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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung in einem ophthalmologischen
Gebiet, genauer pharmazeutische Zusammenstellungen zur ophthalmologischen
Anwendung zur Behandlung und/oder Vorbeugung der ophthalmologisch-klinischen
Symptome Fremdkörpergefühl, Brennen
oder Jucken und der ophthalmologisch-klinischen Anzeichen durch
Fluorescein und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit beim Sjögren-Syndrom.
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Das
Sjögren-Syndrom
ist eine der häufig
diagnostizierten Erkrankungen und wird oft insbesondere im höheren Alter
gefunden. Man nimmt an, dass Patienten mit einem solchen Syndrom
mehr und mehr mit dem Auftreten der alternden Gesellschaft in der
Anzahl zunehmen werden. Als charakteristische Merkmale wird das Sjögren-Syndrom
von der Invasion von Lymphozyten in die Tränendrüse und die Speicheldrüse und der
Spaltung von Adenozyten begleitet und ist hauptsächlich durch trockene Augen
und trockenen Mund gekennzeichnet. Das Sjögren-Syndrom ist eine kryptogene
Erkrankung oder dergleichen und man nimmt an, dass es eine Autoimmunerkrankung
ist, und das Unterscheidungsmerkmal wurde bereits etabliert. Die
ophthalmologisch-klinischen Symptome des Sjögren-Syndroms sind zum Beispiel
Fremdkörpergefühl, Brennen
und Jucken. Behandlungen des Sjögren-Syndroms,
die momentan verwendet werden, sind überwiegend symptomatische Therapien
wie die Anwendung von künstlichen
Tränen
und das Tragen von Schutzbrillen und Brillen zur Verhinderung von
trockenen Augen. Wenn die Symptome von Patienten mit diesen Behandlungen
nicht verbessert werden, werden sie dann hauptsächlich mit anderen symptomatischen
Therapien wie Operationen und die Verabreichung von Steroiden und
Immunsuppressiva in Kombination behandelt, was das normale soziale Leben
des Patienten einschränken
kann, da diese Therapien einen Krankenhausaufenthalt, einen Arztbesuch oder
therapeutische Vorrichtungen erfordern würden. Herkömmliche Lösungen zur ophthalmologischen
Anwendung, die im Allgemeinen auf dem ophthalmologischen Gebiet
verwendet werden, sind leicht tragbar und einfach verwendbar, wenn
sie verwendet werden, und deshalb werden seit kurzem Lösungen zur
ophthalmologischen Anwendung, die Natriumhyaluronat enthalten, zur
Behandlung der ophthalmologisch-klinischen Symptome
und Anzeichen beim Sjögren-Syndrom
kommerziell bereitgestellt, jedoch wurde noch keine zufriedenstellende
pharmazeutische Zusammenstellung zur ophthalmologischen Anwendung
zur Behandlung und/oder Vorbeugung des Syndroms bereitgestellt.
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer
pharmazeutischen Zusammenstellung zur ophthalmologischen Anwendung
mit einer zufriedenstellenden therapeutischen und/oder prophylaktischen
Wirkung auf die ophthalmologisch-klinischen Symptome Fremdkörpergefühl, Brennen
oder Jucken und die ophthalmologisch-klinischen Anzeichen durch
Fluorescein und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosion oder Tränenabrisszeit beim Sjögren-Syndrom,
sowie einer vorteilhaften Nützlichkeit
und Sicherheit; und genauer einer Lösung zur ophthalmologischen
Anwendung, einer Salbe und eines Augenwassers.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung die Verwendung pyrogenfreier Trehalose
in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammenstellung zur opthalmologischen
Anwendung für
die Behandlung und/oder Vorbeugung eines opthalmologisch-klinischen
Symptoms des Sjögren-Syndroms
oder eines opthalmologisch-klinischen Anzeichens des Sjögren-Syndroms
bereit, wobei das opthalmologisch-klinische Symptom des Sjögren-Syndroms
Fremdkörpergefühl, Brennen
oder Jucken umfasst und wobei das opthalmologisch- klinische Anzeichen
des Sjögren-Syndroms
durch Fluorescein und Bengalrosa gefärbte Horn- und Bindehauterosionen
oder die Tränenfilmabrisszeit
umfasst.
