ES2240544T3 - Nuevos derivados de pleuromutilina. - Google Patents

Nuevos derivados de pleuromutilina.

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ES2240544T3
ES2240544T3 ES01986687T ES01986687T ES2240544T3 ES 2240544 T3 ES2240544 T3 ES 2240544T3 ES 01986687 T ES01986687 T ES 01986687T ES 01986687 T ES01986687 T ES 01986687T ES 2240544 T3 ES2240544 T3 ES 2240544T3
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ES
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mmol
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ES01986687T
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English (en)
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John Stephen GlaxoSmithKline ELDER
Andrew Keith GlaxoSmithKline FORREST
Richard Lewis GlaxoSmithKline JARVEST
Robert John GlaxoSmithKline SHEPPARD
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Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

Un compuesto de formula (IA) o (IB): **(Fórmulas)** en las que R1 es cicloalquilo C(3-6) sustituido por amino, carbamoil o dialquil C(1-6) amino alquilo C(1-6); R2 es vinilo o etilo; R3 es H, OH ó F, y R4 es H, o R3 es H y R4 es F, y R5 y R6 forman conjuntamente un grupo oxo; o R3 y R4 son cada uno H, R5 es OH ó H y R6 es H, o R5 es H y R6 es OH o H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Nuevos derivados de pleuromutilina.
La presente invención se refiere a compuestos nuevos, a los procedimientos para su uso en terapia médica y de forma particular en terapia antibacteriana.
La pleuromutilina, el compuesto de la formula (A), es un antibiótico de origen natural que tiene actividad antimicoplasmal y una actividad modesta antibacteriana. La mutilina y otros compuestos con un OH libre en el C14 son inactivos. Se ha investigado el impacto de una modificación adicional en el C-14 sobre la actividad de la pleuromutilina (H. Egger y H. Reinshagen, J. Antibióticos, 1976, 29, 923). Se ha encontrado que sustituyendo el grupo hidroxilo de la fracción del éster glicólico en la posición 14 por otro grupo enlazado con O, S o N mejoraba la actividad antimicrobiana. De esta forma, l introducción de un grupo dietilaminoetiltio proporciona el compuesto de formula (B), también conocido como Tiamulina, que se usa en como antibiótico veterinario (G. Hogenauer en Antibiotics, Vol. V, part 1, ed. F.E. Hahn, Springer-Verlag, 1979, p. 344).
1
En esta solicitud se utiliza el sistema de numeración no convencional que por lo general se usa en la literatura (G. Hogenauer, loc. citt.).
El documento WO 97/25309 (SmithKline Beecham) describe una modificación adicional del grupo aciloxi, describiendo inter alia derivados de -O-carbamoílo (R^{a}ONR^{b}CO- y R^{a}CONR^{b}CO-) de mutilina en los que R^{a} puede tener un intervalo de valores, entre los que se incluyen hidrocarburos saturados o insaturados, sustituidos de forma opcional (cíclicos), o un grupo arilo o heterocíclico sustituido de forma opcional, y R^{b} se selecciona de una variedad de grupos monovalentes.
El documento WO 98/05659 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales -O-carbamoílo de mutilina en el que el átomo N del grupo carbamoílo se asila por un grupo que incluye una fracción de azabicíclico.
El documento WO 99/21855 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o 19,20-dihidromutilina, en los que la fracción de éster glicólico en la posición 14 se sustituye por el grupo R^{2}(CH_{2})_{m}X(CH_{2})n
CH_{2}COO- en el que R^{2} es un grupo aromático mono- o bicíclico.
El documento WO 00/27790 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o de 19,20-dihidromutilina espirocíclico, carbamato de acilo, carboxilato de heteroaril alquilo o carboxilato de arilalcoxialquilo.
El documento WO 00/37074 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o de 19,20-dihidromutilina que tengan un sustituyente de acetato de heteroarilo en la posición C-14.
El documento WO 00/73287 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o de 19,20-dihidromutilina que tengan un sustituyente de carboxilato de isoxazolina en la posición C-14.
El documento WO 01/14310 (SmithKline Beecham) describe derivados adicionales de mutilina o de 19,20-dihidromutilina que tengan un sustituyente de beta -cetoéster en la posición C-14.
Además, la 19,20-dihidro-2\alpha-hidroxi-mutilina se describe en G. Schulz y H. Berner en Tetrahedron, 1984, vol. 40, pp 905-917, y diferentes derivados de mutilina o 19,20-dihidromutilina en C-14 de éter, carbamato, amida y urea se describen en Brooks y col. en Bioorg. Med. Chem, 2001, vol. 9, pp1221-1231.
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que algunos nuevos derivados de C-14 carbamato de oxicarbonilo de mutilina presentan una potente actividad antimicrobiana.
De acuerdo con ello la presente invención proporciona un compuesto de formula (IA) o (IB):
2
en las que:
R^{1} es alquilo C_{(1-6)} o cicloalquilo C_{(3-6)} sustituido de forma opcional, o heterociclilo sustituido de forma opcional;
R^{2} es vinilo o etilo;
R^{3} es H, OH ó F, y R^{4} es H, o R^{3} es H y R^{4} es F, y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo; o
R^{3} y R^{4} son cada uno H, R^{5} es OH ó H y R^{6} es H, o R^{5} es H y R^{6} es OH o H, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (IA) incluyen aquellos en los que R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno, y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo.
Además, los ejemplos de compuestos de fórmula (IA) incluyen aquellos en los que R^{3} es OH y R^{4} es hidrógeno, y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo.
Los ejemplos representativos de los grupos R^{3} incluyen H y OH.
Los ejemplos representativos de los grupos R^{4} incluyen H.
De forma preferible, R^{3} y R^{4} son cada uno H.
De forma preferible, R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo.
Cuando se usa en el presente documento, el término "arilo" hace referencia, a no ser que se defina de otra forma, a fenilo o naftilo. Un grupo arilo sustituido comprende hasta cinco, de forma preferible hasta tres sustituyen-
tes.
Los sustituyentes adecuados para un grupo arilo, incluyendo el fenilo cuando forma parte de un grupo bencilo, incluyen por ejemplo, y a no ser que se defina de otra forma, halógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo, aril alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}) alquilo (C_{1-6}), halo alquilo (C_{1-6}), aril alcoxilo (C_{1-6}), hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquil (C_{1-6}) amino, aciloamino, arilcarboniloamino, aciloxi, carboxilo, sales de carboxilo, ésteres de carboxilo, carbamoílo, mono- y di-N alquil (C_{1-6}) carbamoílo, alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquil (C_{1-6}) guanidino, amidino, alquil (C_{1-6}) amidino, sulfoniloamino, aminosulfonilo, alquil (C_{1-6}) tio, alquil (C_{1-6}) sulfinilo, alquil (C_{1-6}) sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilo alquilo (C_{1-6}) y heteroarilo alquilo (C_{1-6}). Además, dos átomos de carbono adyacentes del anillo pueden enlazarse mediante una cadena de alquileno (C_{3-5}) para formar un anillo carbocíclico.
Los sustituyentes adicionales adecuados para un grupo arilo incluyen alquilo (C_{1-6}) sustituido, amino sustituido, aminoalquilo (C_{1-6}), aminoalquil (C_{1-6}) carbonilo, oxamoílo, carbamoíl alquilo (C_{1-6}), ciano alquilo (C_{1-6}), aciloo, carbamoíloxi, carbamoíloxi alquilo (C_{1-6}) y heteroarilcarbonilo sustituido de forma opcional.
Cuando se usa en el presente documento, los términos "alquilo" y "alquenilo" hacen referencia a (de forma individual o como parte de un alcoxi o alqueniloxi) grupos lineales y ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono.
Cuando se usan en el presente documento, los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" hacen referencia a grupos que tengan entre tres y ocho átomos de carbono.
Cuando está sustituido, un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo puede comprender hasta cuatro sustituyentes, de forma preferible hasta dos sustituyentes,
Los sustituyentes adecuados para los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo incluyen arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6}) tio, arilalcoxi (C_{1-6}), arilalquil (C_{1-6}) tio, amino, mono- o di-alquil (C_{1-6}) amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, carbamoílo, ureido, guanidino, alquil (C_{1-6}) guanidino, amidino, alquil (C_{1-6}) amidino, aciloxi (C_{1-6}), azido, hidroxi, y halógeno.
Los sustituyentes adecuados adicionales para los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo incluyen arilo sustituido, heteroarilo sustituido, heterociclilo sustituido, amino sustituido, carbamoíloxi, ureido sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquil (C_{1-6}) sulfonilo, mono- o di-alquil (C_{1-6}) amino alquilo (C_{1-6}), y carbamoílo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}) alquilo (C_{1-6}), cianoalquilo (C_{1-6}) y heteroaril alquilo (C_{1-6}), o carbamoílo sustituido con 2 sustituyentes que conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterociclilo.
Los sustituyentes preferidos del cicloalquilo incluyen hidroxi, amino, carbamoílo y di-alquilC_{(1-6)} aminoalquilo C_{(1-6)}.
Cuando se usan en el presente documento los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" hacen referencia a, a no ser que se defina de otra forma, anillos no aromáticos, sencillos, con puentes y fusionados, que de forma adecuada contienen hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona de oxigeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo heterocíclico contiene de forma preferible entre 4 y 7, de forma preferible 5 ó 6 átomos en el anillo. A un sistema de anillos heterocíclicos fusionados puede incluir anillos carbocíclicos, y necesita incluir únicamente una anillo heterocíclico.
Son ejemplos representativos de anillos heterocíclicos incluyen anillos no aromáticos sustituidos que contienen 1 ó 2 heteroátomos y que tengan de 4 a 7, en particular 5 ó 6, átomos en cada anillo, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, hexahidrofuro[3,2-b]furano, trimetilensulfuro, tetrahidrotiofeno, azetidina, pirrolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina. De forma preferible el anillo heterocíclico contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno.
Cuando está sustituido, un grupo heterociclilo puede comprender hasta sustituyentes. De forma preferible, un sustituyente para un grupo heterociclilo se selecciona de oxo, alquil C_{(1-6)} imino, y los grupos definidos con anterioridad en el presente documento como sustituyentes arilo adecuados.
Son ejemplos representativos de anillos heterocíclicos no aromáticos e insaturados sustituidos por oxo incluyen, por ejemplo, piridona y uracilo sustituido de forma opcional.
Cuando se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" incluye de forma adecuada, a no ser que se defina de otra forma, un sistema de anillo heteroaromático mono- o bicíclico que comprende hasta cuatro de forma preferible 1 o 2, heteroátomos cada uno de ellos seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener entre 4 y 7 de forma preferible 5 o 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillo heteroaromático bicíclico puede incluir un anillo de carbocíclico
Los ejemplos representativos de anillos de heteroarilo incluyen pirazol, isoxazol, piridina, pirimidina y pirazina.
Cuando está sustituido, un grupo heteroarilo puede comprender hasta tres sustituyentes. De forma preferible, se selecciona un sustituyente para un grupo heteroarilo del grupo definido con anterioridad en el presente documento como sustituyentes adecuados para grupos arilo.
Cuando se usan en el presente documento, el término "acilo" incluye formilo y alquil (C_{1-6}) carbonilo.
Cuando se usa en el presente documento, el término "sulfonilo" incluye alquil (C_{1-6}) sulfonilo.
El término halo o halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo
Cuando se usa en el presente documento, el término "amino sustituido", a no ser que se defina de otra forma, hace referencia a un grupo amino sustituido por 1 o 2 sustituyentes.
