JP2011116795A

JP2011116795A - 置換５−アミノ−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するためのプロセス

Info

Publication number: JP2011116795A
Application number: JP2011063381A
Authority: JP
Inventors: Shen-Chun Kuo; クオシェン−チュン; David Jieh-Shyh Tsai; ジー−シャイツァイデイビッド; Loc Thanh Tran; タントランロック; Pengyi Zhang; ペンギーチャン; Andrew D Jones; ディー．ジョーンズアンドリュー
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2011-03-22
Publication date: 2011-06-16
Also published as: JP4782693B2; US7223861B2; US7601833B2; DE602004004677D1; ATE353331T1; HRP20070063T3; WO2005044819A1; US20070203340A1; AR046560A1; CA2543431A1; EP1678182B1; EP1678182A1; SI1678182T1; CY1106393T1; US20090326241A1; MXPA06004722A; PL1678182T3; ZA200603307B; CN1898246B; HK1086008A1

Abstract

【課題】７位にアミノアルキル置換基を有する置換５−アミノ−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を調製するためのプロセスを提供すること。
【解決手段】ここで、ピリミジン環はシアン化剤を使用して環化される。特に、本発明は、式ＩＸの化合物とシアン化剤とを環化させて、式Ｉの化合物を得る工程に関する。本発明は、大規模製造を可能にし、温和な条件を使用しての高収量を可能にする。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、７位にアミノアルキル置換基を有する置換５−アミノ−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン化合物を調製するためのプロセスに関する。

（背景）
特許文献１に開示される、置換５−アミノ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン化合物は、中枢神経系疾患、特に、パーキンソン病の処置において、Ａ_２ａレセプターアンタゴニストとして有用である。

特許文献１は、５−アミノ−２−置換−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するためのプロセスを開示し、このプロセスは、ヒドラジンの脱水転位を包含する。非特許文献１は、７位にフェニルアルキル置換基を有する５−アミノ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジンの形成を開示する。この形成において、反応は、フェニルアルキル−置換ヒドラジドと（エトキシメチレン）マロニトリルとを反応させて、置換ピラゾールを形成する工程を包含する。非特許文献２は、アルキル化ピラゾールと（エトキシメチレン）マロニトリルとの反応による、７−置換５−アミノ−ピラゾロ［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジンの形成を開示する。Ｂａｒａｌｄｉらのプロセスの両方は、最終的な閉環を達成するために、ＮＨ_２ＣＮを使用する。

国際公開第０１／９２２６４号パンフレット

Ｂａｒａｌｄｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，（１９９８），ｐ．２１２６−２１３３Ｂａｒａｌｄｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，（１９９６），ｐ．１１６４−１１７１

（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ：

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を調製するためのプロセスに関し、ここで、
Ｒは、Ｒ^１−フラニル、Ｒ^１−チエニル、Ｒ^１−ピリジル、Ｒ^１−ピリジルＮ−オキシド、Ｒ^１−オキサゾリル、Ｒ^１０−フェニル、Ｒ^１−ピロリルまたはシクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ^２）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^３）−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−、または

であり、そして
Ｚは、Ｒ^５−フェニル、Ｒ^５−フェニルアルキル、Ｒ^５−ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ^６−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^６−ＳＯ_２−、

またはフェニル−ＣＨ（ＯＨ）−であるか；あるいはＱが

である場合、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであるか；あるいは
ＺおよびＹは、一緒になって

であり、
Ｒ^１は、１〜３個の置換基であり、その置換基は独立して、水素、アルキル、−ＣＦ_３、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ^１２Ｒ^１３、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルから選択され；
Ｒ^２およびＲ^３は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
ｍおよびｎは独立して、２〜３であり；
Ｑは、

であり；
Ｒ^４は、１〜２個の置換基であり、その置換基は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択されるか、あるいは同じ炭素上の２つのＲ^４置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ^５は１〜５個の置換基であり、その置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、ジアルキル−アミノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、アセチル、−ＮＯ_２、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルコキシ−アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ−アルコキシ、カルボキシ−アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、シクロアルキル−アルコキシ、ジアルキル−アミノ−アルコキシ、モルホリニル、アルキル−ＳＯ_２−、アルキル−ＳＯ_２−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アルキルカルボニル−アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ−アルコキシ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、またはフェノキシからなる群より選択されるか；あるいは隣接するＲ^５置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２ＣＦ_２−Ｏ−であって、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ^６は、アルキル、Ｒ^５−フェニル、Ｒ^５−フェニルアルキル、チエニル、ピリジル、シクロアルキル、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル−、ジアルキル−アミノメチル、または

