DE602004004677T2 - Verfahren zur Herstellung substituierter 5-Amino-Pyrazolo-(4,3-E)-1,2,4-Triazo lo (1,5-C)Pyrimidine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung substituierter 5-Amino-Pyrazolo-(4,3-E)-1,2,4-Triazo lo (1,5-C)Pyrimidine Download PDF

Info

Publication number
DE602004004677T2
DE602004004677T2 DE602004004677T DE602004004677T DE602004004677T2 DE 602004004677 T2 DE602004004677 T2 DE 602004004677T2 DE 602004004677 T DE602004004677 T DE 602004004677T DE 602004004677 T DE602004004677 T DE 602004004677T DE 602004004677 T2 DE602004004677 T2 DE 602004004677T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
group
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
DE602004004677T
Other languages
English (en)
Other versions
DE602004004677D1 (de
Inventor
Shen-Chun Union KUO
Jieh-Shyh David Warren TSAI
Thanh Loc Piscataway TRAN
Pengyi Durham ZHANG
D. Andrew Lexington JONES
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of DE602004004677D1 publication Critical patent/DE602004004677D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE602004004677T2 publication Critical patent/DE602004004677T2/de
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter 5-Amino-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pyrimidinverbindungen mit einem Aminoalkylsubstituenten an der 7-Position.
  • Hintergrund
  • Substituierte 5-Amino-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pyrimidinverbindungen, die in WO 01/92264 offenbart sind, sind als A2a-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems brauchbar, insbesondere von Morbus Parkinson.
  • WO 01/92264 offenbart Verfahren zur Herstellung von 5-amino-2-substituierten Pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pyrimidinen, die dehydratisierende Umlagerung von Hydrazinen beinhalten. Baraldi et al., J. Med. Chem., 41, (1998), Seiten 2126-2133, offenbaren die Bildung eines 5-Aminopyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidins mit einem Phenylalkylsubstituenten an der 7-Position, wobei die Reaktion die Umsetzung eines phenylalkylsubstituierten Hydrazids mit (Ethoxymethylen)malonitril unter Bildung eines substituierten Pyrazols beinhaltet. Baraldi et al., J. Med. Chem. 39. (1996), Seiten 1164-1171 offenbaren die Bildung eines 7-substituierten 5-Aminopyrazolo[4,3e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pyrimidins durch Umsetzung eines alkylierten Pyrazols mit (Ethoxymethylen)malonitril. Beide Verfahren von Baraldi et al. verwenden NH2CN, um den letzten Ringschluss zu bewirken.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Strukturformel I
    Figure 00020001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, worin
    R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyridyl, R1-Pyridyl-N-oxid, R1-Oxazolyl, R10-Phenyl, R1-Pyrrolyl oder Cycloalkenyl ist;
    X C2- bis C6-Alkylen ist;
    Y -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -(CH2)2-NH- oder
    Figure 00020002
    und
    Z R5-Phenyl, R5-Phenylalkyl, R5-Heteroaryl, Diphenylmethyl, R6-C(O)-, R6-SO2-,
    Figure 00020003
    oder Phenyl-H(OH)- ist, oder wenn Q
    Figure 00020004
    ist,
    Z auch Phenylamino oder Pyridylamino ist, oder
    Z und Y zusammen
    Figure 00030001
    R1 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, -CF3, Halogen, -NO2, -NR12R13, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl;
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl;
    m und n unabhängig 2-3 sind;
    Q
    Figure 00030002
    ist;
    R4 1 bis 2 Substituenten bedeutet, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, oder zwei R4-Substituenten an demselben Kohlenstoffatom =O bilden können;
    R5 1 bis 5 Substituenten bedeutet, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, -CN, Dialkylamino, -CF3, -OCF3, Acetyl, -NO2, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Dialkoxyalkoxy, Alkoxyalkoxyalkoxy, Carboxyalkoxy, Alkoxycarbonylalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Morpholinyl, Alkyl-SO2-, Alkyl-SO2-alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, Alkylcarbonylalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxyalkoxy, -SO2NH2 oder Phenoxy; oder benachbarte R5-Substituenten zusammen -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- oder -O-CF2CF2-O- sind und mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden;
    R6 Alkyl, R5-Phenyl, R5-Phenylalkyl, Thienyl, Pyridyl, Cycloalkyl, Alkyl-OC(O)-NH-(C1-C6)alkyl, Dialkylaminomethyl oder
    Figure 00040001
    ist;
    R9 1 bis 2 Gruppen bedeutet, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, -CF3 und Alkoxyalkoxy;
    R10 1 bis 5 Substituenten bedeutet, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, -CN, -NH2, Alkylamino, Dialkylamino, -CF3, -OCF3 und -S(O)0-2alkyl;
    R12 H oder Alkyl ist und
    R13 Alkyl-C(O)- oder Alkyl-SO2- ist, bei dem
    • a) die Hydroxylgruppe eines Pyrazols mit der Formel II
      Figure 00040002
      in Gegenwart einer Base mit einem Aktivierungsmittel umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten:
      Figure 00040003
      wobei L eine Abgangsgruppe ist, und die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV Z-Y-H IVin Gegenwart einer Base gekuppelt wird, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten:
      Figure 00050001
    • b) die Verbindung der Formel V in Gegenwart einer katalytischen Menge Säure mit Trialkylorthoformiat behandelt wird, um eine Verbindung mit der Formel VI zu erhalten:
      Figure 00050002
      wobei R7 Alkyl ist;
    • c) die Verbindung der Formel VI mit einem Hydrazid mit der Formel VII H2NHN-C(O)-R VIIin Gegenwart einer Säure kondensiert wird, um eine Verbindung der Formel VIII zu erhalten:
      Figure 00050003
      und die Verbindung mit der Formel VIII hydrolysiert wird, um eine Verbindung der Formel IX zu erhalten:
      Figure 00050004
    • d) die Verbindung der Formel IX mit einem Cyanierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyanaten und Cyanogenhalogeniden in Gegenwart einer Base cyclisiert wird, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere das Cyclisieren einer Verbindung der Formel IX mit einem Cyanierungsmittel, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I, die nach dem beanspruchten Verfahren hergestellt werden, sind jene, in denen R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyrrolyl oder R10-Phenyl ist, insbesondere R1-Furanyl. R1 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen.
  • Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen ist jene, worin X Ethylen ist.
  • Y ist vorzugsweise
    Figure 00060001
    wobei Q
    Figure 00060002
    oder
    Figure 00060003
    ist, wobei Q vorzugsweise Stickstoff ist. m und n sind vorzugsweise jeweils 2, und R4 ist vorzugsweise H.
  • Eine bevorzugte Definition für Z ist R5-Phenyl, R5-Heteroaryl, R6-C(O)- oder R6-SO2-. R5 ist vorzugsweise H, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder Alkoxyalkoxy. R6 ist vorzugsweise R5-Phenyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen Z R5-Phenyl ist und R5 ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy und Alkoxyalkoxy ist. Eine bevorzugte Alkoxygruppe ist Methoxy, wobei Alkoxyalkoxy besonders bevorzugt ist, z. B. Methoxyethoxy und Ethoxyethoxy; Methoxyethoxy ist am meisten bevorzugt.
  • In Stufe a verwenden bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens eine Verbindung der Formel IV-A:
    Figure 00060004
  • In Stufe b ist das bevorzugte Trialkylorthoformiat Triethylorthoformiat.
  • Bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens verwenden 2-Furancarbonsäurehydrazid in Stufe c (Formel VII), wodurch Verbindungen mit der Formel I hergestellt werden, in denen R 2-Furyl ist.
  • Bevorzugte Reagentien für die Cyclisierung in Stufe f sind Cyanate.
  • Gemäß einem bevorzugten Aspekt umfasst das erfindungsgemäße verfahren die Herstellung von Verbindungen mit den Formeln I-A bis I-C:
    Figure 00070001
  • Gemäß einem am meisten bevorzugten Aspekt umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung einer Verbindung mit der Formel I-A, bei dem
    • a) die Hydroxylgruppe eines Pyrazols mit der Formel II
      Figure 00070002
      in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel IIIa zu erhalten:
      Figure 00070003
      und die Verbindung der Formel IIIa mit einer Verbindung der Formel IVa
      Figure 00080001
      in Gegenwart einer Base gekuppelt wird, um eine Verbindung der Formel Va zu erhalten:
      Figure 00080002
    • b) die Verbindung der Formel Va in Gegenwart einer katalytischen Menge Säure mit Trimethylorthoformiat behandelt wird, um eine Verbindung mit der Formel VIa zu erhalten:
      Figure 00080003
    • c) die Verbindung der Formel VIa mit einem Hydrazid mit der Formel VIIa
      Figure 00080004
      in Gegenwart einer Säure kondensiert wird, um eine Verbindung der Formel VIIIa zu erhalten:
      Figure 00080005
      und die Verbindung mit der Formel VIIIa hydrolysiert wird, um eine Verbindung der Formel IXa zu erhalten:
      Figure 00090001
    • d) die Verbindung der Formel IXa mit einem Cyanierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyanaten und Cyanogenhalogeniden in Gegenwart einer Base cyclisiert wird.
  • Ausgangsmaterialien der Formel II sind in der Technik bekannt (siehe beispielsweise Baraldi et al, J. Med. Chem., 39, (1996), Seite 1165).
  • In Stufe a wird die Hydroxylgruppe an der Verbindung der Formel II mit einem Aktivierungsmittel umgesetzt, das eine Abgangsgruppe, L, enthält, wobei L eine gegebenenfalls substituierte Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe ist. wenn L eine Sulfonylgruppe ist, wie Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl, Ethansulfonyl, Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl oder m-Nitrobenzolsulfonyl, ist das L-haltige Aktivierungsmittel in der Regel ein L-Halogenid, z. B. Methansulfonylchlorid. Eine bevorzugte Abgangsgruppe ist Methansulfonyl.
  • Die Reaktion wird in einem nicht-protischen organischen Lösungsmittel wie CH3CN bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 0°C, am meisten bevorzugt etwa 0°C durchgeführt. Etwa 1 bis 2, vorzugsweise etwa 1 bis 1,5 Äquivalente Aktivierungsreagenz werden verwendet, und etwa 1 bis 2, vorzugsweise etwa 1 bis 1,5 Äquivalente einer organischen Base, wie Diisopropylethylamin. Die aktivierte Verbindung der Formel III wird nicht isoliert.
  • Die Verbindung der Formel III wird mit einem Amin der Formel IV gekuppelt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer anorganischen Base, wie NaOH oder K2CO3, in einem Temperaturbereich von –50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa –20°C bis etwa 0°C, am meisten bevorzugt etwa –10°C durchgeführt. Es werden etwa 1 bis 2 Äquivalente Base verwendet.
  • In Stufe b wird der Aminosubstituent an der Verbindung der Formel Y durch Behandlung mit 1 bis 10 Äquivalenten eines Trialkylorthoformiats in einem nicht protischen organischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei Rückflusstemperatur in Gegenwart einer katalytischen Menge Säure (z. B. etwa 1 Mol.%) in das Imidat umgewandelt. Jede organische oder anorganische Säure kann verwendet werden, eine bevorzugte Säure ist p-Toluolsulfonsäure. Ein bevorzugtes Trialkylorthoformiat ist Trimethylorthoformiat.