Los sustituyentes adecuados de un grupo amino incluyen oxamoílo (sustituido de forma opcional en el N por hidroxialquilo (C_{1-6})), acilo, alquil (C_{1-6}) sulfonilo, alquilo (C_{1-6}) (sustituido de forma opcional por, por ejemplo, hidroxi), y carbamoíl alquilo (C_{1-6}).
Se apreciará que, dependiendo de los sustituyentes en la posición C-14, algunos compuestos de la presente invención pueden comprender uno o más centros quirales, de forma que los compuestos pueden tener lugar como estereoisómeros, incluyendo diastereoisómeros y epímeros. La presente invención cubre todos estos estereoisómeros y las mezclas de los mismos, incluyendo los racematos.
Los compuestos 2-hidroxi-sustituidos de formula (I) tienen la configuración 2 (S).
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina, si están en forma cristalina pueden estar hidratados o solvatados. Está invención incluye en su alcance todos los hidratos estequiométricos, así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Los compuestos de acuerdo con la invención se proporcionan sustancialmente en pura forma, por ejemplo, con una pureza de al menos el 50%, de forma adecuada con una pureza de al menos el 60%, de forma ventajosa con una pureza de al menos el 75%, de forma preferible con una pureza de al menos el 85%, de forma más preferible con una pureza de al menos el 95%, especialmente con una pureza de al menos el 98%, todos los porcentajes se calculan en peso/ peso.
Los compuestos de la invención que contienen un grupo básico tales como un sustituyente amino pueden estar en forma de base libre como sal de adición de ácido. Los compuestos que contienen un grupo ácido tales como un sustituyente carboxi pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención que tengan tanto un centro ácido como uno básico pueden estar en la forma de zwitteriones, sal de adición de acido del centro básico y sales de metal alcalino (del grupo carboxi). Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las que se describen en Berge, Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas incluyen clorhidrato, maleato, y metanosulfonato; de manera particular el clorhidrato.
La sales farmacéuticamente aceptables para los grupos ácidos incluyen las que se describen en Berge, Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales adecuadas incluyen las sales de metal alcalino tales como las sales de sodio y potasio.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera sencilla a partir de una (epi-) mutilina o un compuesto de 19,20-dihidro-mutilina adaptando procedimiento bien conocidos en la técnica para formar grupos carbamato. Los procesos representativos se describen en los Documentos WO 97/25309 y WO 98/05659 (SmithKline Beecham plc). En un procedimiento preferido, se hace reaccionar un derivado de cloroformiato con cianato de plata, seguido por reacción con un alcohol. Se apreciará que la una (epi-) mutilina o un compuesto de 19,20-dihidro-mutilina puede proporcionar tanto el alcohol como el componente de cloroformiato.
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula (IA) o (IB), cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de cloroformiato de formula (IIA) o (IIB):
3
en las que:
P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;
R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} son R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tal como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo que se puede convertir en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} respectivamente;
con cianato de plata, en un solvente aprótico adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por tratamiento con un compuesto de alcohol de formula (III):
(III)R^{1A}OH
en la que R^{1A} es R^{1} tal como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo que se puede convertir en R^{1}; en presencia de piridina, en una reacción formadora de carbamato, y después de esto, y si se necesita; convertir P en hidrógeno, y, y si se necesita, convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.
Se apreciará que el procedimiento puede invertirse de forma que el derivado de cloroformiato del alcohol de formula (III) se haga reaccionar con cianato de plata, seguido por la adición de un derivado de pleuromutilina de formula (IVA) o (IVB):
4
en las que P, R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} son como se han definido con anterioridad en el presente documento.
La preparación de los compuestos de cloroformiato de formula (IIA) y (IIB) se describen en los documentos WO 97/25309 y WO 98/05659 (SmithKline Beecham plc).
La conversión de un grupo R^{1A}, R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} o R^{6A} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tiene lugar habitualmente si se necesita un grupo protector durante las anteriores reacciones, o durante la preparación de los reactivos mediante los procedimientos que se describen a continuación.
Cuando P es un grupo protector de hidroxilo, un grupo protector preferido es acilo, por ejemplo, de forma que -OP sea trifluoroacetoxi o dicloroacetoxi. Cuando se pretende que R^{3}, R^{5} o R^{6} sean también hidroxilo, entonces R^{3A}, R^{5A} y R^{6A} son también de forma preferible aciloxi, por ejemplo acetoxi o dicloroacetoxi. Los grupos hidroxilo en las posiciones 11, 3 y 2 (como grupos OP, R^{5A} y R^{6A} y R^{3A}) pueden protegerse usando, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético o anhídrido dicloroacetico y piridina en tetrahidrofurano o N-trifluoroacetil-imidazol en tetrahidrofurano a 0ºC. Una vez que la reacción anteriormente descrita con (III) se ha completado, los grupos acilo protectores pueden eliminarse para restaurar los grupos hidroxilo, por ejemplo mediante hidrólisis, por ejemplo usando NaOH bien en MeOH o en solución tetrahidrofurano/ agua, o hidrógeno carbonato de sodio en etanol acuoso.
Los grupos protectores de hidroxi, carboxi y amino adecuados son aquellos que sean bien conocidos en la técnica, y que se pueden eliminar en condiciones convencionales y sin romper el resto de la molécula. Se proporciona una descripción comprehensiva de las vías en las que se pueden proteger los grupos hidroxi, carboxi y amino en, por ejemplo, Protective Grupos en Organic Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, (Wiley-Interscience, New York, 2nd edición, 1991). Los grupos protectores adecuados incluyen, por ejemplo grupos triorganosililo, tales como, por ejemplo, trialquil sililo y también grupos organocarbonilo y organoxicarbonilo tales como, por ejemplo, acetil, aliloxi carbonilo y 4-metoxibenciloxicarbonilo. Son grupos protectores particularmente adecuados los grupos protectores que incluyen ésteres de alquilo y arilo, por ejemplo metil, etil y fenilo. Los grupos protectores particularmente adecuados de grupos amino son grupos de alcoxicarbonilo tales como tert-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
R^{2A} es típicamente el grupo vinilo R^{2}, y éste se puede convertir en un grupo R^{2} etilo alternativo por hidrogenación del grupo vinilo para formar un grupo etilo, típicamente por hidrogenación sobre un catalizador de paladio (por ejemplo paladio sobre carbón al 10%) en un solvente tal como acetato de etilo, etanol, dioxano, o tetrahidrofurano.
R^{3A} es típicamente hidrógeno, fluoro o hidroxilo protegido, tales como aciloxi. Después de la reacción de acoplamiento, si se necesita, se pueden eliminar los grupos protectores acilo para restaurar los grupos hidroxilo mediante hidrólisis por ejemplo usando NaOH en MeOH, o hidrógeno carbonato de sodio en etanol acuoso.
Un compuesto de formula (IA) en el que R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno y R^{5} y R^{6} forman un grupo oxo pueden preparase también a partir de un material de partida de epi-mutilina. De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula (IA) en el que R^{3} y R^{4} son ambos hidrógeno y R^{5} y R^{6} forman un grupo oxo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de cloroformiato de epi-mutilina de formula (IIC):
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en el que R^{2A} es como se ha definido con anterioridad en el presente documento;
con cianato de plata y a continuación con un compuesto de formula (III), tal como se han definido con anterioridad en el presente documento; bajo condiciones de formación de carbamato como las que se describen anteriormente en el presente documento;
y a continuación tratar el producto con un ácido;
y donde se necesite o requiera, convertir un grupo R^{1A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}.
De forma alternativa un derivado de cloroformiato del alcohol de formula (III) se puede tratar inicialmente con cianato de plata, seguido por un tratamiento con un compuesto de epi-mutilina formula (IID):
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bajo condiciones de formación de carbamato; y a continuación tratar el producto con un ácido; y donde se necesite o requiera convertir un grupo R^{1A} en un grupo R^{1} y un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}.
El tratamiento con ácido anteriormente indicado convierte la configuración de epi-mutilina en el núcleo de mutilina usual de la formula (IA). Típicamente, esta conversión se lleva a cabo mediante tratamiento con HCl o reactivo de Lukas (HCl conc. saturado con ZnCl_{2}) en dioxano.
Se apreciará que puede ser necesario interconvertir un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6} en otro grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o R^{6}. Esto se produce típicamente cuando se usa un compuesto de formula (IA/B) como precursor inmediato de otro compuesto de formula (IA/B), o cuando es mas fácil introducir un sustituyente más complejo o reactivo al final de una secuencia de síntesis. Un grupo sustituyente en R^{1} se puede convertir en otro grupo sustituyente usando uno de los procedimientos generales para la transformación de grupos funcionales que se describe en la bibliografía (por ejemplo un éster carboxílico puede hidrolizarse a un ácido carboxílico con una base; un ácido se puede convertir en una amida; un grupo tert-butoxicarbonilamino puede convertirse en una amina mediante tratamiento con ácido trifluoroacético; un grupo amino se puede alquilar o acilar), siempre que el procedimiento elegido sea compatible con el resto de los grupos funcionales de la molécula (por ejemplo, la cetona en la posición C-3 del núcleo de la pleuromutilina).
Las transformaciones de grupos funcionales son bien conocidas en la técnica, y se describen en, por ejemplo, Comprehensive Organic Funcional Grup Transformations, eds. A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, y C.W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995), Comprehensive Organic Chemistry, eds. D. Barton y W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979), y Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989).
Los compuestos de formula (IIA) en los que R^{3A} y R^{4A} son hidrógeno, (IIB) y (IIC) se pueden preparar de forma sencilla de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo G. Schulz y H. Berner, Tetrahedron, 1984, 40, 905, y en los documentos WO 97/25309 y WO 98/05659 (SmithKline Beecham). Cuando sea necesario, y como se ha descrito anteriormente en el presente documento, la saponificación del grupo C-14 éster puede llevarse a cabo en el momento oportuno usando técnicas convencionales tales como hidróxido de sodio o metóxido de sodio en metanol, o en solución acuosa de tetrahidrofurano.
El compuesto de 2-diazo intermedio puede hacerse reaccionar con un ácido carboxílico para dar un derivado de 2-aciloxi-mutilina. De forma adecuada, la reacción con ácido dicloroacético proporciona un derivado de 2-dicloroacetoxi-mutilina, que se puede desproteger como se ha descrito anteriormente para proporcionar el derivado (2S)-hidroxi, en una etapa adecuada.
Los compuestos de formula (IIA) en los que R^{3A} es fluoro se pueden obtener haciendo reaccionar 2-diazo-mutilina con una fuente de fluoruro de hidrógeno. De forma conveniente, la fuente de fluoruro de hidrógeno es un complejo aminado de fluoruro de hidrógeno tal como fluoruro de hidrógeno-piridina. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente anhidro por ejemplo dietil éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano), (a una temperatura de -15ºC a 25ºC). Esta reacción produce (2S)-2-fluoro derivados Los 2R)-2-Fluoro-mutilina derivados se pueden preparar tratando el (2S)-isómero con una base (por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en etanol). Esto producirá normalmente una mezcla de isómeros (2S) y (2R) que se pueden separar usando técnicas convencionales, tales como cromatografía y cristalización.
Los compuestos de formula (IIA) en los que R^{5} es hidroxi y R^{6} es hidrógeno se pueden preparar de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo, por reducción de la mutilina con hidruro de aluminio y litio tal como se describe en Birch et al, Tetrahedron, 1966, supp 8 (II), 359-387; o por reducción con hidruro de tri-ter-butoxi aluminio y litio en dioxano tal como se describe en G. Schultz et al, Tetrahedron, 1984, 40, 905-917,
Los compuestos de formula (IIA) en los que R^{5} es hidrógeno y R^{6} es hidroxi se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía, por ejemplo, por reducción de una mutilina con litio y metanol en amoniaco líquido, tal como se describe en Birch et al, Tetrahedron, 1966, supp 8 (II), 359-387.
Los compuestos de formula (IIA) en los que R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno se pueden preparar de acuerdo con los procedimiento de G. Schultz et al, Tetrahedron, 1984, 40, 905-917, mediante reducción con hidróxido de potasio e hidrazina en dietilén glicol a reflujo.
Los compuestos de la presente invención pueden contener un centro quiral, y por tanto los procedimiento anteriores pueden producir una mezcla de diaestereoisómeros. Se puede preparar un diastereoisómero sencillo preparando dicha mezcla de diaestereoisómeros mediante técnicas convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina, y, si están en forma cristalina, puede estar hidratada o solvatada de manera opcional. Cuando se dejan cristalizar algunos de los compuestos de esta invención, o se recristalizan en solventes orgánicos, el solvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. De forma similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse en solventes que contienen agua. En dichos casos, puede estar presenta agua de hidratación en el producto cristalino. Los procedimientos de cristalización producirán normalmente hidratos estequiométricos. Los compuestos que contienen cantidades variables de agua pueden producirse mediante procedimientos tales como liofilización
Los compuestos de acuerdo con la invención se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo con al menos un 50% de pureza, de manera adecuada con al menos un 60% de pureza, de forma ventajosa con al menos un 75% de pureza, de forma preferible con al menos un 85% de pureza, de forma más preferible con al menos un 95% de pureza, especialmente con al menos un 98% de pureza, todos los porcentajes se calculan como peso/peso. Una forma impura o menos pura de un compuesto de acuerdo con la invención puede, por ejemplo, usarse en la preparación de una forma más pura del mismo compuesto o de un compuesto relacionado (por ejemplo, un derivado correspondiente) adecuado para uso farmacéutico.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables y derivados del los compuestos de la invención. La formación de sales puede ser posible cuando uno de los sustituyentes contiene un grupo ácido o básico. Las sales se pueden preparar mediante intercambio de sales de forma convencional.
Las sales de adición de ácido pueden se farmacéuticamente aceptables o no farmacéuticamente aceptables. En este último caso, dichas sales pueden ser útiles para aislamiento y purificación del compuesto de la invención, o intermedios del mismo, posteriormente se convertirán en una sal farmacéuticamente aceptable o en la base libre.
Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables o derivados tienen propiedades antimicrobianas, y por tanto tienen uso en terapia, en particular para tratar infecciones microbianas en animales, en especial mamíferos, incluyendo seres humanos, en particular seres humanos y animales domésticos (incluyendo animales de granja). Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de infecciones causadas por, por ejemplo, bacterias Gram-positivas y Gram-negativas y micoplasmas, incluyendo, por ejemplo, Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus sp., Neisseria sp., Legionella sp., Chlamydia sp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, y Mycoplasma gallisepticum.
Además, los compuestos de esta invención son activos frente a organismos bacterianos que son resistentes (incluyendo multirresistencia) a otros agentes antibacterianos, por ejemplo, antibióticos de beta-lactama tales como, por ejemplo, meticillina; macrólidos; y quinolonas. Dichos organismos bacterianos incluyen, por ejemplo, Staphilococcus aureus (MRSA) resistentes a la meticillina y Streptococcus pneumoniae resistentes a fármacos (DRSP). Los compuestos de la presente invención son por tanto útiles para el tratamiento de infecciones causadas por estas bacterias.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o derivado o solvato de los mismos, para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones microbianas en animales, especialmente en seres humanos y en mamíferos domesticados.
Los compuestos de la presente invención muestran buena actividad frente a Chlamydia pneumoniae. Ésta se ha implicado en dolencias cardiacas, especialmente en el desarrollo de la infección vascular (consultar, por ejemplo el Documento FR 2,771,008-A1, Hoechst Marion Roussel SA). De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de formula (I) para la preparación de un medicamento para evitar la aterosclerosis inducida por C pneumoniae. Un compuesto de formula (I) se puede usar también en combinación con un agente anti-aterosclerótico, para reducir la incidencia de ataque cardiaco u otros eventos cardiacos. Los ejemplos representativos de agente anti-ateroscleróticos incluyen el tipo de compuestos que disminuyen el colesterol, que se denominan de manera genérica "estatinas", por ejemplo atorvastatina (Lipitor, Warner Lambert), pravastatina (Pravachol), simvastatina (Lipovas, Merck) y cerivastatina (Baycol, Bayer). Se ha sugerido también que Chlamydia pneumoniae puede contribuir a la Enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de formula (I) para la preparación de un medicamento para tratar la Enfermedad de Alzheimer.
La invención proporciona además el uso de un compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o derivado o solvato de los mismos en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones microbianas.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar infecciones de la piel y de los tejidos blandos mediante aplicación tópica. De acuerdo con ello, en un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o derivado o solvato de los mismos en la preparación de a medicamento adaptado para administración tópica para uso en el tratamiento de infecciones de la piel y de los tejidos blandos, y también para el tratamiento del acné en seres humanos.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también para la eliminación o reducción del transporte nasal de bacteria patógenas, tales como S. aureus, H. influenzae, S. pneumonia y M. catarrhalis, en particular la colonización de la nasofaringe por dichos organismos, mediante la administración de un compuesto de la presente invención. De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o derivado o solvato de los mismos en la manufacture de un medicamento adaptado para su administración en la cavidad nasal para reducir o eliminar el transporte nasal de bacteria patógenas. De forma preferible, el medicamento se adapta para que se libere de manera focalizada en la nasofaringe, en particular la nasofaringe anterior.
Dicha reducción o eliminación del transporte nasal se cree que es útil para la profilaxis de la sinusitis bacteriana aguda recurrente, u otitis media recurrente en seres humanos, en particular para la reducción del número de episodios que experimente un paciente en un periodo de tiempo dado, o aumentando el periodo entre episodios. De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o derivado o solvato de los mismos para la fabricación de un medicamento adaptado para su administración en la cavidad nasal para la profilaxis de la sinusitis bacteriana aguda recurrente, u otitis media recurrente.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en tratar la sinusitis crónica. De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o derivado o solvato de los mismos para la fabricación de un medicamento, para tratar la sinusitis crónica.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse de forma adecuada al paciente en una dosificación diaria de 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal. Para un adulto humano 8con aproximadamente 70 kg de peso corporal), se pueden administrar diariamente de 50 a 3000 mg, por ejemplo aproximadamente 1500 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención. De forma adecuada, la dosificación para seres humanos adultos está comprendida entre 5 y 20 mg/kg y día. Sin embargo, se pueden usar dosificaciones superiores o inferiores, de acuerdo con la práctica clínica normal.
Para disminuir el riesgo de estimular el desarrollo de organismos resistente durante la profilaxis de la otitis media recurrente o de la sinusitis bacteriana aguda recurrente, es preferible administrar el fármaco de forma intermitente en lugar de continua. En un régimen adecuado de tratamiento intermitente para la profilaxis de la otitis media recurrente o de la sinusitis bacteriana aguda recurrente, se administra la sustancia fármaco diariamente, durante unos pocos días, por ejemplo de 2 a 10, de forma adecuada de 3 a 8, de forma más adecuada aproximadamente 5 días, la administración se repite después de un intervalo, por ejemplo de un mes en un intervalo de meses, por ejemplo hasta seis meses. De forma menos preferible, la sustancia fármaco se puede administrar diariamente de forma continua, en un periodo prolongado, por ejemplo, varios meses. De forma adecuada, para la profilaxis de la otitis media recurrente o de la sinusitis bacteriana aguda recurrente (RABS), la sustancia fármaco se administra una o dos veces al día. De forma adecuada, la sustancia fármaco se administra durante los meses de invierno, cuando las infecciones bacterianas tales como la otitis media recurrente o de la sinusitis recurrente tienden a ser más frecuentes. La sustancia fármaco puede administrarse con una dosificación de entre 0,05 a 1,00 mg típicamente aproximadamente 0,1 a 0,2 mg, en cada orificio de la nariz, una o dos veces al día.
De forma más general, los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse para administración de cualquier manera conveniente para uso en medicina veterinaria o humana, en analogía con otros antibióticos.
De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable o derivado o solvato de los mismos junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse para administración por cualquier vía, por ejemplo oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden, por ejemplo, estar en forma de de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, cremas, jarabes, sprays o preparaciones líquidas por ejemplo soluciones o suspensiones, que pueden formularse para uso oral o estériles para administración parenteral mediante inyección o infusión.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales incluyendo, por ejemplo, agentes ligantes por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinil pirrolidona; rellenos, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de empastillado, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilén glicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de patata; y agentes mojantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo lauril sulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica
normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de por ejemplo, soluciones, emulsione, jarabes o elixires, acuosos u oleosos, o se pueden presentar como producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, incluyendo, por ejemplo, agentes suspensores por ejemplo sorbitol, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos (por ejemplo glicerina), propilén glicol, o etil alcohol; conservantes, por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoato o acido sórbico; y, si se desea, agentes colorantes y aromatizantes convencionales.
Las composiciones de acuerdo con la invención definidas para administración tópica pueden, por ejemplo, estar en forma de pomadas cremas, lociones, gotas para ojos, gotas para oídos, gotas para nariz, spray nasal, apósitos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos apropiados y convencionales, incluyendo, por ejemplo, conservantes, solventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Dichas formulaciones tópicas pueden también contener vehículos compatibles convencionales, por ejemplo bases de crema o pomada, etanol o alcohol de oleílo para lociones y bases acuosas para sprays. Dichos vehículos puede constituir de aproximadamente 1% a aproximadamente 98% en peso de la formulación; de manera más frecuente constituirán hasta aproximadamente un 80% en peso de la formulación.
Las composiciones de acuerdo con la invención definidas para administración tópica, además de lo anterior, pueden contener también un agente antiinflamatorio; por ejemplo, betametasona.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse como supositorios, que pueden contener bases para supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otros glicéridos.
Las composiciones de acuerdo con la invención definidas para administración parenteral pueden de forma conveniente estar en forma de dosificación fluida, que se pueden preparar usando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, puede tanto disolverse como suspenderse en el vehículo. Para la preparación de la soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y rellenarse de forma estéril antes de rellenarse un vial o ampolla adecuados, que se sellan a continuación. De forma ventajosa, se pueden disolver en el vehículo aditivos convencionales, incluyendo, por ejemplo, anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes Con el objetivo de mejorar la estabilidad de la solución, la composición puede congelarse tras rellenarse en el vial, y se puede eliminar el agua bajo vacío, el polvo seco liofilizado en polvo puede a continuación sellarse en el vial, y se puede suministrar un vial de agua adjunto para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se pueden preparar esencialmente de la misma forma, excepto en que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse en el, y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto en su lugar puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un tensioactivo o agente mojante en dichas suspensiones con el objetivo de facilitar una uniforme distribución del compuesto.
Un compuesto o composición de acuerdo con la invención se administra de forma adecuada al paciente en una cantidad antimicrobiana efectiva.
Una composición de acuerdo con la invención puede de forma adecuada contener del 0,001% en peso, de forma preferible (para composiciones que no sean para spray) del 10 al 60% en peso, de un compuesto de acuerdo con la invención (basado en el peso total de la composición), dependiendo del procedimiento de administración.
Cuando las composiciones de acuerdo con la invención están presentes en forma de dosis unitaria, por ejemplo en forma de comprimido, cada dosis unitaria pude comprender de 25 a 1.000 mg. De forma preferible de 50 a 500 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención.
Las composiciones de la presente invención incluyen aquellas adaptadas para administración intranasal, en particular, aquellas que alcanzan la nasofaringe. Dichas composiciones se adaptan de forma preferible para liberar de forma localizada, y alojarse en el interior de la nasofaringe. El término "liberar de forma localizada", se usa para definir que la composición se libera en la nasofaringe, y no permanecer en el interior de la narices. El término "residencia" en el interior de la nasofaringe se usa para definir que la composición, una vez liberada e la nasofaringe, permanece en el interior de la nasofaringe durante varias horas, en lugar de ser arrastrada de forma más o menos inmediata. Las composiciones preferidas incluyen composiciones de spray y cremas. Los sprays acuosos representativos se describen en el Documento WO 99/21855 (SmithKline Beecham).Las composiciones de spray oleoso y crema se describen en el Documento WO 98/14189 (SmithKline Beecham).
De forma adecuada, la sustancia fármaco está presente en las composiciones para liberación nasal entre 0,001 y 5%, de forma preferible 0,005 y 3%, en peso de la composición. Las cantidades adecuadas incluyen 0,5% y 1% en peso de la composición (para composiciones oleosas y cremas), y de 0,01 a 0,2% (composiciones acuosas).
Las composiciones de spray de acuerdo con la presente invención pueden liberarse en la cavidad nasal mediante dispositivos rociadores bien conocidos en la técnica de los rociadores nasales, por ejemplo, una bomba de aire. Los dispositivos preferidos incluyen aquellos que pueden medirse, de manera que proporcionen una unidad de volumen de composición, de forma preferible aproximadamente 100 \mul, y adaptados de forma opcional para administración nasal por adición de una boquilla modificada.
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplos
Intermedio 1
Se añadieron a bis-2-hidroxietilamina (0,63 g) en THF (30 ml) polidimetilaminometil poliestireno (3,2 mmol/g, 2,5 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,358 ml), y la mezcla se agitó durante 20 h. El sólido se filtró y se extrajo con THF (4 ml). Las soluciones de THF combinadas se hicieron pasar a través de un cartucho SCX 1 g y se evaporó hasta una goma incolora (0,395 g). El análisis por RMN indicó una relación 19:3:10 de producto N-monosulfonilo: N,O-disulfonilo: N,O,O-trisulfonilo, que se usó sin más purificación en el procedimiento general A.
Intermedio 2
Se añadieron a 3-hidroxipropilamina (0,45 g) en THF (30 ml) polidimetilaminometil poliestireno (3,2 mmol/g, 2,5 g) y cloruro de metanosulfonilo (0,358 ml), y la mezcla se agitó durante 20 h. El sólido se filtró y se extrajo con THF (4 ml). Las soluciones de THF combinadas se hicieron pasar a través de un cartucho SCX 1 g y se evaporó hasta una goma incolora (0,271 g). El análisis por RMN indicó una relación 27:73 de producto de N-monosulfonilo: N,O-disulfonilo, que se usó sin más purificación en el procedimiento general A.
Intermedio 3
N-(2-hidroxietil)oxalamida
Se añadió oxamato de etilo (1,17 g, 10 mmol) en metanol (15 ml) a aminoetanol (0,732 g, 12 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h. Se eliminó por filtración el producto precipitado, se lavó con metanol, y se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,94 g, 71%); RMN [(CD_{3})_{2}SO] 3,18 (2H, q, J = 6Hz), 3,43 (2H, q, J = 6Hz), 4,72 (1H, t, J = 6Hz), 7,75 (1H, br s), 8,03 (1H, br s), y 8,43 (1H, bt).
Intermedio 4
N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)oxalamida
Se preparó como en el Intermedio 3, usando 2-amino-2-metilpropanol. El producto no precipitó, ni siquiera después de la adición de dietil éter. Se hizo pasar la solución a través de un cartucho SCX, se eliminó el exceso de amina, y a continuación se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1,54 g, 96%); RMN [(CD_{3})_{2}
SO] 1,25 (6H, s), 3,36 (2H,d), 5,07 (1H, t), 7,74 (1H, s), 7,78 (1H, br s), y 8,04 (1H, br s).
Intermedio 5
N-((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofurano-3-il)oxalamida
Se preparó como en el Intermedio 3, usando clorhidrato de (3R,4S)-4-aminotetrahidrofurano-3-ol [Schaus et al, J. Org. Chem., 62, 4197 (1997)] y trietilamina, para dar el compuesto del título en forma de un polvo marrón claro (1,13 g, 65%); RMN [(CD_{3})_{2}SO] 3,45-3,56 (2H, m), 3,84-3,94 (2H, m), 3,98-4,01 (1H, m), 4,19-4,24 (1H, m), 5,24 (1H, t), 7,79 (1H, br s), 8,06 (1H, br s), y 8,66 (1H, d).
\newpage
Intermedio 6
N-(3-hidroxipropil)oxalamida
Se preparó como en el Intermedio 3, usando 3-aminopropanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1,15 g, 75%); RMN [(CD_{3})_{2}SO] 1,6 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,42 (2H, m), 4,47 (1H, t), 7,73 (1H, br s), 8,0 (1H, br s), y 8,63 (1H, t).
Intermedio 7
6-hidroximetil-1H-piridin-2-ona
El ácido 1H-Piridin-2-ona-6-carboxílico (2,51 g, 18 mmol) se suspendió en THF seco (30 ml) y 1,2-dimetoxietano (10 ml) bajo argón. Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,0 M en dietil éter) (30 ml, 30 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Tras 67 h se detuvo la calefacción, se enfrió la mezcla para dar 0ºC y se añadió ácido acético (7 ml). El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía súbita en columna de ge de sílice, eluyendo con 20-30% metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título en forma de agujas marrones (0,714 g, 32%); \delta_{H} (400 MHz; CD_{3}OD) 4,47 (2H, s), 6,38 (1H, d, J 6,8), 6,41 (1H, d, J 9,2), 7,56 (1H, dd, J 6,8, 9,2); m/z (ES+) 126 (100%, [MH]^{+}).
Intermedio 8
2,6-Di(bis(tert-butoxicarbonil)amino)-4-hidroximetilpirimidina
(a) 2,6-diaminopirimidina-4-carboxilato de metilo. Se suspendió ácido 2,6-diaminopirimidina-4-carboxílico [Nishigaki et al, Chem. Pharm. Bull., 18, 1003 (1970)] (3,27 g, 21 mmol) en metanol (200 ml) que se había saturado con cloruro de hidrógeno. La mezcla se puso a reflujo durante 5 h, a continuación se evaporó a sequedad para dar crudo el compuesto del título (3,53 g, 100%).
(b) 2,6-di(bis(tert-butoxicarbonilo)amino)pirimidina-4-carboxilato de metilo. El 2,6-diaminopirimidina-4-carboxilato de metilo crudo(2,52 g, 15 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano seco (200 ml), a continuación se trató de forma secuencial con dicarbonato de di-tert-butilo (19,6 g, 90 mmol), trietilamina (16,7 ml, 120 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (0,092 g, 0,75 mmol). Esta mezcla se calentó a reflujo suavemente durante 16 h, se evaporó, se disolvió en dietil éter, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó para dar una goma rojo oscuro. Este residuo se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 0-18%, para dar el compuesto del título en forma de una espuma color crema (4,58 g, 54%); m/z (APCI+) 569 [MH]^{+} 100%.
(c) 2,6-Di(bis(tert-butoxicarbonilo)amino)-4-hidroximetilpirimidina. El 2,6-di(bis(tert-butoxicarbonilo)amino)pirimidina-4-carboxilato de metilo (0,284 g, 0,5 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (4,5 ml) y agua (0,5 ml), a continuación se añadió borohidruro de sodio (0,038 g, 1 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h, a continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución diluida de cloruro de sodio y salmuera, se secó y se evaporó para dar el producto crudo en forma de una espuma blanca. Ésta se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 15-30%, para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,183 g, 68%); LC/MS (APCI+) 541 [MH]^{+} 100%.
Intermedio 9
Amida del ácido 5-hidroximetilpirazina-2-carboxílico
La amida del ácido pirazinacarboxilico (0,492 g, 4 mmol) se suspendió en metanol (8 ml), agua (4 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,22 ml, 4 mmol), a continuación se añadió sulfato de hierro(II) heptahidrato (0,334 g, 1,2 mmol) y la mezcla se desgasificó. A esta a continuación se añadió ácido hidroxilamina-O-sulfónico (1,36 g, 12 mmol). Tras 6 h se añadió más more ácido sulfúrico y sulfato de hierro(II) heptahidrato. Tras 1 h más, la mezcla se ajustó a pH 7, se evaporó, y se extrajo el residuo con metanol. Esta solución se pre-absorbió en sílice, a continuación se purificó mediante cromatografía, eluyendo con "amoniaco 2M en metanol" 0-10% en diclorometano, para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema (0,102 g, 17%); RMN [(CD_{3})_{2}SO] 4,72 (2H, d), 5,72 (1H, t), 7,79 (1H, br s), 8,22 (1H, br s), 8,73 (1H, d), y 9,09 (1H, d).
Intermedio 10
4-Amino-5-ciano-2-hidroximetilpirimidina
Al clorhidrato de hidroxiacetamidina (3,3 g) en etanol (40 ml) se añadió etóxido de sodio etanólico preparado a partir de etanol (25 ml) y sodio (0,76 g). El cloruro de sodio se eliminó por filtración y la solución se añadió a etoximetilen malondinitrilo (3,66 g) en etanol (30 ml). Tras 1 h, el compuesto del título en forma de precipitado naranja se eliminó por filtración (2,27 g, 45%); RMN [(CD_{3})_{2}SO] 4,4 (d, J = 6,2Hz, 2H), 5,1 (t, J = 6,2Hz, 1H), 7,9 (bs, 1H), 8,6 (s, 1H).
Intermedio 11
4-Amino-5-ciano-2-hidroximetil-6-metilpirimidina
Al clorhidrato de hidroxiacetamidina (3,3 g) en etanol (40 ml) se añadió etóxido de sodio etanólico preparado a partir de etanol (25 ml) y sodio (0,76 g). El sodio cloruro de se eliminó por filtración y la solución se añadió a 1-etoxietilen malondinitrilo (4,08 g) en etanol (30 ml). Tras 1 h el compuesto del título en forma de precipitado amarillo se eliminó por filtración (4,29 g, 75%); RMN [(CD_{3})_{2}SO] 2,4 (3H, s), 4,3 (d, J = 6,1Hz, 2H), 5,0 (t, J = 6,1Hz, 1H), 7,7 (bs, 1H).
Intermedio 12
4-amino-5-(N-Boc-aminometil)-2-hidroximetilpirimidina
Al compuesto del Intermedio 10 (1,5 g) en THF (180 ml) bajo argón se añadió hidruro de aluminio y litio 1M en THF (20 ml) y se agitó la reacción a 20ºC durante 24 h. Se añadió agua (1,5 ml) en THF (10 ml) gota a gota y el precipitado sólido se eliminó por filtración y se extrajo con etanol. Las soluciones combinadas se evaporaron a sequedad bajo presión reducida y el residuo se capturó en agua (50 ml) y se trató con dicarbonato de di-t-butilo (5 g) en THF (50 ml). La mezcla se agitó durante 24 h, a continuación se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar una goma amarilla que se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el producto del título en forma de una goma amarilla (0,41 g, 26%); RMN (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 4,2 (d, J = 6,8Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,95 (bt, 1H), 6,1 (bs, 2H), 8,0 (s, 1H).
Intermedio 13
Éster tert-butílico del ácido 3-hidroxi-3-metilpirrolidina-1-carboxílico
El éster tert-butílico del ácido 3-oxo-pirrolidina-1-carboxílico [Hofmann, J. Agric. Food Chem., 46, 3902 (1998)] (0,322 g, 1,74 mmol) se disolvió en dietil éter (5 ml), se enfrió en baño de hielo, y se trató con bromuro de metil magnesio (3M en éter, 0,64 ml, 1,91 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a continuación, se añadió más bromuro de metil magnesio, y la mezcla se agitó durante 63 h. La reacción se detuvo bruscamente con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con dietil éter (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 0-50%, para dar el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color crema (0,129 g, 37%); RMN (CDCl_{3}) 1,41 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,61 (1H, s), 1,79-1,92 (2H, m), y 3,17-3,58 (4H, m).
Intermedio 14
N-Boc-(2S,4R)-4-Hidroxipirrolidina-2-carboxamida
A la sal de diciclohexilamina de Boc-hidroxiprolina (8,25 g) en acetonitrilo (25 ml) se añadió dicarbonato de di-t-butilo (6 g), piridina (1 ml) y bicarbonato de amonio (2 g). Tras agitar a 20ºC durante 24 h, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 + 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secó y se evaporó para dar una espuma incolora (6,1 g), que se demostró que era muy impura. Una tercera extracción de la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca, (1,5 g). RMN [(CD_{3})_{2}SO] rotámero principal: 1,34, (s, 9H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,37(m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,95 (d, 3,2Hz, 1H), 6,88 (bs, 1H), 7,33 (bs, 1H); rotámero secundario: 1,39 (s, 9H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,37(m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,95 (d, 3,2Hz, 1H), 6,81 (bs, 1H), 7,3 (bs, 1H).
Intermedio 15
N-Boc-(2S,3S)-3-Hidroxipirrolidina-2-carboxamida
Al ácido N-Boc-(2S,3S)-3-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (1,36 g) en DMF (6 ml) se añadió bicarbonato de amonio (0,5 g) y diciclohexil carbodiimida (1,3 g). Tras agitar a 20ºC durante 20 h la reacción se concentró mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se trituró con acetato de etilo. El material soluble se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con (ácido acético al 5% en dietil éter) 50-100% en hexano para dar el material del título en forma de una goma incolora, (0,5 g). RMN (CD_{3}OD) rotámero principal:1,43, (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,03(s, 1H), 4,31 (bs, 1H); rotámero secundario:1,47, (s, 9H), 1,7 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,09(s, 1H), 4,34 (d, J = 4 Hz, 1H).
Intermedio 16
N-Boc-(2S,4R)-4-Hidroxi-2-t-butilodimetilsilil oximetil pirrolidina
A N-Boc-(2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil pirrolidina (0,199 g, 0,92 mmol) en DMF (2 ml) se añadió imidazol (0,125 g) y cloruro de t-butildimetil sililo (0,14 g). Tras 1,5 h, la reacción se concentró mediante evaporación bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en dietil éter, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 0-30% produjo el material del título, (0,15 g, 49%). RMN (CDCl_{3}) 0,02 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,9 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,9 (bm, 1H), 2,2 (bm, 1H), 3,3-4,0 (bm, 5H), 4,5 (m, 1H).
Intermedio 17
N-Boc-(2S, 4R)-2-Carbamoílmetil-4-hidroxi pirrolidina
A N-Boc-(2S, 4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil pirrolidina (0,105 g en THF (5 ml) se enfrió a 0ºC bajo argón se añadió carbonil diimidazol (121 mg). Tras 3 h se añadió amoniaco acuoso (20 M, 0,25 ml) y la reacción se agitó durante 17 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 80-100% para dar el producto del título en forma de una goma incolora (45 mg, 31%); RMN (CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H), 2,05 (m, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,15-4,3 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,75 (bs, 2H).
Intermedio 18
N-Boc-Isoxazolidin-4-ol
El clorhidrato de isoxazolidin-4-ol (0,1 g) en diclorometano (2 ml) se trató con trietilamina (0,14 ml) y dicarbonato de di-t-butilo (0,22 g). La reacción se agitó a 20ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 5% y salmuera, se secó y se evaporó para dar una goma incolora. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 0-100% produjo el material del título, (0,15 g, 49%). RMN (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 3,68 (dd, J = 2Hz, 12 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 5Hz, 12 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 3Hz, 2H), 4,76 (m, 1H).
Intermedio 19
(3R, 3aR, 6S, 6aR)-6-azido-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol
(a) (3R, 3aS, 6R, 6aR)-6-hidroxi-hexahidro-furo[3,2-b]furan 3-O-metanosulfonato. El (3R,3aR,6R,6aR)-Hexahidro-furo[3,2-b]furan-3,6-diol (3,21 g, 22 mmol) se disolvió en diclorometano seco (100 ml), se enfrió en un baño de hielo/ sal y se trató de forma secuencial con trietilamina (3,35 ml, 24 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,55 ml, 20 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h mientras se dejaba calentar hasta temperatura ambiente. La solución se lavó con agua, a continuación salmuera, se secó y se evaporó para dar un aceite marrón (2,9 g). Este residuo se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con metanol en diclorometano 0-8%, para dar el compuesto del título en forma de una goma color crema (1,35 g, 35%).
(b) (3R,3aR,6S,6aR)-6-azido-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ol. El (3R,3aS,6R,6aR)-6-hidroxihexahidro-furo[3,2-b]furan 3-O-metanosulfonato (0,768 g, 4 mmol) se disolvió en dimetilformamida seca (8 ml), a continuación se añadió azida de sodio (0,325 g, 5 mmol). La mezcla se calentó hasta 55ºC durante 20 h, 75ºC durante 2 h, 110ºC durante 24 h y 120ºC durante 48 h. Se añadió agua a continuación y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para dar un residuo naranja pálido (0,5 g). Este residuo se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 30-70%, para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,346 g, 51%); RMN (CDCl_{3}) 2,55 (1H, d), 3,60 (1H, dd), 3,87 (1H, dd), 3,97 (1H, dd), 4,08 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,47 (1H, d), y 4,63 (1H, m).
Intermedio 20
Éster tert-butílico del ácido (S)-3-hidroxi-4-metoxiimino-pirrolidina-1-carboxílico
(a) éster di-tert-butílico del ácido 3a, 7a-dihidroxi-octahidro-4,8-dioxa-2,6-diaza-s-indaceno-2,6-dicarboxílicoo. Se añadió dimetil sulfóxido (279 \mul, 3,94 mmol) gota a gota a una solución agitada de cloruro de oxalilo (258 \mul, 2,95 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC. Tras 10 min se añadió el éster tert-butílico del ácido (3S,4S)-3,4-dihidroxi-pirrolidina-1-carboxílico (0,5 g, 2,46 mmol) [Nagel, Angew. Chem., 96, 425 (1984)] en THF (5 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 95 min, tras lo cual se añadió trietilamina (1,7 ml, 12,3 mmol). Se continuó la agitación durante 20 min más, tras lo cual la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido cítrico (solución al 5%) (20 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío, a continuación se purificaron mediante cromatografía súbita en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 50-70% para dar el éster di tert-butílico del ácido 3a, 7a-dihidroxi-octahidro-4,8-dioxa-2,6-diaza-s-indacene-2,6-dicarboxílico (195 mg, 20%); m/z (ES+) 425 (100%, [MNa]^{+}).
(b) éster tert-butílico del ácido (S)-3-hidroxi-4-metoxi imino-pirrolidina-1-carboxílico. Al éster di-tert-butílico del ácido 3a, 7a-dihidroxi-octahidro-4,8-dioxa-2,6-diaza-s-indaceno-2,6-dicarboxílico (188 mg, 0,47 mmol) en DCM (10 ml) se añadió clorhidrato de metoxilamina (94 mg, 1,12 mmol), seguido por trietilamina (157 \mul, 1,12 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 44 horas, la mezcla se concentró a vacío, a continuación se purificó mediante cromatografía súbita en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 20-30% para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (156 mg, 73%); \delta_{H} (400 MHz; CDC_{3}) 1,47 (9H, s), 2,87 (1H, d), 3,43-3,50 (1H, m), 3,72-3,83 (1H, br m), 3,92 (3H, s), 4,12 (2H, AB q), 4,70-4,75 (1H, m); m/z (ES+) 253 (87%, [MNa]^{+}), 157 (100%).
Intermedio 21
1-Hidroxiciclopropano carboxamida
Al ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxilico (0,20 g, 1,96 mmol) en DMF seco (15 ml) se añadió 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,27 g, 2,15 mmol). Se añadió amoniaco (0,037 g, 2,15 mmol), seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,38 g, 2,15 mmol) Tras 30 min, la mezcla se agitó bajo argón durante 68 h, se añadió agua (1 ml), y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se capturó en solución de hidrógeno carbonato de sodio (1 ml), se filtró a través de un gel de hidromatriz y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío, a continuación se purificó mediante cromatografía súbita en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,048 g, 24%); \delta H (400 MHz; CD_{3}OD) 0,94-0,98 (2H, m), 1,18-1,21 (2H, m).
Intermedio 22
Clorhidrato de 1-dimetilaminometilciclopropanol
(a) dimetilamida de ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxilico. Al ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxilico (1,20 g, 11,8 mmol) en DMF seco (15 ml) se añadió 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,76 g, 12,9 mmol). Se añadió dimetilamina en THF (2,0 M; 6,5 ml, 12,9 mmol), seguido por clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,48 g, 12,9 mmol) Tras 30 min, la mezcla se agitó bajo argón durante 22 h, se añadió agua (2 ml), y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se capturó en solución de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío, a continuación se purificó mediante cromatografía súbita en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 90-100% para dar la dimetilamida del ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxilico en forma de un sólido incoloro (1,15 g, 76%); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 0,91-0,94 (2H, m), 1,03-1,06 (2H, m), 3,11 (6H, br s), 4,53 (1H, br s); m/z (ES+) 130 (100%, [MH]^{+}).
(b) clorhidrato de 1-(dimetilaminometil)ciclopropanol. Una solución de dimetilamida del ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxilico (435 mg, 3,4 mmol) en dietil éter (15 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidruro de aluminio y litio (1,0 M en dietil éter; 8,4 ml, 8,4 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Tras 3 h, se añadió solución de hidróxido de sodio (40%; 2 ml) a la mezcla enfriada en hielo. El precipitado formado se eliminó por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó (MgSO_{4}), se filtró, se acidificó con cloruro de hidrógeno metanólico a continuación se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (466 mg, 91%); \delta_{H} (400 MHz; CD_{3}OD) 0,73-0,76 (2H, m), 0,90-0,93 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3,26 (2H, s); m/z (ES+) 116 (100%, [MH]^{+}).
Intermedios 23 y 24
7
Los Intermedios 23 y 24 se prepararon mediante el procedimiento general A. El crudo de la reacción se suspendió en solución diluida de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío.
8
*el alcohol de partida es el t-butil éster.
Referencias
Referencia A: Jurayj y Cushman, Tetrahedron, 48, 8601 (1992).
Intermedio 25
(3R,4S)-4-Boc-amino-3-hidroxitetrahidrofurano
El clorhidrato de (3R,4S)-4-Amino-3-hidroxitetrahidrofurano (Scott et al, J. Org. Chem., 62, 4197 (1997); 0,75 g, 5,37 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con trietilamina (0,8 ml) y dicarbonato de t-butilo (1,3 g). La reacción se agitó a 20ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (20 ml), se lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 5% y salmuera, se secó y se evaporó parcialmente bajo presión reducida, para dar un sólido blanco. Este se recogió, se lavó con hexano y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título, (0,64 g, 58%). RMN (CDCl_{3}) 1,45 (9H, s), 3,0 (1H, bs), 3,6 (1H, dd), 3,7 (1H, dd), 3,95 (1H, m), 4,1 (2H, m), 4,28 (1H, m), 4,7 (1H, bm).
Ejemplo de referencia 1
14-[N-(2-metilsulfoniletoxicarbonil)]carbamato de mutilina
(a) 14-[N-(2-metilsulfoniloethoxicarbonilo)]carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina. El cloroformiato de 2-(metilsulfonil)etilo (Wolters y col., Synthesis 563, 1996; (0,41 g, 2,2 mmol) se disolvió en diclorometano seco (10 ml) a continuación se añadió cianato de plata (0,495 g, 3,3 mmol). Tras agitar durante unos pocos minutos se añadió (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (0,668 g, 2 mmol), y la agitación continuó durante 2,5 h. La mezcla a continuación se filtró a través de un kieselguhr, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 0-50%, para dar el 14-[N-(2-metilsulfoniletoxicarbonil)]carbamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (0,78 g, 74%); LC/MS (APCI-) 526 (100%, [M-H]^{-}).
(b) 14-[N-(2-metilsulfoniloethoxicarbonilo)]carbamato de mutilina. El 14-[N-(2-metilsulfoniletoxicarbonil)]car-
bamato de (3R)-3-deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina (0,468 g, 0,89 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (12 ml) y se enfrió a 5-10ºC. A continuación se añadió Reactivo de Lukas (3 ml), y la mezcla se agitó durante 4,5 h con enfriamiento y durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (x2), hidrógeno carbonato de sodio saturado, y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 40-80%, para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,362 g, 79%); LC/MS (APCI -) 512 (100%, [M-H]^{-}).
Procedimiento general A, para la preparación de 14-[N-(alcoxicarbonil)]carbamatos de mutilina
El (3R)-3-Deoxo-11-deoxi-3-metoxi-11-oxo-4-epimutilina 14-cloroformiato (WO 97/25309; 0,16 g, 0,4 mmol) se disolvió en diclorometano seco (2,5 ml) y se añadió a cianato de plata (0,09 g, 0,6 mmol). A esta suspensión agitada se añadió piridina (0,008 g, 0,1 mmol) en diclorometano seco (0,1 ml). Tras 1,5 min, se añadió el alcohol apropiado (ca. 1 equiv. para mono-alcoholes ó 2-7,5 equiv. para dioles) en diclorometano seco o DMF. La mezcla se agitó durante 3,5 h, a continuación se filtró a través de un kieselguhr y se evaporó. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (4 ml), se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se agitó durante 6 h. Tras evaporación, el residuo se suspendió en solución diluida de hidrógeno carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 20-100%, a continuación con metanol en acetato de etilo al 3-4%, para dar el producto requerido.
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Ejemplos de referencias 2-6
Los ejemplos de referencia 2-6 se prepararon mediante el procedimiento general A.
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Ejemplos de referencia 7-68
Los ejemplos de referencia 7-68 se prepararon mediante el procedimiento general A. Para los productos básicos, se omite la elaboración en medio acuoso, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con amoniaco metanólico 2M en diclorometano al 0-15%. El material de partida de alcohol estaba comercialmente disponible a no ser que se indique otra cosa.
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Referencias
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10. Kucznierz et al, J. Med. Chem., 41, 4983 (1998).
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12. Okada et al, Chem. Pharm. Bull., 41, 132 (1993).
13. Heffner et al, J. Amer. Chem. Soc., 114, 10181 (1992).
14. WO 00/09491, PCT/US/18377 (2000).
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia 16: \delta_{H} (CDCl_{3}) 0,77 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,0-1,8 (15H, m), 2,05-2,35 (5H, m), 3,35 (1H, dd), 4,2-4,4 (4H, m), 4,68 (2H, br s), 5,22 (1H, dd), 5,37 (1H, dd), 5,75 (1H, d), 6,52 (1H, dd), y 7,08 (1H, s).
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia 26: \delta_{H} (400 MHz; CD_{3}OD) 0,76 (3H, d), 0,93 (3H, d), 1,1-1,2 (1H, br m), 1,16 (3H, s), 1,3-1,7 (6H, m), 1,45 (3H, s), 1,8 (1H, m), 2,1-2,4 (6H, m), 2,6(1H, m),3,4(2H, m) 3,5 (1H, d), 5,15-5,2 (2H, m), 5,3(1H, t) 5,71 (1H, d), 6,34 (1H, dd).
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia 43: \delta_{H} (400 MHz; CD_{3}OD) 0,74 (3H, d), 0,93 (3H, d), 1,10-1,18 (1H, br m), 1,16 (3H, s), 1,33-1,50 (3H, m), 1,45 (3H, s), 1,53-1,72 (3H, m), 1,78-1,86 (1H, m), 2,10-2,38 (5H, m), 3,50 (1H, d), 4,15-4,20 (2H, m), 4,39-4,46 (2H, m), 5,16 (1H, d), 5,19 (1H, s), 5,29-5,34 (1H, m), 5,71 (1H, d), 6,34 (1H, dd).
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia 44: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 0,77 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,1 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s) 1,3-2,4 (15H, m), 3,0-3,25 (4H, m), 3,35 (1H, d) 5,2 (1H, bd), 5,3 (1H, m)5,38 (1H, bd), 5,74 (1H, d) y 6,52 (1H, dd). (no se aprecian las resonancias NH, n)
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia 45: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 0,77 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,1 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s) 1,3-2,4 (15H, m), 2,9-3,1 (4H, m), 3,35 (1H, d) 5,2 (1H, d), 5,3 (1H, m)5,37 (1H, d), 5,74 (1H, d), 6,52 (1H, dd) 7,4 (1H, b).
Datos de RMN para el Ejemplo de referencia 63: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 0,76 (3H, d), 0,88 (3H, d), 1,1 (1H, m), 1,18 (3H, s), 1,45 (3H, s) 1,3-2,4 (16H, m), 2,3 (6H, s) 3,35 (1H, d) 3,9 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,25 (1H, m), 5,22 (1H, d), 5,36 (1H, 4)), 5,74 (1H, d), 6,52 (1H, dd) 7,1 (1H, b).
Procedimiento general B, para la preparación de 14-[N-(alcoxicarbonil)]carbamatos de mutilina
(a) 14-cloroformiato de 11-Trifluoroacetilmutilina. A 11-trifluoroacetilmutilina (WO 97/25309) (4,16 g, 10 mmol) en THF seco (30 ml) a 0ºC bajo argón se añadió piridina (0,808 ml, 10 mmol) y trifosgeno (1,09 g, 3,67 mmol, en porciones). Tras agitar durante 10 min a 0ºC, se añadió hexano (50 ml) y la mezcla se lavó con agua y salmuera, y se secó. Tras evaporación se obtuvo el cloroformiato en forma de un sólido blanco (4,3 g, 90%).
(b) 14-[N-(alcoxicarbonilo)]carbamatos de mutilina. El 14-cloroformiato de 11-trifluoroacetilmutilina (0,191 g, 0,4 mmol) se disolvió en diclorometano seco (2,5 ml) y se añadió a cianato de plata (0,09 g, 0,6 mmol). A esta suspensión agitada se añadió piridina (0,008 g, 0,1 mmol) en diclorometano seco (0,1 ml). Tras 1,5 min se añadió el alcohol apropiado (0,4-2 mmol) en diclorometano seco o DMF. La mezcla se agitó durante 3,5 h, a continuación se trató con agua (0,1 ml), y se añadió acetato de etilo (10 ml). Esta mezcla se filtró continuación a través de un gel de hidromatrix y kieselguhr. Tras evaporación, el residuo se disolvió en etanol (8 ml) y se añadió hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (8 ml). La mezcla se agitó durante 6 h, a continuación se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El sólido filtrado se lixivió en la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 20-100%, a continuación metanol en diclorometano al 0-10%, para dar el producto requerido.
Ejemplos de referencia 69-90
Los ejemplos de referencia 69-90 se prepararon mediante el procedimiento general B. En el caso del Ejemplo de referencia 77 el material crudo (después de haber sido filtrado a través de un gel de hidromatrix y kieselguhr y evaporado seguidamente) se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) durante 1 h y a continuación se concentró a vacío. Tras evaporación, el residuo se capturó en etanol (10 ml) e hidrógeno carbonato de sodio saturado (10 ml). La mezcla se agitó durante 2,5 h, a continuación se continuó mediante el procedimiento general.
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Datos de RMN para el Ejemplo de referencia 83: \delta_{H} (400 MHz; CD_{3}OD) 0,74-0,82 (5H, m), 0,90-0,98 (5H, m), 1,10-1,18 (1H, br m), 1,16 (3H, s), 1,28-1,47 (3H, m), 1,44 (3H, s), 1,55-1,72 (3H, m), 1,78-1,84 (1H, m), 2,10-2,35 (5H, m), 2,33 (6H, s), 2,68-78 (2H, m), 3,48 (1H, d), 5,14-5,21 (2H, m), 5,70 (1H, d), 6,35 (1H, dd).
Referencias
15. Kamiya et al, EP 264091 (1988).
16. Miyahara et al, Chem. Pharm. Bull., 33, 497 (1985)
17. Kopelevich et al, Chem. Nat. Compd. (Engl.Transl.),18, 215 (1982).
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20. Dittmer y Christy, J. Org. Chem., 26, 1324 (1961).
Procedimiento general C, para la preparación de derivados de amida de 14-[N-(alcoxicarbonilo)]carbamato de mutilina
Al ácido Intermedio 23 o Intermedio 24 (0,20 mmol) disuelto en DMF seco (1 ml) se añadió 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,030 g, 0,22 mmol) en DMF (1 ml), seguido por la amina (0,22 mmol; en el caso del Ejemplo de referencia 97, 0,44 mmol), [y dietilaminometil-poliestireno (0,40 mmol) en el caso de clorhidratos de amina] y, tras 30 min, clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,042 g, 0,22 mmol). La mezcla se agitó bajo argón durante 24 h, y se añadieron agua (1 ml) y solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio (1 ml), y la mezcla se filtró a través de un gel de hidromatrix y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío y a continuación se purificó mediante cromatografía súbita en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 20-100% y a continuación metanol en diclorometano al 0-20%, para dar los compuestos de los títulos.
Ejemplos de referencia 91-99
Los ejemplos de referencia 91-99 se prepararon mediante el procedimiento general C.
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24
Todas las aminas estuvieron comercialmente disponibles, excepto en el caso del Ejemplo de referencia 95 que se usó como sal de clorhidrato.
Procedimiento general D, para la preparación de (2S)-hidroxi-14-[N-(alcoxicarbonil)]carbamatos de mutilina
(a) 14-cloroformiato de (2S)-2-Dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetil-mutilina. El compuesto del título se preparó como en el procedimiento del Ejemplo de referencia 12 de la patente PCT/EP96/05874 a partir de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluroacetil-mutilina.
(b) (2S)-hidroxi-14-[N-(alcoxicarbonilo)]carbamatos de mutilina. El 14-cloroformiato de (2S)-2-dicloroacetoxi-11-O-trifluoroacetil-mutilina (0,242 g, 0,40 mmol) se disolvió en diclorometano seco (2,5 ml) y se añadió a cianato de plata (0,09 g, 0,60 mmol). A esta suspensión agitada se añadió piridina (0,008 g, 0,10 mmol) en diclorometano seco (0,1 ml). Tras 1,5 min, se añadió el alcohol apropiado en diclorometano o DMF seco. La mezcla se agitó durante 3,5 h, a continuación se trató con agua (0,1 ml), y se añadió acetato de etilo (10 ml). Esta mezcla a continuación se filtró a través de un gel de hidromatrix y kieselguhr. Tras evaporación, el residuo se disolvió en etanol (8 ml) y se añadió hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (8 ml). La mezcla se agitó durante 6 h, a continuación se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El sólido filtrado se lixivió en la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 20-100% a continuación metanol en diclorometano 0-10%, o mediante HPLC en fase reversa eluyendo con acetonitrilo en agua (con TFA 0,1%) para dar los compuestos de los títulos.
Ejemplos de referencia 100 y 101
Los Ejemplos de referencia 100 y 101 se prepararon mediante el procedimiento general D.
25
Procedimiento general E, para la reducción del doble enlace 19,20
Al material de partida (0,05 mmol) en THF (2 ml) bajo argón se añadió paladio sobre carbono al 10% (20 mg) y la mezcla se trató con hidrógeno gaseoso a 1 atm (10^{5} N/m^{2}) con agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un kieselguhr, y la almohadilla de filtración se lavó bien con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad, en general no se requirió purificación.
27
Ejemplos de referencia 102-105
Los Ejemplos de referencia 102-105 se prepararon mediante el procedimiento general E.
28
Ejemplo de referencia 106
14-[N-(1-metanosulfonilopirrolidin-3-(S)-iloxicarbonil)]carbamato de mutilina
Al compuesto del Ejemplo de referencia 45 (0,049 g, 0,1 mmol) disuelto en diclorometano seco (2 ml) bajo argón se añadió piridina (0,012 ml) y una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,0135 g, 0,12 mmol) en diclorometano seco (1 ml). La reacción se agitó a 20ºC durante 20 h, a continuación se añadieron acetato de etilo (10 ml) y ácido clorhídrico 1M (1 ml). Se separaron las fases, y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante paso a través de una columna de gel de hidromatrix, se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía en una Biotage Quad 3, eluyendo con metanol en diclorometano al 0-13%. Se combinaron las fracciones que contenían el producto, y se evaporaron a sequedad para dar el producto del título, en forma de una espuma blanca (0,037 g, 66%).
Los derivados relacionados se prepararon mediante el mismo procedimiento, usando la amina de los Ejemplos de referencia 45 ó 57, y usando cloruro de metanosulfonilo/piridina, cloruro de sulfamoílo /trietilamina o 2 equivalentes de isotiocianato de trimetilsililo.
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Ejemplo de referencia 111
14-[N-(1-glicilpirrolidin-3-(R)-iloxicarbonilo)]carbamato de mutilina
Al compuesto del Ejemplo de referencia 44 (0,05 g, 0,105 mmol) disuelto en DMF seco (0,5 ml) bajo argón se añadió Boc-glicina (0,019 g), HOAT (0,014 g) y EDAC (0,021 g). La reacción se agitó a 20ºC durante 20 h, y se concentró mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se capturó en acetato de etilo y agua (10 ml, 1 ml), la fase orgánica se lavó con hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso, y las fase acuosas se reextrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y evaporaron hasta un volumen menor bajo presión reducida. El residuo se trató con ácido trifluoroacético (4 ml) a 20ºC durante 15 min, a continuación se evaporó a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2M en diclorometano 0-10% para dar el producto del título en forma de una espuma blanca (0,041 g, 77%).
El resto de los productos se fabrican a partir de los productos de los Ejemplos de referencia 44, 4 y 57 usando el mismo procedimiento, pero sustituyendo el ácido carboxílico adecuado por Boc-glicina y omitiendo el tratamiento con TFA.
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Ejemplo de referencia 116
14-[N-(4-amino-5-carboxamidopirimidin-2-il metoxicarbonilo)]carbamato de mutilina
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El compuesto del Ejemplo de referencia 37 (0,1 g, 0,185 mmol) se trató con HCl concentrado (20 ml) durante 4 h. La reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2M en diclorometano 2-6% para dar material de partida recuperado, (0,04 g) y el producto del título en forma de espuma amarillo pálido (0,022 g, 35% basado en el material de partida recuperado), LC/MS (APCI+) 558 [MH]^{+} 100%.
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Ejemplo de referencia 117
14-[N-(metilsulfonilometoxicarbonil)]carbamato de mutilina
34
Al compuesto del Ejemplo de referencia 89 (0,052 g, 0,11 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA, 0,035 g) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y 30 min más a 20ºC. Se añadió más 0,005 g de MCPBA, y se agitó la reacción a 20ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (2 ml), se secó y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en diclorometano al 10-50%, para dar el material del título en forma de una espuma incolora (0,032 g, 58%), LC/MS (APCI+) 517 [M.NH_{4}]^{+} 100%.
Ejemplo de referencia 118
14-[N-(cis-4-carbamoíloxitetrahidrofurano-3-il oxicarbonilo)]carbamato de mutilina
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14-cloroformiato de 11-trifluoroacetil mutilina (0,275 g, 0,57 mmol) se disolvió en diclorometano seco (5 ml) y se añadió a cianato de plata (0,13 g). A esta suspensión agitada se añadió piridina (0,01 g). Tras 1,5 min se añadió 1,4-anhidroeritritol (0,14 ml). La mezcla se agitó durante 3,5 h, a continuación se trató con agua (0,1 ml), se añadió acetato de etilo (10 ml), y la mezcla se filtró a través de un gel de hidromatrix y kieselguhr. Tras evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 40-70%, para dar 11-trifluoroacetilmutilina-14-[N-(cis-4-hidroxitetrahidrofurano-3- iloxicarbonilo)]carbamato, (0,18 g, 57%). Este material (0,069 g) en THF seco (2 ml) se trató con carbonil diimidazol (0,13 g) a 20ºC durante 1,5h, a continuación se añadió amoniaco acuoso (20 M, 0,1 ml). Tras agitar a 20ºC durante 2 h, el solvente se evaporó, y el residuo se trituró con diclorometano/ metanol (9:1, 2 ml). El material soluble se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 30-100% para dar el material del título (0,02 g, 30%), LC/MS (ES-) 492 [M-CONH2]^{-}100%, 535 [M-H]^{-} 30%.
Ejemplo de referencia 119
14-[N-((2-amino-3-carbamoílopirazin-5-il)metiloxicarbonilo)]carbamato de mutilina 
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36
(a) 5-Acetoximetil-2-bis(tert-butoxicarbonilo)amino-3-cianopirazina. La 5-acetoximetil-2-amino-3-cianopirazina (0,46 g, 2,4 mmol) se suspendió en diclorometano (18 ml), a continuación se añadió trietilamina (0,81 ml, 5,8 mmol) seguida por di-t-butilodicarbonato (1,2 g, 5,5 mmol) y DMAP (pocos mg). La mezcla se agitó durante 1 h, a continuación se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título crudo en forma de un sólido aceitoso de color marrón claro (1,05 g, q); RMN (CDCl_{3}) 1,47 (18H, s), 2,20 (3H, s), 5,32 (2h, s), y 8,73 (1H, s). Esta material se usó sin más purificación.
(b) 2-Bis(tert-butoxicarbonil)amino-3-ciano-5-(hidroximetil)pirazina. El producto crudo procedente de (a) se disolvió en dioxano (10 ml) y agua (2 ml), a continuación se añadió solución de hidróxido de sodio (2M, 1,3 ml, 2,6 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución diluida de cloruro de sodio y a continuación salmuera, se secó y se evaporó para dar el producto crudo en forma de una goma de color marrón (0,95 g). Este material se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo 0-35%, para dar el producto requerido contaminado con una impureza de (5-acetoximetil-2-tert-butoxicarboniloamino-3-cianopirazina) (0,172 g).
(c) 14-[N-((2-amino-3-carbamoílopirazin-5-il)metiloxicarbonilo)]carbamato de mutilina. El 2-bis(tert-butoxicarbonilo)amino-3-ciano-5-(hidroximetil)pirazina impuro (0,16 g, \sim 0,22 mmol) se hizo reaccionar a continuación como en el procedimiento general A. Durante el tratamiento con ácido clorhídrico concentrado, el grupo ciano se hidrolizó a la amida primaria, y los grupos tert-butoxicarbonilo se eliminaron para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarillo pálido (0,026 g, 21%); LC/MS (ES+) 580 (MNa+), 100%.
Ejemplo de referencia 120
14-[N-(2-(4-formilpiperazin-1-il)etiloxicarbonilo)]carbamato de mutilina
37
Al compuesto del Ejemplo de referencia 65 (0,13 g, 0,25 mmol) disuelto en dimetilformamida seca (2 ml) bajo argón se añadió ácido fórmico (0,044 ml, 1,2 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,114 g, 0,6 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,041 g, 0,3 mmol). La mezcla se agitó durante 6 h y a continuación se diluyó con acetato de etilo e hidrógeno carbonato de sodio acuoso (1 ml), se hizo pasar a través de un gel de hidromatrix, y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,104 g, 63%); LC/MS (ES-) 546 [M-H]^{-}, 100%.
Ejemplo de referencia 121
14-[N-(2-(4-sulfamoilpiperazin-1-il)etiloxicarbonilo)]carbamato de mutilina
38
Al compuesto del Ejemplo de referencia 65 (0,104 g, 0,2 mmol) disuelto en diclorometano seco (2 ml) bajo argón se añadió trietilamina (0,031 ml, 0,22 mmol) seguido por una solución de cloruro de sulfamoilo (0,024 g, 0,21 mmol) en diclorometano seco (1 ml). Se agitó durante 2 h y a continuación se añadieron más porciones de reactivos. Tras 2 h más, la mezcla se cromatografió para dar el compuesto del título en forma de una espuma color crema (0,030 g, 25%); LC/MS (ES-) 597 [M-H^{-}, 100%.
\newpage
Ejemplo de referencia 122
14-[N-(((3R,3aR,6S,6aR)-6-amino-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)oxicarbonilo)]carbamato de mutilina 
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39 
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El 14-[N-(((3R,3aR,6S,6aR)-6-azido-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)oxicarbonilo)]carbamato de mutilina (0,56 g, 1 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (14 ml) y a continuación se añadió trifenil fosfina (0,524 g, 2 mmol) y agua (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 43 h, a continuación se evaporó y se cromatografió para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,294 g, 55%); LC/MS (ES-) 533 [M-H]^{-}, 100%.
Ejemplo de referencia 123
14-[N-(1-cianometilpirrolidin-3-(R)-il)oxicarbonilo)]carbamato de mutilina 
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40 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto del Ejemplo de referencia 44 (95 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió bromoacetonitrilo (18 \mul, 0,25 mmol) seguido por trietilamina (35 \mul, 0,25 mmol) y la solución se agitó a TA durante 3 h. La solución se repartió entre hidrógeno carbonato de sodio saturado acuoso y diclorometano, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con "amoniaco 2M en metanol" al 0,5% en acetato de etilo. El producto se trituró con éter-hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (78 mg, 76%); LC/MS (APCI+) 538 [MH]^{+}, 100%.
