado, un resto trifluorometilo, un resto ciano y un resto NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9}, iguales o distintos, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado.
Preferiblemente se usan los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) en la que R^{1} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical bencilo, más preferiblemente hidrógeno, y R^{2} a R^{5}, A y n son como se han definido antes, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, el racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente.
También se prefiere el uso de derivados de sulfonamida de fórmula general (I) en la que R^{3} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical C_{1}-C_{2}, y R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, A y n son como se han definido antes, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, el racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente.
Se prefiere de forma particular el uso de derivados de sulfonamida de fórmula general (I), en la que R^{4} y R^{5}, iguales o distintos, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o,
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno puente forman un resto seleccionado del grupo constituido por
5
6
en la que R^{7} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1}-R^{3}, A y n son como se han definido antes, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, el racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente.
Por otro lado, se prefiere el uso de derivados de sulfonamida de fórmula general (I), en la que A representa un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) es(son) de 5 ó 6 miembros, que pueden estar unidos a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como un miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) es(son) de 5 ó 6 miembros y en el que uno o ambos anillos contienen al menos un heteroátomo, o un resto seleccionado del grupos constituido por
7
8
en los que cada uno de X, Y, Z se selecciona independientemente de grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, (alquil C_{1}-C_{4})tio lineal o ramificado, un resto trifluorometilo, un resto ciano y un resto NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9}, iguales o distintos, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un resto NR^{10}, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y m es 0,1, 2, 3 ó 4.
y R^{1}-R^{5} y n son como se han definido antes, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, el racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más preferible es el uso de uno o más derivados de sulfonamida seleccionados del grupo constituido por:
[1]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[3]
Clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[5]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[7]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[8]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[9]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[17]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[19]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[20]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonamida,
[21]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2,1,3- benzotiadiazol-4-sulfonamida,
[22]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida,
[23]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida,
[24]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[25]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[26]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida,
[27]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[28]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[29]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[30]
N-[3-dimetilaminometil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[31]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[32]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[33]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[34]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[35]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[36]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida,
[37]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida,
[39]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[40]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[41]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-\alpha-toluenosulfonamida,
[42]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[43]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[44]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[45]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[46]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[47]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[48]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[49]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[50]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}quinolina-8-sulfonamida, y
[51]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-fenilbencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de sulfonamida de fórmula general (I), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, n y A tienen el significado que se ha definido anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos que se indican a continuación:
Procedimiento A
Al menos un compuesto de fórmula general (II),
9
la que A tiene el significado que se ha definido anteriormente y L es un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de halógeno, en particular preferiblemente cloro; se hace reaccionar con al menos un 5-aminoindol sustituido de fórmula general (III)
10
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y n tienen el significado que se ha definido anteriormente, o uno de sus derivados protegidos adecuadamente y, si están presentes, se retiran los grupos protectores, con el fin de obtener el derivado de sulfonamida correspondiente de fórmula general (I), que se puede purificar y/o se puede aislar por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula general (II) y (III) se lleva a cabo normalmente en presencia de un disolvente orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o cicloalquílico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro disolvente adecuado. Naturalmente, también se pueden usar mezclas de al menos dos de las clases de compuestos antes citadas de o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica tal como los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien una base orgánica, en particular trietilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción mas adecuadas varían entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC y el tiempo de reacción está comprendido entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula general (I) se puede purificar y/o aislar de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) se pueden aislar evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (II) son asequibles comercialmente o pueden ser preparados según procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (III) también se pueden preparar según procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía [J.E. Macor, R. Post y K. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1, 65-72.; J. Guillaume, C. Dumont, J. Laurent y N. Nédélec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 33-43; M.L. Saccarello, R. Stradi, Synthesis, 1979, 727].
