CN1898246A - 制备取代的5－氨基－吡唑并[4,3－e]－1,2,4－***并[1,5－c]嘧啶的方法 - Google Patents

制备取代的5－氨基－吡唑并[4,3－e]－1,2,4－***并[1,5－c]嘧啶的方法 Download PDF

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Abstract

公开了一种制备在7位有氨基烷基取代基的取代的5－氨基－吡唑并[4，3－e]－1，2，4－***并[1，5－c]嘧啶化合物的方法，其中使用氰化剂使嘧啶环环化。

Description

制备取代的5-氨基-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-***并[1，5-c]嘧啶的方法
发明领域
本发明涉及在7位有氨基烷基取代基的取代的5-氨基-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-***并[1，5-c]嘧啶化合物的制备方法。
背景
在WO 01/92264中公开的取代的5-氨基-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-***并[1，5-c]嘧啶化合物在中枢神经***疾病(特别是帕金森病)的治疗中可用作A2a受体拮抗物。
在WO 01/92264中公开了制备5-氨基-2-取代的吡唑并[4，3-e]-1，2，4-***并[1，5-c]嘧啶的方法，包含肼的脱水重排。Baraldi等在J.Med.Chem.，41，(1998)，p.2126-2133中公开了在7位有苯基烷基取代基的5-氨基-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-***并[1，5-c]嘧啶的形成，其中的反应包括苯基烷基取代的肼与(乙氧基亚甲基)丙二酰基腈反应以形成取代的吡唑。Baraldi等在J.Med.Chem.，39，(1996)，p.1164-1171中公开了通过烷基化吡唑与(乙氧基亚甲基)丙二酰基腈反应形成7-取代的5-氨基-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-***并[1，5-c]嘧啶。这两种Baraldi等的方法都是使用NH2CN完成最后的环的闭合。
发明概述
本发明涉及具有结构式I的化合物
或其可药用盐或溶剂合物的制备方法，其中
R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或环烯基；
X是C2-C6亚烷基；
Y是-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-(CH2)2-NH-或
Figure A20048003904400121
Z是R5-苯基、R5-苯基烷基、R5-杂芳基、二苯基甲基、R6-C(O)-、R6-SO2、 或苯基-CH(OH)-；或当Q是
Figure A20048003904400123
时，Z也是苯基氨基或吡啶基氨基；
或Z和Y一起是
R1是1至3个取代基，独立地选自氢、烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；
R2和R3独立地选自氢和烷基；
m和n独立地是2-3；
Q是
R4是1-2个独立地选自氢和烷基的取代基，或在同一碳原子上的两个R4取代基可以形成＝O；
R5是1至5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-CN、二烷基-氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氧基-烷氧基、烷氧基-烷氧基-烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、环烷基-烷氧基、二烷基-氨基-烷氧基、吗啉基、烷基-SO2-、烷基-SO2-烷氧基、四氢吡喃氧基、烷基羰基-烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基-烷氧基、-SO2NH2或苯氧基；或相邻的R5取代基一起是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-，并与它们所连接的碳原子一起形成环；
R6是烷基、R5-苯基、R5-苯基烷基、噻吩基、吡啶基、环烷基、烷基-OC(O)-NH-(C1-C6)烷基-、二烷基-氨基甲基或
Figure A20048003904400131
R9是1-2个独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3和烷氧基-烷氧基的基团；
R10是1-5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-CN、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2烷基；
