-
TECHNISCHES GEBIET
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein neues Triazolopurinderivat, das
eine Adenosin A3-Rezeptoraffinität zeigt,
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Derivat enthält, sowie
die Verwendung des Derivats zur Herstellung eines Medikaments, das
zur Blockierung oder Stimulierung eines Adenosin A3-Rezeptors wirksam
ist.
-
STAND DER TECHNIK
-
J.
Heterocyclic Chem., 31, 1171 (1994) offenbart, dass 2-Aryl-8-fluorbenzyl-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin als
ein Adenosin A2-Rezeptor-Antagonist nützlich ist.
-
EP-A1 884 318 betrifft
tricyclische Purinderivate mit Adenosin A3-Akzeptor-antagonistischer
Aktivität, die
eine antiasthmatische, bronchodilatatorische, antiallergische und
Antijuckwirkung zeigen.
-
EP-A1 263 071 beschreibt
tricyclische Triazolopyrimidine, d.h. 2-substituierte e-anellierte-[1,2,4]-Triazolo[1,5-c]pyrimidine,
die als Benzodiazepin und/oder Adenosinrezeptorliganden fungieren.
Eine darin explizit beschriebene Verbindung ist 2-Phenyl-[1,2,4]-triazolo[5,1-i]purin-5-(6H)-on.
-
Ein
erfindungsgemässes
Ziel ist die Bereitstellung einer neuen Verbindung, die eine Affinität zu einem Adenosin
A3-Rezeptor aufweist.
-
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
-
Das
erfindungsgemässe
Triazolopurinderivat wird durch die allgemeine Formel (1) repräsentiert:
worin:
R
1 eine
C
1-6-Alkoxy-C
1-6-alkyl-Gruppe,
eine (C
1-6-Alkyl)sulfinyl-C
1-6-alkyl-Gruppe,
eine (C
1-6-Alkyl)sulfonyl-C
1-6-alkyl-Gruppe,
eine (C
1-6-Alkoxy)carbonyl-C
1-6-alkyl-Gruppe,
eine Carboxy(C
1-6-alkyl)-Gruppe, eine Cycloalkylgruppe,
eine Halogensubstituierte C
1-6-Alkylgruppe,
eine Phosphono-C
1-6-alkyl-Gruppe, eine (C
1-6-Alkyl)phosphono-C
1-6-alkyl-Gruppe,
eine Di(C
1-6-alkyl)phosphono-C
1-6-alkyl-Gruppe,
eine C
1-6-Alkanoyloxy-C
1-6-alkyl-Gruppe,
eine Hydroxyl-C
1-6-alkyl-Gruppe, eine Di(C
1-6-alkyl)amino-C
1-6-alkyl-Gruppe, eine Phenyl-C
1-6-alkoxy-C
1-6-alkyl-Gruppe oder eine C
1-6-Alkylthio-C
1-6-alkyl-Gruppe ist; und
R
2 ist
eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1–3 Gruppen substituiert ist,
ausgewählt
aus C
1-6-Alkyl, C
1-6- Alkoxy, Halogen,
Halogen-substituiertem C
1-6-Alkyl und Phenyl.
-
Das
erfindungsgemässe
Triazolopurinderivat ist eine neue Verbindung, die nie zuvor in
Referenzdokumenten beschrieben wurde.
-
Erfindungsgemäss ist R1 vorzugsweise eine C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl-Gruppe,
eine C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl-Gruppe,
eine Carboxy-C1-6-alkyl-Gruppe oder eine C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl-Gruppe.
-
R1 ist weiter bevorzugt eine Methoxymethylgruppe,
eine Ethoxymethylgruppe, eine 2-Methoxyethylgruppe, eine 2-Methylsulfinylethylgruppe,
eine 2-Methylsulfonylethylgruppe, eine 2-Carboxyethylgruppe, einen 3-Carboxypropylgruppe,
eine 4-Carboxybutylgruppe oder eine 2-Methylthioethylgruppe.
-
R2 ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, eine
4-Biphenylylgruppe, eine 4-n-Propoxyphenylgruppe, eine 4-t-Butylphenylgruppe,
eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Trifluormethylphenylgruppe oder
eine 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe.
-
Es
wird angenommen, dass das erfindungsgemässe Triazolopurinderivat als
antihypertensives Mittel, antiallergisches Mittel, entzündungshemmendes
Mittel, Mittel gegen Ischämie,
Mittel gegen Leukämie,
Antijuckmittel, Schleimlöser,
Hustenstiller, Mittel gegen Asthma und Analgetikum, als eine Verbindung,
die in der Lage ist, an einen Adenosin A3-Rezeptor zu binden, angewandt
wird, da sie eine exzellente Affinität gegenüber einem Adenosin A3-Rezeptor
besitzt.
-
Folglich
wird erfindungsgemäss
auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die das oben
beschriebene Triazolopurinderivat und einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger
umfasst.
-
Ferner
wird erfindungsgemäss
die Verwendung des oben beschriebenen Triazolopurinderivats zur Herstellung
eines Medikaments bereitgestellt, das zur Blockierung oder Stimulierung
eines Adenosin A3-Rezeptors wirksam ist.
-
BESTE ERFINDUNGSGEMÄSSE AUSFÜHRUNGSFORM
-
Erfindungsgemäss schliesst
die C1-6-Alkylgruppe beispielsweise unverzweigte
oder verzweigte Gruppen ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl,
tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl, Isopentyl, Neopentyl und 1-Ethylpropyl.
-
Die
C1-6-Alkoxygruppe schliesst beispielsweise
unverzweigte oder verzweigte Gruppen ein, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
-
Die
C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl-Gruppe
schliesst beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl,
Butoxymethyl, t-Butoxymethyl, Pentyloxymethyl, Hexyloxymethyl, 1-Methoxyethyl,
2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 4-Methoxybutyl, 5-Methoxypentyl,
6-Methoxyhexyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Propoxypropyl ein.
-
Die
C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkyl-Gruppe
schliesst beispielsweise Methylsulfinylmethyl, Ethylsulfinylmethyl,
Propylsulfinylmethyl, Butylsulfinylmethyl, t-Butylsulfonylmethyl,
Pentylsulfinylmethyl, Hexylsulfinylmethyl, 1-Methylsulfinylethyl,
2-Methylsulfinylethyl, 3-Methylsulfinylpropyl, 4-Methylsulfinylbutyl,
5-Methylsulfinylpentyl und 6-Methylsulfinylhexyl ein.
-
Die
C1-6-Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl-Gruppe
schliesst beispielsweise Methylsulfonylmethyl, Ethylsulfonylmethyl,
Propylsulfonylmethyl, Butylsulfonylmethyl, t-Butylsulfonylmethyl,
Pentylsulfonylmethyl, Hexylsulfonylmethyl, 1-Methylsulfonylethyl,
2-Methylsulfonylethyl, 3-Methylsulfonylpropyl, 4-Methylsulfonylbutyl,
5-Methylsulfonylpentyl und 6-Methylsulfonylhexyl ein.
-
Die
C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl-Gruppe
schliesst beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl,
Propoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Pentyloxycarbonylmethyl,
Hexyloxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl,
3-Methoxycarbonylpropyl, 4-Methoxycarbonylbutyl, 5-Methoxycarbonylpentyl,
6-Methoxycarbonylhexyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl
und 4-Ethoxycarbonylbutyl ein.
-
Die
Carboxy-C1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise
Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl,
4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl und 6-Carboxyhexyl ein.
-
Die
C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl-Gruppe
schliesst beispielsweise Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl,
Butylthiomethyl, t-Butylthiomethyl, Pentylthiomethyl, Hexylthiomethyl,
1-Methylthioethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Methylthiopropyl, 4-Methylthiobutyl, 5-Methylthiopentyl,
6-Methylthiohexyl, 2-Ethylthioethyl und 3-Propylthiopropyl ein.
-
Die
Halogen-substituierte C1-6-Alkylgruppe schliesst
beispielsweise Perfluor-C1-6-alkyl-Gruppen
ein, wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Nonafluorbutyl,
Undecafluorpentyl und Tridecafluorhexyl.
-
Die
Cycloalkylgruppe schliesst beispielsweise Cycloalkylgruppen mit
3–8 Kohlenstoffatomen
ein, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
und Cyclooctyl.
-
Die
Phosphono-C1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise
Phosphonomethyl, 1-Phosphonoethyl, 2-Phosphonoethyl, 3-Phosphonopropyl,
4-Phosphonobutyl, 5-Phosphonopentyl und 6-Phosphonohexyl ein.
-
Die
C1-6-Alkylphosphono-C1-6-alkyl-Gruppe
schliesst beispielsweise Methylphosphonomethyl, Ethylphosphonomethyl,
Propylphosphonomethyl, Butylphosphonomethyl, Pentylphosphonomethyl,
Hexylphosphonomethyl, 2-Ethylphosphonoethyl, 1-Ethylphosphonoethyl,
3-Ethylphosphonopropyl, 4-Ethylphosphonobutyl, 5-Ethylphosphonopentyl
und 6-Ethylphosphonohexyl ein.