であり；
Ｒ^９は、１〜２個の基であり、その基は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ_３およびアルコキシ−アルコキシから選択され；
Ｒ^１０は１〜５個の置換基であり、その置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３および−Ｓ（Ｏ）_０〜２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１２は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ^１３は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−ＳＯ_２−であり；
上記プロセスは、
ａ）式ＩＩ：

のピラゾールのヒドロキシル基と活性化剤とを塩基の存在下で反応させて、式ＩＩＩ：

の化合物（ここで、Ｌは脱離基である）を得て、そしてその式ＩＩＩの化合物と式ＩＶ：
Ｚ−Ｙ−ＨＩＶ
の化合物とを塩基の存在下でカップリングさせて、式Ｖ：

の化合物を得る工程；
ｂ）触媒量の酸の存在下で、その式Ｖの化合物をトリアルキルオルトホルメートで処理して、式ＶＩ：

の化合物（ここでＲ^７はアルキルである）を得る工程；
ｃ）酸の存在下で、その式ＶＩの化合物と式ＶＩＩ：
Ｈ_２ＮＨＮ−Ｃ（Ｏ）−ＲＶＩＩ
のヒドラジドとを縮合して、式ＶＩＩＩ：

の化合物を得て、そしてその式ＶＩＩＩの化合物を加水分解して、式ＩＸ：

の化合物を得る工程；
ｄ）塩基の存在下で、その式ＩＸの化合物と、シアネートおよびハロゲン化シアンからなる群より選択されるシアン化剤とを環化させて、式Ｉの化合物を得る工程、
を包含する。

特に、本発明は、式ＩＸの化合物とシアン化剤とを環化させて、式Ｉの化合物を得る工程に関する。

例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
構造式Ｉ：

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、ここで、
Ｒは、Ｒ ^１ −フラニル、Ｒ ^１ −チエニル、Ｒ ^１ −ピリジル、Ｒ ^１ −ピリジルＮ−オキシド、Ｒ ^１ −オキサゾリル、Ｒ ^１０ −フェニル、Ｒ ^１ −ピロリルまたはシクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ ^２）ＣＨ _２ＣＨ _２Ｎ（Ｒ ^３）−、−ＯＣＨ _２ＣＨ _２Ｎ（Ｒ ^２）−、−（ＣＨ _２） _２ −ＮＨ−、または

であり、そして
Ｚは、Ｒ ^５ −フェニル、Ｒ ^５ −フェニルアルキル、Ｒ ^５ −ヘテロアリール、ジフェニルメチル、Ｒ ^６ −Ｃ（Ｏ）−、Ｒ ^６ −ＳＯ _２ −、

またはフェニル−ＣＨ（ＯＨ）−であるか；あるいはＱが

である場合、Ｚはまた、フェニルアミノまたはピリジルアミノであるか；あるいは
ＺおよびＹは一緒になって、

であり、
Ｒ ^１は、１〜３個の置換基であり、該置換基は独立して、水素、アルキル、−ＣＦ _３、ハロゲン、−ＮＯ _２、−ＮＲ ^１２Ｒ ^１３、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルから選択され；
Ｒ ^２およびＲ ^３は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
ｍおよびｎは独立して、２〜３であり；
Ｑは、