R12是H或烷基；
R13是烷基-C(O)-或烷基-SO2-；
所述方法包括：
a)在碱存在下，使式II吡唑的羟基
Figure A20048003904400132
与活化剂反应，得到式III化合物，
Figure A20048003904400133
其中L是离去基团，
并且在碱存在下，使式III化合物同式IV化合物偶合
Z-Y-H    IV
而得到式V化合物
Figure A20048003904400141
b)在催化量的酸存在下，用原甲酸三烷基酯处理式V化合物，得到
式VI化合物
其中R7是烷基；
c)在酸存在下，使式VI化合物与式VII的酰肼缩合
H2NHN-C(O)-R  VII
得到式VIII化合物
Figure A20048003904400143
并水解式VIII化合物，得到式IX化合物
Figure A20048003904400144
d)在碱存在下，用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂使式IX化合物环化，得到式I的化合物。
特别是，本发明涉及用氰化剂使式IX化合物环化以得到式I化合物。
发明详述
依据要求保护的方法制备的式I的优选化合物是那些其中R为R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡咯基或R10-苯基，更优选R1-呋喃基的化合物。R1最好为氢或卤素。
另一组优选化合物是其中X是亚乙基的化合物。
Y优选为
Figure A20048003904400151
其中Q是
Figure A20048003904400152
而Q优选为氮。优选m和n各自为2，R4为H。
对于Z的优选定义是R5-苯基、R5-杂芳基、R6-C(O)-或R6-SO2-。R5优选是H、卤素、烷基、烷氧基、羟基烷氧基或烷氧基烷氧基。R6优选是R5-苯基。其中Z是R5-苯基且R5是一个选自烷氧基和烷氧基烷氧基的取代基的化合物是特别优选的。优选的烷氧基是甲氧基，而烷氧基烷氧基更优选例如甲氧基乙氧基和乙氧基乙氧基；甲氧基乙氧基是最优选的。
在步骤a中，该方法的最佳实施方案是用式IV-A化合物
Figure A20048003904400153
在步骤b中，优选的原甲酸三烷基酯是原甲酸三乙酯。
该方法的最佳实施方案是在步骤c用2-糠酸酰肼(2-furoichydrazide)(式VII)，由此制备R是2-呋喃基的式I化合物。
在步骤f中用于环化的优选试剂是氰酸酯。
在一个优选方面，本发明的方法包括式I-A至I-C的化合物的制备
在一个最优选方面，本发明的方法包括式I-A的化合物的制备，包括：
a)在碱存在下，使式II吡唑的羟基
与甲磺酰氯反应，得到式IIIa化合物
Figure A20048003904400163
然后在碱存在下，使式IIIa化合物同式IVa化合物偶合
Figure A20048003904400164
而得到式Va化合物
b)在催化量的酸存在下，用原甲酸三甲酯处理式Va化合物，得到式VIa化合物
Figure A20048003904400171
c)在酸存在下，使式VIa化合物与式VIIa的酰肼缩合
得到式VIIIa化合物
并水解式VIIIa化合物，得到式IXa化合物
d)在碱存在下，用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂使式IXa化合物环化。
式II的原材料在本领域是已知的(见，如Baraldi等，J.Med.Chem.，39，(1996)，p 1165)。
在步骤a中，式II化合物的羟基与包含离去基团L的活化剂反应，其中L是任选取代的烷基磺酰基或芳基磺酰基。当L是磺酰基如甲磺酰、三氟甲磺酰、乙磺酰、苯磺酰、对甲苯磺酰、对溴代苯磺酰或间硝基苯磺酰时，通常含有L的活化剂是L-卤化物，例如，甲磺酰氯。一个优选的离去基团是甲磺酰。
该反应是在温度为约-20℃至约0℃、最优选约0℃，在非质子有机溶剂如CH3CN中进行。使用大约1-2当量、优选约1-1.5当量的活化剂，和大约1-2当量、优选约1-1.5当量的有机碱如二异丙基乙胺。活化的式III化合物未被分离。
让式III化合物与一种式IV的胺偶合。反应在无机碱如NaOH或K2CO3存在下进行，反应温度范围为-50℃至约150℃，优选约-20℃至约0℃，最优选约-10℃。使用约1-2当量的碱。
在步骤b中，通过用在非质子有机溶剂如甲苯中的1-10当量的原甲酸三烷基酯，在回流温度下在催化剂量的酸(如，约1mol％)存在下处理，使式V化合物上的氨基取代基转变为亚氨酸酯。可以使用任何有机或无机酸，但优选的酸是对甲苯磺酸。优选的原甲酸三烷基酯是原甲酸三甲酯。
然后，式VI的亚氨酸酯在步骤c中与式VII的酰肼缩合。该反应在有机溶剂如甲苯，温度范围约-20℃至约110℃，在1-2当量的酸如异丁酸存在下进行。
然后，式VIII化合物在酸性条件下被水解，以形成式IX的开环化合物。该酸可以是无机酸或烷基或芳基磺酸；酸的浓度并不重要，但优选是2-5％。反应在温度范围为约室温至约110℃下进行。