  • Das Imidat der Formel VI wird dann in Stufe c mit einem Hydrazid der Formel VII kondensiert. Die Reaktion wurde in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis etwa 110°C in Gegenwart von 1 bis 2 Äquivalenten einer Säure durchgeführt, wie Isobuttersäure.
  • Die Verbindung der Formel VIII wird dann unter sauren Bedingungen hydrolysiert, um die ringgeöffnete Verbindung der Formel IX zu bilden. Die Säure kann eine Mineralsäure oder eine Alkyl- oder Arylsulfonsäure sein, die Konzentration der Säure ist nicht entscheidend, vorzugsweise jedoch 2 bis 5 %. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 110°C durchgeführt.
  • In Stufe d wird die Verbindung der Formel IX durch Behandlung mit einem Cyanierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyanaten und Cyanogenhalogeniden cyclisiert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie CH3CN oder Tetrahydrofuran (THF), in einem Verhältnis von 4 bis 20 Gew./Vol., vorzugsweise etwa 5 Gew./Vol., gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser (0 bis 30 % Vol./Vol., vorzugsweise etwa 10 %) durchgeführt. Eine anorganische Base (z. B. Na2CO3, NaHCO3, KHCO3, NaOH, KOH, K3PO4, K2HPO4, Na3PO4, Na2HPO4) oder organische Base (z. B. Trialkylamin) wird in einem Verhältnis von etwa 0,2 bis 0,5 Äquivalenten zugefügt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 35°C bis Rückfluss, vorzugsweise etwa 53°C bis etwa 58°C durchgeführt. Es werden 1 bis 2 Äquivalente des Cyanierungs mittels verwendet, wobei das Cyanierungsmittel ein Cyanat oder ein Cyanogenhalogenid ist. Beispiele für Cyanate (d. h. Verbindungen mit der Formel Ar-OCN, wobei Ar eine gegebenenfalls substituierte aromatische Einheit ist) sind substituierte Phenylcyanate, wie 2-Methoxyphenylcyanat, 4-Methoxyphenylcyanat, 4-Phenylphenylcyanat und Bisphenol-A-cyanat. Beispiele für Cyanogenhalogenide sind Cyanogenbromid und Cyanogenchlorid. Cyanate sind bevorzugt, wobei 2-Methoxyphenylcyanat am meisten bevorzugt ist. Die Reaktion wird durch Zugabe einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base gequencht (z. B. Na2CO3, NaH-CO3, KHCO3, NaOH, KOH, K3PO4, K2HPO4, Na3PO4, Na2HPO4).
  • Das vorliegende Verfahren liefert einen Vorteil gegenüber den Verfahren, über die zuvor in der Technik berichtet wurde. Bekannte Verfahren verwenden hochgiftiges und korrosives NH2CN zur Cyclisierung des Rings, während das vorliegende Verfahren ein Cyanierungsmittel, wie ein Cyanat (z. B. 2-Methoxyphenylcyanat) oder ein Cyanogenhalogenid (z. B. Cyanogenbromid) verwendet. Die bevorzugten Cyanierungsmittel, Cyanate, sind außerdem gegenüber den relativ toxischeren Cyanogenhalogeniden bevorzugt. Der Temperaturbereich zur Durchführung des weiten Teils von Stufe a dieser Erfindung ist auch etwa 150°C niedriger als derjenige, der in den Literaturpräparationen verwendet wird. Die vorliegende Erfindung ermöglicht daher die Produktion im Großmaßstab und in hohen Ausbeuten unter Verwendung von milderen Bedingungen.
  • "Alkyl" bedeutet hier eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette enthält. Verzweigt bedeutet, dass eine oder mehrere niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden sind. Alkylen bezieht sich auf eine zweiwertige Alkylgruppe, wobei es sich ebenfalls auf gerade oder verzweigte Ketten bezieht.
  • "Alkoxy" bedeutet, wen nicht anders angegeben, eine Alkyl-O-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Nicht-einschränkende Beispiele für geeignete Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Heptoxy. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Ethersauerstoff.
  • "Cycloalkyl" bedeutet ein nicht-aromatisches Ringsystem, das etwa 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthält. Nichteinschränkende Beispiele für geeignete monocyclische Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen ein. Cycloalkylen bezieht sich auf eine zweiwertige Cycloalkylgruppe. Cycloalkenyl bezieht sich auf einen C4-C6-Cycloalkylring, der eine Doppelbindung enthält.
  • "Heteroaryl" bedeutet eine Einring-, bicyclische oder benzokondensierte heteroaromatische Gruppe mit 5 bis 10 Atomen, die aus 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen zusammengesetzt ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, mit der Maßgabe, dass die Ringe keine benachbarten Sauerstoff- und/oder Schwefelatome haben. Es sind auch N-Oxide der Ring-Stickstoffatome eingeschlossen. Beispiele für Heteroaryl-Einringgruppen sind Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Triazolyl. Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind Naphthyridyl (z. B. 1,5 oder 1,7), Imidazopyridyl, Pyrido[2,3]imidazolyl, Pyridopyrimidinyl und 7-Azaindolyl. Beispiele für benzokondensierte Heteroarylgruppen sind Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Benzothienyl (d. h. Thionaphthenyl), Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl und Benzofurazanyl. Es kommen alle Positionsisomere in Frage, z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl. R5-substituiertes Heteroaryl bezieht sich auf jene Gruppen, in denen substituierbare Ringkohlenstoffatome einen Substituenten wie oben definiert haben.
  • "Alkylthio" bedeutet eine Alkyl-S-Gruppe, in der die Alkylgruppe wie zuvor beschrieben ist. Zu nicht-einschränkenden Beispielen für geeignete Alkylthiogruppen gehören Methylthio, Ethylthio und Isopropylthio. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über den Schwefel.