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In
Hinblick auf das Vorstehende musterten die Erfinder der vorliegenden
Erfindung Substanzen durch, die eine zufriedenstellende therapeutische
und/oder prophylaktische Wirkung auf die ophthalmologisch-klinischen
Symptome und Anzeichen beim Sjögren-Syndrom
haben und Sicherheit bieten, sogar wenn sie für einen relativ langen Zeitraum
verwendet werden. Als ein Ergebnis fanden die Erfinder der vorliegenden
Erfindung unerwarteterweise, dass Trehalose, die häufig in
Nahrungsmittelprodukten und Kosmetika verwendet wird, eine überragende
therapeutische und/oder prophylaktische Wirkung auf die opthalmologisch-klinischen Symptome
Fremdkörpergefühl, Brennen
oder Jucken und die opthalmologisch-klinischen Anzeichen durch Fluorescein
und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit beim Sjögren-Syndrom
ohne jedwede Nebenwirkung hat, sogar nach einer Verabreichung für eine relativ
lange Zeit; die vorliegende Erfindung löst die vorstehende Aufgabe
durch die pharmazeutische Zusammenstellung zur ophthalmologischen
Anwendung, die Trehalose als einen wirksamen Inhaltsstoff umfasst.
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Von
Trehalose, ein Disaccharid, das aus zwei Glucosemolekülen zusammengesetzt
ist, die an ihren reduzierenden Resten miteinander verknüpft sind,
gibt es 3 Typen von optischen Isomeren, α,α-Trehalose, α,β-Trehalose und β,β-Trehalose,
die hier nachstehend als „Trehalose" bezeichnet werden,
wenn anderes angegeben ist. In der Natur ist Trehalose weit in Bakterien,
Pflanzen und Tieren verbreitet. Auf dem Gebiet Nahrungsmittelprodukte
nahm der Bedarf von Trehalose aufgrund ihrer bedeutsamen charakteristischen
Merkmale wie relativ niedrige Süße, Vorbeugung
einer Retrogradation von Stärken
und Vorbeugung einer Denaturierung von Proteinen während Gefrieren/Trocknen
stark zu. Auf dem Gebiet Kosmetika weitete sich die Verwendung von
Trehalose aufgrund ihres zufriedenstellenden Feuchtigkeitserhaltungsvermögens stark
aus und die Sicherheit von oraler Verabreichung und dermatologischer
Verwendung von Trehalose wurde bereits bestätigt. Jedoch war über die
physiologischen Funktionen von Trehalose nur die Verbesserung von
Osteoporose und die Regulierung des Metabolismus von Serumfettsäuren bekannt,
während
auf dem Gebiet der Ophthalmologie nur von der Wirkung von Trehalose
beim Schützen
von Zellen im Hornhautendothel und im Hornhautepithel, die empfindlich
sind für
einen Schaden, der durch ophthalmologische Operationen hervorgerufen
wird, berichtet wurde, wie im Japanischen Patent mit der Kokai-Nr.
235,233/97 und WO 97/24129 offenbart wird.