Procedimiento B
Los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) en la que R_{1}, R_{2}, n y A son como se definen anteriormente y R_{3} representa un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamida correspondiente de fórmula general (I), en la que R_{1}, R_{2}, n y A son como se definen anteriormente y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido sódico o terc-butóxido potásico, compuestos organometálicos tales como butil litio o terc-butil litio, en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o cicloalquílico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente también se pueden usar mezclas de al menos dos de las clases de compuestos citadas anteriormente y/o de al menos dos compuestos de una clase.
El rango de temperaturas más adecuado va desde los 0º C al punto de ebullición del medio de reacción, mientras que los tiempos de reacción son preferiblemente los comprendidos entre 1 y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula general (I) se puede aislar por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Procedimiento E
Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter etílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización las sales correspondientes.
Sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) son las sales de adición de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y de ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico ó sus derivados, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido canfosulfónico y similares.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en particular los hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula general (I) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes se pueden preparar por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas antes, o en la preparación de los reaccionantes adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en alguna de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser retirados en una etapa posterior adecuada por procedimientos conocidos en el arte de la técnica.
Si los derivados de sulfonamida de formula general (I) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo procedimientos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
El medicamento obtenido de acuerdo con la presente invención es particularmente adecuado para administración a mamíferos, incluido el hombre. El medicamento puede administrarse preferiblemente a todos los grupos de edad, a saber, niños, adolescentes y adultos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de al menos un derivado de sulfonamida de formula general (I) anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento para la regulación del apetito, para la reducción, aumento o mantenimiento del peso corporal, y para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes de tipo II, preferiblemente diabetes tipo II causada por obesidad.
Particularmente preferido es el uso de al menos un derivado de sulfonamida de formula general (I) anterior, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la obesidad.
La preparación de las composiciones farmacéuticas correspondientes así como de los medicamentos formulados puede efectuarse mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo a partir del índice de "Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S. and Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. And Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986).
Las composiciones farmacéuticas, así como los medicamentos formulados preparados según la presente invención, pueden, además de al menos un derivado de sulfonamida de formula general (I), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, comprender otras sustancias auxiliares convencionales conocidas en la técnica, como excipientes, cargas, disolventes, diluyentes, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, agentes matriciales y/o aglutinantes. Como también saben los expertos en la técnica, la elección de las sustancias auxiliares y las cantidades de los mismos dependen de la vía de administración pretendida, por ejemplo rectal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intranasal, bucal o tópica.
Medicamentos adecuados para administración oral son, por ejemplo, comprimidos, grageas, capsulas o multipartículas, como gránulos o pellas, opcionalmente sometidos a compresión en comprimidos, llenados en capsulas o suspendidos en soluciones, suspensiones o líquidos adecuados.
Medicamentos adecuados para administración parenteral, tópica o por inhalación pueden seleccionarse preferiblemente de un grupo constituido por soluciones, suspensiones, preparaciones secas rápidamente reconstituibles y también pulverizadores.
Medicamentos adecuados para uso oral o percutáneo pueden liberar los compuestos de sulfonamida de formula general (I) de forma retardada, siendo la preparación de estos medicamentos de liberación retardada generalmente conocidos en la técnica.
Las formas adecuadas de liberación retardada, así como los materiales y procedimientos para su preparación, son conocidos en la técnica, por ejemplo a partir del índice de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. and Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, 1, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728.
El medicamento de la presente invención también puede tener al menos un recubrimiento entérico que se disuelve en función del pH. Gracias a este recubrimiento, el medicamento puede pasar sin disolver por el estomago y los compuestos de la formula general I solo se liberan en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico se disuelve preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5. Los materiales y procedimientos adecuados para la preparación de recubrimientos entéricos también son conocidos en la técnica.
De forma típica, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos comprenden de un 1 a un 60% en peso de uno o mas derivados de sulfonamida de formula general (I) y de un 40 a un 99% en peso de uno o mas excipientes.
La cantidad de principio activo a administrar al paciente varía en función del peso del mismo, la vía de administración, la indicación y la gravedad del trastorno. Habitualmente, se administran de 1 a 5000 mg, preferiblemente de 1 a 2500, más preferiblemente de 1 a 500 mg de al menos un derivado de sulfonamida de formula general (I) por paciente y día. La dosis diaria total puede administrarse al paciente en una o más veces.