  • "Alkylsulfonyl" bedeutet eine Alkyl-S(O2)- Gruppe. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfonyl.
  • "Alkylsulfinyl" bedeutet eine Alkyl-S(O)- Gruppe. Die Bindung an die Stammeinheit erfolgt über das Sulfinyl.
  • "Carbonyl" bedeutet eine -C(O)- Einheit, z. B. bezieht sich Alkoxycarbonyl auf eine Alkoxy-C(O)- Gruppe (d. h. Alkyl-O-C(O)-).
  • "Acetyl" bedeutet -C(O)CH3.
  • "Solvat" bedeutet eine physikalische Assoziation einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem oder mehreren Lösungsmittelmolekülen. Diese physikalische Assoziation beinhaltet variierende Grade von ionischer und kovalenter Bindung einschließlich Wasserstoffbrückenbindung. In bestimmten Fällen kann das Solvat isoliert werden, beispielsweise wenn ein oder mehr Lösungsmittelmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs eingebaut werden. "Solvat" schließt sowohl Solvate in der Lösungsphase als auch isolierbare Solvate ein. Nichteinschränkende Beispiele für geeignete Solvate schließen Ethanolate, Methanolate und dergleichen ein. "Hydrat" ist ein Solvat, wobei das Lösungsmittelmolekül H2O ist.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere und Atropisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Stereoisomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen.
  • Bestimmte Verbindungen sind von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für derartige Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen gebildet werden, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen, kommen auch in Frage.
  • Bestimmte basische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in konventioneller Weise ein Salz zu produzieren. Die freien Basenformen können durch Behandlung des Salzes mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung regeneriert werden, wie mit verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften etwas von ihren jeweiligen Salzformen, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Basensalze sind ansonsten für erfindungsgemäße Zwecke jedoch zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Es folgen Beschreibungen der Herstellung von Verbindung I-A nach dem beanspruchten Verfahren.
  • In der Beschreibung und den Ansprüchen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Ms (Methylsulfonyl); Me (Methyl); Et (Ethyl); LOD (Verlust beim Trocknen); DMAP (4-Dimethylaminopyridin) und DMSO (Dimethylsulfoxid). Beispiel 1
    Figure 00150001
    Stufe a
    Figure 00150002
  • Zu einer Mischung von Verbindung II (200,0 g, 1,0 Äq.) und Diisopropylethylamin (280 ml, 1,2 Äq.) in CH3CN (600 ml) wurde bei 0°C langsam CH3SO2Cl (112 ml, 1,1 Äq.) gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde bei 5°C NaOH (25 %, 250 ml) zugegeben, gefolgt von einer Lösung der Verbindung IVa (34,2 g, 1,1 Äq.) in Wasser (600 ml). Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden unter Rückfluss gehalten und danach auf ein Volumen von 900 ml konzentriert, um CH3CN zu entfernen. Wasser (1,2 L) wurde zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Charge wurde auf 22°C gekühlt. Die Charge wurde filtriert und der feuchte Kuchen mit Wasser (600 ml) gewaschen und im Vakuum bei 65°C 24 Stunden lang getrocknet. Es wurde ein gelbes Produkt erhalten (etwa 415 g). 1H-NMR (CDCl3) : 7,52 (s, 1H), 6,95 (s, 4H), 5,89 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,11 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 2,72 (m, 4H). Stufe b:
    Figure 00160001
  • Eine Mischung der Verbindung Va (150,0 g, 1,0 Äq.), Trimethylorthoformiat (120 ml, 2,6 Äq.) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure in Toluol (1,2 L) wurde auf eine Temperatur zwischen 105 und 115°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 520 ml konzentriert. Die Reaktionsmischung wurde danach auf 15 bis 25°C abgekühlt, und Heptan (1,6 L) wurde zugegeben, um die Ausfällung zu vervollständigen. Die Charge wurde filtriert, mit Heptan gewaschen und in einem Vakuumofen etwa 24 Stunden lang bei 20 bis 30°C auf einen LOD < 0,5 % getrocknet. Es wurde ein hellgraues Produkt erhalten (etwa 160,8 g). Massenspektrum: M+1 = 413. 1HNMR (DMSO): 8,55 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,80 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,94 (bs, 4H), 2,70 (bs, 2H), 2,55 (bs, 4H). 13C-NMR (DMSO): 162,5, 152,4, 150,4, 141,4, 117,6, 115,3, 114,8, 79,7, 70,9, 67,5, 58,5, 56,9, 55,0, 53,0, 49,7, 45,3, Alternative Stufe b:
    Figure 00160002
  • Eine Mischung der Verbindung Va (300,0 g, 1,0 Äq.), Triethylorthoformiat (280 ml, 2,6 Äq.) und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure (3,0 g) in Toluol (1,8 L) wurde auf eine Temperatur zwischen 105 und 115°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 1000 ml konzentriert. Die Reaktionsmischung wurde danach auf 15 bis 25°C abgekühlt, und Heptan (2,1 L) wurde zugegeben, um die Ausfällung zu vervollständigen. Die Charge wurde filtriert, mit Heptan gewaschen und in einem Vakuumofen etwa 24 Stunden lang bei 20 bis 30°C auf einen LOD < 0,5 % getrocknet. Es wurde ein hellgraues Produkt, VIb, erhalten (etwa 301,2 g). Massenspektrum: M+1 = 427. 1HNMR (DMSO): 8,50 (S, 1H), 7,92 (S, 1H), 6,81 (m, 4H), 4,35 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,90 (bs, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,70 (t, 2 H), 1,38 (t, 3H). 13C-NMR (DMSO): 162,1, 152,4, 150,6, 145,8, 141,4, 117,6, 115,3, 114,9, 79,7, 70,9, 67,4, 64,1, 58,5, 56,9, 53,0, 49,7, 45,4, 14,2. Stufen c:
    Figure 00170001
  • Verbindung VIa (100 g, 1,0 Äq.), Verbindung VIIa (2-Furancarbonsäurehydrazid) (28,8 g, 0,97 Äq.), Toluol (400 ml) und Isobuttersäure (23 ml, 1,0 Äq.) wurden kombiniert und die Reaktionsmischung auf 50°C erwärmt und über 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C auf etwa 300 ml abdestilliert. Die Reaktionsmischung wurde auf 110°C erwärmt, es wurde azeotrop destilliert, um das während der Reaktion erzeugte Wasser zu entfernen, und dann wurde die Mischung über 4 Stun den lang bei 110°C bis 115°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurde die Reaktionsmischung zu 4,1 % HCl-Lösung (450 ml) gegeben und auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde über 2 Stunden unter Rückfluss gerührt und danach auf 25°C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde absetzen gelassen, und die wässrige Phase wurde von der organischen Phase getrennt. Die wässrige Phase wurde auf 50°C erwärmt und der pH-Wert auf zwischen 1,8 und 2,8 eingestellt. Nach der Einstellung des pH-Werts wurde die wässrige Phase 30 Minuten lang bei 50°C gerührt und dann langsam über 2 Stunden auf 0°C abgekühlt. Die wässrige Phase wurde eine Stunde lang bei 0°C gerührt, um die Ausfällung zu vervollständigen. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser (250 ml) gewaschen. Das Produkt wurde in einem Vakuumofen bei 75 bis 80°C getrocknet. Das Produkt wurde als Mono-HCl-Salz isoliert, und die Ausbeute betrug 110 g (82 %). MS: m/z 479, 463, 447, 433, 419, 298, 286, 285, 272, 263, 249, 247, 243, 235, 229, 216, 206, 194, 191. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,03 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 6,7 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,6 (m, 4H); 3,5 (breit, 6H); 3,3 (s, 3H); 2,5 (m, 2H).
  • Verbindung VIa kann alternativ durch eine äquivalente Menge Verbindung VIb ersetzt werden, um Verbindung IXa zu erhalten.
  • Stufe d:
  • Zu einer Mischung von Verbindung IXa (100,0 g, 1,0 Äq.) und KHCO3 (40 g, 1, 5 Äq.) in CH3CN (500 ml) und Wasser (10 ml) wurde bei einer Temperatur zwischen 53 und 58°C langsam 2-Methoxyphenolcyanat (39,0 g, 1,35 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur zwischen 53 und 58°C eine Stunde bewegt. Nach Abschluss der Reaktion wurde eine wässrige 10 % NaOH-Lösung (200 ml) zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Charge wurde dann auf eine Temperatur zwischen 20 und 25°C gekühlt und filtriert. Der Kuchen wurde mit Wasser (400 ml) und CH3CN (400 ml) gewaschen und etwa 12 Stunden im Vakuumofen bei 65 bis 75°C getrocknet. Es wurde mit etwa 95 Ausbeute ein weißes Produkt erhalten. Massenspektrum: M+1 = 504. 1H-NMR (DMSO) : 8, 37 (s, 1H), 8, 13 (bs, 2H), 7, 95 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,45 (m, 2H). Beispiel 2
    Figure 00190001
  • Zu einer Mischung von Verbindung IXa (Beispiel 1, Stufe c) (50,0 g, 1,0 Äq.) und DMAP (24,0 g, 2,0 Äq.) in CH3CN (850 ml) wurde bei einer Temperatur zwischen 75 und 85°C langsam eine Lösung von BrCN (15, 0 g, 1, 3 Äq.) in CH3CN (150,0 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktion wurde auf 25°C abgekühlt und 10 % NaOH-Lösung (500 ml) zugegeben, um die Reaktion zu quenchen. Die Charge wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen etwa 24 Stunden lang bei 65 bis 75°C getrocknet. Es wurde ein hellgraues Produkt erhalten (etwa 32,0 g).
  • Massenspektrum: M+1 = 504. 1H-NMR (DMSO): 8,37 (s, 1H), 8,13 (bs, 2H), 7,95 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,45 (m, 2H). Beispiel 3
    Figure 00190002
  • Zu einer Mischung der Verbindung IXa (Beispiel 1, Stufe c) (100,0 g, 1,0 Äq.) in THF (500 ml), Wasser (100 ml) und NaOH (50 %, 17,0 g) wurde bei einer Temperatur zwischen 60 und 70°C langsam eine Lösung von Bisphenol-A-cyanat (30,0 g, 1,1 Äq.) in THF (125,0 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 1,5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf 25°C abgekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuumofen etwa 24 Stunden bei 65 bis 75°C getrocknet. Es wurde ein hellgraues Produkt erhalten (etwa 88,0 g). Massenspektrum: M+1 = 504. 1HNMR (DMSO) : 8, 37 (s, 1H), 8, 13 (bs, 2H), 7,95 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,78 (m, 4H), 6,70 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,93 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,45 (m, 2H).
  • Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst. Alle derartigen Alternativen, Modifikationen und Varianten davon sollen in dem Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung liegen.