-
Die
Di-(C1-6-alkyl)phosphonoalkyl-Gruppe schliesst
beispielsweise Dimethylphosphonomethyl, Diethylphosphonomethyl,
Dipropylphosphonomethyl, Dibutylphosphonomethyl, Dipentylphosphonomethyl,
Dihexylphosphonomethyl, Ethylmethylphosphonomethyl, 2-Diethylphosphonoethyl,
1-Diethylphosphonoethyl, 3-Diethylphosphonopropyl, 4-Diethylphosphonobutyl,
5-Diethylphosphonopentyl und 6-Diethylphosphonohexyl ein.
-
Die
C1-6-Alkanoyloxy-C1-6-alkyl-Gruppe
schliesst beispielsweise Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl,
Valeryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, Heptanoyloxymethyl, 1-Acetoxyethyl,
2-Acetoxyethyl, 3-Acetoxypropyl, 4-Acetoxybutyl, 5-Acetoxypentyl
und 6-Acetoxyhexyl ein.
-
Die
Hydroxy-C1-6-alkyl-Gruppe schliesst beispielsweise
Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl,
4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl und 6-Hydroxyhexyl ein.
-
Die
Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl-Gruppe
schliesst beispielsweise Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl,
Dipropylaminomethyl, Dibutylaminomethyl, Dipentylaminomethyl, Dihexylaminomethyl,
Ethylmethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 1-Dimethylaminoethyl,
3-Dimethylaminopropyl, 4-Dimethylaminobutyl, 5-Dimethylaminopentyl
und 6-Dimethylaminohexyl ein.
-
Die
Phenyl-C1-6-alkoxy-C1-6-alkyl-Gruppe
schliesst beispielsweise Benzyloxymethyl, 2-Phenylethoxymethyl,
3-Phenylpropoxymethyl, 4-Phenylbutoxymethyl, 5-Phenylpentyloxymethyl,
6-Phenylhexyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, 2-Benzyloxyethyl, 3-Benzyloxypropyl,
4-Benzyloxybutyl, 5-Benzyloxypentyl und 6-Benzyloxyhexyl ein.
-
Die
Phenylgruppe, die gegebenenfalls eine Gruppe, ausgewählt aus
einer C1-6-Alkylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einem
Halogenatom, einer Halogen-substituierten
C1-6-Alkylgruppe und einer Phenylgruppe,
als Substituenten aufweist, schliesst beispielsweise Phenylgruppen
ein, die gegebenenfalls 1–3
Substituenten aufweisen, wie beispielsweise eine 2-Methylphenyl-,
3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Ethylphenyl-, 4-Propylphenyl-,
4-Isopropylphenyl-, 4-Butylphenyl-, 4-t-Butylphenyl-, 4-Pentylphenyl-,
4-Hexylphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-,
2,6-Dimethylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl-, 3,4-Diethylphenyl-,
3,4-Dipropylphenyl-, 3,4-Dibutylphenyl-, 3,4-Dipentylphenyl-, 3,4-Dihexylphenyl-,
3,4,5-Trimethylphenyl-, 2,3,4-Trimethylphenyl-, 2,3,5-Trimethylphenyl-,
2,3,6-Trimethylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2,4,5-Trimethylphenyl-,
3,4,5-Triethylphenyl-, 3,4,5-Tripropylphenyl-, 3,4,5-Tributylphenyl-,
3,4,5-Tripentylphenyl-, 3,4,5-Trihexylphenyl-, 2-Methoxyphenyl-,
3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 4-Propoxyphenyl-,
4-Butoxyphenyl-, 4-Pentyloxyphenyl-, 4-Hexyloxyphenyl-, 2,3-Dimethoxyphenyl-,
2,4-Dimethoxyphenyl-, 2,5-Dimethoxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-,
3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Diethoxyphenyl-,
3,4-Dipropoxyphenyl-, 3,4-Dibutoxyphenyl-, 3,4-Dipentyloxyphenyl-,
3,4-Dihexyloxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl-, 2,3,4-Trimethoxyphenyl-,
2,3,5-Trimethoxyphenyl-, 2,3,6-Trimethoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-,
2,4,5-Trimethoxyphenyl-, 3,4,5-Triethoxyphenyl-, 3,4,5-Tripropoxyphenyl-,
3,4,5-Tributoxyphenyl-, 3,4,5-Tripentyloxyphenyl-, 3,4,5-Trihexyloxyphenyl-,
4-Methoxy-3-methylphenyl-, 4-Methoxy-2-methylphenyl-, 3-Methoxy-2-methylphenyl-,
4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl-, 4-Biphenylyl-, 3-Biphenylyl-, 2-Biphenylyl-,
2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-,
4-Pentafluorethylphenyl-, 4-Heptafluorpropylphenyl-, 4-Nonafluorbutylphenyl-,
4-Undecafluorpentylphenyl-, 4-Tridecafluorhexylphenyl-, 2,4-Bis(trifluormethyl)phenyl-,
3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl-, 2,4,6-Tris(trifluormethyl)phenyl-,
2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Fluorphenyl-,
4-Bromphenyl-, 4-Iodphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-,
3,5-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenylgruppe, zusätzlich zu
der Phenylgruppe.
-
Die
erfindungsgemässe
Verbindung (1) kann nach den Reaktionsschemata (1) bis (6) hergestellt
werden.
-
-
- worin R1A eine C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl-Gruppe, eine Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl-Gruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine
Halogen-substituierte C1-6-Alkylgruppe,
eine Di(C1-6-alkyl)phosphono-C1-6-alkyl-Gruppe,
eine C1-6- Alkanoyloxy-C1-6-alkyl-Gruppe,
eine Di-(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl-Gruppe,
eine Phenyl-C1-6-alkoxy-C1-6-alkyl-Gruppe oder eine
C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl-Gruppe
darstellt; R2 ist wie oben definiert und
Y und Z sind identisch oder voneinander verschieden und repräsentieren
eine C1-6-Alkylgruppe.
-
Zunächst wird
eine Verbindung der Formel (2) mit einem Orthoesterderivat der Formel
(3) umgesetzt, wodurch ein Iminoesterderivat der Formel (4) erhalten
wird. Diese Reaktion wird durchgeführt durch Zugabe des Orthoesterderivats
(3) in äquimolarer
Menge oder mehr, in bezug auf die Menge an Verbindung (2), und Erwärmen auf
eine Temperatur im Bereich von 50°C
bis zur Rückflusstemperatur
für etwa
10 Minuten bis 5 Stunden in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem
inerten Lösungsmittel.
Als inertes Lösungsmittel können beispielsweise
N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid
(DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Methanol, Diphenylether, Xylol und
Diethylenglykoldimethylether verwendet werden.
-
Das
resultierende Aminoesterderivat (4) wird mit einem Acylhydrazinderivat
der Formel (5) umgesetzt, nachdem das Esterderivat nach einem herkömmlichen
Verfahren gereinigt wurde oder auch nicht, wodurch die Verbindung
(6) erhalten wird. Diese Reaktion wird durchgeführt durch Zugabe des Acylhydrazinderivats
(5) in äquimolarer
Menge oder geringfügig
darüber,
in bezug auf die Menge des Aminoesterderivats (4), in einem inerten
Lösungsmittel,
gegebenenfalls unter Zugabe einer katalytischen Menge von 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen
und Erwärmen
bei einer Temperatur im Bereich von 50°C bis zur Rückflusstemperatur für etwa 1–50 Stunden.
Das inerte Lösungsmittel
schliesst die gleichen Lösungsmittel
ein wie oben beschrieben. Bei Bedarf kann die Reaktionslösung durch
Zugabe einer wässrigen
Natriumhydroxidlösung
und einer wässrigen
Kaliumhydroxidlösung
alkalisch gemacht werden, und kann ferner nach Beendigung der Warmumsetzung
bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur für etwa 10
Minuten bis 50 Stunden umgesetzt werden.
-
Dann
wird die Verbindung (6) durch Erwärmen unter Rückfluss
in einer wässrigen
Lösung
einer Mineralsäure,
wie beispielsweise Salzsäure
oder Schwefelsäure,
für 5 Minuten
bis 50 Stunden zu einer Aminverbindung (7) umgewandelt.
-
Dann
wird die Aminverbindung (7) acyliert. Diese Acylierung kann durchgeführt werden
durch Umsetzung der Aminverbindung (7) mit einem Carbonsäurechlorid
(8), einem inerten Lösungsmittel
auf Aminbasis, wie beispielsweise Pyridin, Lutidin, Triethylamin
oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin. In dieser Reaktion wird das Carbonsäurechlorid
(8) in einer äquimolaren
Menge oder darüber
verwendet, und die Reaktion wird innerhalb von etwa 10 Minuten bis
3 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur abgeschlossen.