Ejemplo de referencia 124
Ejemplo 1
El ejemplo de referencia 124 y el Ejemplo 1 se prepararon mediante el procedimiento general A. Se omitió el proceso en medio acuoso y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2M en diclorometano al 0-15%.
41
# El alcohol de partida es un derivado de N-boc
Referencia 21: Hodgson et al, Tetrahedron Lett.; 39, 3357 (1998).
Ejemplo de referencia 125
14-[N-(5-(S)-cianopirrolidin-3-(R)-iloxicarbonilo)]carbamato de mutilina 
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42 
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(a) N-o-Nitrofenilsulfenilo trans-4-hidroxi-L-prolina. A trans-4-hidroxi-L-prolina (6,0 g, 45,8 mmol) en dioxano (60 ml) e hidróxido de sodio 2M (23 ml) se añadiócloruro de o-nitrobenzenenosulfenilo en porciones (9,5 g, 50 mmol) con adición simultanea de hidróxido de sodio 2M (23 ml). La mezcla de reacción resultante de color naranja se diluyó con agua (200 ml) y se lavó con dietil éter. La solución acuosa se enfrió en hielo, se acidificó a pH 2,5 con HCl c y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta una goma. Se añadió dietil éter (100 ml) y la mezcla se sonicó para dar un sólido naranja que se eliminó por filtración y se lavó con dietil éter para dar el material del título, (9,4 g, 72%); RMN (CD_{3}OD) 2,3 (2H, m), 3,1 (1H, bs), 3,7 (1H, bs), 4,16 (1H, t), 4,5 (1H, bs), 7,32 (1H, dt), 7,7 (1H, dt),8,25 (1H, bs), 8,27(1H, d).
(b) N-o-Nitrofenilsulfenilo trans-4-hidroxi-L-prolinamida. A N-o-nitrofenil sulfenilo trans-4-hidroxi-L-prolina (5,68 g, 20 mmol) en DMF se añadió N-hidroxisuccinimida (2,5 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (3,9 g). Tras 75 min, se añadió hidrógeno carbonato de amonio (2 g) y trietilamina (2,8 ml), y la mezcla se agitó durante 2,5 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se evaporó hasta un volumen menor bajo presión reducida. Al residuo se añadió metanol en diclorometano al 5% y el sólido insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con (amoniaco metanólico 2M) en diclorometano al 0-12% para dar el compuesto del título, (5,1 g) que contenía una traza de N-hidroxisuccinamida; RMN (CD_{3}OD) 2,2 (2H, m), 3,2, (1H, bd), 3,8 (1H, bd), 4,15 (1H, t), 4,5 (1H, bm), 7,3 (1H, dt), 7,7 (1H, dt),8,25 (1H, bd), 8,25
(1H, d).
(c) 2-(S)-Ciano-4-(R)-hidroxi-1-o-nitrofenilsulfenilpirrolidina. A N-o-nitrofenilosulfenil trans-4-hidroxi-L-prolinamida (0,566 g, 2 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC bajo argón se añadió trietilamina (1,7 ml) y anhídrido del ácido trifluoroacético (TFAA; 0,85 ml). Tras 45 min ase añadieron más porciones de trietilamina (1,7 ml) y TFAA (0,85 ml). Tras 45 min más se añadió agua (20 ml), la mezcla se extrajo con dietil éter y la solución orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice para dar el material del título como una goma amarillo claro, (0,41 g, 77%); RMN (CDCl_{3}) 1,9 (1H, bs), 2,5 (2H, bm), 3,2 (1H, bm), 3,8 (1H, bs), 4,5 (1H, t), 4,65 (1H, bs), 7,35 (1H, dt), 7,65 (1H, dt), 8,0 (1H, bm), 8,3 (1H, dd).
(d) 14-[N-(5-(S)-cianopirrolidin-3-(R)-iloxicarbonilo)]carbamato de mutilina. Se sometió el 2-(S)-Ciano-4-(R)-hidroxi-1-o-nitrofenilsulfenil pirrolidina (0,133 g,0,5 mmol) al procedimiento general B, para dar 14-[N-(2-(S)-ciano-1-o-nitrofenilosulfenilopirrolidin-4-(R)- iloxicarbonilo)]carbamato de mutilina, (0,141 g). Esta material se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con HCl 1M en dietil éter (1,5 ml)
Tras 10 min, el material precipitado se recogió y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con (amoniaco metanólico 2M) en diclorometano al 0-10% para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarillo pálido, (50 mg, 20%); LC/MS (ES-) 500 (M-H^{-}), 30%.
Ejemplo 2 14-[N-(trans-3-aminociclopentiloxicarbonilo)]carbamato de 19,20-dihidromutilina
43
Se sometió el trans-3-benciloxicarbonilaminociclopenanol (Gregson et al, WO 9417090, 1994) al procedimiento general B en una escala de 0,226 mmol, para dar 14-[N-(trans-3-benciloxicarbonilaminociclopentiloxicarbonil)]car-
bamato de mutilina en forma de una goma incolora (0,07 g, 49%); RMN (CDCl_{3}) 0,77 (3H, d), 0,87 (3H, d), 1,1-1,9 (19H, m), 2,0-2,4 (7H, m), 3,5 (1H, dd), 4,18 (1H, m), 4,7 (1H, bs). 5,1 (2H, bs), 5,2 (2H, m), 5,37 (1, d), 5,75 (1H, d), 6,52 (1H d), 6,1 (1h, bd), 7,3 (5H, bs). A este material en THF (7 ml) bajo argón se añadió paladio sobre carbono al 10% (50 mg) y la mezcla se trató con hidrógeno gas a 1 atm (10^{5} N/m^{2}) con agitación regular durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un kieselguhr, y la almohadilla de filtración se lavó bien con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad y se purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2M en diclorometano al 0-10% para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora, (0,037 g, 67%) LC/MS (ES-) 491 (M-H^{-}), 100%.
Ejemplo de referencia 126
14-[N-(1-carbamoílometilazetidin-3-il oxicarbonilo)]-carbamato de mutilina
44
Al compuesto del Ejemplo de referencia 43 (0,075 g, 0,15 mmol) y bromoacetamida (0,025 g, 0,18 mmol) disueltos en diclorometano seco (2 ml) bajo argón se añadió trietilamina (0,052 ml, 0,37 mmol). La reacción se agitó durante 2,5 h. La purificación mediante cromatografía súbita, eluyendo con amoniaco 2M en metanol en diclorometano al 0-7%, dio el producto requerido contaminado con clorhidrato de trietilamina. Este material se purificó además mediante el uso de un cartucho SCX. El lavado con metanol y a continuación la elusión con amoniaco en metanol 0,4-0,8 M dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,070 g, 91%); LC/MS (ES+) 520 (MH^{+}), 100%.
Ejemplo de referencia 127
14-[N-(1-cianometilazetidin-3-iloxicarbonilo)]-carbamato de mutilina
45
Al compuesto del Ejemplo de referencia 43 (0,075 g, 0,15 mmol) y bromoacetonitrilo (0,022 g, 0,18 mmol) disueltos en diclorometano seco (2 ml) bajo argón se añadió trietilamina (0,052 ml, 0,37 mmol). Tras agitar durante 3,5 h se añadieron porciones adicionales de bromoacetonitrilo y trietilamina, y la mezcla se agitó durante otra hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con amoniaco en metanol 2M en diclorometano al 0-4%, para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,063 g, 83%); LC/MS (ES+) 524 (MNa^{+}), 100%.
Ejemplo de referencia 128
14-[N-(1-aminoazetidin-3-iloxicarbonilo)]-carbamato de mutilina
46
Al compuesto del Ejemplo de referencia 43 (0,499 g, 1 mmol) disuelto en diclorometano seco (20 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,191 ml, 1,1 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y a continuación se añadió gota a gota N-tert-butoxicarbonilo-3-(4-cianofenilo)oxaziridina (0,271 g, 1,1 mmol) en diclorometano seco (5 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h frío y 0,5 h a TA. Se redujo el volumen de solución y a continuación se purificó mediante cromatografía súbita. La elución con acetato de etilo en éter de petróleo 20-50% dio el compuesto impuro protegido con N-tert-butoxicarbonilo (0,446 g). Este material se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó durante 0,5 h. La evaporación dio una espuma blanca, que se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con amoniaco 2M en metanol en diclorometano 0-6%, para dar el producto impuro. Más cromatografía súbita, eluyendo con 4-6% metanol en diclorometano, dio el compuesto del título puro en forma de una espuma blanca (0,203 g, 43%); LC/MS (ES-) 476 [M-H]^{-}, 100%.
Datos Biológicos
Los compuestos de la presente invención se evaluaron respecto de su actividad antibacteriana en un ensayo MIC frente a una variedad de organismos patógenos.
Se ha encontrado que los Ejemplos de referencia 1 a 128 y los Ejemplos 1 y 2 tienen un MICs < = 4 \mug/ml frente a Staphilococcus aureus Oxford, Streptococcus pneumoniae 1629, Moraxella catarrhalis1502, y Haemophilius influenzae Q1.

Claims (7)

1. Un compuesto de formula (IA) o (IB):
47
en las que
R^{1} es cicloalquilo C_{(3-6)} sustituido por amino, carbamoil o dialquil C_{(1-6)} amino alquilo C_{(1-6)};
R^{2} es vinilo o etilo;
R^{3} es H, OH ó F, y R^{4} es H, o R^{3} es H y R^{4} es F, y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo; o
R^{3} y R^{4} son cada uno H, R^{5} es OH ó H y R^{6} es H, o R^{5} es H y R^{6} es OH o H, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, en el que R^{1} es cicloalquilo C_{(3-6)} sustituido por dialquil C_{(1-6)} amino alquilo C_{(1-6)};
3. Un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, o en la reivindicación 2, en el que R^{3} y R^{4} son ambos H, y R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un grupo oxo.
4. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula (IA) o (IB) según se reivindica en la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, dicho procedimiento comprende:
(a) Hacer reaccionar un compuesto de cloroformato de un compuesto de fórmula (IIA) o (IIB)
48
en las que:
P es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo
R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} son R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tal como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo que se puede convertir en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} respectivamente;
con cianato de plata, en un solvente aprótico adecuado, por ejemplo diclorometano, seguido por tratamiento con un compuesto de alcohol de formula (III):
(III)R^{1A}OH
en la que R^{1A} es R^{1} tal como se ha definido para las fórmulas (IA) y (IB) o un grupo que se puede convertir en R^{1}; en presencia de piridina, en una reacción formadora de carbamato, y después de esto, y si se necesita; convertir P en hidrógeno, y, y si se necesita, convertir un grupo R^{2A}, R^{3A}, R^{4A}, R^{5A} y R^{6A} en un grupo R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}; o
(b) Un compuesto de cloroformiato de epi-mutilina de fórmula (IIC)
49
en la que R^{2A} es tal como se ha definido anteriormente;
con cianato de plata y a continuación un compuesto de fórmula (III), tal como se ha definido anteriormente, bajo condiciones de formación de carbamato, tal como se ha definido anteriormente;
y a continuación tratar el producto con un ácido;
y cuando se requiera o se desee convertir un grupo R^{1A} en un grupo R^{1}, y un grupo R^{2A} en un grupo R^{2}; o
(c) Un procedimiento correspondiente a (a) o (b) en el que el componente de cloroformiato comprende R^{1A} y el componente de alcohol comprende el núcleo de multilina.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones microbianas.
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