Claims (16)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Strukturformel I
    Figure 00210001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, worin R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyridyl, R1-Pyridyl-N-oxid, R1-Oxazolyl, R10-Phenyl, R1-Pyrrolyl oder Cycloalkenyl ist; X C2- bis C6-Alkylen ist; Y -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -(CH2)2-NH- oder
    Figure 00210002
    ist; und Z R5-Phenyl, R5-Phenylalkyl, R5-Heteroaryl, Diphenylmethyl, R6-C(O)-, R6-SO2-
    Figure 00210003
    oder Phenyl-CH(OH)- ist, oder wenn Q
    Figure 00210004
    ist, Z auch Phenylamino oder Pyridylamino ist; oder Z und Y zusammen
    Figure 00220001
    R1 1 bis 3 Substituenten sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, -CF3, Halogen, -NO2, -NR12R13, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl; R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; m und n unabhängig 2-3 sind; Q
    Figure 00220002
    ist; R4 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, oder zwei R4-Substituenten an demselben Kohlenstoffatom =O bilden können; R5 1 bis 5 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, -CN, Dialkylamino, -CF3, -OCF3, Acetyl, -NO2, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Dialkoxyalkoxy, Alkoxyalkoxyalkoxy, Carboxyalkoxy, Alkoxycarbonylalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Morpholinyl, Alkyl-SO2-, Alkyl-SO2-alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, Alkylcarbonylalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxyalkoxy, -SO2NH2 oder Phenoxy; oder benachbarte R5-Substituenten zusammen -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- oder -O-CF2CF2-O- sind und mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden; R6 Alkyl, R5-Phenyl, R5-Phenylalkyl, Thienyl, Pyridyl, Cycloalkyl, Alkyl-OC(O)-NH-(C1-C6)alkyl, Dialkyl-aminomthyl oder
    Figure 00220003
    ist; R9 1 bis 2 Gruppen ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, -CF3 und Alkoxyalkoxy; R10 1 bis 5 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, -CN, -NH2, Alkylamino, Dialkylamino, -CF3, -OCF3 und -S(O)0-2zalkyl; R12 H oder Alkyl ist und R13 Alkyl-C(O)- oder Alkyl-SO2- ist, bei dem a) die Hydroxylgruppe eines Pyrazols mit der Formel II
    Figure 00230001
    in Gegenwart einer Base mit einem Aktivierungsmittel umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten:
    Figure 00230002
    wobei L eine Abgangsgruppe ist, und die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV Z-Y-H IVin Gegenwart einer Base gekoppelt wird, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten:
    Figure 00230003
    b) die Verbindung der Formel V in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure mit Trialkylorthoformiat behandelt wird, um eine Verbindung mit der Formel VI zu erhalten:
    Figure 00240001
    wobei R7 Alkyl ist; c) die Verbindung der Formel VI mit einem Hydrazid mit der Formel VII H2NHN-C(O)-R VIIin Gegenwart einer Säure kondensiert wird, um eine Verbindung der Formel VIII zu erhalten:
    Figure 00240002
    und die Verbindung mit der Formel VIII hydrolysiert wird, um eine Verbindung der Formel IX zu erhalten:
    Figure 00240003
    d) die Verbindung der Formel IX mit einem Cyanierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyanaten und Cyanogenhalogeniden in Gegenwart einer Base cyclisiert wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei dem R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyrrolyl oder R10-Phenyl ist; R1 Wasserstoff oder Halogen ist; X Ethylen ist; Y
    Figure 00240004
    ist; wobei Q
    Figure 00240005
    oder
    Figure 00240006
    ist; Z R5-Phenyl, R5-Heteroaryl, R6-C(O)- oder R6-SO2- ist, und R6 R5-Phenyl ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem R R1-Furanyl ist; R1 Wasserstoff oder Halogen ist; Q
    Figure 00250001
    ist; m und n jeweils 2 sind; R4 H ist, Z R5-Phenyl ist, und R5 ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy und Alkoxyalkoxy ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem L eine gegebenenfalls substituierte Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem L eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl, Ethansulfonyl, Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl und m-Nitrobenzolsulfonyl ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem L Methansulfonyl ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, Stufe b, bei dem das Trialkylorthoformiat Trimethylorthoformiat ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Cyanierungsmittel in Stufe d ein Cyanat ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das Cyanat aus der Gruppe bestehend aus 2-Methoxyphenylcyanat, 4-Methoxyphenylcyanat, 4-Phenylphenylcyanat und Bisphenol-A-cyanat ausgewählt ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das Cyanat 2-Methoxyphenylcyanat ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindungen der Formel I-A
    Figure 00260001
    bei dem a) die Hydroxylgruppe eines Pyrazols mit der Formel II
    Figure 00260002
    in Gegenwart einer Base mit Methansulfonylchlorid umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel IIIa zu erhalten:
    Figure 00260003
    und die Verbindung der Formel IIIa mit einer Verbindung der Formel IVa
    Figure 00260004
    in Gegenwart einer Base gekoppelt wird, um eine Verbindung der Formel Va zu erhalten:
    Figure 00260005
    b) die Verbindung der Formel Va in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure mit Trimethylorthoformiat behandelt wird, um eine Verbindung mit der Formel VIa zu erhalten:
    Figure 00270001
    c) die Verbindung der Formel VIa mit einem Hydrazid mit der Formel VIIa
    Figure 00270002
    in Gegenwart einer Säure kondensiert wird, um eine Verbindung der Formel VIIIa zu erhalten:
    Figure 00270003
    und die Verbindung mit der Formel VIIIa hydrolysiert wird, um eine Verbindung der Formel IXa zu erhalten:
    Figure 00270004
    d) die Verbindung der Formel IXa mit einem Cyanierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyanaten und Cyanogenhalogeniden in Gegenwart einer Base cyclisiert wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem das Cyanierungsmittel ein Cyanat ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Methoxyphenylcyanat, 4-Methoxyphenylcyanat, 4-Phenylphenylcyanat und Bisphenol-A-cyanat ist.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I:
    Figure 00280001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, worin R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyridyl, R1-Pyridyl-N-oxid, R1-Oxazolyl, R10-Phenyl, R1-Pyrrolyl oder Cycloalkenyl ist; X C2- bis C6-Alkylen ist; Y -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -(CH2)2-NH- oder
    Figure 00280002
    ist und Z R5-Phenyl, R5-Phenylalkyl, R5-Heteroaryl, Diphenylmethyl, R6-C(O)-, R6-SO2-,
    Figure 00280003
    oder Phenyl-CH(OH)- ist oder wenn Q
    Figure 00280004
    ist, Z auch Phenylamino oder Pyridylamino ist, oder Z und Y zusammen
    Figure 00280005
    sind; R1 1 bis 3 Substituenten sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, -CF3, Halogen, -NO2, -NR12R13, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl; R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; m und n unabhängig 2-3 sind; Q
    Figure 00290001
    ist; R4 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, oder zwei R4-Substituenten an demselben Kohlenstoffatom =O bilden können; R5 1 bis 5 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, -CN, Dialkylamino, -CF3, -OCF3, Acetyl, -NO2, Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy, Dialkoxyalkoxy, Alkoxyalkoxyalkoxy, Carboxyalkoxy, Alkoxycarbonylalkoxy, Cycloalkylalkoxy, Dialkylaminoalkoxy, Morpholinyl, Alkyl-SO2-, Alkyl-SO2-alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, Alkylcarbonylalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyloxyalkoxy, -SO2NH2 oder Phenoxy; oder benachbarte R5-Substituenten zusammen -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O- oder -O-CF2CF2-O- sind und mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Ring bilden; R6 Alkyl, R5-Phenyl, R5-Phenylalkyl, Thienyl, Pyridyl, Cycloalkyl, Alkyl-OC(O)-NH-(C1-C6)alkyl, Dialkylaminomethyl oder
    Figure 00290002
    ist; R9 1 bis 2 Gruppen ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, -CF3 und Alkoxyalkoxy; R10 1 bis 5 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, -CN, -NH2, Alkylamino, Dialkylamino, -CF3, -OCF3 und -S(O)0-2alkyl; R12 H oder Alkyl ist und R13 Alkyl-C(O)- oder Alkyl-SO2- ist, bei dem eine Verbindung der Formel IX
    Figure 00300001
    in Gegenwart einer Base mit einem Cyanierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyanaten und Cyanogenhalogeniden cyclisiert wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das Cyanierungsmittel ein Cyanat ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Methoxyphenylcyanat, 4-Methoxyphenylcyanat, 4-Phenylphenylcyanat und Bisphenol-A-cyanat ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei dem R R1-Furanyl, R1-Thienyl, R1-Pyrrolyl oder R10-Phenyl ist; R1 Wasserstoff oder Halogen ist; X Ethylen ist; Y
    Figure 00300002
    ist, wobei Q
    Figure 00300003
    oder
    Figure 00300004
    ist; Z R5-Phenyl, R5-Heteroaryl, R6-C(O)- oder R6-SO2- ist, und R6 R5-Phenyl ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem R R1-Furanyl ist; R1 Wasserstoff oder Halogen ist
    Figure 00300005
    ist; m und n jeweils 2 sind; R4 H ist; Z R5-Phenyl ist und R5 ein Substituent ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoxy und Alkoxyalkoxy ist.
DE602004004677T 2003-10-28 2004-10-26 Verfahren zur Herstellung substituierter 5-Amino-Pyrazolo-(4,3-E)-1,2,4-Triazo lo (1,5-C)Pyrimidine Active DE602004004677T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51505103P 2003-10-28 2003-10-28
US515051P 2003-10-28
PCT/US2004/035472 WO2005044819A1 (en) 2003-10-28 2004-10-26 Process for preparing substituted 5-amino-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE602004004677D1 DE602004004677D1 (de) 2007-03-22
DE602004004677T2 true DE602004004677T2 (de) 2007-11-15

Family

ID=34572798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE602004004677T Active DE602004004677T2 (de) 2003-10-28 2004-10-26 Verfahren zur Herstellung substituierter 5-Amino-Pyrazolo-(4,3-E)-1,2,4-Triazo lo (1,5-C)Pyrimidine

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7223861B2 (de)
EP (1) EP1678182B1 (de)
JP (2) JP4782693B2 (de)
CN (2) CN1898246B (de)
AR (1) AR046560A1 (de)
AT (1) ATE353331T1 (de)
CA (1) CA2543431A1 (de)
CY (1) CY1106393T1 (de)
DE (1) DE602004004677T2 (de)
DK (1) DK1678182T3 (de)
ES (1) ES2278353T3 (de)
HK (1) HK1086008A1 (de)
HR (1) HRP20070063T3 (de)
MX (1) MXPA06004722A (de)
PL (1) PL1678182T3 (de)
PT (1) PT1678182E (de)
SI (1) SI1678182T1 (de)
WO (1) WO2005044819A1 (de)
ZA (1) ZA200603307B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE293627T1 (de) * 2000-05-26 2005-05-15 Schering Corp Adenosin a2a rezeptor antagonisten
ES2278353T3 (es) * 2003-10-28 2007-08-01 Schering Corporation Procedimiento para preparar 5-amino-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidinas sustituidas.