Da in der Acylierungsreaktion mitunter eine Verbindung einbezogen
sein kann, die mit einer Mehrzahl von Acylgruppen substituiert ist,
kann dieser Einschluss gegebenenfalls in die angestrebte Monoacylverbindung
(9) umgewandelt werden durch Erwärmen
des Produkts unter Rückfluss,
zusammen mit einer katalytischen Menge eines Alkalis, wie beispielsweise
wasserfreiem Kaliumcarbonat oder wasserfreiem Natriumcarbonat in
einem inerten Lösungsmittel,
wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, für etwa 10 Minuten bis 2 Stunden.
-
Anschliessend
wird die so erhaltene Monoacylverbindung (9) durch die Cyclisierungsreaktion
in die erfindungsgemässe
Verbindung (1A) umgewandelt. Die Cyclisierungsreaktion wird durchgeführt durch
Umsetzen der Monoacylverbindung (9) mit einem halogenierten Trialkylsilan
in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base.
-
Als
inertes Lösungsmittel
können
beispielsweise aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol, Xylol und Petroleumether; Ether, wie Diethylether
und Tetrahydrofuran; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan; und aliphatische Nitrile,
wie Acetonitril, verwendet werden. Als Base können beispielsweise vorzugsweise
tertiäre
Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N,N-Diethylanilin,
N-Methylmorpholin, Pyridin oder 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, verwendet
werden. Als halogeniertes Trialkylsilan kann vorzugsweise beispielsweise
Chlortrialkylsilan, wie Chlortrimethylsilan, Chlortriethylsilan,
Chlorethyldimethylsilan, Chlordimethylpropylsilan, Chlorbutyldimethylsilan,
Chlortripropylsilan, Tributylchlorsilan oder Chlorethylmethylpropylsilan,
verwendet werden.
-
Die
zu verwendende Menge an halogeniertem Trialkylsilan und Base ist
nicht sonderlich beschränkt, wird
jedoch im allgemeinen auf ein gleiches Äquivalenzgewicht oder mehr
gesteuert, vorzugsweise auf ein 3- bis 20-faches Äquivalenzgewicht,
in bezug auf die Menge der Monoacylverbindung (9). Die Cyclisierungsreaktion
wird üblicherweise
innerhalb von 0,5–100
Stunden bei einer Temperatur in einem Bereich von 0–100°C abgeschlossen.
-
-
- worin R1B eine C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl-Gruppe ist, R1C ist
eine Carboxy-C1-6-alkyl-Gruppe; und R2 ist wie oben definiert.
-
Wie
in Reaktionsschema 2 gezeigt, wird eine erfindungsgemässe Verbindung
(1B) durch die Hydrolysereaktion in eine erfindungsgemässe Verbindung
(1C) umgewandelt. Die Reaktion wird durchgeführt durch Behandlung mit einem
Alkali, wie beispielsweise wässriger
Natriumhydroxidlösung
oder wässriger
Kaliumhydroxidlösung,
in einem inerten Lösungsmittel,
wie beispielsweise Methanol oder Ethanol. Die verwendete Menge an
Alkali wird in bezug auf die Menge der Verbindung (1B) vorzugsweise
auf ein gleiches Äquivalenzgewicht oder
mehr eingestellt. Die Reaktion wird innerhalb von 0,5–10 Stunden
bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis etwa Raumtemperatur abgeschlossen.
-
-
- worin R1D eine C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl-Gruppe darstellt, R1E ist
eine C1-6-Alkylsulfinyl-C1-6-alkyl-Gruppe
oder eine Alkylsulfonyl-C1-6-alkyl-Gruppe;
und R2 ist wie oben definiert.
-
Wie
im Reaktionsschema 3 gezeigt, wird eine erfindungsgemässe Verbindung
(1D) durch die Oxidationsreaktion in eine erfindungsgemässe Verbindung
(1E) umgewandelt. Die Oxidationsreaktion wird durchgeführt unter
Verwendung von Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel in Essigsäure oder
unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure oder Natriumperiodat als
Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise
Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff. Wenn die Oxidationsreaktion
durchgeführt
wird, bis die Sulfinylverbindung erhalten wird, wird die Menge an
verwendetem Oxidationsmittel auf ein gleiches Äquivalenzgewicht oder geringfügig darüber, in
bezug auf die Rohverbindung, gesteuert, und die Reaktion wird bei einer
Temperatur im Bereich von 0°C
bis etwa Raumtemperatur für
etwa 15 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt. Wenn die Oxidationsreaktion
bis zum Erhalt der Sulfinylverbindung durchgeführt wird, wird die Menge an verwendetem
Oxidationsmittel auf eine zweifache Äquivalenzmenge oder mehr, in
bezug auf die Rohverbindung, gesteuert, und bei Bedarf wird ein
Katalysator, wie beispielsweise Natriumwolframat zugegeben und darüber hinaus
wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis etwa
Rückflusstemperatur
für etwa 15
Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.
-
Die
Sulfonylverbindung kann auch erhalten werden, indem die resultierende
Sulfinylverbindung erneut der Oxidationsreaktion unterworfen wird.
Die anzuwendenden Bedingungen sind beliebige der oben beschriebenen
zwei Bedingungen.
-
-
- worin R1F eine Di-(C1-6-alkyl)phosphono-C1-6-alkyl-Gruppe ist; R1G ist
eine C1-6-Alkylphosphono-C1-6-alkyl-Gruppe;
und R2 ist wie oben definiert.
-
Gemäss dem Reaktionsschema
4 kann die angestrebte Verbindung (1G) erhalten werden durch Umsetzen
der Verbindung (1F) mit einem halogenierten Lithium, wie beispielsweise
Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumiodid, und Behandeln der
resultierenden Verbindung mit einer wässrigen Mineralsäurelösung, wie beispielsweise
Salzsäure
oder Schwefelsäure,
in einer Nachbehandlungsstufe. Die Reaktion wird durchgeführt unter Verwendung
einer überschüssigen Menge
des halogenierten Lithiums in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise
Acetonitril oder DMF, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur
bis zur Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
für 5–24 Stunden.
-
-
- worin R1H eine Phosphono-C1-6-alkyl-Gruppe ist, und R1F und
R2 sind wie oben definiert.
-
Gemäss dem Reaktionsschema
5 kann die angestrebte Verbindung (1H) erhalten werden durch Umsetzen
einer Verbindung (1F) mit einem halogenierten Trialkylsilan, wie
beispielsweise Chlortrimethylsilan oder Chlortriethylsilan, und
Behandeln der resultierenden Verbindung mit einer wässrigen
Mineralsäurelösung, wie beispielsweise
Salzsäure
oder Schwefelsäure,
in einem Nachbehandlungsschritt. Die Reaktion wird in einem inerten
Lösungsmittel,
wie beispielsweise Acetonitril oder Propionitril, in Gegenwart eines
Alkalimetalliodidsalzes, wie beispielsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid,
durchgeführt.
Die Menge an verwendetem halogeniertem Trialkylsilan und Alkalimetalliodidsalz
wird auf ein 2-faches Äquivalenzgewicht
oder mehr, in bezug auf die Verbindung (1F), gesteuert, und die
Reaktion wird innerhalb von etwa 2–12 Stunden bei einer Temperatur
im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels
beendet.
-
-
- worin R1J eine Niederalkanoyloxy-C1-6-alkyl-Gruppe ist; R1K ist
eine Hydroxy-C1-6-alkyl-Gruppe; und R2 ist wie oben definiert.
-
Gemäss Reaktionsschema
6 kann eine Verbindung (1J) durch Hydrolyse in die Zielverbindung
(1K) umgewandelt werden. Die Hydrolysereaktion kann durchgeführt werden
unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in der Hydrolysereaktion
gemäss
Reaktionsschema 2.
-
Die
angestrebte Verbindung aus jedem Verfahren gemäss den Reaktionsschemata kann
leicht mit herkömmlichen
Trennmitteln isoliert und gereinigt werden. Die Abtrennungsmittel
schliessen Adsorptionschromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie, Umkristallisation,
Lösungsmittelextraktion
oder dergleichen ein.
-
Unter
den erfindungsgemässen
Verbindungen (1), wie oben beschrieben, wird angenommen, dass die Verbindungen
die folgenden vier Strukturformeln als Tautomere einschliessen,
und die Verbindungen (1) können
durch eine beliebige der folgenden Strukturformeln dargestellt werden:
worin
R
1 und R
2 wie oben
definiert sind.
-
Die
erfindungsgemässen
Verbindungen (1) können
als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
ausgebildet werden, und diese Salze sind ebenfalls in die vorliegende
Erfindung eingeschlossen. Die Säure,
die zur Ausbildung dieser Säureadditionssalze
geeignet ist, schliesst beispielsweise anorganische Säuren ein,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure
und Schwefelsäure,
sowie organische Säuren,
wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure und
p-Toluolsulfonsäure.
Die Säureadditionssalze
können
nach einem herkömmlichen
Verfahren gebildet werden.
-
Die
erfindungsgemässen
Verbindungen (1) können
als Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natriumsalz und Kaliumsalz,
Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Calciumsalz und Magnesiumsalz,
und Kupfersalze ausgebildet werden, und diese Salze können ebenfalls
in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sein.
-
Die
erfindungsgemässen
Verbindungen (1) werden in Form einer allgemeinen pharmazeutischen
Zusammensetzung verwendet, unter gemeinsamer Verwendung mit einem
geeigneten, nicht-toxischen Herstellungsträger. Der Herstellungsträger schliesst
Verdünnungsmittel
und Streckmittel ein, wie beispielsweise Füller, Streckmittel, Binder,
Befeuchtungsmittel, Desintegrationsmittel, Tenside und Gleitmittel,
die üblicherweise in
Abhängigkeit
von der Form der Zubereitung verwendet werden, und diese werden
in geeigneter Weise in Abhängigkeit
von der Einheitsdosierungsform der resultierenden Zubereitung ausgewählt und
verwendet.
-
Als
Einheitsdosierungsform der pharmazeutischen Zubereitung, in der
die Verbindung (1) verwendet wird, können in Abhängigkeit von den therapeutischen
Zwecken verschiedene Formen ausgewählt werden, und typische Beispiele
hierfür
schliessen Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen,
Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (z.B. flüssige Zubereitungen,
Suspensionen usw.) und Salben ein.
-
Im
Fall der Ausbildung in Form von Tabletten können als Herstellungsträger Arzneistoffträger, wie
beispielsweise Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff,
Stärke,
Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und
Kaliumphosphat, sowie Bindemittel, wie beispielsweise Wasser, Ethanol,
Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Polyvinylpyrrolidon;
Desintegrationsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose,
niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver,
Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat und Calciumcarbonat; Tenside,
wie Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester,
Natriumlaurylsulfat und Stearinsäuremonoglycerid;
Desintegrationsinhibitoren, wie Sucrose, Stearin, Kakaobutter und
hydriertes Öl;
Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat;
Befeuchtungsmittel, wie Glycerin und Stärke; Adsorptionsmittel, wie
Stärke,
Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure; und Gleitmittel, wie gereinigter
Talk, Stearat, pulverisierte Borsäure und Polyethylenglykol,
verwendet werden.
-
Bei
Bedarf können
die Tabletten zu Tabletten ausgebildet werden, die mit einer üblichen
Beschichtung beschichtet sind, beispielsweise zuckerbeschichteten
Tabletten, gelatinebeschichteten Tabletten, enterisch beschichteten
Tabletten, filmbeschichteten Tabletten, doppelschichtigen Tabletten
oder Multischichttabletten.
-
Im
Fall der Ausbildung in Form von Pillen können als Zubereitungsträger Arzneimittelträger verwendet werden,
wie Glucose, Lactose, Stärke,
Kakaobutter, gehärtete
Pflanzenöle,
Kaolin und Talk; Bindemittel, wie Gummi arabicum, pulverisiertes
Tragacanth, Gelatine und Ethanol; und Desintegrationsmittel, wie
Laminaran und Agar.
-
Im
Fall der Ausbildung in Form von Suppositorien können als Verarbeitungsträger Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole,
Ester höherer
Alkohole, Gelatine und halbsynethetisches Glycerid verwendet werden.
-
Kapseln
werden üblicherweise
hergestellt durch Vermischen der erfindungsgemässen Verbindung (1) mit verschiedenen
Zubereitungsträgern,
wie oben erwähnt,
und Befüllen
einer Hartgelatinekapsel oder einer Weichgelatinekapsel mit der
Mischung.
-
Im
Fall der Herstellung als Injektionen, wie beispielsweise flüssigen Zubereitungen,
Emulsionen oder Suspensionen sind diese vorzugsweise sterilisiert
und mit Blut isotonisch. Im Fall der Ausbildung in Form von Injektionen
können
als Verdünnungsmittel
Wasser, Ethylalkohol, Macrogol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol,
polyoxylierter Isostearylalkohol oder Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester
verwendet werden. In diesem Fall können Salz, Glucose oder Glycerin
in einer ausreichend hohen Menge zur Herstellung einer isotonischen
Lösung
enthalten sein, und ferner können übliche Löslichmacher,
Puffer oder Beruhigungsmittel zugegeben werden.
-
Bei
Bedarf enthält
die pharmazeutische Zubereitung ferner Farbmittel, Konservierungsmittel,
Duftstoffe, Geschmacksstoffe, Süssstoffe
oder andere Wirkstoffe.
-
Im
Fall der Ausbildung in Form einer Paste, Creme oder eines Gels können als
Verdünnungsmittel weisse
Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivat, Polyethylenglykol,
Silicium und Bentonit verwendet werden.
-
Die
Menge der erfindungsgemässen
Verbindung (1), die in die pharmazeutische Zubereitung inkorporiert
wird, ist nicht sonderlich beschränkt und wird in geeigneter
Weise innerhalb eines weiten Bereichs ausgewählt, sie liegt jedoch vorzugsweise
im Bereich von etwa 1–85
Gew.%, auf Basis der pharmazeutischen Zubereitung.
-
Das
Verarbeitungsverfahren der pharmazeutischen Zubereitung ist nicht
sonderlich beschränkt,
sondern wird in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Form der Zubereitungen,
dem Alter der Patienten, dem Geschlecht und anderen Bedingungen
oder den Umständen
der Erkrankungen ausgewählt.
Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen,
Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht, wohingegen Injektionen
alleine oder in Kombination mit einer üblichen Flüssigkeit, wie beispielsweise Glucose
oder Aminosäure,
intravenös
oder, falls erforderlich, intramuskulär, intrakutan, subkutan oder
intraperitoneal alleine verabreicht werden. Ferner werden Suppositorien
intrarektal verabreicht.
-
Die
Dosis der pharmazeutischen Zubereitung variiert in Abhängigkeit
von dem Verabreichungsverfahren, dem Alter der Patienten, dem Geschlecht
und anderen Bedingungen oder den Erkrankungszuständen, jedoch liegt die tägliche Dosis
der erfindungsgemässen
Verbindung (1) üblicherweise
in einem Bereich von etwa 0,5–20
mg/kg Gewicht und vorzugsweise 1–10 mg/kg Gewicht. Die pharmazeutische
Zubereitung kann 1 bis 4 mal täglich
verabreicht werden.
-
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
-
Es
wird erwartet, dass das erfindungsgemässe Triazolopurinderivat aufgrund
seiner Affinität
für einen Adenosin
A3-Rezeptor als Antihypertensivum, Antiallergikum, Entzündungshemmer,
Mittel gegen Ischämie, Mittel
gegen Leukämie,
Antijuckreizmittel, Schleimlöser,
Hustenlöser,
Mittel gegen Asthma und Analgetikum eingesetzt wird.
-
BEISPIELE
-
Die
nachfolgenden Referenzbeispiele und Beispiele dienen der weiteren
detaillierten Darstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.
-
REFERENZBEISPIEL 1
-
Herstellung von 5-Methyl-8-phenyl-1H-1,2,4-triazol[5,1-i]purin
-
5
g 4-Amino-5-cyanoimidazol wurden in 10 ml DMF suspendiert und es
wurden 10 ml Trimethylorthoacetat zugegeben, gefolgt von 30-minütigem Rühren bei
90°C. Die
Reaktionslösung
wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand
mit Ethylacetat verdünnt,
und dann wurden 4,2 g der abgeschiedenen Kristalle durch Filtration
abgetrennt. Die Mutterlösung
wurde eingeengt und der Rückstand
wurde mit Silicagel-Säulenchromatografie
(Eluent: Ethylacetat) gereinigt, aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert,
und dann wurden die resultierenden Kristalle mit den oben beschriebenen
4,2 g Kristallen vereinigt, wodurch 7,1 g Methyl-N-(5-cyanoimidazol-4-yl)acetoimidat in
Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 147–149°C).
-
4,0
g des so erhaltenen Methyl-N-(5-cyanoimidazol-4-yl)acetoimidats und 3,65 g N-Benzoylhydrazin wurden
in 40 ml DMF aufgelöst,
gefolgt von 1-stündigem
Rühren
bei 80°C
und weiterem 15-stündigem
Rühren bei
150°C. Nachdem
die Reaktionslösung
auf Raumtemperatur luftgekühlt
wurde, wurde der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von 13 ml einer
10%-igen wässrigen
Natriumhydroxidlösung
auf einen Bereich von 9–10 eingestellt,
und die Lösung
wurde für
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH-Wert durch aufeinanderfolgende
Zugabe von 10% Salzsäure
und Wasser auf 3 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden
durch Filtration abgetrennt und mit heissem Ethanol gewaschen, wodurch 5,5
g der Zielverbindung in kristalliner Form erhalten wurden. (Schmelzpunkt:
285°C oder
höher)
-
REFERENZBEISPIELE 2 BIS
7
-
In
der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt.
-
REFERENZBEISPIEL 2
-
- 5-Methyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 248–251°C)
-
REFERENZBEISPIEL 3
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
REFERENZBEISPIEL 4
-
- 5-Methyl-8-(4-n-propoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
REFERENZBEISPIEL 5
-
- 8-(4-t-Butylphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
REFERENZBEISPIEL 6
-
- 8-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
REFERENZBEISPIEL 7
-
- 5-Methyl-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 1
-
Herstellung von 8-(4-Biphenylyl)-5-ethoxymethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
-
5,0
g der in Referenzbeispiel 3 erhaltenen Verbindung wurden zu einer
Lösung
von konzentrierter Salzsäure
(15 ml) in Wasser (35 ml) und Ethanol (25 ml) zugegeben und die
Lösung
wurde für
24 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Die Reaktionslösung
wurde mit Luft auf Raumtemperatur abgekühlt und der pH-Wert der Lösung wurde durch
Zugabe von wässrigem
25%-igem Ammoniakwasser auf 8 eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle
wurden durch Filtration abgetrennt und dann mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Eluent: Chloroform/Methanol
= 30:1, dann Chloroform/Methanol = 10:1) gereinigt, wodurch 2,8
g 3-(4-Aminoimidazol-5-yl)-5-(4-biphenylyl)-1,2,4-triazol in kristalliner
Form erhalten wurden (Schmelzpunkt: 230°C oder höher (unter Zersetzung)).
-
Zu
einer Lösung
von Ethoxyessigsäure
(0,6 g) in Dichlormethan (10 ml) wurden 0,4 ml Thionylchlorid zugegeben
und die Lösung
wurde unter Rückfluss
für 1 Stunde
erhitzt. Nach dem Abkühlen
der Lösung
und tropfenweiser Zugabe in eine Lösung der Kristalle (0,5 g)
in Pyridin (4 ml) wurde die gemischte Lösung für 30 Minuten bei 0°C, dann für 1 Stunde
bei Raumtemperatur gerührt
und unter Rückfluss
für 1 Stunde
erhitzt. Die Reaktionslösung
wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand
in 40 ml Ethanol aufgelöst,
und die Lösung
wurde für
15 Minuten unter Rückfluss
erhitzt. Die Reaktionslösung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und dann wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt
und nacheinander mit Ethanol und 80 % heissem Ethanol gewaschen,
wodurch 0,51 g 5-(4-Biphenylyl)-3-[4-(N-ethoxyacetylamino)imidazol-5-yl]-1,2,4-triazol
in Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 280°C oder höher).
-
0,45
g der resultierenden Kristalle wurden in 5 ml Dichlormethan suspendiert
und nach Zugabe von 2 ml Diisopropylethylamin und 0,74 ml Chlortrimethylsilan
wurde die Suspension für
72 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionslösung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit Chloroform verdünnt
und dann durch Zugabe von Salzsäure
neutralisiert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration
abgetrennt, mit 50%-igem heissem Ethanol gewaschen und dann luftgetrocknet,
wodurch 0,34 g der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten
wurden. (Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIELE 2 BIS 30
-
In
der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt.
-
BEISPIEL 2
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-methoxymethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 3
-
- 8-(4-Biphenylyl-5-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 245–246°C)
-
BEISPIEL 4
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methylthioethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 249–251°C)
-
BEISPIEL 5
-
- 5-Ethoxymethyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 254–255,5°C)
-
BEISPIEL 6
-
- 5-Methoxymethyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 7
-
- 5-(2-Methoxyethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Hydrat; Wassergehalt = 3,09 % (G/G)) (Schmelzpunkt: 192~194°C)
-
BEISPIEL 8
-
- 5-Ethoxymethyl-8-(4-n-propoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 262-263°C)
-
BEISPIEL 9
-
- 5-Methoxymethyl-8-(4-n-propoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 10
-
- 5-(2-Methoxyethyl)-8-(4-n-propoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 231,5–232,5°C)
-
BEISPIEL 11
-
- 5-Ethoxymethyl-8-phenyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt:
247–249°C)
-
BEISPIEL 12
-
- 5-Methoxymethyl-8-phenyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin (Schmelzpunkt:
280°C oder
höher)
-
BEISPIEL 13
-
- 5-(2-Methoxyethyl)-8-phenyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Hydrat; Wassergehalt = 2,73% (G/G)) (Schmelzpunkt: 217,5–218,5°C)
-
BEISPIEL 14
-
- 8-(4-t-Butylphenyl)-5-ethoxymethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 243–244°C)
-
BEISPIEL 15
-
- 8-(4-t-Butylphenyl)-5-methoxymethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 16
-
- 8-(4-t-Butylphenyl)-5-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 237–239°C)
-
BEISPIEL 17
-
- 8-(4-t-Butylphenyl)-5-(2-methylthioethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 229–231°C)
-
BEISPIEL 18
-
- 5-(3-Methoxycarbonylpropyl)-8-phenyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 228–230°C)
-
BEISPIEL 19
-
- 5-(2-Methylthioethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 233–234°C)
-
BEISPIEL 20
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(2-ethoxycarbonylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 241,5–244°C)
-
BEISPIEL 21
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(3-methoxycarbonylpropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 243–245,5°C)
-
BEISPIEL 22
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(4-ethoxycarbonylbutyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 241–243°C)
-
BEISPIEL 23
-
- 8-(4-t-Butylphenyl)-5-(3-methoxycarbonylpropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 169–172,5°C)
-
BEISPIEL 24
-
- 5-Methoxymethyl-8-(5-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 25
-
- 5-Ethoxymethyl-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 26
-
- 5-(2-Methoxyethyl)-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 256°C
oder höher; unter
Zersetzung)
-
BEISPIEL 27
-
- 5-(2-Methylthioethyl)-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 255°C
oder höher,
unter Zersetzung)
-
BEISPIEL 28
-
- 8-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 278°C
oder höher,
unter Zersetzung)
-
BEISPIEL 29
-
- 8-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methylthioethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 257°C
oder höher,
unter Zersetzung)
-
BEISPIEL 30
-
- 8-(4-Chlorphenyl)-5-(3-methoxycarbonylpropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 261–262,5°C)
-
BEISPIEL 31
-
Herstellung von 5-(3-Carboxypropyl)-8-phenyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
-
0,5
g der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml Ethanol
suspendiert und dann wurden 1,78 ml einer wässrigen 10%-igen Natriumhydroxidlösung zugegeben,
gefolgt von 2-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde 40 ml Wasser verdünnt und
dann durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Die
abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, nacheinander
mit Wasser und heissem Ethanol-Wasser gewaschen und dann getrocknet,
wodurch 0,35 g der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten
wurden (Schmelzpunkt: 280°C
oder höher).
-
BEISPIELE 32 BIS 36
-
In
der gleichen Weise wie in Beispiel 31 wurden die folgenden entsprechenden
Verbindungen aus den Verbindungen der Beispiel 20 bis 23 und 30
hergestellt.
-
BEISPIEL 32
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(2-carboxyethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 33
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(3-carboxypropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 34
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(4-carboxybutyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 35
-
- 8-(4-t-Butylphenyl)-5-(3-carboxypropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 36
-
- 5-(3-Carboxypropyl)-8-(4-chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 37
-
Herstellung von 8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methylsulfinylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
-
0,15
g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 1,5 ml Essigsäure suspendiert
und dann wurden 50 μl
30 %-ige Wasserstoffperoxidlösung
zugegeben, gefolgt von 20-minütigem
Rühren
bei Raumtemperatur. Zu der Reaktionslösung wurden 3 ml Wasser zugegeben.
Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt,
nacheinander mit Wasser und heissem Ethanol-Wasser gewaschen und dann getrocknet,
wodurch 0,14 g der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten
wurden (Schmelzpunkt: 188°C
oder höher;
unter Zersetzung).
-
BEISPIELE 38 BIS 40
-
In
der gleichen Weise wie in Beispiel 37 wurden die folgenden entsprechenden
Verbindungen aus den Verbindungen der Beispiele 29, 17 und 27 hergestellt.
-
BEISPIEL 38
-
- 8-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methylsulfinylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 218°C
oder höher;
unter Zersetzung)
-
BEISPIEL 39
-
- 8-(4-t-Butylphenyl)-5-(2-methylsulfinylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 162°C
oder höher; unter
Zersetzung)
-
BEISPIEL 40
-
- 5-(2-Methylsulfinylethyl)-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 203°C
oder höher;
unter Zersetzung)
-
BEISPIEL 41
-
Herstellung von 8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methylsulfonylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
-
0,25
g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung wurden in 5 ml Essigsäure suspendiert
und dann wurden 0,16 ml 30%-ige
Wasserstoffperoxidlösung
zugegeben, gefolgt von 15-minütigem
Rühren
bei Raumtemperatur und weiterem 16-stündigem Rühren bei 55°C. Nach Beendigung der Reaktion
wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt,
nacheinander mit Wasser und heissem Ethanol-Wasser gewaschen und dann getrocknet,
wodurch 0,28 g der Zielverbindung in Form von Kristallen erhalten
wurden (Schmelzpunkt: 280°C
oder höher).
-
BEISPIELE 42 BIS 44
-
In
der gleichen Weise wie in Beispiel 41 wurden die folgenden entsprechenden
Verbindungen aus den Verbindungen der Beispiele 29, 17 und 27 hergestellt.
-
BEISPIEL 42
-
- 8-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methylsulfonylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 244C oder höher;
unter Zersetzung)
-
BEISPIEL 43
-
- 8-(4-t-Butylphenyl)-5-(2-methylsulfonylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 201°C
oder höher; unter
Zersetzung)
-
BEISPIEL 44
-
- 5-(2-Methylsulfonylethyl)-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 261°C
oder höher;
unter Zersetzung)
-
BEISPIELE 45 BIS 59
-
In
der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt.
-
BEISPIEL 45
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-cyclohexyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 46
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-cyclopentyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 47
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 280°C
oder höher)
-
BEISPIEL 48
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-methylthiomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 284–286°C)
-
BEISPIEL 49
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-ethylthiomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 264–266°C)
-
BEISPIEL 50
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-diethylphosphonomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 188–192°C)
-
BEISPIEL 51
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(2-diethylphosphonoethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 110°C
oder höher)
-
BEISPIEL 52
-
- 8(4-Biphenylyl)-5-acetomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 233–235°C)
-
BEISPIEL 53
-
- 8-(4-t-Butylphenyl)-5-diethylphosphonomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 162–166°C)
-
BEISPIEL 54
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-dimethylaminomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 284–286°C; unter
Zersetzung)
-
BEISPIEL 55
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 227–230°C; unter Zersetzung)
-
BEISPIEL 56
-
- 5-(3-Benzyloxypropyl)-8-(4-biphenylyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 237–238°C)
-
BEISPIEL 57
-
- 5-(4-Benzyloxybutyl)-8-(4-biphenylyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 205–207°C)
-
BEISPIEL 58
-
- 5-Diethylphosphonomethyl-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 196–198°C)
-
BEISPIEL 59
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(3-diethylphosphonopropyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 175–178°C)
-
BEISPIELE 60 BIS 61
-
In
der gleichen Weise wie in Beispiel 37 wurden die folgenden entsprechenden
Verbindungen aus den Verbindungen aus Beispiel 48 und Beispiel 49
hergestellt.
-
BEISPIEL 60
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-methylsulfinylmethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 246°C
oder höher;
unter Zersetzung)
-
BEISPIEL 61
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methylsulfinylethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 234°C
oder höher;
unter Zersetzung)
-
BEISPIEL 62
-
Herstellung von 8-(4-Biphenylyl)-5-hydroxymethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
-
Die
Zielverbindung wurde erhalten, indem die Verbindung aus Beispiel
52 der gleichen Reaktionsbehandlung wie in Beispiel 31 unterworfen
wurde (Schmelzpunkt: 280°C
oder höher).
-
BEISPIEL 63
-
Herstellung von 8-(4-t-Butylphenyl)-5-ethylphosphonomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin:
-
0,20
g der Verbindung aus Beispiel 59 und 0,47 g Lithiumbromid wurden
in 4 ml Acetonitril suspendiert, gefolgt von 72-stündigem Rühren bei
60°C. Nach
Luftkühlung
der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden die abgeschiedenen
Kristalle durch Filtration abgetrennt und zweimal mit 10 ml Acetonitril
gewaschen. Die resultierenden Kristalle wurden in 10 ml 50%-igem
Ethanol aufgelöst,
und 0,45 ml einer wässrigen
1 N Salzsäurelösung wurden
zu der Lösung
unter Rühren
bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden
die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und aus
Ethanol-Wasser umkristallisiert, wodurch 0,12 g der Zielverbindung
in Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 254–256°C).
-
BEISPIELE 64 UND 65
-
In
der gleichen Weise wie in Beispiel 63 wurden die folgenden entsprechenden
Verbindungen aus den Verbindungen von Beispiel 58 und Beispiel 50
hergestellt.
-
BEISPIEL 64
-
- 5-Ethylphosphonomethyl-8-(4-trifluormethylphenyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 268–270°C)
-
BEISPIEL 65
-
- 8-(4-Biphenylyl)-5-ethylphosphonomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
(Schmelzpunkt: 274–277°C)
-
BEISPIEL 66
-
Herstellung von 8-(4-t-Butylphenyl)-5-phosphonomethyl-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin
-
0,20
g der Verbindung aus Beispiel 53 und 0,20 g Natriumiodid wurden
in 4 ml Acetonitril suspendiert, und 0,17 ml Chlortrimethylsilan
wurden langsam tropfenweise bei Raumtemperatur zu der Suspension
zugegeben. Nach 3-stündigem
Rühren
bei Raumtemperatur und weiterem 20-stündigem Rühren bei 50°C wurden 10 ml Wasser zu der
gemischten Reaktionslösung
zugegeben, und die Lösung
wurde unter Rückfluss
für 10 Minuten
erhitzt. Nach Abkühlung
auf Raumtemperatur wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt
und mit heissem Ethanol gewaschen, wodurch 0,10 g der Zielverbindung
in Form von Kristallen erhalten wurden (Schmelzpunkt: 270°C oder höher; unter
Zersetzung).
-
Die 1H-NMR-Spektraldaten (δ: ppm) der Verbindungen aus
den oben beschriebenen Beispielen sind unten angegeben. Als Messlösungsmittel
wurde Dimethylsulfoxid-d6 verwendet, und
Tetramethylsilan wurde als interner Standard verwendet.
-
Beispiel
1: 1,30 (3H, t, J = 6,9), 3,85 (2H, q, J = 6,9), 5,20 (2H, s), 7,4–7,7 (3H,
m), 7,84 (2H, d, J = 8,2), 7,95 (2H, d, J = 8,2), 8,42 (2H, d, J
= 8,2), 8,56 (1H, s)
-
Beispiel
2: 3,54 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,79 (2H, d,
J = 72), 7,91 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H, d, J = 8,4), 8,50 (1H,
s)
-
Beispiel
3: 3,38 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 6,4), 4,08 (2H, t, J = 6,4), 7,4-7,7
(3H, m), 7,84 (2H, d, J = 7,9), 7,95 (2H, d, J = 8,2), 8,42 (2H,
d, J = 8,2), 8,51 (1H, s)
-
Beispiel
4: 2,20 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 7,2), 3,69 (2H, t, J = 7,2), 7,4–7,6 (3H,
m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,2), 8,37 (2H, d, J
= 8,2), 8,46 (1H, s)
-
Beispiel
5: 1,24 (3H, t, J = 6,9), 3,77 (3H, s), 3,78 (2H, q, J = 6,9), 3,93
(6H, s), 5,14 (2H, s), 7,56 (2H, s), 8,49 (1H, s)
-
Beispiel
6 : 3,53 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,93 (6H, s), 5,10 (2H, s), 7,56
(2H, s), 8,49 (1H, s)
-
Beispiel
7: 3,31 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,4), 3,77 (3H, s), 3,93 (6H,
s), 4,01 (2H, t, J = 6,4), 7,56 (2H, s), 8,44 (1H, s)
-
Beispiel
8: 1,01 (3H, t, J = 7,4), 1,22 (3H, t, J = 6,9), 1,7–1,9 (2H,
m), 3,76 (2H, q, J = 6,0), 4,03 (2H, t, J = 6,9), 5,11 (2H, s),
7,12 (2H, d, J = 8,9), 8,20 (2H, d, J = 8,9), 8, 47 (1H, s)
-
Beispiel
9: 1,01 (3H, t, J = 7,4), 1,8–1,9
(2H, m), 3,52 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 6,4), 5,07 (2H, s), 7,12 (2H,
d, J = 8,9), 8,20 (2H, d, J = 8,9), 8,48 (1H, s)
-
Beispiel
10: 1,10 (3H, t, J = 7,4), 1,8–2,0
(2H, m), 3,39 (3H, s), 3,69 (2H, t, J = 6,4), 4,0– 4,2 (4H,
m), 7,20 (2H, d, J = 8,9), 8,28 (2H, d, J = 8,9), 8,51 (1H, s)
-
Beispiel
11: 1,23 (3H, t, J = 6,9), 3,77 (2H, q, J = 6,9), 5,13 (2H, s),
7,5–7,6
(3H, m), 8,2–8,3
(2H, m), 8,49 (1H, s)
-
Beispiel
12: 3,53 (3H, s), 5,10 (2H, s), 7,5–7,6 (3H, m), 8,2–8,3 (2H,
m), 8,50 (1H, s)
-
Beispiel
13: 3,31 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,4), 4,01 (2H, t, J = 6,4),
7,5–7,6
(3H, m), 8,2–8,3
(2H, m), 8,45 (1H, s), 13,6–14,1
(1H, brs)
-
Beispiel
14: 1,22 (3H, t, J = 7,4), 1,35 (9H, s), 3,77 (2H, q, J = 7,4),
5, 12 (2H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,4), 8,21 (2H, d, J = 8,4), 8,49
(1H, s)
-
Beispiel
15: 1,42 (9H, s), 3,60 (3H, s), 5,16 (2H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,4),
8,29 (2H, d, J = 8,4), 8,56 (1H, s)
-
Beispiel
16: 1,35 (9H, s), 3,30 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,4), 4,00 (2H,
t, J = 6,4), 7,60 (2H, d, J = 8,4), 8,21 (2H, d, J = 8,4), 8,44
(1H, s), 13,6–14,1
(1H, brs)
-
Beispiel
17: 1,35 (9H, s), 2,18 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 7,4), 3,67 (2H,
t, J = 7,4), 7,60 (2H, d, J = 8,4), 8,21 (2H, d, J = 8,4), 8,45
(1H, s), 13,7–14,0
(1H, brs)
-
Beispiel
18: 2,2–2,4
(2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,4), 3,49 (2H, t, J = 7,4), 3,65 (3H,
s), 7,6–7,7
(3H, m), 8,3–8,4
(2H, m), 8,51 (1H, s)
-
Beispiel
19: 2,20 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 7,4), 3,67 (2H, t, J = 7,4),
3,76 (3H, s), 3,92 (6H, s), 7,56 (2H, s), 8,45 (1H, s)
-
Beispiel
20: 1,26 (3H, t, J = 7,4), 3,14 (2H, t, J = 6,9), 3,74 (2H, t, J
= 6,9), 4,17 (2H, g, J = 7,4), 7,5–7,7 (3H, m), 7,87 (2H, d,
J = 7,9), 7,98 (2H, d, J = 8,4), 8,46 (2H, d, J = 8,4), 8,52 (1H,
s)
-
Beispiel
21: 2,2–2,3
(2H, m), 2,57 (2H, t, J = 6,9), 3,42 (2G, t, J = 7,4), 3,58 (3H,
s), 7,4–7,7
(3H, m), 7,78 (2H, d, J = 6,9), 7,89 (2H, d, J = 8,4), 8,36 (2H,
d, J = 8,4), 8,44 (1H, s)
-
Beispiel
22: 1,24 (3H, t, J = 6,9), 1,8–1,9
(2H, m), 2,0–2,2
(2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,4), 3,46 (2H, t, J = 7,4), 4,12 (2H,
q, J = 6,9), 7,4–7,6
(3H, m), 7,85 (2H, d, J = 6,9), 7,96 (2H, d, J = 8,4), 8,44 (2H,
d, J = 8,4), 8,51 (1H, s)
-
Beispiel
23: 1,43 (9H, s), 2,2–2,4
(2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7,4), 3,48 (2H, t, J = 7,4), 3,65 (3H,
s), 7,68 (2H, d, J = 8,4), 8,29 (2H, d, J = 8,4), 8,50 (1H, s)
-
Beispiel
24: 3,54 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,4), 8,48 (2H,
d, J = 8,4), 8,52 (1H, s)
-
Beispiel
25: 1,23 (3H, t, J = 6,9), 3,77 (2H, q, J = 6,9), 5, 14 (2H, s),
7,96 (2H, d, J = (,4), 8,49 (2H, d, J = 8,4), 8,51 (1H, s)
-
Beispiel
26: 3,31 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,4), 4,01 (2H, t, J = 6,4),
7,95 (2H, d, J = 8,4), 8,47 (1H, s), 8,48 (2H, d, J = 8,4)
-
Beispiel
27: 2,19 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,4), 3,68 (2H, t, J = 7,4),
7,95 (2H, d, J = 8,4), 8,47 (1H, s), 8,49 (2H, d, J = 8,4)
-
Beispiel
28: 3,31 (3H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,4), 4,00 (2H, t, J = 6,4),
7,64 (2H, d, J = 8, 4), 8,27 (2H, d, J = 8,4), 8,45 (1H, s)
-
Beispiel
29: 2,18 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 7,4), 3,66 (2H, t, J = 7,4),
7,64 (2H, d, J = 8, 4), 8,28 (2H, d, J = 8,4), 8,46 (1H, s)
-
Beispiel
30: 2,1–2,3
(2H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,4), 3,39 (2H, t, J = 7,4), 7,64 (2H,
d, J = 8,9), 8,27 (2H, d, J = 8,9), 8,43 (1H, s)
-
Beispiel
31: 2,1–2,3
(2H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9), 3,41 (2H, t, J = 7,4), 7,5–7,6 (3H,
m), 8,2–8,3
(2H, m), 8, 43 (1H, s)
-
Beispiel
32: 3,07 (2H, t, J = 6,9), 3,70 (2H, t, J = 6,9), 7,4–7,6 (3H,
m), 7,86 (2H, d, J = 7,4), 7,97 (2H, d, J = 8,4), 8,45 (2H, d, J
= 8,4), 8,52 (1H, s)
-
Beispiel
33: 2,1–2,3
(2H, m), 2,48 (2H, t, J = 6,9), 3,42 (2H, t, J = 6,8), 7,4–7,6 (3H,
m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,89 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J
= 8,4), 8,44 (1H, s)
-
Beispiel
34: 1,6–1,8
(2H, m), 1,9–2,1
(2H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,4), 3,39 (2H, t, J = 7,9), 7,4–7,6 (3H, m),
7,78 (2H, d, J = 7,9), 7,89 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4),
8,43 (1H, s)
-
Beispiel
35: 1,35 (9H, s), 2,1–2,3
(2H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,9), 3,40 (2H, t, J = 7,4), 7,60 (2H,
d, J = 8,4), 8,21 (2H, d, J = 8,4), 8,43 (1H, s)
-
Beispiel
36: 2,1–2,3
(2H, m), 2,46 (2H, t, J = 6,9), 3,40 (2H, d, J = 7,4), 7,64 (2H,
d, J = 8,4), 8,28 (2H, d, J = 8,4), 8,43 (1H, s)
-
Beispiel
37: 2,70 (3H, s), 3,2–3,6
(2H, m), 3,79 (2H, t, J = 6,9), 7,4–7,7 (3H, m), 7,78 (2H, d,
J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H, d, J = 8,4), 8,47 (1H,
s)
-
Beispiel
38: 2,69 (3H, s), 3,2–3,6
(2H, m), 3,76 (2H, t, J = 7,4), 7,64 (2H, d, J = 8,4), 8,29 (2H,
d, J = 8,4), 8,46 (1H, s)
-
Beispiel
39: 1,35 (9H, s), 2,69 (3H, s), 3,2–3,6 (2H, m), 3,77 (2H, t,
J = 7,4), 7,60 (2H, d, J = 8,4), 8,22 (2H, d, J = 8,4), 8,45 (1H,
s)
-
Beispiel
40: 2,70 (3H, s), 3,2–3,6
(2H, m), 3,78 (2H, t, J = 7,9), 7,95 (2H, d, J = 8,4), 8,48 (1H,
s), 8,49 (2H, d, J = 8,4)
-
Beispiel
41: 3,18 (3H, s), 3,86 (4H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d,
J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,39 (2H, d, J = 8,4), 8,48 (1H,
s)
-
Beispiel
42 : 3, 16 (3H, s), 3,83 (4H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,4), 8,31 (2H,
d, J = 8,4), 8,48 (1H, s)
-
Beispiel
43: 1,35 (9H, s), 3,17 (3H, s), 3,84 (3H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,4),
8,23 (2H, d, J = 8,4), 8,47 (1H, s)
-
Beispiel
44: 3,17 (3H, s), 3,85 (4H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,4), 8,49 (1H,
s), 8,51 (2H, d, J = 8,4)
-
Beispiel
45: 1,3–2,0
(8H, m), 2,1–2,3
(2H, m), 3,7–3,8
(1H, m), 7,4–7,6
(3H, m), 7,79 (2H, d, J = 7,4), 7,91 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H,
d, J = 8,4), 8,45 (1H, s)
-
Beispiel
46: 1,7–1,9
(4H, m), 2,0–2,1
(2H, m), 2,2–2,3
(2H, m), 4,15 (1H, Quintett, J = 7,9), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d,
J = 7,9), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 84), 8,43 (1H,
s), 13,6–14,1
(1H, brs)
-
Beispiel
47: 7,4–7,6
(3H, m), 7,79 (2H, d, J = 6,9), 7,93 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H,
d, J = 8,4), 8,73 (1H, s)
-
Beispiel
48: 2,26 (3H, s), 4,38 (2H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d,
J = 6,9), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,49 (1H,
s)
-
Beispiel
49: 1,27 (3H, t, J = 7,4), 2,72 (2H, q, J = 7,4), 4,41 (2H, s),
7,4–7,6
(3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,36 (2H,
d, J = 8,4), 8,49 (1H, s)
-
Beispiel
50: 1,19 (6H, t, J = 6,9), 4,0–4,2
(6H, m), 7,4–7,6
(3H, m), 7,79 (2H, d, J = 7, 2), 7,91 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H,
d, J = 8,4), 8,50 (1H, s)
-
Beispiel
51: 1,24 (6H, t, J = 6,9), 2,4–2,5
(2H, m), 3,5–3,6
(2H, m), 4,0–4,1
(4H, m), 7,4–7,6
(3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H,
d, J = 8,4), 8,47 (1H, s)
-
Beispiel
52: 2,22 (3H, s), 5,76 (2H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d,
J = 7,2), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,52 (1H,
s)
-
Beispiel
53: 1,18 (6H, t, J = 7,4), 1,35 (9H, s), 4,0–4,2 (6H, m), 7,62 (2H, d,
J = 8,7), 8,22 (2H, d, J = 8,7), 8,48 (1H, s)
-
Beispiel
54: 2,43 (6H, s), 4,20 (2H, s), 7,4–7,6 (3H, m), 7,78 (2H, d,
J = 7,2), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J = 8,4), 8,48 (1H,
s)
-
Beispiel
55: 2,0–2,2
(2H, m), 2,18 (6H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,9), 3,39 (2H, t, J = 7,2),
7,4–7,6
(3H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,2), 7,89 (2H, d, J = 8,4), 8,36 (2H,
d, J = 8,4), 8,42 (1H, s)
-
Beispiel
56: 2,2–2,3
(2H, m), 3,48 (2H, t, J = 7,2), 3,65 (2H, t, J = 6,2), 4,48 (2H,
s), 7,2–7,6
(8H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,2), 7,89 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H,
d, J = 8,4), 8,43 (1H, s)
-
Beispiel
57: 1,7–1,8
(2H, m), 1,9–2,2
(2H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,4), 3,54 (2H, t, J = 6,2), 4,47 (2H,
s), 7,2–7,6
(8H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,2), 7,88 (2H, d, J = 8,4), 8,36 (2H,
d, J = 8,4), 8,43 (1H, s)
-
Beispiel
58: 1,18 (6H, t, J = 6,9), 4,0–4,2
(6H, m), 7,98 (2H, d, J = 8,4), 8,50 (2H, d, J = 8,4), 8,51 (1H,
s)
-
Beispiel
59: 1,24 (6H, t, J = 6,9), 1,9–2,1
(2H, m), 2,1–2,3
(2H, m), 3,50 (2H, t, J = 7,4), 3,94 (4H, m), 7,4–7,6 (3H,
m), 7,78 (2H, d, J = 7,4), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H, d, J
= 8,4), 8,44 (1H, s)
-
Beispiel
60: 2,88 (3H, s), 4,84 (1H, d, J = 13,4), 5,00 (1H, d, J = 13,4),
7,4–7,6
(3H, m), 7,79 (2H, d, J = 7,4), 7,91 (2H, d, J = 8,4), 8,39 (2H,
d, J = 8,4), 8,53 (1H, s)
-
Beispiel
61: 1,33 (3H, t, J = 7,4), 2,9–3,2
(2H, m), 4,78 (1H, d, J = 13,4), 4,97 (1H, d, J = 13,4), 7,4–7,6 (3H,
m), 7,79 (2H, d, J = 7,9), 7,91 (2H, d, J = 8,4), 8,38 (2H, d, J
= 8,4), 8,53 (1H, s)
-
Beispiel
62: 5,13 (2H, s), 5,79 (1H, brs), 7,4–7,6 (3H, m), 7,79 (2H, d,
J = 8,2), 7,90 (2H, d, J = 8,2), 8,38 (2H, d, J = 8,2), 8,48 (1H,
s)
-
Beispiel
63: 1,16 (3H, t, J = 7,2), 1,35 (9H, s), 3,9–4,1 (4H, m), 7,61 (2H, d,
J = 8,2), 8,22 (2H, d, J = 8,2), 8,46 (1H, s)
-
Beispiel
64: 1,16 (3H, t, J = 6,9), 3,9–4,1
(4H, m), 7,97 (2H, d, J = 8,4), 8,49 (1H, s), 8,50 (2H, d, J = 8,4)
-
Beispiel
65: 1,18 (3H, t, J = 6,9), 3,9–4,2
(4H, m), 7,4–7,6
(3H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,9), 7,90 (2H, d, J = 8,4), 8,37 (2H,
d, J = 8,4), 8,48 (1H, s)
-
Beispiel
66: 1,38 (9H, s), 3,8–4,1
(2H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,4), 8,21 (2H, d, J = 8,4), 8,45 (1H,
brs)
-
EXPERIMENT
-
Adenosin A3-Rezeptor-Bindungsfähigkeitstest
des Triazolopurinderivats (1)
-
Nach
dem Verfahren, das in Molecular Pharmacology, 45, 978 (1994) beschrieben
ist, wurde ein Adenosin A3-Rezeptor-Bindungsfähigkeitstest durchgeführt.
-
Eine
Zellmembran von humanen Nierenendothelialzellen HEK-293, die mit
einem einen Adenosin A3-Rezeptor codierenden Plasmid transformiert
war, wurde in einem Tris-Salzsäure-Puffer
(pH 7,7) nach einem herkömmlichen
Verfahren isoliert und dann wurde die Zellmembran mit N6-(4-Aminobenzyl)-9-[5-(methylcarbonyl)-(3-D-ribofuranosyl]adenin
(AB-MECA), das mit 125I markiert war, behandelt,
wodurch eine mit der Verbindung verbundene Zellmembran hergestellt
wurde.
-
Dann
wurden diese Zellmembran und eine Testverbindung inkubiert, und
die freigesetzte Menge an [125I]AB-MECA
wurde gemessen. Die Konzentration der Testverbindung, bei der 50%
[125I]AB-MECA freigesetzt werden, IC50, wurde anhand des Messwerts der Testverbindung
bei jeder Konzentration bestimmt.
-
Die
Adenosin A2-Rezeptor-Bindungsfähigkeit
der Testverbindung wurde gemessen nach dem Verfahren, das in Archives
of Pharmacology, 336, 204 (1987) und in The Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, 251 (3), 888 (1989) beschrieben ist,
und dann in bezug auf den IC50 ausgewertet.
Die Messergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben.
-
-
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
-
Herstellung von Tabletten
-
2.000
Tabletten, die jeweils 300 mg der Verbindung [8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin]
aus Beispiel 3 als aktiven Bestandteil enthielten, wurden gemäss der folgenden
Formulierung hergestellt.
-
-
Gemäss der oben
beschriebenen Formulierung wurden die angestrebten Tabletten erhalten
durch ausreichendes Vermischen der Verbindung aus Beispiel 3, Lactose,
Maisstärke
und Calciumcarboxymethylcellulose, Granulieren der resultierenden
Mischung unter Verwendung einer wässrigen Methylcellulose, Hindurchpassieren
des Granulats durch ein #24 mesh-Sieb, Vermischen der Körner mit
Magnesiumstearat und Komprimieren der Mischung zu Tabletten.
-
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
-
Herstellung von Kapseln
-
2.000
Hartgelatinekapseln, die jeweils 200 mg der Verbindung [8-(4-Biphenylyl)-5-(2-methylthioethyl)-1H-1,2,4-triazolo[5,1-i]purin]
aus Beispiel 4 als aktiven Bestandteil enthielten, wurden gemäss der folgenden
Formulierung hergestellt.
-
-
Gemäss der oben
beschriebenen Formulierung wurden die angestrebten Kapseln erhalten
durch Pulverisieren der jeweiligen Bestandteile, wodurch Pulver
gebildet wurden, Vermischen der Pulver unter Erhalt einer gleichförmigen Mischung,
und Einfüllen
der Mischung in eine Gelatinekapsel für die orale Verabreichung mit
einer gewünschten
Grösse.