在步骤d，用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂处理使式IX化合物环化，得到式I化合物。该反应在有机溶剂如CH3CN或四氢呋喃(THF)中进行，比率为4-20w/v，优选是约5w/v，任选有水(0-30％v/v，优选约10％)存在。无机碱(如Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、K3PO4、K2HPO4、Na3PO4、Na2HPO4)或有机碱(如三烷基胺)以0.2-0.5当量的比率加入。反应进行的温度在约35℃至回流，优选约53℃至约58℃。使用1-2当量氰化剂，其中氰化剂是氰酸酯或卤化氰。氰酸酯(即式Ar-OCN化合物，其中Ar是任选取代的芳香族部分)的实例为取代的氰酸苯酯，如氰酸2-甲氧基苯酯、氰酸4-甲氧基苯酯、氰酸4-苯基苯酯和双酚A氰酸酯。卤化氰的实例为溴化氰和氯化氰。优选氰酸酯，最优选氰酸2-甲氧基苯酯的。通过添加无机碱(如Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、K3PO4、K2HPO4、Na3PO4、Na2HPO4)的水溶液使反应猝灭。
与以前本领域中所报道的方法的相比，本方法提供了一个优势。那些已知方法使用高毒性和腐蚀性NH2CN以使环发生环化，而本方法使用如氰酸酯(如氰酸2-甲氧基苯酯)或卤化氰(如溴化氰)的氰化剂。此外，与相对较高毒性的卤化氰相比，优选的氰化试剂-氰酸酯更为可取。另外，本发明步骤a的第二部分的反应温度是约150℃，低于在参考文献的制备中所使用的温度。因此，本发明允许在较温和的条件下大规模生产且产量高。
本文所用的“烷基”是指脂族烃基，可以是直链或支链的，在链上包含约1至约6个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接于线性烷基链上。亚烷基，意指二价的烷基，同样意指直链或支链。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中的烷基如前面所描述，除非另有所指。合适的烷氧基的非限制性的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧与母体部分的结合。
“环烷基”是指包括约3至约6个碳原子的非-芳香环***。合适的单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基和环己基等。环亚烷基意指二价环烷基。环链烯基意指包含一个双键的C4-C6环烷基环。
“杂芳基”是指有5-10个原子的单环、双环或苯并稠合的杂芳基，包括2-9个碳原子和独立地选自N、O和S的1-4个杂原子，只要这些环不包括相邻的氧和/或硫原子。环氮的N-氧化物包括在内。单环杂芳基的例子有吡啶基、唑基、异唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和***基。双环杂芳基的例子有萘啶基(如1，5或1，7)、咪唑并吡啶基、吡啶并[2，3]咪唑基、吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。苯并稠合的杂芳基的例子有吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并噻吩基(即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基和苯并呋咱基。全部位置异构体都被考虑，如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R5-取代的杂芳基意指其中可取代的环碳原子有如上定义的取代基的这些基团。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中的烷基如前所述。合适的烷硫基的非限制性例子有甲硫基、乙硫基和异丙硫基。与母体部分的结合是通过硫进行。
“烷基磺酰”是指烷基-S(O2)-基团。与母体部分的结合是通过磺酰基进行。
“烷基亚磺酰”是指烷基-S(O)-基团。与母体部分的结合是通过亚磺酰基。
“羰基”是指-C(O)-部分，如烷氧基羰基意指烷氧基-C(O)-基团(也就是烷基-O-C(O)-)。
“乙酰基”是指-C(O)CH3。
“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子物理结合。该物理结合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入在晶态固体的结晶晶格中时。“溶剂合物”包含了溶液相和可分离的溶剂合物两者。合适的溶剂的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物和类似的溶剂合物。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的一种溶剂合物。
本发明中的某些化合物可能以不同的立体异构体形式(如，对映体、非对映异构体和阻转异构体)存在。本发明考虑了所有这些纯形式和混合物(包括外消旋混合物)形式的立体异构体。