ES2385702T3 (es) 2005-06-07 2012-07-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antagonistas de A2A para uso en el tratamiento de trastornos de la motricidad
EP2462144B1 (de) 2009-08-07 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Verfahren zur herstellung eines 2-alkinyl substituierten 5-amino-pyrazolo-[4, 3-e]-1,2,4-triazolo [1,5-c] pyrimidins
US20110144049A1 (en) * 2009-10-21 2011-06-16 Serebruany Victor L Treating Cardiac Arrhythmias, Heart Failure, Peripheral Artery Disease and Stroke with Cyclopentyl-Triazolo-Pyrimidine or Derivative Thereof
WO2013024474A1 (en) * 2011-08-18 2013-02-21 Mapi Phrarma Ltd. Polymorphs of preladenant
JPWO2013168196A1 (ja) 2012-05-10 2015-12-24 ユニテクノ株式会社 半導体搬送テスト治具
JP6676043B2 (ja) * 2014-09-26 2020-04-08 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト （シクロペンチル［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン化合物を調製する方法
CN113329791A (zh) 2018-11-30 2021-08-31 默沙东公司 作为腺苷受体拮抗剂的9-取代的氨基***并喹唑啉衍生物、药物组合物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4039733A1 (de) * 1990-12-13 1992-06-17 Basf Ag Substituierte 5-aminopyrazole
IT1264901B1 (it) * 1993-06-29 1996-10-17 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(15-c)pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2 dell'adenosina
US6448253B1 (en) 1998-09-16 2002-09-10 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
ATE293627T1 (de) * 2000-05-26 2005-05-15 Schering Corp Adenosin a2a rezeptor antagonisten
CA2437437A1 (en) 2001-02-05 2002-08-15 Yasuhisa Kurogi Triazoloquinazoline and pyrazolotriazolopyrimidine derivatives, pharmaceutical, composition adenosine a3 receptor affinitive agent, intraocular-pressure reducing agent, pharmaceutical preparation for prevention and treatment of glaucoma, and intraocular-pressure reducing method
DE60209341T2 (de) * 2001-05-01 2006-08-03 Astellas Pharma Inc. Cephem-verbindungen
DE60234951D1 (de) * 2001-11-30 2010-02-11 Schering Corp Adenosin a2a rezeptor antagonisten
ES2278353T3 (es) * 2003-10-28 2007-08-01 Schering Corporation Procedimiento para preparar 5-amino-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidinas sustituidas.
ES2293380T3 (es) * 2003-12-01 2008-03-16 Schering Corporation Procedimiento para preparar 5-amino-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidinas sustituidos.

Also Published As

Publication number Publication date
JP4782693B2 (ja) 2011-09-28
US7223861B2 (en) 2007-05-29
US7601833B2 (en) 2009-10-13
DE602004004677D1 (de) 2007-03-22
ATE353331T1 (de) 2007-02-15
HRP20070063T3 (en) 2007-04-30
WO2005044819A1 (en) 2005-05-19
US20070203340A1 (en) 2007-08-30
AR046560A1 (es) 2005-12-14
CA2543431A1 (en) 2005-05-19
EP1678182B1 (de) 2007-02-07
EP1678182A1 (de) 2006-07-12
SI1678182T1 (sl) 2007-06-30
CY1106393T1 (el) 2011-10-12
US20090326241A1 (en) 2009-12-31
MXPA06004722A (es) 2006-07-05
PL1678182T3 (pl) 2007-05-31
ZA200603307B (en) 2008-07-30
CN1898246B (zh) 2010-10-27
HK1086008A1 (en) 2006-09-08
JP2007509948A (ja) 2007-04-19
US20050090492A1 (en) 2005-04-28
DK1678182T3 (da) 2007-06-04
US20090005559A1 (en) 2009-01-01
CN101899050A (zh) 2010-12-01
JP2011116795A (ja) 2011-06-16
PT1678182E (pt) 2007-04-30
CN1898246A (zh) 2007-01-17
US7439361B2 (en) 2008-10-21
ES2278353T3 (es) 2007-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60308040T2 (de) Herstellung von 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Aminen Ber 1H-Imidazo-4,5-C]-Chinolin-4-Phthalimid-Zwischenprodukten
DE60312701T2 (de) Darstellung von 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-aminen über neue 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-cyano- und 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-carboxamid intermediate
DE60126611T2 (de) Ditosylatsalze von chinazolinverbindungen
DE69233205T2 (de) Imidazo(2,1-b)benzazepinderivate, zusammensetzungen und anwendungsmethoden
DE60206636T2 (de) THERAPEUTISCHE 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLE
DE69534768T2 (de) 8-(2,2,2-Trifluoroethyl)-8-azabicycloÄ3.2.1Üoctan-3-on verwendbar als Zwischenprodukt für Serotonin-4-Rezeptor stimulierende Chinolincarbonsäure-Derivate
US7601833B2 (en) Process for preparing substituted 5-amino-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines
WO1998023619A1 (de) Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
US20090131663A1 (en) PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED 5-AMINO-PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINES
DE3327650A1 (de) 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von gefaesserkrankungen
DE69910568T2 (de) Furopyridinderivate und ihre therapeutische verwendung
DE60210778T2 (de) Verfahren zur herstellung von 4-amino-2,5-bisheterocyclylchinazolinen
DE60204582T2 (de) Neue heteroaromatische amidderivate von 3beta aminoazabicyclooctanen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
DE69632032T2 (de) Gefässverschliessende substituierte 2,3- dihydro -1,4- dioxinopyridine
DD242406A5 (de) 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE60010311T2 (de) Triazolpurin-derivate, medikamentzusammensetzungen, die diese enthalten und mittel, die affinität zum adenosin a3 rezeptor zeigen
DE69907769T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonylpyridinderivaten und 2-( (2-Pyridyl)methyl)thio)-1H-benzimidazolderivaten
MXPA06006162A (en) Process for preparing substituted 5-amino-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines
DE2261691A1 (de) Nitroimidazolyl-triazolo-pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3502742A1 (de) 5-oxo-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2724286A1 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-amino-delta hoch 3 -desazetoxy-cephalosporan-saeure
DD293118A5 (de) Verfahren zur herstellung von lactamderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition