ES2278353T3 - Procedimiento para preparar 5-amino-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidinas sustituidas. - Google Patents
Procedimiento para preparar 5-amino-pirazolo-(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidinas sustituidas. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para preparar compuestos con la fórmula estructural I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R es R1-furanilo, R1-tienilo, R1-piridilo, R1-N-óxido de piridilo, R1-oxazolilo, R10-fenilo, R1-pirrolilo o cicloalquenilo; X es alquileno-(C2-C6); Y es -N(R2)CH2CH2N(R3)-, -OCH2CH2N(R2)-, -(CH2)2-NH-, o y Z es R5-fenilo, R5-fenil-alquilo, R5-heteroarilo, difenil-metilo, R6-C(O)-, R6-SO2-, , o fenil-CH(OH)-; o, cuando Q es , Z también es fenil-amino o piridil-amino; o Z e Y, juntos, son R1 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, -CF3, halógeno, -NO2, -NR12R13, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo; m y n son independientemente 2-3; Q es R4 es 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo, o dos sustituyentes R4 en el mismo carbono pueden formar =O; R5 es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, dialquilamino, -CF3, -OCF3, acetilo, -NO2, hidroxialcoxi, alcoxi-alcoxi, dialcoxi-alcoxi, alcoxi-alcoxi-alcoxi, carboxi-alcoxi, alcoxi-carbonil-alcoxi, cicloalquil-alcoxi, dialquilamino-alcoxi, morfolinilo, alquil-SO2-, alquil-SO2-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO2NH2, o fenoxi; o sustituyentes R5 adyacentes, juntos, son -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -O-CF2-O-, o -O-CF2CF2-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos; R6 es alquilo, R5-fenilo, R5-fenil-alquilo, tienilo, piridilo, cicloalquilo, alquil-OC(O)-NH-alquilo-(C1-C6)-, dialquilamino-metilo, o R9 es 1-2 grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, -CF3, y alcoxi-alcoxi; R10 es 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, -NH2, alquilamino, dialquilamino, -CF3, -OCF3, y -S(O)0-2-alquilo; R12 es H o alquilo; y R13 es alquil-C(O)- o alquil-SO2-; que comprende a) hacer reaccionar el grupo hidroxilo de un pirazol de fórmula II con un agente de activación, en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula III en donde L es un grupo saliente, y acoplar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV Z-Y-H IV en presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula V b) tratar el compuesto de fórmula V con ortoformiato trialquílico en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula VI en donde R7 es alquilo; c) condensar el compuesto de fórmula VI con una hidrazida de fórmula VII H2NHN-C(O)-R VII en presencia de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula VIII e hidrolizar el compuesto de fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula IX d) ciclar el compuesto de fórmula IX con un agente de cianación seleccionado delgrupo consistente en cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una base.
Description
Procedimiento para preparar
5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina
sustituidas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar compuestos sustituidos de
5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina,
con un sustituyente aminoalquilo en posición 7.
Los compuestos sustituidos de
5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina,
descritos en el documento WO 01/92264, son útiles como antagonistas
del receptor A_{2a} en el tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso central, en particular la enfermedad de Parkinson.
El documento WO 01/92264 describe procesos para
preparar
5-amino-2-sustituidas-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidinas
que comprenden la redisposición por deshidratación de hidrazinas.
Baraldi et al., J. Med. Chem. 41, (1998), págs.
2126-2133, describen la formación de una
5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina
que tiene un sustituyente fenil-alquilo en posición
7, en donde la reacción comprende hacer reaccionar una hidrazida
sustituida con fenil-alquilo con malonitrilo de
etoxi-metileno para formar un pirazol sustituido.
Baraldi et al., J. Med. Chem. 39, (1996), págs.
1164-1171, describen la formación de una
5-amino-pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pirimidina
por la reacción de un pirazol alquilado con malonitrilo de
etoxi-metileno. Ambos procedimientos de Baraldi
et al. utilizan NH_{2}CN para lograr el cierre final del
anillo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar compuestos con la fórmula estructural
I
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o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los
que
R es R^{1}-furanilo,
R^{1}-tienilo, R^{1}-piridilo,
R^{1}-N-óxido de piridilo,
R^{1}-oxazolilo, R^{10}-fenilo,
R^{1}-pirrolilo o cicloalquenilo;
X es
alquileno-(C_{2}-C_{6});
Y es
-N(R^{2})CH_{2}CH_{2}N(R^{3})-,
-OCH_{2}CH_{2}N(R^{2})-,
-(CH_{2})_{2}-NH-, o
2
y
Z es R^{5}-fenilo,
R^{5}-fenil-alquilo,
R^{5}-heteroarilo, difenil-metilo,
R^{6}-C(O)-,
R^{6}-SO_{2}-, 3 , o
fenil-CH(OH)-; o, cuando Q es
4 , Z también es fenil-amino o
piridil-amino;
o
\newpage
Z e Y, juntos, son
R^{1} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de hidrógeno, alquilo, -CF_{3}, halógeno,
-NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, alcoxi, alquiltio,
alquil-sulfinilo, y
alquil-sulfonilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo;
m y n son independientemente
2-3;
Q es
R^{4} es 1-2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno
y alquilo, o dos sustituyentes R^{4} en el mismo carbono pueden
formar =O;
R^{5} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, dialquilamino, -CF_{3},
-OCF_{3}, acetilo, -NO_{2}, hidroxialcoxi,
alcoxi-alcoxi, dialcoxi-alcoxi,
alcoxi-alcoxi-alcoxi,
carboxi-alcoxi,
alcoxi-carbonil-alcoxi,
cicloalquil-alcoxi,
dialquilamino-alcoxi, morfolinilo,
alquil-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO_{2}NH_{2}, o fenoxi; o sustituyentes R^{5} adyacentes, juntos, son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, o -O-CF_{2}CF_{2}-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
alquil-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO_{2}NH_{2}, o fenoxi; o sustituyentes R^{5} adyacentes, juntos, son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, o -O-CF_{2}CF_{2}-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
R^{6} es alquilo,
R^{5}-fenilo,
R^{5}-fenil-alquilo, tienilo,
piridilo, cicloalquilo,
alquil-OC(O)-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6})-,
dialquilamino-metilo, o
R^{9} es 1-2 grupos
seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, -CF_{3}, y alcoxi-alcoxi;
R^{10} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, -NH_{2}, alquilamino,
dialquilamino, -CF_{3}, -OCF_{3}, y
-S(O)_{0-2}-alquilo;
R^{12} es H o alquilo; y
R^{13} es alquil-C(O)-
o alquil-SO_{2}-;
que
comprende
a) hacer reaccionar el grupo hidroxilo de
un pirazol de fórmula II
con un agente activador, en
presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula
III
en donde L es un grupo
saliente,
y acoplar el compuesto de fórmula III con un
compuesto de fórmula IV
IVZ-Y-H
en presencia de una base para
obtener un compuesto de fórmula
V
b) tratar el compuesto de fórmula V
con ortoformiato trialquílico en presencia de una cantidad
catalítica de ácido para obtener un compuesto de fórmula
VI
en donde R^{7} es
alquilo;
b) condensar el compuesto de fórmula VI con
una hidrazida de fórmula VII
VIIH_{2}NHN-C(O)-R
en presencia de un ácido para
obtener un compuesto de fórmula
VIII
e hidrolizar el compuesto de
fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula
IX
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d) ciclar el compuesto de fórmula
IX con un agente de cianación seleccionado del grupo consistente en
cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una base para
obtener un compuesto de fórmula
I.
En particular, la invención se refiere a ciclar
un compuesto de fórmula IX con un agente de cianación para obtener
un compuesto de fórmula I.
Compuestos preferidos de fórmula I, preparados
según el procedimiento reivindicado, son aquéllos en donde R es
R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo,
R^{1}-pirrolilo o R^{10}-fenilo,
más preferentemente R^{1}-furanilo. R^{1} es
preferentemente hidrógeno o halógeno.
Otro grupo de compuestos preferidos es aquél en
donde X es etileno.
Y es, preferentemente,
en donde Q
es
siendo Q, preferentemente,
nitrógeno. Preferentemente, m y n son, cada uno, 2, y R^{4} es
H.
Una definición preferida de Z es
R^{5}-fenilo, R^{5}-heteroarilo,
R^{6}-C(O)- o
R^{6}-SO_{2}-. R^{5} es, preferentemente, H,
halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi-alcoxi o
alcoxi-alcoxi. R^{6} es, preferentemente,
R^{5}-fenilo. Se prefieren especialmente
compuestos en los que Z es R^{5}-fenilo, y R^{5}
es un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alcoxi y
alcoxi-alcoxi. Un grupo alcoxi preferido es metoxi,
siendo más preferido alcoxi-alcoxi, por ejemplo,
metoxi-etoxi y etoxi-etoxi; se
prefiere, muy en especial, metoxi-etoxi.
En la etapa a, realizaciones preferidas del
procedimiento utilizan un compuesto de fórmula
IV-A:
En la etapa b, el ortoformiato trialquílico
preferido es ortoformiato trietílico.
Realizaciones preferidas del procedimiento
utilizan hidrazida del ácido 2-furoico en la etapa c
(fórmula VII), preparando, de esta forma, compuestos de fórmula I
en los que R es 2-furilo.
Reactivos preferidos para la ciclación de la
etapa f son los cianatos.
En un aspecto preferido, el procedimiento según
la invención comprende la preparación de compuestos de las fórmulas
I-A a I-C:
En un aspecto especialmente preferido, el
procedimiento según la invención comprende la preparación de un
compuesto de fórmula I-A que comprende:
a) hacer reaccionar el grupo hidroxilo de
un pirazol de fórmula II
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con cloruro de
metano-sulfonilo en presencia de una base, para
obtener un compuesto de fórmula
IIIa
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\vskip1.000000\baselineskip
y acoplar el compuesto de fórmula
IIIa con un compuesto de fórmula
IVa
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\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base, para
obtener un compuesto de fórmula
Va
b) tratar el compuesto de fórmula
Va con ortoformiato trimetílico en presencia de una cantidad
catalítica de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula
VIa
c) condensar el compuesto de
fórmula VIa con una hidrazida de fórmula
VIIa
en presencia de un ácido, para
obtener un compuesto de fórmula
VIIIa
e hidrolizar el compuesto de
fórmula VIIIa para obtener un compuesto de fórmula
IXa
d) ciclar el compuesto de fórmula
IXa con un agente de cianación seleccionado del grupo consistente en
cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una
base.
Los materiales de partida de fórmula II son
conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Baraldi et al.,
J. Med. Chem. 39, (1996), pág. 1165).
En la etapa a, el grupo hidroxilo en el
compuesto de fórmula II se hace reaccionar con un agente de
activación que comprende un grupo saliente, L, en donde L es un
grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo opcionalmente sustituido.
Cuando L es un grupo sulfonilo tal como metanosulfonilo,
trifluorometano-sulfonilo, etanosulfonilo,
bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo,
p-bromo-bencenosulfonilo, o
m-nitrobenceno-sulfonilo, el agente
de activación que contiene L es, típicamente, un haluro de L, por
ejemplo, cloruro de metanosulfonilo. Un grupo saliente preferido es
metanosulfonilo.
La reacción se lleva a cabo es un disolvente
orgánico no prótico tal como CH_{3}CN a una temperatura de
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 0ºC, de forma
especialmente preferida, a aproximadamente 0ºC. Se utilizan
aproximadamente 1-2, preferentemente alrededor de
1-1,5 equivalentes de reactivo de activación, y
aproximadamente 1-2, preferentemente alrededor de
1-1,5 equivalentes de una base orgánica tal como
diisopropiletilamina. El compuesto activado de fórmula III no se
aísla.
El compuesto de fórmula III se acopla con una
amina de fórmula IV. La reacción se lleva a cabo en presencia de
una base inorgánica tal como NaOH o K_{2}CO_{3}, dentro de un
intervalo de temperatura de -50ºC hasta aproximadamente 150ºC,
preferentemente a aproximadamente 0ºC y, de forma especialmente
preferida, a aproximadamente -10ºC. Se utilizan aproximadamente
1-2 equivalentes de base.
En la etapa b, el sustituyente amino en el
compuesto de fórmula V se convierte en el imidato mediante
tratamiento con 1-10 equivalentes de un
ortoformiato trialquílico en un disolvente orgánico no prótico tal
como tolueno, a temperatura de reflujo, en presencia de una
cantidad catalítica de ácido (por ejemplo, al 1% en moles). Se
puede utilizar cualquier ácido orgánico o inorgánico, pero un ácido
preferido es ácido p-toluenosulfónico. Un
ortoformiato trialquílico preferido es ortoformiato trimetílico.
El imidato de fórmula VI se condensa, entonces,
con una hidrazida de fórmula VII en la etapa c. La reacción se
lleva a cabo en un disolvente orgánico tal como tolueno, a una
temperatura dentro del intervalo de aproximadamente -25ºC hasta
aproximadamente 110ºC, en presencia de 1-2
equivalentes de un ácido tal como ácido isobutírico.
A continuación, el compuesto de fórmula VIII se
hidroliza bajo condiciones ácidas para formar el compuesto de
anillo abierto de fórmula IX. El ácido puede ser un ácido mineral o
un ácido alquílico o arilsulfónico; la concentración de ácido no es
crítica, pero, preferentemente, es de 2-5%. La
reacción se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperatura de
aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente
110ºC.
En la etapa d, se cicla el compuesto de fórmula
IX mediante tratamiento con un agente de cianación seleccionado del
grupo consistente en cianatos y haluros de cianógeno, para obtener
un compuesto de fórmula I. La reacción se lleva a cabo en un
disolvente orgánico tal como CH_{3}CN o tetrahidrofurano (THF), en
una relación de 4-20 peso/volumen, preferentemente
de alrededor de 5 peso/volumen, opcionalmente en presencia de agua
(0 a 30% en volumen, preferentemente de alrededor de 10%). Se
agrega una base inorgánica (por ejemplo, Na_{2}CO_{3},
NaHCO_{3}, KHCO_{3}, NaOH, KOH, K_{3}PO_{4},
K_{2}HPO_{4}, Na_{3}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4}), o una base
orgánica (por ejemplo, trialquilamina) en una elación de
aproximadamente 0,2 a 0,5 equivalentes. La reacción se lleva a cabo
a una temperatura de aproximadamente 35ºC hasta reflujo,
preferentemente de alrededor de 53ºC hasta aproximadamente 58ºC. Se
utilizan 1-2 equivalentes del agente de cianación,
en donde el agente de cianación es un cianato o un haluro de
cianógeno. Los cianatos (es decir, compuestos de la fórmula
Ar-OCN, en donde Ar es un resto aromático
opcionalmente sustituido) se ejemplifican por cianatos de fenilo
sustituido tales como cianato de 2-metoxifenilo,
cianato de 4-metoxifenilo, cianato de
4-fenil-fenilo, y cianato de
bisfenol A. Los haluros de cianógeno se ejemplifican por bromuro de
cianógeno y cloruro de cianógeno. Se prefieren los cianatos, siendo
el cianato de 2-metoxifenilo especialmente
preferido. La reacción se extingue por la adición de una solución
acuosa de una base inorgánica (por ejemplo, Na_{2}CO_{3},
NaHCO_{3}, KHCO_{3}, NaOH, KOH, K_{3}PO_{4},
K_{2}HPO_{4}, Na_{3}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4}).
El presente procedimiento ofrece una ventaja con
respecto a los procedimientos anteriormente comunicados en la
técnica. Los procedimientos conocidos utilizaban NH_{2}CN
altamente tóxico y corrosivo para ciclar el anillo, en tanto que el
presente procedimiento utiliza un agente de cianación tal como un
cianato (por ejemplo, cianato de 2-metoxifenilo) o
un haluro de cianógeno (por ejemplo, bromuro de cianógeno).
Adicionalmente, los agentes de cianación preferidos, cianatos, son
preferibles a los haluros de cianógeno relativamente más tóxicos.
Asimismo, el intervalo de temperatura para llevar a cabo la segunda
parte de la etapa a de esta invención es aproximadamente 150ºC más
baja que la utilizada en las preparaciones de la bibliografía. Por
lo tanto, la presente invención permite una producción a gran
escala y alcanzar elevados rendimientos empleando condiciones más
suaves.
Como se usa en este documento, "alquilo"
significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser lineal o
ramificado, y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
múltiples grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o
propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. Alquileno, en
relación con un grupo alquilo divalente, se refiere igualmente a
cadenas lineales o ramificadas.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi y heptoxi. El enlace con el resto parental
es a través del oxígeno de éter.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo no aromático que comprende aproximadamente 3 a
aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitantes de
cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo, y similares. Cicloalquileno se refiere a un grupo
cicloalquilo divalente. Cicloalquenilo se refiere a un anillo
cicloalquilo-(C_{4}-C_{6}) que comprende un
doble enlace.
"Heteroarilo" significa un grupo
heteroaromático de anillo simple, bicíclico o
benzo-fusionado de 5 a 10 átomos de carbono,
compuesto por 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos,
seleccionados independientemente del grupo consistente en N, O y S,
con la condición de que los anillos no incluyan átomos adyacentes de
oxígeno y/o azufre. También se incluyen los N-óxidos de los
nitrógenos del anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo de anillo
simple son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo,
pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo,
piridazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo
bicíclicos son naftiridilo (por ejemplo, 1,5 ó 1,7),
imidazo-piridilo,
pirido[2,3]imidazolilo,
pirido-pirimidinilo y
7-aza-indolilo. Ejemplos de grupos
heteroarilo benzo-fusionados son indolilo,
quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir,
tionaftenilo), benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, y
benzofurazanilo. Están contemplados todos los isómeros de posición,
por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo
y 4-piridilo. Heteroarilo
R^{5}-sustituido hace referencia a aquellos grupos
cuyos átomos de carbono sustituibles del anillo tienen un
sustituyente como los definidos anteriormente.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha
definido anteriormente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio
apropiados incluyen metiltio, etiltio e i-propiltio.
El enlace con el resto parental es a través del azufre.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2})-. El enlace con el resto
parental es a través del sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo
alquil-S(O)-. El enlace con el resto parental
es a través del sulfinilo.
"Carbonilo" significa un resto
-C(O)-, por ejemplo, alquil-carbonilo se
refiere a un grupo alcoxi-C(O)- (es decir,
alquil-O-C(O)-).
"Acetilo" significa
-C(O)CH_{3}.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o múltiples moléculas de
disolvente. Esta asociación física implica grados variables de
enlace iónico y covalente, incluidos enlaces por hidrógeno. En
determinados casos, el solvato será susceptibles de aislamiento, por
ejemplo cuando una o múltiples moléculas de disolvente se
incorporan en la red cristalina del sólido cristalino.
"Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como
solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos apropiados
incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un
solvato en el que la molécula disolvente es H_{2}O.
Ciertos compuestos de la invención pueden
existir en diferentes formas estereoisómeras (por ejemplo,
enantiómeros, diastereoisómeros, y atropisómeros). La invención
contempla todos estos estereoisómeros, tanto en forma pura como en
mezclas, incluidas las mezclas racémicas.
Ciertos compuestos serán de naturaleza ácida,
por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o
hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de estas sales pueden
incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata.
También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente
aceptables tales como amoniaco, alquilaminas,
hidroxialquil-aminas,
N-metilglucamina, y similares.
Ciertos compuestos básicos forman también sales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales por adición de
ácidos. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno
pueden formar sales con un ácido fuerte, en tanto que los
compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino,
forman también sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos
apropiados para la formación de sales son ácidos clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico,
salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico,
metanosulfónico, y otros ácidos minerales y carboxílicos bien
conocidos para los expertos en la técnica. Las sales se preparan
poniendo en contacto la forma base libre con una cantidad suficiente
del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las
formas de base libre se pueden regenerar tratando la sal con una
solución acuosa diluida apropiada de la base, tal como NaOH,
carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato sódico acuosos
diluidos. Las formas de base libre difieren de sus correspondientes
formas salinas en determinadas propiedades físicas tales como
solubilidad en disolventes polares, pero, por lo demás, las sales
ácidas y básicas son equivalentes frente a sus correspondientes
formas de base libre a los efectos de la invención.
Está previsto que todas estas sales ácidas y
básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance
de la invención, y todas las sales ácidas y básicas se consideran
equivalentes con las formas libres de los compuestos
correspondientes a los efectos de la invención.
A continuación, aparecen descripciones de la
preparación del compuesto I-A utilizando el
procedimiento reivindicado.
En la memoria de especificación y
reivindicaciones se utilizan las siguientes abreviaturas: Ms
(metilsulfonilo); Me (metilo); Et (etilo); LOD (pérdida por
desecación); DMAP
(4-dimetilamino-piridina); y DMSO
(dimetilsulfóxido).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
A una mezcla de compuesto II (200,0 g, 1,0 eq.)
y diisopropil-etilamina (280 ml, 1,2 eq.) en
CH_{3}CN (600 ml) a 0ºC, se agregó lentamente CH_{3}SO_{2}Cl
(112 ml, 1,1 eq.). Después de finalizar la adición, se agregó NaOH
(al 25%, 250 ml) a 5ºC, seguido de una solución del compuesto IVa
(34,2 g, 1,1 eq.) en agua (600 ml). La mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante 6 h y, a continuación, se concentró a un
volumen de 900 ml para separar el CH_{3}CN. Se agregó agua (1,2
l) a la mezcla de reacción y el lote se enfrió a 22ºC. El lote se
filtró y se lavó a torta húmeda con agua (600 ml), que se secó al
vacío a 65ºC durante 24 h. Se obtuvo un producto de color amarillo
(aprox.
415 g).
415 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,52
(s, 1H); 6,95 (s, 4H); 5,89 (s, 2H); 4,18 (m, 2H); 4,06 (m, 2H);
3,78 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,11 (m, 4H); 2,83 (m, 2H); 2,72 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto Va (150,0 g, 1,0 eq.),
ortoformiato trimetílico (120 ml, 2,6 eq.), y una cantidad
catalítica de ácido p-toluenosulfónico en tolueno
(1,2 l) se calentó a una temperatura comprendida entre 105 y 115ºC.
La mezcla de reacción se concentró lentamente a 520 ml. A
continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 15 hasta 25ºC, y se
agregó heptano (1,6 l) para completar la precipitación. El lote se
filtró, se lavó con heptano, y se secó en un horno de vacío a 20
hasta 30ºC durante aproximadamente 24 h, hasta una LOD < 0,5%.
Se obtuvo un producto de color gris pálido (aprox. 160,8 g).
Espectro de masa: M+1 = 413.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,55 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 6,80
(m, 4H); 4,15 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,65 (m, 2H);
3,30 (s, 3H); 2,94 (bs, 4H); 2,70 (bs, 2H); 2,55 (bs, 4H).
^{13}C-RMN (DMSO): 162,5; 152,4; 150,4; 141,4;
117,6; 115,3; 114,8; 79,7; 70,9; 67,5; 58,5; 56,9; 55,0; 53,0; 49,7;
45,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b
alternativa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto Va (300,0 g, 1,0 eq.),
ortoformiato trietílico (280 ml, 2,6 eq.), y una cantidad catalítica
de ácido p-toluenosulfónico (3,0 g) en tolueno (1,8
l) se calentó a una temperatura comprendida entre 105 y 115ºC. La
mezcla de reacción se concentró lentamente hasta 1000 ml. A
continuación, se enfrió la mezcla de reacción a 15 hasta 25ºC, y se
agregó heptano (2,1 l) para completar la precipitación. El lote se
filtró, se lavó con heptano, y se secó en un horno de vacío a 20
hasta 30ºC durante aproximadamente 24 h, hasta una LOD < 0,5%.
Se obtuvo un producto de color gris pálido, VIb (aprox. 301,2
g).
Espectro de masa: M+1 = 427.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,50 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 6,81
(m, 4H); 4,35 (m, 2H); 4,10 (t, 2H); 3,99 (m, 2H); 3,60 (m, 2H);
3,30 (s, 3H); 2,90 (bs, 4H); 2,50 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 1,38 (t,
3H). ^{13}C-RMN (DMSO): 162,1; 152,4; 150,6;
145,8; 141,4; 117,6; 115,3; 114,9; 79,7; 70,9; 67,4; 64,1; 58,5;
56,9; 53,0; 49,7; 45,4; 14,2.
\newpage
Etapa
c
Se combinaron compuesto VIa (100 g, 1,0 eq.),
compuesto VIIa (hidrazida del ácido 2-furoico) (28,8
g, 0,97 eq.), tolueno (400 ml), y ácido isobutírico (23 ml, 1,0
eq.), y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC, y se agitó durante
más de 4 h. La mezcla de reacción se sometió a destilación hasta
aproximadamente 300 ml a 50ºC. Se calentó la mezcla de reacción a
110ºC, se llevó a cabo una destilación azeotrópica para separar el
agua generada durante la reacción y, a continuación, la mezcla se
agitó a 110-115ºC durante más de 4 h. Después de
enfriar a 25ºC, la mezcla de reacción se agregó a una solución al
4,1% de HCl (450 ml) y se calentó a reflujo. La mezcla de reacción
se agitó a reflujo durante más de 2 h y, a continuación, se enfrió a
25ºC. La mezcla de reacción se dejó reposar y se separó la capa
acuosa de la capa orgánica. La capa acuosa se calentó a 50ºC y se
ajustó el pH a un valor entre 1,8 y 2,8. Después del ajuste del pH,
la capa acuosa se agitó a 50ºC durante 30 min y, seguidamente, se
enfrió lentamente a 0ºC durante más de 2 h. La capa acuosa se agitó
a 0ºC durante 1 h para completar la precipitación. El sólido se
filtró y se lavó con agua (250 ml). El producto se secó en un horno
de vacío a 75-80ºC. El producto se aisló como sal de
mono-HCl y el rendimiento fue de 110 g (82%).
MS: m/z 479, 463, 447, 433, 419, 298, 286, 285,
272, 263, 249, 247, 243, 235, 229, 216, 206, 194, 191.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,03 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 6,9
(m, 2H); 6,7 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,6 (m, 4H); 3,5
(ancho, 6H); 3,3 (s, 3H); 2,5 (m, 2H).
De forma alternativa, se puede sustituir el
compuesto VIa por una cantidad equivalente de compuesto VIb para
obtener el compuesto IXa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d
A una mezcla de compuesto IXa (100,0 g, 1,0 eq.)
y KHCO_{3} (40 g, 1,5 eq.) en CH_{3}CN (500 ml) y agua (10 ml),
a una temperatura comprendida entre 53 y 58ºC, se agregó lentamente
cianato de 2-metoxi-fenol (39,0 g,
1,35 eq.). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura
comprendida entre 53 y 58ºC durante 1 h. Tras completar la reacción,
se agregó una solución acuosa al 10% de NaOH (200 ml) para extinguir
la reacción. A continuación, el lote se enfrió a una temperatura
comprendida entre 20 y 25ºC, y se filtró. La torta se lavó con agua
(400 ml) y CN_{3}CN (400 ml), y se secó en un horno de vacío a
65-75ºC durante aproximadamente 12 h. Se obtuvo un
producto de color blanco (aprox. 91,0 g) con un rendimiento de
aproximadamente 95%.
Espectro de masa: M+1 = 504.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,37 (s, 1H); 8,13 (bs, 2H);
7,95 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 6,78 (m, 4H); 6,70 (m, 1H); 4,38 (m,
2H); 4,93 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,80
(m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una mezcla de compuesto IXa (Ejemplo 1, etapa
c) (50,0 g, 1,0 eq.) y DMAP (24,0 g, 2,0 eq.) en CH_{3}CN (850
ml), a una temperatura comprendida entre 75 y 85ºC, se agregó
lentamente una solución de BrCN (15,0 g, 1,3 eq.) en CH_{3}CN
(150,0 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h
adicionales. La reacción se enfrió a 25ºC, y se agregó una solución
al 10% de NaOH (500 ml) para extinguir la reacción. El lote se
filtró, se lavó con agua, y se secó a un horno de vacío a
65-75ºC durante aproximadamente 24 h. Se obtuvo un
producto de color gris pálido (aprox. 32,0 g).
Espectro de masa: M+1 = 504.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,37 (s, 1H); 8,13 (bs, 2H);
7,95 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 6,78 (m, 4H); 6,70 (m, 1H); 4,38 (m,
2H); 4,93 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,80
(m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,45 (m, 2H).
A una mezcla de compuesto IXa (Ejemplo 1, etapa
c) (100,0 g, 1,0 eq.) en THF (500 ml), agua (100 ml) y NaOH (al
50%, 17,0 g), a una temperatura comprendida entre 60 y 70ºC, se
agregó lentamente una solución de cianato de
bisfenol-A (30,0 g, 1,1 eq.) en THF (125,0 ml). La
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1,5 h adicionales.
La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, se filtró, se lavó con agua,
y se secó en un horno de vacío a 65-75ºC durante
aproximadamente 24 h. Se obtuvo un producto de color gris pálido
(aprox. 88,0 g).
Espectro de masa: M+1 = 504.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,37 (s, 1H); 8,13 (bs, 2H);
7,95 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 6,78 (m, 4H); 6,70 (m, 1H); 4,38 (m,
2H); 4,93 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,80
(m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,45 (m, 2H).
Aun cuando la presente invención se ha descrito
en relación con las realizaciones específicas anteriormente
expuestas, para el experto en la técnica resultarán evidentes muchas
alternativas, modificaciones y variaciones de la misma. Todas
dichas alternativas, modificaciones y variaciones deben estar
comprendidas en el espíritu y alcance de la presente invención.
Claims (16)
1. Procedimiento para preparar compuestos con la
fórmula estructural I
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, en
donde
R es R^{1}-furanilo,
R^{1}-tienilo, R^{1}-piridilo,
R^{1}-N-óxido de piridilo,
R^{1}-oxazolilo, R^{10}-fenilo,
R^{1}-pirrolilo o cicloalquenilo;
X es
alquileno-(C_{2}-C_{6});
Y es
-N(R^{2})CH_{2}CH_{2}N(R^{3})-,
-OCH_{2}CH_{2}N(R^{2})-,
-(CH_{2})_{2}-NH-, o
y
Z es R^{5}-fenilo,
R^{5}-fenil-alquilo,
R^{5}-heteroarilo, difenil-metilo,
R^{6}-C(O)-,
R^{6}-SO_{2}-, 36 , o
fenil-CH(OH)-; o, cuando Q es
37 , Z también es fenil-amino o
piridil-amino;
o
Z e Y, juntos, son
R^{1} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de hidrógeno, alquilo, -CF_{3}, halógeno,
-NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, y
alquilsulfonilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo;
m y n son independientemente
2-3;
Q es
R^{4} es 1-2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno
y alquilo, o dos sustituyentes R^{4} en el mismo carbono pueden
formar =O;
R^{5} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, dialquilamino, -CF_{3},
-OCF_{3}, acetilo, -NO_{2}, hidroxialcoxi,
alcoxi-alcoxi, dialcoxi-alcoxi,
alcoxi-alcoxi-alcoxi,
carboxi-alcoxi,
alcoxi-carbonil-alcoxi,
cicloalquil-alcoxi,
dialquilamino-alcoxi, morfolinilo,
alquil-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO_{2}NH_{2}, o fenoxi; o sustituyentes R^{5} adyacentes, juntos, son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, o -O-CF_{2}CF_{2}-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
alquil-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO_{2}NH_{2}, o fenoxi; o sustituyentes R^{5} adyacentes, juntos, son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, o -O-CF_{2}CF_{2}-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
R^{6} es alquilo,
R^{5}-fenilo,
R^{5}-fenil-alquilo, tienilo,
piridilo, cicloalquilo,
alquil-OC(O)-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6})-,
dialquilamino-metilo, o 40
R^{9} es 1-2 grupos
seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, -CF_{3}, y alcoxi-alcoxi;
R^{10} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, -NH_{2}, alquilamino,
dialquilamino, -CF_{3}, -OCF_{3}, y
-S(O)_{0-2}-alquilo;
R^{12} es H o alquilo; y
R^{13} es alquil-C(O)-
o alquil-SO_{2}-;
que comprende
a) hacer reaccionar el grupo hidroxilo de
un pirazol de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente de activación, en
presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L es un grupo
saliente,
y acoplar el compuesto de fórmula III con un
compuesto de fórmula IV
IVZ-Y-H
en presencia de una base, para
obtener un compuesto de fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
b) tratar el compuesto de fórmula V
con ortoformiato trialquílico en presencia de una cantidad
catalítica de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula
VI
en donde R^{7} es
alquilo;
c) condensar el compuesto de fórmula VI con
una hidrazida de fórmula VII
VIIH_{2}NHN-C(O)-R
en presencia de un ácido, para
obtener un compuesto de fórmula
VIII
e hidrolizar el compuesto de
fórmula VIII para obtener un compuesto de fórmula
IX
d) ciclar el compuesto de fórmula
IX con un agente de cianación seleccionado del grupo consistente en
cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una
base.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 para
preparar compuestos de fórmula I, en el que: R es
R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo,
R^{1}-pirrolilo o R^{10}-fenilo;
R^{1} es hidrógeno o halógeno; X es etileno; Y es
en donde Q es 48 , Z
es R^{5}-fenilo,
R^{5}-heteroarilo,
R^{6}-C(O)- o
R^{6}-SO_{2}-; y R^{6} es
R^{5}-fenilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que R es R^{1}-furanilo; R^{1} es hidrógeno o
halógeno; Q es 49 , m y n son, cada uno, 2; R^{4}
es H; Z es R^{5}-fenilo; y R^{5} es un
sustituyente seleccionado del grupo consistente en alcoxi y
alcoxi-alcoxi.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en
el que L es un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo opcionalmente
sustituido.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que L es un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo, seleccionado
del grupo consistente en metanosulfonilo,
trifluoro-metanosulfonilo, etanosulfonilo,
bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo,
p-bromo-bencenosulfonilo, y
m-nitro-bencenosulfonilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que L es metanosulfonilo.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
etapa b, en el que el ortoformiato trialquílico es ortoformiato
trimetílico.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el agente de cianación de la etapa d es un cianato.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el cianato se selecciona del grupo consistente en cianato de
2-metoxifenilo, cianato de
4-metoxifenilo, cianato de
4-fenil-fenilo, y cianato de
bisfenol A.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que el cianato es cianato de 2-metoxifenilo.
11. Procedimiento según la reivindicación 1 para
preparar un compuesto de fórmula I-A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
a) hacer reaccionar el grupo hidroxilo de
un pirazol de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con cloruro de metanosulfonilo, en
presencia de una base, para obtener un compuesto de fórmula
IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y acoplar el compuesto de fórmula
IIIa con un compuesto de fórmula
IVa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base, para
obtener un compuesto de fórmula
Va
b) tratar el compuesto de fórmula
Va con ortoformiato trimetílico, en presencia de una cantidad
catalítica de un ácido, para obtener un compuesto de fórmula
VIa
c) condensar el compuesto de
fórmula VIa con una hidrazida de fórmula
VIIa
en presencia de un ácido, para
obtener un compuesto de fórmula
VIIIa
e hidrolizar el compuesto de
fórmula VIIIa para obtener un compuesto de fórmula
IXa
d) ciclar el compuesto de fórmula
IXa con un agente de cianación seleccionado del grupo consistente en
cianatos y haluros de cianógeno, en presencia de una
base.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que el agente de cianación es un cianato seleccionado del grupo
consistente en cianato de 2-metoxifenilo, cianato de
4-metoxifenilo, cianato de
4-fenil-fenilo, y cianato de
bisfenol A.
13. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en
donde
R es R^{1}-furanilo,
R^{1}-tienilo, R^{1}-piridilo,
R^{1}-N-óxido de piridilo,
R^{1}-oxazolilo, R^{10}-fenilo,
R^{1}-pirrolilo o cicloalquenilo;
X es
alquileno-(C_{2}-C_{6});
Y es
-N(R^{2})CH_{2}CH_{2}N(R^{3})-,
-OCH_{2}CH_{2}N(R^{2})-,
-(CH_{2})_{2}-NH-, o
60
y
Z es R^{5}-fenilo,
R^{5}-fenil-alquilo,
R^{5}-heteroarilo, difenil-metilo,
R^{6}-C(O)-,
R^{6}-SO_{2}-, 61 , o
fenil-CH(OH)-; o, cuando Q es
62 , Z también es fenil-amino o
piridil-amino;
o
Z e Y, juntos, son
R^{1} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de hidrógeno, alquilo, -CF_{3}, halógeno,
-NO_{2}, -NR^{12}R^{13}, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, y
alquilsulfonilo;
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en hidrógeno y alquilo;
m y n son independientemente
2-3;
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es 1-2 sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno
y alquilo, o dos sustituyentes R^{4} en el mismo carbono pueden
formar =O;
R^{5} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, dialquilamino, -CF_{3},
-OCF_{3}, acetilo, -NO_{2}, hidroxialcoxi,
alcoxi-alcoxi, dialcoxi-alcoxi,
alcoxi-alcoxi-alcoxi,
carboxi-alcoxi,
alcoxi-carbonil-alcoxi,
cicloalquil-alcoxi,
dialquilamino-alcoxi, morfolinilo,
alquil-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO_{2}NH_{2}, o fenoxi; o sustituyentes R^{5} adyacentes, juntos, son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, o -O-CF_{2}CF_{2}-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
alquil-SO_{2}-, alquil-SO_{2}-alcoxi, tetrahidropiraniloxi, alquil-carbonil-alcoxi, alcoxi-carbonilo, alquil-carboniloxi-alcoxi, -SO_{2}NH_{2}, o fenoxi; o sustituyentes R^{5} adyacentes, juntos, son -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CF_{2}-O-, o -O-CF_{2}CF_{2}-O-, y forman un anillo con los átomos de carbono a los que están unidos;
R^{6} es alquilo,
R^{5}-fenilo,
R^{5}-fenil-alquilo, tienilo,
piridilo, cicloalquilo,
alquil-OC(O)-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6})-,
dialquilamino-metilo, o
R^{9} es 1-2 grupos
seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, hidroxi,
alcoxi, halógeno, -CF_{3}, y alcoxi-alcoxi;
R^{10} es 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo, hidroxi, alcoxi, -CN, -NH_{2}, alquilamino,
dialquilamino, -CF_{3}, -OCF_{3}, y
-S(O)_{0-2}-alquilo;
R^{12} es H o alquilo; y
R^{13} es alquil-C(O)-
o alquil-SO_{2}-;
que comprende ciclar un compuesto de fórmula
IX
con un agente de cianación
seleccionado del grupo consistente en cianatos y haluros de
cianógeno, en presencia de una
base.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que el agente de cianación es un cianato seleccionado del grupo
consistente en cianato de 2-metoxifenilo, cianato de
4-metoxifenilo, cianato de
4-fenil-fenilo, y cianato de
bisfenol A.
15. Procedimiento según la reivindicación 13
para preparar compuestos de fórmula I, en el que R es
R^{1}-furanilo, R^{1}-tienilo,
R^{1}-pirrolilo, o
R^{10}-fenilo; R^{1} es hidrógeno o halógeno; X
es etileno; Y es
en donde Q es 68 ,
Z es R^{5}-fenilo,
R^{5}-heteroarilo,
R^{6}-C(O)- o
R^{6}-SO_{2}-; y R^{6} es
R^{5}-fenilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que R es R^{1}-furanilo; R^{1} es hidrógeno o
halógeno; Q es 69 ; m y n son, cada uno, 2; R^{4}
es H; Z es R^{5}-fenilo; y R^{5} es un
sustituyente seleccionado del grupo consistente en alcoxi y
alcoxi-alcoxi.
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