某些化合物的性质为酸性，如那些带有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可以形成可药用盐。这些盐的例子可以包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也考虑了同可药用胺形成的盐，所述胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基甲葡糖胺等。
某些碱性化合物也形成可药用盐，如酸加成盐。例如，吡啶并-氮原子可以同强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物也同弱酸形成盐。用于盐形成的合适酸的例子有盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、甲磺酸和在本领域技术中所熟知的其它无机酸和羧酸。通过将游离碱形式以常规方式同足够量的所需酸接触以产生盐，来制备这些盐。通过用合适的稀的碱水溶液(如稀的NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液)去处理盐，可使这些游离碱形式再生。这些游离碱形式与其相应的盐在某些物理特性上有所不同，如在极性溶剂中的溶解度，然而对于本发明的目的而言，这些酸盐和碱盐在别的方面与它们相应的游离碱形式是相同的。
所有这些酸盐和碱盐在本发明的范围内均意指可药用盐，并且对于本发明的目的而言，所有的酸盐和碱盐被认为等同于其相应的游离形式。
以下是对使用本发明方法进行化合物的制备的叙述。
下列缩写用于说明书和权利要求书中：Ms(甲基磺酰)；Me(甲基)；Et(乙基)；LOD(干燥损失)；DMAP(4-二甲氨基-吡啶)；andDMSO(二甲基亚砜)。
                    实施例1
步骤a：
Figure A20048003904400221
在0℃，向在CH3CN(600毫升)中化合物II(200.0克，1.0当量)和二异丙基乙胺(280毫升，1.2当量)的混合物中缓慢加入CH3SO2Cl(112毫升，1.1当量)。在添加完成后，在5℃加入NaOH(25％，250毫升)，然后加入化合物IVa(34.2克，1.1当量)的水(600毫升)溶液。将该反应混合物回流6小时，然后浓缩至体积为900毫升，以除去CH3CN。将水(1.2升)加入到该反应混合物中，将该批料冷却至22℃。将该批量过滤，用水(600毫升)冲洗湿滤饼，然后在真空箱中于65℃干燥24小时。得到黄色产物(大约415克)。
1H NMR(CDCl3)：7.52(s，1H)，6.95(s，4H)，5.89(s，2H)，4.18(m，2H)，4.06(m，2H)，3.78(m，2H)，3.47(s，3H)，3.11(m，4H)，2.83(m，2H)，2.72(m，4H).
步骤b：
将在甲苯(1.2升)中的化合物Va(150.0克，1.0当量)、原甲酸三甲酯(120毫升，2.6当量)和催化剂量的对甲苯磺酸的混合物加热至温度在105-115℃间。使该反应混合物缓慢地浓缩至520毫升。然后将该反应混合物冷却至15-25℃，加入庚烷(1.6升)以完成沉淀作用。将该批料过滤，用庚烷冲洗，并在真空箱里于20-30℃干燥约24小时至LOD＜0.5％。得到浅灰色的产物(大约160.8克)。
质谱：M+1＝413.1H NMR(DMSO)：8.55(s，1H)，7.90(s，1H)，6.80(m，4H)，4.15(m，2H)，4.00(m，2H)，3.95(s，3H)，3.65(m，2H)，3.30(s，3H)，2.94(bs，4H)，2.70(bs，2H)，2.55(bs，4H).13CNMR(DMSO)：162.5，152.4，150.4，141.4，117.6，115.3，114.8，79.7，70.9，67.5，58.5，56.9，55.0，53.0，49.7，45.3.替代步骤b：
Figure A20048003904400231
将在甲苯(1.8升)中的化合物Va(300.0克，1.0当量)、原甲酸三乙酯(280毫升，2.6当量)和催化剂量的对甲苯磺酸(3.0克)的混合物加热至温度在105-115℃间。将该反应混合物缓慢地浓缩至1000毫升。然后让该反应混合物冷却至15-25℃，加入庚烷(2.1升)以完成沉淀作用。该批料经过滤，用庚烷冲洗，并在真空箱里于20-30℃干燥约24小时至LOD＜0.5％。得到浅灰色的产物-VIb(大约301.2克)。
质谱：M+1＝427.1HNMR(DMSO)：8.50(S，1H)，7.92(S，1H)，6.81(m，4H)，4.35(m，2H)，4.10(t，2H)，3.99(m 2H)，3.60(m，2H)，3.30(s，3H)，2.90(bs，4H)，2.50(m，4H)，2.70(t，2H)，1.38(t，3H).13CNMR(DMSO)：162.1，152.4，150.6，145.8，141.4，117.6，115.3，114.9，79.770.9，67.4，64.1，58.5，56.9，53.0，49.7，45.4，14.2.
步骤c：
Figure A20048003904400241
混合化合物VIa(100克，1.0当量)、化合物VIIa(2-糠酸酰肼)(28.8克，0.97当量)、甲苯(400毫升)和异丁酸(23毫升，1.0当量)，将该反应混合物加热至50℃并搅拌4小时以上。将该反应混合物在50℃馏出至约300毫升。将该反应混合物加热至110℃，恒沸蒸馏以除去在反应中生成的水，然后将混合物在110-115℃搅拌4小时以上。在冷却至25℃后，将该反应混合物加入4.1％HCl溶液(450毫升)并加热至回流。在回流下搅拌该反应混合物2小时以上，然后冷却至25℃。让该反应化合物沉降，将水相与有机相分离。水相加热至50℃，将pH调整到1.8至2.8间。在pH调整后，将水层在50℃搅拌30分钟，然后缓慢地冷却至0℃达2小时以上。将水相在0℃搅拌1小时以完成沉淀作用。固体经过滤，并用水(250毫升)冲洗。产物在真空箱中于75-80℃干燥。产物以单HCl盐分离，产量是110克(82％)。MS：m/z 479，463，447，433，419，298，286，285，272，263，249，247，243，235，229，216，206，194，191.1H NMR(DMSO-d6)：δ8.03(s，1H)；7.9(d，1H)；7.35(d，1H)；7.1(m，2H)；6.9(m，2H)；6.7(m，1H)；4.6(m，2H)；4.05(m，2H)；3.6(m，4H)；3.5(broad，6H)；3.3(s，3H)；2.5(m，2H)
或者，可用等当量的化合物VIb取代化合物VIa以得到化合物IXa。
步骤d：向温度在53-58℃间在CH3CN(500毫升)和水(10毫升)中的化合物IXa(100.0克，1.0当量)和KHCO3(40克，1.5当量)的混合物中缓慢加入氰酸2-甲氧基苯酯(39.0克，1.35当量)。该反应混合物在温度53-58℃间振摇1小时。在结束反应时，加入10％NaOH水溶液(200毫升)以猝灭反应。然后，将该批料冷却至温度在20-25℃间，并过滤。滤饼用水(400毫升)和CN3CN(400毫升)冲洗，在真空箱中于65-75℃干燥约12小时。得到白色产物(大约91.0克)，收率约95％。
质谱：M+1＝504.1HNMR(DMSO)：8.37(s，1H)，8.13(bs，2H)，7.95(m，1H)，7.18(m，1H)，6.78(m，4H)，6.70(m，1H)，4.38(m，2H)，4.93(m，2H)，3.56(m，2H)，3.37(s，3H)，2.90(m，4H)，2.80(m，2H)，2.55(m，4H)，2.45(m，2H).
                       实施例2
向温度在75-85℃间在CH3CN(850毫升)中的化合物IXa(实施例1，步骤c)(50.0克，1.0当量)和DMAP(24.0克，2.0当量)的混合物中缓慢加入在CH3CN(150.0毫升)中的BrCN(15.0克，1.3当量)溶液。再将该反应混合物回流3小时。将反应冷却至25℃，加入10％NaOH溶液(500毫升)以猝灭反应。该批料经过滤，用水冲洗并在真空箱里于65-75℃干燥约24小时。得到浅灰色产物(大约32.0克)。
质谱：M+1＝504.1HNMR(DMSO)：8.37(s，1H)，8.13(bs，2H)，7.95(m，1H)，7.18(m，1H)，6.78(m，4H)，6.70(m，1H)，4.38(m，2H)，4.93(m，2H)，3.56(m，2H)，3.37(s，3H)，2.90(m，4H)，2.80(m，2H)，2.55(m，4H)，2.45(m，2H).
                           实施例3
Figure A20048003904400252
向温度在60-70℃间在THF(500毫升)中的化合物IXa(实施例1，步骤c)(100.0克，1.0当量)、水(100毫升)和NaOH(50％，17.0克)的混合物中缓慢加入在THF(125.0毫升)中的氰酸双酚A酯(30.0克，1.1当量)溶液。再将该反应混合物回流1.5小时。将反应混合物冷却至25℃，经过滤，用水冲洗并在真空箱里于65-75℃干燥约24小时。得到浅灰色产物(大约88.0克)。
质谱：M+1＝504.1HNMR(DMSO)：8.37(s，1H)，8.13(bs，2H)，7.95(m，1H)，7.18(m，1H)，6.78(m，4H)，6.70(m，1H)，4.38(m，2H)，4.93(m，2H)，3.56(m，2H)，3.37(s，3H)，2.90(m，4H)，2.80(m，2H)，2.55(m，4H)，2.45(m，2H).
尽管连同上面陈述的具体实施方案一起描述了本发明，但许多其替代方案、改进和变化对本领域技术人员而言是显而易见的。所有这些替代方案、改进和变化都将落入本发明的精神和范畴内。

Claims (16)

1.具有结构式I的化合物或其可药用盐或溶剂合物的制备方法
Figure A2004800390440002C1
其中
R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或环烯基；
X是C2-C6亚烷基；
Y是-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-(CH2)2-NH-或
Figure A2004800390440002C2
且
Z是R5-苯基、R5-苯基烷基、R5-杂芳基、二苯基甲基、R6-C(O)-、R6-SO2、 或苯基-CH(OH)-；或当Q是
Figure A2004800390440002C4
时，Z也是苯基氨基或吡啶基氨基；
或者
Z和Y一起是
Figure A2004800390440002C5
R1是1至3个独立地选自以下的取代基：氢、烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；
R2和R3独立地选自氢和烷基；
m和n独立地是2-3；
Q是
Figure A2004800390440003C1
R4是1-2个独立地选自氢和烷基的取代基，或在同一碳原子上的两个R4取代基可以形成＝O；
R5是1至5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-CN、二烷基-氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氧基-烷氧基、烷氧基-烷氧基-烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、环烷基-烷氧基、二烷基-氨基-烷氧基、吗啉基、烷基-SO2-、烷基-SO2-烷氧基、四氢吡喃氧基、烷基羰基-烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基-烷氧基、-SO2NH2或苯氧基；或相邻的R5取代基一起是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-，并与它们所连接的碳原子一起形成环；
R6是烷基、R5-苯基、R5-苯基烷基、噻吩基、吡啶基、环烷基、烷基-OC(O)-NH-(C1-C6)烷基-、二烷基-氨基甲基或
R9是1-2个独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3和烷氧基-烷氧基的基团；
R10是1-5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-CN、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2烷基；
R12是H或烷基；
R13是烷基-C(O)-或烷基-SO2-；
所述方法包括：
a)在碱存在下，使式II吡唑的羟基
Figure A2004800390440004C1
与活化剂反应，得到式III化合物，
其中L是离去基团，
并且在碱存在下，使式III化合物同式IV化合物偶合
                    Z-Y-H    IV
而得到式V化合物
Figure A2004800390440004C3
b)在催化量的酸存在下，用原甲酸三烷基酯处理式V化合物，得到式VI化合物
Figure A2004800390440004C4
其中R7是烷基；
c)在酸存在下，使式VI化合物与式VII的酰肼缩合
                H2NHN-C(O)-R  VII
得到式VIII化合物
并水解式VIII化合物，得到式IX化合物
Figure A2004800390440005C1
d)在碱存在下，用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂使式IX化合物环化。
2.权利要求1所述的制备式I化合物的方法，其中：R为R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡咯基或R10-苯基；R1是氢或卤素；X是亚乙基；Y是 其中Q是 或 Z是R5-苯基、R5-杂芳基、R6-C(O)-或R6-SO2-；R6是R5-苯基。
3.权利要求2的方法，其中R为R1-呋喃基；R1是氢或卤素；Q是 m和n各自为2；R4是H；Z是R5-苯基；而且R5是一个选自烷氧基和烷氧基烷氧基的取代基。
4.权利要求2的方法，其中L是任选地取代的烷基磺酰基或芳基磺酰基。
5.权利要求4的方法，其中L是选自甲磺酰、三氟代甲磺酰、乙磺酰、苯磺酰、对甲苯磺酰、对溴苯磺酰和间硝基苯磺酰的烷基磺酰基或芳基磺酰基。
6.权利要求5的方法，其中L是甲磺酰。
7.权利要求1步骤b的方法，其中原甲酸三烷基酯是原甲酸三甲酯。
8.权利要求1的方法，其中步骤d中的氰化剂是氰酸酯。
9.权利要求8的方法，其中所述氰酸酯选自氰酸2-甲氧基苯酯、氰酸4-甲氧基苯酯、氰酸4-苯基苯酯和双酚A氰酸酯。
10.权利要求9的方法，其中所述氰酸酯是氰酸2-甲氧基苯酯。
11.权利要求1所述的制备式I-A化合物的方法
包括：
a)在碱存在下，使式II吡唑的羟基
与甲磺酰氯反应，得到式IIIa化合物
Figure A2004800390440006C3
然后在碱存在下，使式IIIa化合物同式IVa化合物偶合
Figure A2004800390440006C4
而得到式Va化合物
Figure A2004800390440006C5
b)在催化量的酸存在下，用原甲酸三甲酯处理式Va化合物，得到式VIa化合物
c)在酸存在下，使式VIa化合物与式VIIa的酰肼缩合
Figure A2004800390440007C1
得到式VIIIa化合物
Figure A2004800390440007C2
并水解式VIIIa化合物，得到式IXa化合物
d)在碱存在下，用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂使式IXa化合物环化。
12.权利要求11的方法，其中所述氰化剂是选自氰酸2-甲氧基苯酯、氰酸4-甲氧基苯酯、氰酸4-苯基苯酯和双酚A氰酸酯的氰酸酯。
13.制备式I的化合物或其可药用盐或溶剂合物的方法，
其中
R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或环烯基；
X是C2-C6亚烷基；
Y是-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-(CH2)2-NH-或
Z是R5-苯基、R5-苯基烷基、R5-杂芳基、二苯基甲基、R6-C(O)-、R6-SO2、
Figure A2004800390440008C2
或苯基-CH(OH)-；或当Q是 时，Z也是苯基氨基或吡啶基氨基；
或者
Z和Y一起是
R1是1至3个独立地选自以下的取代基：氢、烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基；
R2和R3独立地选自氢和烷基；
m和n独立地是2-3；
Q是
R4是1-2个独立地选自氢和烷基的取代基，或在同一碳原子上的两个R4取代基可以形成＝O；
R5是1至5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-CN、二烷基-氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氧基-烷氧基、烷氧基-烷氧基-烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、环烷基-烷氧基、二烷基-氨基-烷氧基、吗啉基、烷基-SO2-、烷基-SO2-烷氧基、四氢吡喃氧基、烷基羰基-烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基氧基-烷氧基、-SO2NH2或苯氧基；或相邻的R5取代基一起是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-，并与它们所连接的碳原子一起形成环；
R6是烷基、R5-苯基、R5-苯基烷基、噻吩基、吡啶基、环烷基、烷基-OC(O)-NH-(C1-C6)烷基-、二烷基-氨基甲基或
Figure A2004800390440009C1
R9是1-2个独立地选自氢、烷基、羟基、烷氧基、卤素、-CF3和烷氧基-烷氧基的基团；
R10是1-5个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-CN、-NH2、烷基氨基、二烷基氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2烷基；
R12是H或烷基；
R13是烷基-C(O)-或烷基-SO2-；
所述方法包括在碱存在下，使用选自氰酸酯和卤化氰的氰化剂使式IX化合物环化
14.权利要求13的方法，其中所述氰化剂是选自氰酸2-甲氧基苯酯、氰酸4-甲氧基苯酯、氰酸4-苯基苯酯和双酚A氰酸酯的氰酸酯。
15.权利要求13的制备式I化合物的方法，其中：R为R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡咯基或R10-苯基；R1是氢或卤素；X是亚乙基；Y是
Figure A2004800390440009C3
其中Q是
Figure A2004800390440009C4
或 Z是R5-苯基、R5-杂芳基、R6-C(O)-或R6-SO2-；R6是R5-苯基。
16.权利要求15的方法，其中R为R1-呋喃基；R1是氢或卤素；Q是 m和n各自为2；R4是H；Z是R5-苯基；而且R5是一个选自烷氧基和烷氧基烷氧基的取代基。
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