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Procedimientos farmacológicos Unión al receptor de serotonina 5HT_{6}
Membranas de células HEK-293 que expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas la concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg proteína y la concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo experimental sigue el procedimiento de B. L. Roth y col. [B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con las siguientes ligeras modificaciones. La membrana comercial se diluye (dilución 1:40) con el tampón de unión: Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,5 mM (pH 7,4). El radioligando utilizado es [^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM siendo el volumen final de 200 \mul. La incubación se inicia por la adición de 100 \mul de la suspensión de membrana, (aproximadamente 22,9 \mug de proteína de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37ºC. La incubación se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan tres veces con tres mililitros de tampón Tris-HCI 50 mM pH 7,4. Los filtros son transferidos a viales y se añaden a cada vial 5 ml de cóctel de centelleo liquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su recuento en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. La unión no específica se determina en presencia de 100 \muM de serotonina. Los ensayos se realizan por triplicado. Las constantes de inhibición (K_{i}, nM) se calculan por análisis de regresión no lineal utilizando el programa EBDA/LIGAND descrito en Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980,
107, 220].
Medida de la ingestión de alimento (modelo conductual)
Se utilizan ratas W macho (200-270 g) procedentes de Harlan, S.A. Los animales son aclimatados a las instalaciones durante al menos 5 días antes de someterlos a cualquier tratamiento. Durante este periodo, los animales son alojados (en grupos de cinco) en jaulas translucidas y tienen libre acceso a agua y comida. Al menos 24 horas antes de iniciar el tratamiento, los animales son alojados en jaulas individuales.
A continuación se determina el efecto agudo de los derivados de sulfonamida de formula (I) usados de la invención sobre la ingestión de alimento de ratas en ayunas, como sigue:
Las ratas se mantienen en ayunas durante 23 horas en sus jaulas individuales. Tras este periodo, se les administra por vía oral o intraperitoneal una dosis de una composición que contenga un derivado de sulfonamida de formula general (I) o una composición correspondiente (vehículo) sin dicho derivado de sulfonamida. Inmediatamente después, se deja a la rata con comida pesada previamente y se mide la ingestión de comida acumulada al cabo de 1, 2, 4 y 6 horas.
Este procedimiento para medir la ingestión de alimento también se describe en publicaciones de Kask et al., European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224 y de Tumbull et al., Diabetes, Vol. 51, Agosto 2002.
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se dan únicamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
\newpage
Procedimiento A
Ejemplo 7 Preparación de N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
A una solución de 3,05 g (15 mMol) de 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 100 ml de piridina se le añade, gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 4,21 g (15 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo en 20 ml de piridina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se evapora hasta sequedad, se alcaliniza ligeramente con amoniaco diluido y se disuelve con acetato de etilo. La fase orgánica se lava repetidamente con agua y solución saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se evapora hasta sequedad y el sólido resultante se lava repetidamente con éter etílico obteniéndose 5,5 g (82%) de N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido de p.f. = 226-227ºC.
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Procedimiento B
Ejemplo 26 Preparación de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida
Se agita 30 minutos a temperatura ambiente una mezcla de 285 mg (0,7 mMol) de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida (ejemplo 17) y 80 mg (0,7 mMol) de t-butóxido potásico en 3 ml de DMSO.
A continuación se añaden 105 mg (0,7 mMol) de yoduro de etilo y se deja en agitación durante 3 horas. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se evapora hasta sequedad y el producto bruto resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de cloruro de metileno/metanol/amoníaco obteniéndose N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etilnaftaleno-2-sulfonamida como un sólido de p.f. = 49-50ºC.
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Procedimiento E
Ejemplo 3 Preparación del clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
Se disuelven 1,05 g (2,5 mMol) de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida (ejemplo 2) en 10 ml de etanol y se le añaden 0,6 ml de una solución 4,2 N de ácido clorhídrico en etanol. Se deja cristalizar a temperatura ambiente. Se obtiene el clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido de p.f.= 255-257ºC.
El punto de fusión y datos espectroscópicos para identificar alguno de los compuestos usados de acuerdo con la presente invención se muestran en la siguiente tabla:
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11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
Ejemplo 54
Comprimido que comprende un compuesto de sulfonamida usado en la invención de Fórmula general I, Fórmula por comprimido:
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28 
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Datos farmacológicos
La unión de los derivados de sulfonamida usados en la invención de fórmula general (I) se determinó como se ha descrito antes.
Los resultados de unión de algunos derivados de sulfonamida se dan en la tabla 1 siguiente:
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TABLA 1
29

Claims (14)

1. Uso de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I),
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30 
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en la que
R^{1} representa hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2} representa un resto -NR^{4}R^{5}
R^{3} representa hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4} y R^{5}, iguales o distintos, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno puente forman un resto seleccionado del grupo constituido por
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31
32 
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en la que
R^{7} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical bencilo,
A representa un sistema de anillo aromático mono- o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, alquenileno opcionalmente al menos monosustituido o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como un miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente.
para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno de la ingestión de alimentos.
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical bencilo, más preferiblemente hidrógeno.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R^{3} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^{4} y R^{5}, iguales o distintos, representan un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno puente forman un resto seleccionado del grupo constituido por
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33 
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34 
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en la que R^{7} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{2}.
5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque A representa un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) es(son) de 5 ó 6 miembros, que pueden estar unidos a través de un grupo alquileno C_{1}-C_{4}, un grupo alquenileno C_{2}-C_{4} o un grupo alquinileno C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como un miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono- o bicíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que el(los) anillo(s) es(son) de 5 ó 6 miembros y en el que uno o ambos de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un resto seleccionado del grupos constituido por
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35
36 
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en los que cada uno de X, Y, Z se selecciona independientemente de grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, (alquil C_{1}-C_{4})tio lineal o ramificado, un resto trifluorometilo, un resto ciano y un resto NR^{8}R^{9}, en el que R^{8} y R^{9}, iguales o distintos, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un resto NR^{10}, en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y
m es 0,1, 2, 3 ó 4.
6. Uso según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 de al menos un derivado de sulfonamida de fórmula general (I),
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37
en la que
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
R^{1} representa hidrógeno,
R^{2} representa un resto -NR^{4}R^{5}
R^{3} representa hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo,
R^{4} y R^{5}, iguales o distintos, representan un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo n-propilo, un grupo iso-butilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo, o
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno puente forman un resto seleccionado del grupo constituido por
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38
39 
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en la que
R^{7} representa hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo,
A representa un resto seleccionado del grupo constituido por
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40 
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43 
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en los que
cada uno de R^{A} y R^{B} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, piridilo, tienilo y furilo,
cada uno de X, Y, Z se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi y -CF_{3},
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un resto NR^{10}, en el que R^{10} es hidrógeno, metilo o etilo,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4.
7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
[1]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[3]
Clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[5]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[7]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[8]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[9]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[17]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[19]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[20]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonamida,
[21]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2,1,3- benzotiadiazol-4-sulfonamida,
[22]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida,
[23]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida,
[24]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[25]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[26]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida,
[27]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[28]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[29]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[30]
N-[3-dimetilaminometil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[31]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[32]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[33]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[34]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[35]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[36]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida,
[37]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida,
[39]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[40]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[41]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-\alpha-toluenosulfonamida,
[42]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[43]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[44]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[45]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[46]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[47]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[48]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[49]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[50]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}quinolina-8-sulfonamida, y
[51]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-fenilbencenosulfonamida.
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8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la regulación del apetito.
9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la reducción, aumento o mantenimiento del peso corporal.
10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad.
11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la profilaxis y/o tratamiento de bulimia.
12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la profilaxis y/o tratamiento de anorexia.
13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la profilaxis y/o tratamiento de caquexia.
14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la profilaxis y/o tratamiento de diabetes tipo II.
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