であり；
Ｒ ^４は、１〜２個の置換基であり、該置換基は独立して、水素およびアルキルからなる群より選択されるか、あるいは同じ炭素上の２つのＲ ^４置換基は、＝Ｏを形成し得；
Ｒ ^５は１〜５個の置換基であり、該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、ジアルキル−アミノ、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３、アセチル、−ＮＯ _２、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ジアルコキシ−アルコキシ、アルコキシ−アルコキシ−アルコキシ、カルボキシ−アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、シクロアルキル−アルコキシ、ジアルキル−アミノ−アルコキシ、モルホリニル、アルキル−ＳＯ _２ −、アルキル−ＳＯ _２ −アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アルキルカルボニル−アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ−アルコキシ、−ＳＯ _２ＮＨ _２、またはフェノキシからなる群より選択されるか；あるいは隣接するＲ ^５置換基は、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ _２ −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ _２ＣＨ _２ −Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ _２ −Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ _２ＣＦ _２ −Ｏ−であって、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ ^６は、アルキル、Ｒ ^５ −フェニル、Ｒ ^５ −フェニルアルキル、チエニル、ピリジル、シクロアルキル、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ _１〜Ｃ _６）アルキル−、ジアルキル−アミノメチル、または

であり；
Ｒ ^９は、１〜２個の基であり、該基は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ _３およびアルコキシ−アルコキシから選択され；
Ｒ ^１０は１〜５個の置換基であり、該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ _２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３および−Ｓ（Ｏ） _０〜２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ ^１２は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ ^１３は、アルキル−Ｃ（Ｏ）またはアルキル−ＳＯ _２ −であり；
該プロセスは、
ａ）式ＩＩ：

の化合物（ここで、Ｌは脱離基である）を得て、そして該式ＩＩＩの化合物と式ＩＶ：
Ｚ−Ｙ−ＨＩＶ
の化合物とを塩基の存在下でカップリングさせて、式Ｖ：

の化合物を得る工程；
ｂ）触媒量の酸の存在下で、該式Ｖの化合物を、トリアルキルオルトホルメートで処理して、式ＶＩ：

の化合物を得る工程であって、ここでＲ ^７はアルキルである、工程；
ｃ）酸の存在下で、該式ＶＩの化合物と式ＶＩＩ：
Ｈ _２ＮＨＮ−Ｃ（Ｏ）−ＲＶＩＩ
のヒドラジドとを縮合して、式ＶＩＩＩ：

の化合物を得て、そして該式ＶＩＩＩの化合物を加水分解して、式ＩＸ：

の化合物を得る工程；
ｄ）塩基の存在下で、該式ＩＸの化合物と、シアネートおよびハロゲン化シアンからなる群より選択されるシアン化剤とを環化する工程、
を包含する、プロセス。
（項目２）
式Ｉの化合物を調製するための、項目１に記載のプロセスであって、ここで：Ｒは、Ｒ ^１ −フラニル、Ｒ ^１ −チエニル、Ｒ ^１ −ピロリルまたはＲ ^１０ −フェニルであり；Ｒ ^１は、水素またはハロゲンであり；Ｘはエチレンであり；Ｙは、

であり、ここでＱは、

であり；Ｚは、Ｒ ^５ −フェニル、Ｒ ^５ −ヘテロアリール、Ｒ ^６ −Ｃ（Ｏ）−またはＲ ^６ −ＳＯ _２ −であり；そしてＲ ^６は、Ｒ ^５ −フェニルである、プロセス。
（項目３）
項目２に記載のプロセスであって、ここで、Ｒは、Ｒ ^１ −フラニルであり；Ｒ ^１は、水素またはハロゲンであり；Ｑは、

であり；ｍおよびｎは各々２であり；Ｒ ^４はＨであり；ＺはＲ ^５ −フェニルであり；そしてＲ ^５は１個の置換基であり、該置換基は、アルコキシおよびアルコキシアルコキシからなる群より選択される、プロセス。
（項目４）
Ｌは、必要に応じて置換されているアルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基である、項目２に記載のプロセス。
（項目５）
Ｌは、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基であり、該基は、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルおよびｍ−ニトロベンゼンスルホニルからなる群より選択される、項目４に記載のプロセス。
（項目６）
Ｌはメタンスルホニルである、項目５に記載のプロセス。
（項目７）
工程ｂにおいて、前記トリアルキルオルトホルメートは、トリメチルオルトホルメートである、項目１に記載のプロセス。
（項目８）
工程ｄにおける前記シアン化剤は、シアネートである、項目１に記載のプロセス。
（項目９）
前記シアネートは、２−メトキシフェニルシアネート、４−メトキシフェニルシアネート、４−フェニルフェニルシアネートおよびビスフェノールＡシアネートからなる群より選択される、項目８に記載のプロセス。
（項目１０）
前記シアネートは、２−メトキシフェニルシアネートである、項目９に記載のプロセス。
（項目１１）
式Ｉ−Ａ：

の化合物を調製するための、項目１に記載のプロセスであって、該プロセスは、
ａ）式ＩＩ：

のピラゾールのヒドロキシル基と塩化メタンスルホニルとを塩基の存在下で反応させて、式ＩＩＩａ：

の化合物を得て、そして該式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａ：

の化合物とを塩基の存在下でカップリングさせて、式Ｖａ：

の化合物を得る工程；
ｂ）触媒量の酸の存在下で、該式Ｖａの化合物を、トリメチルオルトホルメートで処理して、式ＶＩａ：

の化合物を得る工程；
ｃ）酸の存在下で、該式ＶＩａの化合物と式ＶＩＩａ：

のヒドラジドとを縮合して、式ＶＩＩＩａ：

の化合物を得て、そして該式ＶＩＩＩａの化合物を加水分解して、式ＩＸａ：

の化合物を得る工程；
ｄ）塩基の存在下で、該式ＩＸａの化合物と、シアネートおよびハロゲン化シアンからなる群より選択されるシアン化剤とを環化する工程、
を包含する、プロセス。
（項目１２）
前記シアン化剤は、２−メトキシフェニルシアネート、４−メトキシフェニルシアネート、４−フェニルフェニルシアネートおよびビスフェノールＡシアネートからなる群より選択されるシアネートである、項目１１に記載のプロセス。
（項目１３）
式Ｉ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を調製するためのプロセスであって、ここで
Ｒは、Ｒ ^１ −フラニル、Ｒ ^１ −チエニル、Ｒ ^１ −ピリジル、Ｒ ^１ −ピリジルＮ−オキシド、Ｒ ^１ −オキサゾリル、Ｒ ^１０ −フェニル、Ｒ ^１ −ピロリルまたはシクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｃ _２〜Ｃ _６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ ^２）ＣＨ _２ＣＨ _２Ｎ（Ｒ ^３）−、−ＯＣＨ _２ＣＨ _２Ｎ（Ｒ ^２）−、−（ＣＨ _２） _２ −ＮＨ−、または

またはフェニル−ＣＨ（ＯＨ）−であるか；あるいはＱが

であり；
Ｒ ^９は、１〜２個の基であり、該基は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ _３およびアルコキシ−アルコキシから選択され；
Ｒ ^１０は１〜５個の置換基であり、該置換基は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ _２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＦ _３、−ＯＣＦ _３および−Ｓ（Ｏ） _０〜２アルキルからなる群より選択され；
Ｒ ^１２は、Ｈまたはアルキルであり；そして
Ｒ ^１３は、アルキル−Ｃ（Ｏ）またはアルキル−ＳＯ _２ −であり；
該プロセスは、塩基の存在下で、式ＩＸ：

の化合物と、シアネートおよびハロゲン化シアノからなる群より選択されるシアン化剤とを環化する工程を包含する、プロセス。
（項目１４）
前記シアン化剤は、２−メトキシフェニルシアネート、４−メトキシフェニルシアネート、４−フェニルフェニルシアネートおよびビスフェノールＡシアネートからなる群より選択されるシアネートである、項目１３に記載のプロセス。
（項目１５）
式Ｉの化合物を調製するための、項目１３に記載のプロセスであって、ここで：Ｒは、Ｒ ^１ −フラニル、Ｒ ^１ −チエニル、Ｒ ^１ −ピロリルまたはＲ ^１０ −フェニルであり；Ｒ ^１は、水素またはハロゲンであり；Ｘはエチレンであり；Ｙは、

であり、ここでＱは、

であり；Ｚは、Ｒ ^５ −フェニル、Ｒ ^５ −ヘテロアリール、Ｒ ^６ −Ｃ（Ｏ）−またはＲ ^６ −ＳＯ _２ −であり；そしてＲ ^６は、Ｒ ^５ −フェニルである、プロセス。
（項目１６）
項目１５に記載のプロセスであって、ここで、Ｒは、Ｒ ^１ −フラニルであり；Ｒ ^１は、水素またはハロゲンであり；Ｑは、

であり；ｍおよびｎは各々２であり；Ｒ ^４はＨであり；ＺはＲ ^５ −フェニルであり；そしてＲ ^５は１個の置換基であり、該置換基は、アルコキシおよびアルコキシアルコキシからなる群より選択される、プロセス。

（詳細な説明）
本願プロセスによって調製される、式Ｉの好ましい化合物は、ＲがＲ^１−フラニル、Ｒ^１−チエニル、Ｒ^１−ピロリルまたはＲ^１０−フェニルであり、より好ましくは、Ｒ^１−フラニルである、化合物である。Ｒ^１は、好ましくは、水素またはハロゲンである。

好ましい化合物の別の群は、Ｘがエチレンである化合物である。

Ｙは、好ましくは、

であり、ここでＱは、

であり、Ｑは好ましくは、窒素である。好ましくは、ｍおよびｎは各々２であり、そしてＲ^４はＨである。

Ｚについての好ましい定義は、Ｒ^５−フェニル、Ｒ^５−ヘテロアリール、Ｒ^６−Ｃ（Ｏ）−またはＲ^６−ＳＯ_２−である。Ｒ^５は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシまたはアルコキシアルコキシである。Ｒ^６は、好ましくは、Ｒ^５−フェニルである。特に好ましい化合物は、ＺがＲ^５−フェニルであり、Ｒ^５がアルコキシおよびアルコキシアルコキシからなる群より選択される１つの置換基である、化合物である。．好ましいアルコキシ基は、メトキシであり、アルコキシアルコキシ（例えば、メトキシエトキシおよびエトキシエトキシ）がより好ましく；メトキシエトキシが最も好ましい。

工程ａにおいて、上記プロセスの好ましい実施形態は、式ＩＶ−Ａ：

の化合物を使用する。

工程ｂにおいて、好ましいトリアルキルオルトホルメートは、トリエチルオルトホルメートである。

上記プロセスの好ましい実施形態は、工程ｃにおいて２−フロ酸（ｆｕｒｏｉｃ）ヒドラジド（式ＶＩＩ）を使用し、そのようにして、Ｒが２−フリルである、式Ｉの化合物を調製する。

工程ｆにおける環化のために好ましい試薬は、シアネートである。

好ましい局面において、本発明のプロセスは、式Ｉ−Ａ〜式Ｉ−Ｃ：

の化合物の調製を包含する。

最も好ましい局面において、本発明のプロセスは、式Ｉ−Ａの化合物の調製を包含し、そのプロセスは、
ａ）式ＩＩ：

の化合物を得て、そしてその式ＩＩＩａの化合物と式ＩＶａ：

の化合物を得る工程；
ｂ）触媒量の酸の存在下で、その式Ｖａの化合物をトリメチルオルトホルメートで処理して、式ＶＩａ：

の化合物を得る工程；
ｃ）酸の存在下で、その式ＶＩａの化合物と式ＶＩＩａ：

のヒドラジドとを縮合して、式ＶＩＩＩａ：

の化合物を得て、そしてその式ＶＩＩＩａの化合物を加水分解して、式ＩＸａ：

の化合物を得る工程；
ｄ）塩基の存在下で、その式ＩＸａの化合物と、シアネートおよびハロゲン化シアンからなる群より選択されるシアン化剤とを環化する工程、
を包含する。

式ＩＩの出発物質は、当該分野で公知である（例えば、Ｂａｒａｌｄｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９、（１９９６）、ｐ１１６５を参照のこと）。

工程ａにおいて、式ＩＩの化合物上のヒドロキシル基は、脱離基Ｌを含む活性化剤と反応される。Ｌは必要に応じて、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基で置換されている。Ｌがスルホニル基（例えば、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルまたはｍ−ニトロベンゼン−スルホニル）である場合、代表的には、Ｌ含有活性化剤は、Ｌ−ハロゲン化物（例えば、塩化メタンスルホニル）である。好ましい脱離基は、メタンスルホニルである。

上記反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ＣＨ_３ＣＮ）中で、約−２０℃〜約０℃の温度で、最も好ましくは約０℃で、行われる。約１〜２当量の、好ましくは約１〜１．５当量の活性化試薬が使用され、約１〜２当量の、好ましくは約１〜１．５当量の有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）が使用される。式ＩＩＩの活性化化合物は、単離されない。

式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶのアミンとカップリングされる。この反応は、無機塩基（例えば、ＮａＯＨまたはＫ_２ＣＯ_３）の存在下で、−５０℃〜約１５０℃の範囲の温度で、好ましくは約−２０℃〜約０℃で、最も好ましくは約−１０℃で、行われる。約１〜２当量の塩基が使用される。

工程ｂにおいて、式Ｖの化合物上のアミノ置換基は、非プロトン性有機溶媒（例えば、トルエン）中、還流温度で、触媒量の酸（例えば、約１モル％）の存在下での、１〜１０当量のトリアルキルオルトホルメートでの処理によって、イミデートに変換される。任意の有機酸または無機酸が使用され得るが、好ましい酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。好ましいトリアルキルオルトホルメートは、トリメチルオルトホルメートである。

次いで、式ＶＩのイミデートは、工程ｃにおいて式ＶＩＩのヒドラジドと縮合される。この反応は、有機溶媒（例えば、トルエン）中、約−２０℃〜約１１０℃の範囲の温度で、１〜２当量の酸（例えば、イソ酪酸）の存在下で、行われる。

次いで、式ＶＩＩＩの化合物は、酸性条件下で加水分解されて、式ＩＸの開環化合物を形成する。その酸は、鉱酸またはアルキルスルホン酸もしくはアリールスルホン酸である；酸の濃度は、重要ではないが、好ましくは２〜５％である。この反応は、およそ室温〜約１１０℃の範囲の温度で行われる。

工程ｄにおいて、式ＩＸの化合物は、シアネートおよびハロゲン化シアノからなる群より選択されるシアン化剤での処理によって環化されて、式Ｉの化合物を得る。この反応は、有機溶媒（例えば、ＣＨ_３ＣＮまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で、４〜２０ｗ／ｖ、好ましくは約５ｗ／ｖの比で、必要に応じて水の存在下（０〜３０％ｖ／ｖ、好ましくは約１０％）で、行われる。無機塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４）または有機塩基（例えば、トリアルキルアミン）が、約０．２〜０．５当量の比で添加される。この反応は、約３５℃〜還流温度の温度、好ましくは、約５３℃〜約５８℃の温度で行われる。１〜２当量のシアン化剤が使用され、このシアン化剤は、シアネートまたはハロゲン化シアンである。シアネート（すなわち、式Ａｒ−ＯＣＮ（ここでＡｒは、必要に応じて芳香族部分で置換されている）の化合物）は、置換フェニルシアネート（例えば、２−メトキシフェニルシアネート、４−メトキシフェニルシアネート、４−フェニルフェニルシアネートおよびビスフェノールＡシアネート）によって例示される。ハロゲン化シアノは、臭化シアンおよび塩化シアンによって例示される。シアネートが好ましく、２−メトキシフェニルシアネートが最も好ましい。この反応は、無機塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４）水溶液の添加によってクエンチされる。

本願プロセスは、当該分野で以前に報告された手順に対して利点を提供する。公知のプロセスは、環化するために高度に毒性で腐食性のＮＨ_２ＣＮを使用したが、一方本願プロセスは、シアネート（例えば、２−メトキシフェニルシアネート）またはハロゲン化シアノ（例えば、臭化シアノ）のようなシアン化剤を使用する。さらに、好ましいシアン化剤であるシアネートは、比較的より毒性のハロゲン化シアノよりも好ましい。また、本発明の第２パートの工程を行うための温度範囲は、文献の調製において使用された温度よりも約１５０℃低い。従って、本発明は、大規模製造を可能にし、温和な条件を使用しての高収量を可能にする。

本明細書中で使用される場合、「アルキル」とは、直鎖状でも分枝状でもよく、かつ鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキレンとは、二価アルキル基をいい、同様に直鎖または分枝鎖をいう。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでそのアルキル基は、他で特に述べない限り、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通してである。

「シクロアルキル」とは、約３〜約６個の炭素原子を含む、非芳香族環系を意味する。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキレンとは、二価のシクロアルキル基をいう。シクロアルケニルとは、１つの二重結合を含む、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキル環をいう。

「ヘテロアリール」とは、２〜９個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とから構成される５〜１０個の原子の、単環式、二環式、または縮合ベンゼン型の複素芳香族基を意味するが、ただし、その環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。その環窒素のＮ−オキシドもまた、含まれる。単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。二環式ヘテロアリール基の例は、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリルである。縮合ベンゼン型ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリルおよびベンゾフラザニルである。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が企図される。Ｒ^５−置換ヘテロアリールとは、置換可能な環炭素原子が、上で定義されたとおりの置換基を有するような基をいう。

「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでアルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、およびｉ−プロピルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通してである。

「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを通してである。

「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを通してである。

「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−部分を意味し、例えば、アルコキシカルボニルは、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）をいう。

「アセチル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を意味する。

「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、変動する程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）に関与する。特定の場合、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物、メタノール和物などが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

本発明の特定の化合物は、異なる立体異性体形（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋形および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方をとる、そのような立体異性体の全てを企図する。

特定の化合物は、本質的に酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−マチルグルカミンなど）で形成される塩もまた、企図される。

特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得るが、一方塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成する。塩形成のための適切な塩の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で、遊離塩基形と十分量の所望の酸とを接触させて、塩を生成することによって、調製される。遊離塩基形は、その塩と、適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、希釈炭酸カルシウム水溶液、炭酸水素アンモニウムおよび炭酸水素ナトリウム）とを反応させることによって再生成される。その遊離塩基形は、それらの代表的な塩形態とは、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解度）に関していくらか異なるが、酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、それらの代表的な遊離塩基形とその他の点で等価である。

そのような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると意図され、その酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形と等価であると考えられる。

以下は、本願プロセスを使用する、化合物Ｉ−Ａの調製の説明である。

以下の略語は、明細書および特許請求の範囲中で使用される：Ｍｓ（メチルスルホニル）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；ＬＯＤ（乾燥減量）；ＤＭＡＰ（４−ジメチル（ｄｉｍｔｈｅｙｌ）アミノ−ピリジン）；およびＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）。

（実施例１）

（工程ａ）

０℃におけるＣＨ_３ＣＮ（６００ｍｌ）中の化合物ＩＩ（２００．０ｇ、１．０当量）とジイソプロピルエチルアミン（２８０ｍｌ、１．２当量）との混合物に、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（１１２ｍｌ、１．１当量）をゆっくりと添加した。反応が完了した後、ＮａＯＨ（２５％、２５０ｍｌ）を５℃で添加し、その後、化合物ＩＶａ（３４．２ｇ、１．１当量）の水溶液（６００ｍｌ）を添加した。その反応混合物を６時間還流し、次いで、９００ｍｌの容積にまで濃縮して、ＣＨ_３ＣＮを除去した。水（１．２ｌ）をその反応混合物に添加し、そのバッチを２２℃に冷却した。そのバッチを濾過し、その湿潤ケーキを水（６００ｍｌ）で洗浄し、真空中６５℃で２４時間乾燥させた。黄色の生成物を得た（約４１５ｇ）。

（工程ｂ）

トルエン（１．２ｌ）中の化合物Ｖａ（１５０．０ｇ、１．０当量）と、トリメチルオルトホルメート（１２０ｍｌ、２．６当量）と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸との混合物を、１０５℃と１１５℃との間の温度に加熱した。その反応混合物を、５２０ｍｌにまでゆっくりと濃縮した。次いで、その反応混合物を１５℃〜２５℃に冷却し、ヘプタン（１．６ｌ）を添加して沈殿を完了させた。そのバッチを濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥器中、２０〜３０℃で約２４時間、ＬＯＤ＜０．５％まで乾燥した。薄い灰色の生成物を得た（約１６０．８ｇ）。

（代替工程ｂ）

トルエン（１．８ｌ）中の化合物Ｖａ（３００．０ｇ、１．０当量）とトリエチルオルトホルメート（２８０ｍｌ、２．６当量）と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（３．０ｇ）との混合物を、１０５℃と１１５℃との間の温度に加熱した。その反応混合物を、１０００ｍｌにまでゆっくりと濃縮した。次いで、その反応混合物を１５℃〜２５℃に冷却し、ヘプタン（２．１ｌ）を添加して沈殿を完了させた。そのバッチを濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥器中、２０〜３０℃で約２４時間、ＬＯＤ＜０．５％まで乾燥した。薄い灰色の生成物ＶＩｂを得た（約３０１．２ｇ）。

（工程ｃ）

化合物ＶＩａ（１００ｇ、１．０当量）、化合物ＶＩＩａ（２−フロ酸ヒドラジド）（２８．８ｇ、０．９７当量）、トルエン（４００ｍｌ）およびイソ酪酸（２３ｍｌ、１．０当量）を合わせて、その反応混合物を、５０℃に加熱し、そして４時間にわたって撹拌した。その反応混合物を、５０℃で、約３００ｍｌにまで蒸留した。その反応混合物を１１０℃にまで加熱し、共沸蒸留を行って、反応の間に生成した水を除去し、次いでその混合物を１１０℃〜１１５℃で４時間にわたって撹拌した。２５℃に冷却した後、その反応混合物を４．１％ＨＣｌ溶液（４５０ｍｌ）に添加し、還流まで加熱した。その反応混合物を、還流において２時間にわたって撹拌し、次いで２５℃に冷却した。その反応混合物を静置し、水層を有機層から分離した。その水層を５０℃に加熱し、ｐＨを１．８と２．８との間に調整した。ｐＨ調整の後、その水層を５０℃で３０分間撹拌し、次いで、２時間かけて０℃にまでゆっくりと冷却した。その水層を０℃で１時間撹拌し、沈殿を完了した。固体を濾過し、水（２５０ｍｌ）で洗浄した。その生成物を真空乾燥器中７５℃〜８０℃で乾燥した。その生成物を一塩酸塩として単離し、その収量は１１０ｇ（８２％）であった。

あるいは、等量の化合物Ｖｌｂを、化合物Ｖｌａで置換し、化合物ＩＸａを得ることができる。

（工程ｄ）
５３℃と５８℃との間の温度における、ＣＨ_３ＣＮ（５００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の化合物ＩＸａ（１００．０ｇ、１．０当量）とＫＨＣＯ_３（４０ｇ、１．５当量）との混合物に、２−メトキシフェノールシアネート（３９．０ｇ、１．３５当量）をゆっくりと添加した。その反応混合物を、５３℃と５８℃との間の温度で１時間撹拌した。反応が完了した際、１０％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）を添加し、その反応をクエンチした。次いで、そのバッチを２０℃と２５℃との間の温度に冷却し、そして濾過した。そのケーキを水（４００ｍｌ）およびＣＮ_３ＣＮ（４００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥器中、６５℃〜７５℃で、約１２時間乾燥した。白色の生成物を得（約９１．０ｇ）、収率は約９５％であった。

（実施例２）

７５℃と８５℃との間の温度における、ＣＨ_３ＣＮ（８５０ｍｌ）中の化合物ＩＸａ（実施例１、工程ｃ）（５０．０ｇ、１．０当量）とＤＭＡＰ（２４．０ｇ、２．０当量）との混合物にＢｒＣＮ（１５．０ｇ、１．３当量）のＣＨ_３ＣＮ溶液（１５０．０ｍｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物をさらに３時間還流した。その反応を２５℃に冷却し、そして１０％ＮａＯＨ溶液（５００ｍｌ）を添加し、その反応をクエンチした。そのバッチを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥器中、６５℃〜７５℃で、約２４時間乾燥した。薄い灰色の生成物を得た（約３２．０ｇ）。

（実施例３）

６０℃と７０℃との間の温度における、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の化合物ＩＸａ（実施例１、工程ｃ）（１００．０ｇ、１．０当量）、水（１００ｍｌ）およびＮａＯＨ（５０％、１７．０ｇ）の混合物に、ビスフェノール−Ａシアネート（３０．０ｇ、１．１当量）のＴＨＦ溶液（１２５．０ｍｌ）をゆっくりと添加した。その反応混合物をさらに１．５時間還流した。その反応混合物を２５℃に冷却し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥器中、６５℃〜７５℃で、約２４時間乾燥した。薄い灰色の生成物を得た（約８８．０ｇ）。

本発明は、上記の特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、その多くの代替、改変および変更は、当業者に明らかである。そのような代替、改変および変更の全ては、本発明の概念内および本発明の範囲内であることが意図される。

Claims

明細書に記載の発明。