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Wie
vorstehend beschrieben, ist Trehalose per se eine gut bekannte Verbindung,
aber in der vorliegenden Erfindung wurde das erste Mal gefunden,
dass Trehalose eine zufriedenstellende therapeutische und/oder prophylaktische
Wirkung auf die opthalmologisch-klinischen Symptome Fremdkörpergefühl, Brennen oder
Jucken und die opthalmologisch-klinischen Anzeichen durch Fluorescein
und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit beim Sjögren-Syndrom
ausübt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen
Zusammenstellung zur ophthalmologischen Anwendung zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung der opthalmologisch-klinischen Symptome
Fremdkörpergefühl, Brennen
oder Jucken und der opthalmologisch-klinischen Anzeichen durch Fluorescein
und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit beim Sjögren-Syndrom, welches
Trehalose als einen wirksamen Inhaltsstoff umfasst. Wie vorstehend
beschrieben, gibt es drei Typen von optischen Isomeren von Trehalose,
d.h. α,α-Trehalose, α,β-Trehalose
und β,β-Trehalose,
die alle eine wirksame therapeutische und/oder prophylaktische Wirkung
auf die ophthalmologisch-klinischen
Symptome Fremdkörpergefühl, Brennen
oder Jucken und die ophthalmologisch-klinischen Anzeichen durch
Fluorescein und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenahrisszeit beim Sjögren-Syndrom ausüben, und
deshalb können
ein oder mehrere dieser optischen Isomere beliebig in Kombination
in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. In den pharmazeutischen
Zusammenstellungen zur ophthalmologischen Anwendung der vorliegenden
Erfindung kann jedes der optischen Isomere von Trehalose alleine
verwendet werden oder zwei oder mehrere von ihnen können in
Kombination verwendet werden, unabhängig von ihrer Kombinationsverwendung
und den Herstellungsverfahren, solange sie eine wirksame Menge an
Trehalose enthalten.
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Jede
Trehalose kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, unabhängig von
ihren Herstellungsverfahren und Ursprung, solange sie nicht die
vorliegende Aufgabe nicht erfüllt.
Beispiele der Verfahren zur Herstellung von α,α-Trehalose schließen die
enzymatischen Verfahren ein, wie in den Japanischen Patenten mit
den Kokai-Nr. 143,876/95, 213,283/95, 322,883/95, 298,880/95, 66,187/96,
66,188/96, 336,388/96 und 84,586/96, wobei man nicht-reduzierende Saccharid-bildende
Enzyme und Trehalose-freisetzende Enzyme auf Stärkehydrolysate einwirken ließ, um α,α-Trehalose
zu bilden. Die so erhaltene Trehalose kann vorteilhafterweise aufgrund
ihrem ökonomischen
Vorteil und einer geringeren Möglichkeit
zur Verunreinigung durch gefährliche
Verunreinigungen, im Vergleich mit jenen, die durch synthetische
Verfahren hergestellt werden, verwendet werden. Beispiele von kommerziell
vertriebener Trehalose, die durch die vorstehenden enzymatischen Verfahren
hergestellt wird, sind „TREHA®", eine Trehalose
mit einem Trehalose-Gehalt von 98 %, auf einer Trockenfeststoffbasis
(Tfb.), die kommerziell von Hayashibara Shoji, Inc., Okayama, Japan
vertrieben wird; und eine Trehalose mit Reagenz-Qualität mit einem
Trehalose-Gehalt von 99 % oder höher,
Tfb., die kommerziell von Hayashibara Biochemical Laboratories,
Inc., Okayama, Japan vertrieben wird. Die Trehalose, die in der vorliegenden
Erfindung verwendet werden kann, soll nicht auf die Vorstehenden
eingeschränkt
sein, jedoch können
die vorstehenden Trehalose-Produkte
vorteilhafterweise verwendet werden.
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Die α,β-Trehalose,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann zum
Beispiel durch das Verfahren hergestellt werden, wie es im Japanischen
Patent mit der Kokai-Nr. 179,490/92 offenbart wird, wobei man ein
Enzym auf ein Gemisch von Stärkehydrolysat
und Laktose einwirken lässt,
während
die β,β-Trehalose,
die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, einfach
chemisch synthetisiert werden kann. Die in der vorliegenden Erfindung
verwendete Trehalose muss nicht notwendigerweise in einer isolierten
Form sein und kann in einer Gemischform von Trehalose und anderen
Sacchariden, die während
der Herstellung der Trehalose gebildet werden, sein, solange sie
nicht die therapeutische und/oder prophylaktische Wirkung von Trehalose
auf die ophthalmologisch-klinischen Symptome Fremdkörpergefühl, Brennen oder
Jucken und die ophthalmologisch-klinischen Anzeichen durch Fluorescein
und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit beim Sjögren-Syndrom
nicht aufweist. Natürlich
sollten Verunreinigungen wie Pyrogene bevorzugt unter Verwendung
von Aktivkohle, Ionenaustauschchromatographie, Gelfiltrationschromatographie
und Membranfiltration entfernt werden, da Lösungen zur ophthalmologischen Anwendung
direkt auf die Augenschleimhäute
aufgebracht werden.
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Wenn
an Patienten mit den ophthalmologisch-klinischen Symptomen des Sjögren-Syndroms
wie Fremdkörpergefühl, Brennen
und Jucken verabreicht wird, verbessert die pharmazeutische Zusammenstellung
zur ophthalmologischen Anwendung der vorliegenden Erfindung die
vorstehenden Symptome, und, wenn an Patienten mit nicht kontinuierlichem
Einsetzen und wieder Verschwinden der Symptome während einem symptomfreien Zeitraum
verabreicht wird, kann sie das Auftreten von solchen Symptomen verhindern.
Die pharmazeutische Zusammenstellung zur ophthalmologischen Anwendung
der vorlie genden Erfindung kann in der Form eines Augenwassers,
einer Lösung
zur ophthalmologischen Anwendung oder einer Salbe zur ophthalmologischen
Anwendung verwendet werden.
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Die
pharmazeutische Zusammenstellung zur ophthalmologischen Anwendung
der vorliegenden Erfindung kann unter Verwendung von allgemein verwendeten
pharmazeutisch geeigneten Trägern
in einer solchen Weise von Mischen von ihnen mit einer wirksamen
Menge an Trehalose, um die gewünschte
Formulierung anzupassen, hergestellt werden. Die Träger, die
für Lösungen zur
ophthalmologischen Anwendung und Augenwässer verwendet werden, schließen jeden
von jenen ein, die im Allgemeinen dafür verwendet werden, normalerweise
gereinigtes Wasser. Die pharmazeutische Zusammenstellung zur ophthalmologischen
Anwendung der vorliegenden Erfindung kann vorher in einer Lösungsform
hergestellt werden oder in eine Feststoffzubereitung verarbeitet
werden, unter Verwendung eines Lyophilisierungsverfahrens, usw.,
um nach dem Lösen
verwendet zu werden, wenn in einer solchen Weise von Lösen der
Feststoffzubereitung in Lösungsmitteln wie
gereinigtes Wasser und physiologische Salzlösung verwendet wird. Beispiele
einer solchen Feststoffzubereitung schließen Tabletten, Granula und
Pulver ein. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammenstellung
zur ophthalmologischen Anwendung in der Form einer Salbe können Rohvaselin
und Propeto zur ophthalmologischen Verwendung verwendet werden.
Diese pharmazeutischen Zusammenstellungen zur ophthalmologischen
Anwendung können
gemäß herkömmlichen
Verfahren hergestellt werden und sollten bevorzugt vor der Verwendung
durch herkömmliche
Verfahren unter Verwendung von Membranfiltern, Autoklaven, usw. sterilisiert
werden.
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Der
Gehalt an Trehalose in der pharmazeutischen Zusammenstellung zur
ophthalmologischen Anwendung der vorliegenden Erfindung wird normalerweise
so festgelegt, dass sich eine Endkonzentration von mindestens 0,01 Gew.-%
oder im Bereich von ungefähr
0,01 bis ungefähr
30 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, und am stärksten bevorzugt
2 bis 10 Gew.-%, ergibt, in Hinblick auf die therapeutische und/oder
prophylaktische Wirkung auf sowohl die Augenschleimhäute als
auch die ophthalmologisch-klinischen Symptome und Anzeichen beim
Sjögren-Syndrom.
Die vorstehend genannte Konzentration an Trehalose bedeutet die Konzentration,
die für
flüssige
Augenwässer
und Lösungen
zur ophthalmologischen Anwendung als ein Prozentsatz von Gewicht
pro Volumen (w/v) ausgedrückt
ist, oder die Konzentration, die für feste Salben zur ophthalmologischen
Anwendung als ein Prozentsatz von Gewicht pro Gewicht (w/w) ausgedrückt ist.
Da die pharmazeutische Zusammenstellung zur ophthalmologischen Anwendung
der vorliegenden Erfindung direkt mit den Augenschleimhäuten in
Kontakt kommt, sollte die Zusammenstellung in Hinblick auf die Sicherheit
bevorzugt auf pH-Werte von ungefähr
neutralen pH-Werten, am stärksten
bevorzugt auf pH-Werte von 6,5 bis 7,5, eingestellt werden; und
sollte bevorzugt auf osmotische Drucke von ungefähr 0,5 bis 4,0, stärker bevorzugt
1,0 bis 1,5, eingestellt werden. Der pH-Wert und der osmotische
Druck der pharmazeutischen Zusammenstellung zur ophthalmologischen
Anwendung der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche
Verfahren kontrolliert werden.
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Unter
Sacchariden hält
Trehalose ihre Eigenschaften sehr stabil, wobei sie im Wesentlichen
nicht die Aminocarbonyl-Reaktion verursacht, sogar wenn sie gemeinsam
mit Amino-enthaltenden Vitaminen und Peptiden vorliegt, oder stabilisiert
sie sogar. Deshalb kann die pharmazeutische Zusammenstellung zur
ophthalmologischen Anwendung der vorliegenden Erfindung durch geeignetes
Kombinieren mit einem oder mehreren Inhaltsstoffen wie von Trehalose
verschiedenen Sacchariden, Elektrolyten, Aminosäuren, Vitaminen, Lipiden, pharmazeutischen
Zusatzstoffen und Wirkstoffen hergestellt werden.
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Konkrete
Beispiele der von Trehalose verschiedenen Inhaltsstoffe, die in
der pharmazeutischen Zusammenstellung zur ophthalmologischen Anwendung
der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Saccharide wie
Glucose und Maltose; Zuckeralkohole wie Manntiol und Sorbit; Elektrolyte
wie Natriumchlorid, Natriumhydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat
und Calciumchlorid; Aminosäuren
wie Glycin und Alanin; Vitamine und Derivate davon wie Thiamin-Hydrochlorid,
Natriumriboflavinphosphat, Pyridoxin-Hydrochlorid, Nicotinamid,
Folsäure,
Biotin, Vitamin A, L-Ascorbinsäure
und α-Glycosyl-L-ascorbinsäure, die
alle in einer geeigneten Kombination verwendet werden können. Insbesondere
in dem Fall, wo die pharmazeutische Zusammenstellung zur ophthalmologischen
Anwendung der vorliegenden Erfindung in der Form einer Lösung zur
ophthalmologischen Anwendung ist, neigt die Kombinationsverwendung
von Trehalose als ein wirksamer Inhaltsstoff und einem oder mehreren
anderen Sacchariden, die aus Monosacchariden wie Glucose und Fructose,
Disacchariden wie Maltose, und Oligosacchariden, welche höher sind
als Maltotriose, ausgewählt
sind, zu einer stabileren Ausübung
einer zufriedenstellenden therapeutischen und/oder prophylaktischen
Wirkung auf die ophthalmologisch-klinischen Symptome Fremdkörpergefühl, Brennen
oder Jucken und die ophthalmologisch-klinischen Anzeichen durch
Fluorescein und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit beim Sjögren-Syndrom. In diesem
Fall, das Sjögren-Syndrom.
In diesem Fall beträgt
das Verhältnis
eines von Trehalose verschiedenen Saccharids/Sacchariden 0,0001- bis 10-fach, bevorzugt
0,001- bis 5-fach und stärker
bevorzugt 0,001- bis 2-fach zu Trehalose in einer wasserfreien Form.
Zusätzlich
können
einer oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe, die in herkömmlichen
Zubereitungen zur ophthalmologischen Anwendung verwendet werden,
in der pharmazeutischen Zusammenstellung zur ophthalmologischen
Anwendung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, solange sie
nicht die vorliegende Aufgabe beeinträchtigen; Konservierungsstoffe
wie Methyl-p-hydroxybenzoat, Natriumdehydroacetat und Benzalkoniumchlorid; Puffer
wie Borax (Natriumborat), Borsäure
und Natrium hydrogencarbonat; Viskosität-verleihende Mittel wie Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Chondroitinsulfat, Polyvinylalkohol und
Pullulan; Lösungsvermittler wie
Polysorbat 80; und Stabilisatoren wie Natriumedetat und Natriumhydrogensulfit.
In der pharmazeutischen Zusammenstellung zur ophthalmologischen
Anwendung der vorliegenden Erfindung können die vorstehenden Konservierungsstoffe
wie Methyl-p-hydroxybenzoat, Natriumdehydroacetat und Benzalkoniumchlorid
nicht bevorzugt verwendet werden, da sie bei einigen Patienten eine
Allergie hervorrufen können.
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Wenn
die pharmazeutische Zusammenstellung zur ophthalmologischen Anwendung
der vorliegenden Erfindung in der Form einer Salbe zur ophthalmologischen
Anwendung ist, können
herkömmliche
Träger,
die für
Salben zur ophthalmologischen Anwendung verwendet werden, verwendet
werden; zum Beispiel Alvolen und Plastibase zur ophthalmologischen
Verwendung. Die Zusatzstoffe, die in einer solchen Salbe zur ophthalmologischen
Anwendung verwendet werden, schließen Paraffinöl ein. Bei
Bedarf kann die pharmazeutische Zusammenstellung zur ophthalmologischen
Anwendung der vorliegenden Erfindung in einer geeigneten Kombination
mit Steroidhormonen wie Methylpredniso-Ion; entzündungshemmenden Mitteln wie
Tetracyclin; Antiseptika wie Penicillin G; Immunsuppressiva wie
Cyclosporin; und Wirkstoffen wie Immunmodulatoren, Analgetika, Eigensera
und Hyaluronsäure
verwendet werden.
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Die
empfohlene Dosierung der pharmazeutischen Zusammenstellung zur ophthalmologischen
Anwendung der vorliegenden Erfindung kann abhängig von den Symptomen und
Anzeichen der Patienten geeignet kontrolliert werden. Wenn sie als
eine Lösung
zur ophthalmologischen Anwendung verwendet wird, wird die pharmazeutische
Zusammenstellung zur ophthalmologischen Anwendung der vorliegenden
Erfindung an Patienten in einer Dosis von einem bis vier Tropfen
(ungefähr
0,025 bis ungefähr
0,1 ml) pro Gabe ein- bis zehnmal pro Tag verabreicht. Wenn sie
als ein Augenwasser verwendet wird, wird die pharma zeutische Zusammenstellung
zur ophthalmologischen Anwendung der vorliegenden Erfindung normalerweise
in einer solchen Weise von Gießen
von ungefähr
fünf Millilitern
des Augenwassers in einen speziellen Behälter, der eng auf die Gesichtskonturen
um die Augen des Patienten aufgebracht werden kann, Aufbringen des
Behälters
auf die Gesichtskontur, Zurücklehnen
lassen der Patienten, damit ihr Gesicht nach oben gerichtet ist,
und mehrere Male Blinzeln lassen der Patienten, um einen Kontakt
ihrer Augen mit der Zusammenstellung bei einer Dosis von ein- bis
sechsmal pro Tag zu ermöglichen,
verwendet; oder sie wird in einer solchen Weise von Waschen ihrer
Augen unter Verwendung einer Waschflasche bei einer Dosis von ein-
bis fünfmal
pro Tag unter Verwendung von ungefähr einem bis ungefähr fünf Milliliter
des Augenwassers pro Gabe verwendet.
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Die
folgenden Beispiele beschreiben die vorliegende Erfindung, schränken die
vorliegende Erfindung aber nicht ein.
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Beispiel
1 Lösung zur
ophthalmologischen Anwendung
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Die
vorstehenden Inhaltsstoffe werden in einer normalen Weise zu einer
sterilisierten Zubereitung (pH-Wert 7,3) als eine Lösung zur
ophthalmologischen Anwendung zubereitet.
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Beispiel
2 Lösung zur
ophthalmologischen Anwendung
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Die
vorstehenden Inhaltsstoffe werden in einer normalen Weise zu einer
sterilisierten Zubereitung (pH-Wert 7,2) als eine Lösung zur
ophthalmologischen Anwendung zubereitet.
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Beispiel
3 Lösung zur
ophthalmologischen Anwendung
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Die
vorstehenden Inhaltsstoffe werden in einer normalen Weise zu einer
sterilisierten Zubereitung (pH-Wert 7,3) als eine Lösung zur
ophthalmologischen Anwendung zubereitet.
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Beispiel
4 Lösung zur
ophthalmologischen Anwendung
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Die
vorstehenden Inhaltsstoffe werden in einer normalen Weise zu einer
sterilisierten Zubereitung (pH-Wert 7,0) als eine Lösung zur
ophthalmologischen Anwendung zubereitet.
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Die
vorstehenden Inhaltsstoffe werden in einer normalen Weise zu einer
sterilisierten Zubereitung (pH-Wert 7,2) als ein Augenwasser zubereitet.
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Beispiel
6 Salbe
zur ophthalmologischen Anwendung
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Die
vorstehenden Inhaltsstoffe werden in einer normalen Weise zu einer
sterilisierten Zubereitung als eine Salbe zur ophthalmologischen
Anwendung zubereitet.
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Versuch
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Verfahren
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Um
die therapeutische Wirkung der Trehalose auf die ophthalmologisch-klinischen Symptome
Fremdkörpergefühl, Brennen
oder Jucken und die ophthalmologisch-klinischen Anzeichen durch
Fluorescein und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit des Sjögren-Syndroms zu bestätigen, wurden
Patienten, bestehend aus 10 Männern
und 10 Frauen, die 22 bis 65 Jahre alt waren (mit einem mittleren
Durchschnitt des Alters von 45 Jahren), bei welchen das Sjögren-Syndrom
diagnostiziert worden war und die unter klinischen Symptomen wie
Fremdkörpergefühl, Brennen
und Jucken in ihren beiden Augen litten, einem therapeutischen Versuch
unterzogen. Bei diesem Versuch wurde eine α,α-Trehalose mit Reagenz-Qualität mit einer
Reinheit von 99 % oder höher,
die kommerziell von Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc., Okayama,
Japan vertrieben wird, in physiologischer Kochsalzlösung gelöst, um eine
Endkonzentration von 3,5 % (w/v) oder 7,5 (w/v) zu ergeben, und
mit einem 0,22 μm-Membranfilter
filtriert, um Bakterien zu entfernen. Dann wurde von dem Filtrat
Pyrogen in einer normalen Weise für eine Testzubereitung entfernt.
Als eine Kontrolle wurde eine ähnliche
Zubereitung bereitgestellt, außer,
dass darin keine α,α-Trehalose
gelöst
wurde. Die 3,5 %ige (w/v) α,α-Trehalose-Lösung wurde
in ein Auge von jedem von 5 männlichen
und 5 weiblichen Patienten verabreicht, während die physiologische Salzlösung als
eine Kontrolle in das andere Auge von jedem der Patienten verabreicht
wurde. Die Verabreichungen wurden zu vier Zeiten (Aufstehen, Tageszeit,
Abend und vor dem Schlafengehen) pro Tag und in einer Dosis von
zwei bis drei Tropfen (ein Volumen von ungefähr 0,05 bis ungefähr 0,075
ml) pro Gabe für
vier Wochen durchgeführt.
Vor und nach diesem Versuch wurden die Patienten gebeten, die Symptome
Fremdkörpergefühl, Brennen
und Jucken in ihren Augen einzustufen. Unter Verwendung der 7,5
%igen (w/v) α,α-Trehalose-Lösung wurde ein ähnlicher
Versuch mit den verbleibenden männlichen
und weiblichen Patienten, welche jeweils fünf waren, durchgeführt.
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<Ergebnisse>
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Eine
signifikante therapeutische Wirkung auf die subjektiven Symptome
der getesteten Patienten wurde bei den Patienten beobachtet, an
welche eine der α,α-Trehalose-Lösungen mit
unterschiedlichen Konzentrationen von α,α-Trehalose verabreicht wurde; wobei bei
neun von zehn Patienten mit den α,α-Trehalose-Lösungen eine
Verbesserung oder sogar eine vorübergehende
Besserung von allen ophthalmologischen Symptomen Fremdkörpergefühl, Brennen
und Jucken stattfand. Die therapeutische Wirkung dauerte für einige
Tage an, sogar nachdem dieser Versuch beendet worden war. Als die
objektiven Anzeichen wurden durch Fluorescein und Bengalrosa gefärbte Horn-
und Bindehauterosionen bei allen zehn Patienten verringert und die
Tränenfilmabrisszeit
wurde bei neun von zehn Patienten verbessert. Bei der Kontrolle
neigten die ophthalmologischen Symptome Fremdkörpergefühl, Brennen oder Jucken und die
ophthalmologisch-klinischen Anzeichen durch Fluorescein und Bengalrosa
gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit der Patienten
einmal zur zeitweisen vorübergehenden
Besserung direkt nach der Verabreichung, kehrten aber vor der nächsten Verabreichung
zurück,
und die Verbesserung ihrer subjektiven Symptome wurde nicht beobachtet. Zudem
wurde keine Verbesserung bei ihren objektiven Anzeichen bei den
Patienten als Kontrolle beobachtet und nachdem der Versuch beendet
worden war, zeigten sie noch im Wesentlichen die gleichen klinischen
Symptome und Anzeichen wie vor dem Versuch. Während dem Versuch und nachdem
der Versuch beendet worden war, zeigten alle zwanzig Patienten keine
Verschlimmerung der ophthalmologisch-klinischen Symptome Fremdkörpergefühl, Brennen
oder Jucken und der ophthalmologisch-klinischen Anzeichen durch
Fluorescein und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit in den Augen,
in welche die α,α-Trehalose-Lösungen verabreicht
worden waren, noch zeigten sie andere Symptome und Anzeichen, die als
Nebenwirkung oder dergleichen diagnostiziert wurden.
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Die
pharmazeutische Zusammenstellung zur ophthalmologischen Anwendung
der vorliegenden Erfindung ruft eine überragende Verbesserung beim
ophthalmologisch-klinischen Symptom Fremdkörpergefühl, Brennen oder Jucken und
bei den ophthalmologisch-klinischen Anzeichen durch Fluorescein
und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit beim Sjögren-Syndrom
hervor, und folglich kann sie vorteilhafterweise bei der Behandlung
und/oder der Vorbeugung der ophthalmologisch-klinischen Symptome
Fremdkörpergefühl, Brennen
oder Jucken und der ophthalmologisch-klinischen Anzeichen durch Fluorescein
und Bengalrosa gefärbte
Horn- und Bindehauterosionen oder Tränenabrisszeit-Syndrom verwendet
werden. Da Trehalose per se ein sicheres und stabiles Saccharid
ist, kann das Saccharid wiederholt für einen relativ langen Zeitraum
ohne Angst, eine Nebenwirkung zu verursachen, verabreicht werden.
