DE3643119A1 - Therapeutische zusammensetzung fuer diabetes-komplikationen - Google Patents

Therapeutische zusammensetzung fuer diabetes-komplikationen

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Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung für Diabetes-Komplikationen (Diabetes-Folgeerkrankungen); sie betrifft insbesondere eine therapeutische Zusammensetzung, die geeignet ist, das Fortschreiten des Diabetes-Katarakts (einer durch Diabetes hervorgerufenen Linsentrübung) wirksam zu hemmen.
Bei Patienten, die seit mehreren Jahren an Diabetes leiden, können sich verschiedene Diabetes-Komplikationen (Diabetes- Folgeerkrankungen) entwickeln. Die typischsten Diabetes-Komplikationen sind der Katarakt (eine Linsentrübung), die Retinopathie (Netzhauterkrankungen), die Nephropathie (Nierenleiden) und die Neuropathie (Nervenleiden), und diese Komplikationen treten manchmal auch dann auf, wenn die Patienten unter ausreichender Blutzuckerkontrolle gehalten werden, und der Katarakt oder die Retinopathie kann zu einer Erblindung führen, das Fortschreiten der Nephropathie kann zu einem Nierenversagen führen, so daß eine Hämodialyse-Behandlung erforderlich wird, die Neuropathie kann zu einer peripheren Neuroparalyse führen oder es können in einigen Fällen andere schwerwiegende Folgeerscheinungen auftreten. Es wurde bereits über bestimmte Aminosäurederivate berichtet, die für die Behandlung von Diabetes, Arteriosklerose und des Katarakts oder als Verflüssigungs-Expektorantium wirksam sein sollen.
In der offengelegten japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 52-91 823 ist die Verwendung von N-(2-Mercapto-substituiertenacyl)aminosäureamiden als Antidiabetes-Mittel oder therapeutische Mittel für die Behandlung der Arteriosklerose beschrieben. In der offengelegten japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 52-111 572 ist die Verwendung von N-(Mercapto-substituiertenacyl)-histidinen als therapeutische Mittel zur Behandlung der Arteriosklerose beschrieben. In der offengelegten japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 55-92 315 ist die Verwendung von 3-Mercaptopropionyl-L-cystein als therapeutisches Mittel zur Behandlung des Katarakts (Linsentrübung) beschrieben. In der offengelegten japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 55-124 716 ist die Verwendung von Methylmethioninsulfoniumsalzen als therapeutische und prophylaktische Mittel zur Behandlung von arteriosklerotischen Herzerkrankungen und Cerebralerkrankungen beschrieben. In der offengelegten japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 56-147 715 ist die Verwendung von N-Acetylcystein als therapeutisches Mittel zur Behandlung des Katarakts (Linsentrübung) beschrieben. In der offengelegten japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 57-209 214 ist die Verwendung von Cystein als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Schwermetallvergiftungen beschrieben. In der offengelegten japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 58-88 351 ist die Verwendung von Acylcysteinderivaten als Verflüssigungs-Expektorantien und als Antirheumamittel beschrieben. Außerdem ist in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 58-208 218 die Verwendung einer Mischung von Aminosäuren, wie L-Lysin, eines Aminosäurevorläufer-Proteins, von Kohlehydraten, Fetten, Mineralien und Vitaminen als Antidiabetes-Mittel beschrieben.
Bisher ist jedoch noch nicht über die Verwendung einer eine hohe Sicherheit aufweisenden Proteinbaustein-Aminosäure beispielsweise für die Behandlung von Diabetes-Komplikationen, insbesondere als therapeutisches Mittel für die Behandlung des Diabetes-Katarakts, berichtet worden.
Ziel der Erfindung war es daher, eine therapeutische Zusammensetzung für Diabetes-Komplikationen zu finden. Ziel der Erfindung war es insbesondere, eine sehr sichere und wirksame pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung des Diabetes-Katarakts einer durch Diabetes hervorgerufenen Linsentrübung zu finden.
Auf der Suche nach einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung hat sich die Aufmerksamkeit früh auf Cystein konzentriert, das einen Aminosäure-Baustein des Glutathions darstellt, von dem bekannt ist, daß es wesentlich für die Aufrechterhaltung der Transparenz einer kristallinen Linse ist und es wurde eine Reihe von Untersuchungen in bezug auf die pharmakologischen Wirkungen dieser Aminosäure durchgeführt. Diese Untersuchungen führten dazu, daß gefunden wurde, daß Cystein eine sehr bemerkenswerte therapeutische Wirkung auf Diabetes-Komplikationen und insbesondere auf den Diabetes- Katarakt hat. Darauf beruht die vorliegende Erfindung.
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. Zubereitung für Diabetes-Komplikationen (durch Diabetes verursachte Folgeerkrankungen), die Cystein oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon als eine aktive Komponente (Wirkstoff) enthält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Cystein oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon, bei der oder für die Behandlung von Diabetes-Komplikationen, insbesondere des durch Diabetes verursachten Katarakts (Linsentrübung), der Retinopathie (Netzhauterkrankungen), der Nephropathie (Nierenleiden) und Neuropathie (Nervenleiden).
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die beiliegende Zeichnung näher erläutert.
Die beiliegende Zeichnung zeigt in Form einer schematischen Darstellung das Fortschreiten des Katarakts (Linsentrübung) in Form von Balkendiagrammmen.
Die Pathogenese der Diabetes-Komplikationen (Diabetes-Folgeerkrankungen) wurde bisher erklärt durch die Anreicherung von Sorbit, der bei der Reduktion von Glucose durch Aldosereductase in dem angegriffenen Gewebe gebildet wird, und diese Theorie wurde gestützt durch die Verhinderung oder Hemmung dieser Komplikationen durch Aldosereductase-Inhibitoren. Die Pathologie der Diabetes-Komplikationen (Diabetes-Folgeerkrankungen) ist jedoch nicht so einfach, als daß sie eine generelle Erklärung durch die Anreicherung von Sorbit in dem betroffenen Gewebe erlauben würde, sondern es bleibt noch viel dabei aufzuklären. Durch die orale Verabreichung von Cystein, der aktiven Komponente (dem Wirkstoff) der erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzung, an unter Diabetes leidende Tiere werden nicht nur Verbesserungen in bezug auf die den Diabetes begleitenden Stoffwechselstörungen, sondern auch ausgezeichnete Wirkungen gegen den Katarakt (Linsentrübung) erzielt, der eine der Diabetes-Komplikationen (Diabetes-Folgeerkrankungen) ist. Da jedoch diese Cystein-Behandlung die Anreicherung von Sorbit in dem Gewebe nicht inhibiert, scheint die Wirksamkeit des Cysteins bei der Behandlung von Diabetes- Komplikationen auf einem Wirkungsmechanismus zu beruhen, der von dem Mechanismus, der die Inhibierung von Aldosereductase umfaßt, verschieden ist.
Das als aktive Komponente (Wirkstoff) der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendete Cystein kann die freie Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon sein. Zu Beispielen für geeignete Salze gehören das Hydrochlorid, das Sulfat, das Oxalat, das Citrat, das Tartrat, das Lactat, die Alkalimetall- und Ammoniumsalze und dgl.
Das Verfahren der Verabreichung, der Dosierung und die Toxizität der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung werden nachstehend beschrieben.
Verfahren der Verabreichung
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird im allgemeinen oral in Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Lösungen und dgl. verabreicht. Sie kann auch auf anderen Wegen verabreicht werden, beispielsweise subcutan, intramuskulär oder intravenös. Gewünschtenfalls kann sie ferner in Form von Suppositorien oder Augentropfen verwendet werden.
In Form von Tabletten, Kapseln und dgl. kann die erfindungsgemäße therapeutische Zusammensetzung die üblichen Exzipienten (Hilfs- und/oder Trägerstoffe), wie z. B. Bindemittel (wie Gelatine, Gummiarabicum, Tragantgummi, Polyvinylpyrrolidon und dgl.), Vehicula (wie z. B. Lactose, Maisstärke, Calciumphosphat und dgl.), Schmiermittel (wie Magnesiumstearat, Polyethylenglycol, Talk, Siliciumdioxid und dgl.), Desintegratoren (wie z. B. Kartoffelstärke und dgl.) und Netzmittel, wie z. B. Natriumlaurylsulfat und dgl., enthalten. In der Form von flüssigen Präparaten einschließlich der parenteralen Produkte kann die erfindungsgemäße therapeutische Zusammensetzung Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht-wäßrige Vehicula, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und andere Zusätze, wie sie auf dem pharmazeutischen Gebiet allgemein bekannt sind, enthalten.
Dosierung
Die Dosierung hängt vom Alter und Zustand des Patienten, dem Verabreichungsweg und anderen Bedingungen ab, die tägliche Dosis für einen Erwachsenen bei oraler Verabreichung kann jedoch innerhalb des Bereiches von 10 bis 5000 mg, vorzugsweise von 30 bis 2000 mg, liegen und für die parenterale Verabreichung kann sie innerhalb des Bereiches von 10 bis 5000 mg, vorzugsweise von 30 bis 1000 mg, liegen, wobei die Verabreichung in Form einer Einzeldosis oder in Form von unterteilten Dosen erfolgen kann. Diabetes-Komplikationen machen in der Regel eine Langzeit-Pharmakotherapie erforderlich, da jedoch Cystein eine geringe Toxizität aufweist, wie nachstehend angegeben, kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung über einen langen Zeitraum hinweg wiederholt verabreicht werden.
Akute Toxizität
Die oralen, intraperitonealen und subcutanen LD₅₀-Werte von Cystein bei Ratten sind wie folgt:
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist wertvoll für die Behandlung von Diabetes-Komplikationen (Diabetes- Folgeerkrankungen), insbesondere zum Abstoppen des Fortschreitens des Diabetes-Katarakts einer durch Diabetes hervorgerufenen Linsentrübung). Diese therapeutische Zusammensetzung bietet den zusätzlichen Vorteil, daß ihre aktive Komponente (Wirkstoff) Cystein ist, das ein Aminosäure-Baustein von Glutathion mit einer hohen Sicherheit ist.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel
Es wurden die Wirkungen der oralen Verabreichung von Cystein bei unter Diabetes leidenden Ratten untersucht.
Verfahren
Unter Verwendung von männlichen SD-Ratten mit einem Gewicht von etwa 100 g wurde durch Injektion von 70 mg/kg Streptozotocin in die Kaudal-Vene ein künstlicher Diabetes hervorgerufen.
Die Ratten wurden in zwei Gruppen zu 10 Tieren unterteilt. Der ersten Gruppe von Ratten wurde eine 10%ige wäßrige Cysteinlösung in einem Volumen von 0,2 ml/100 g Körpergewicht zweimal täglich (400 mg Cystein/kg/Tag) über den Magen verabreicht, beginnend am Tage vor der Verabreichung des Streptozotocins. Diese Gruppe wird hier als mit Cystein behandelte Gruppe bezeichnet. Einer zweiten Gruppe wurde in entsprechender Weise Leitungswasser verabreicht. Diese Gruppe wird hier als Kontrollgruppe bezeichnet.
Zwei Tage und 11 Wochen nach der Verabreichung von Streptozotocin wurde der Blutglucosegehalt ermittelt, um zu bestätigen, daß die Ratten in einem hyperglycämischen Zustand sich befanden. Außerdem wurde das Körpergewicht während der Untersuchungsdauer periodisch bestimmt. Nach 11 Wochen wurde das Blut aus der Abdominalaorta entnommen zur Durchführung einer klinischen chemischen Serumuntersuchung. Darüber hinaus wurde zur Überwachung des zum Diabetes hinzukommenden Katarakts (Linsentrübung) die kristalline Linse der Ratte unter Verwendung einer Schlitzlampe periodisch untersucht.
Das Fortschreiten des Katarakts wurde unter Zugrundelegung der nachfolgend angegebenen Skala mit 7 Bewertungsstufen bis zum ausgereiften Katarakt bewertet:
Oüberhaupt keine Linsentrübung Ischwache Trübung des Linsenepithels oder kleine Vakuolen in dem Äquatorialbereich IIsich vervielfältigende Vakuolen, die unter Verschmelzung sich in den Kortex hinein ausbreiten IIIdie Vakuolen, die den größten Teil des Kontex durchdringen, haben begonnen zu verschwinden IVdie Mehrzahl der Vakuolen ist verschwunden und der gesamte Kortex ist durchsichtig (durchscheinend) VTrübung des Linsenkerns VITrübung der gesamten Linse (ausgereifter Katarakt)
Ergebnisse:
Die Blutzuckergehalte (Glucosegehalte) bei den Ratten nach 2 Tagen und 11 Wochen sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Der Blutglucosegehalt der Ratten war bereits 2 Tage nach der Verabreichung von Streptozotocin angestiegen und dieser hyperglycämische Zustand dauerte über den gesamten 11 Wochen- Zeitraum hinweg an.
Tabelle I (Blutzuckergehalt (Glucosegehalt))
Der zeitliche Verlauf des Körpergewichts der Ratten ist in der folgenden Tabelle II angegeben.
Während des gesamten Untersuchungszeitraums wurde kein Unterschied in bezug auf das Körpergewicht der Ratten zwischen der mit Cystein behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe festgestellt. Die wiederholte Langzeit-Verabreichung von Cysteine in einer Menge von 400 mg/kg/Tag führte somit zu keiner Zunahme des Körpergewichts bei unter Diabetes leidenden Ratten.
Tabelle II (zeitlicher Verlauf des Körpergewichts der Ratten)
In der nachstehenden Tabelle III sind die klinischen Serumchemikalienwerte 11 Wochen nach der Verabreichung von Streptozotocin angegeben.
Die chemische Serumuntersuchung, die nach 11 Wochen durchgeführt wurde, zeigte, daß bei den Tieren in der Kontrollgruppe Abweichungen von den Normalwerten in bezug auf viele Parameter auftraten einschließlich nicht nur solcher, die mit dem Glucosestoffwechsel, dargestellt durch den Serumglucosegehalt, zusammenhängen, sondern auch solche, die mit dem Fettstoffwechsel zusammenhängen, wie z. B. das Gesamtcholesterin, die Neutralfette, das Fettperoxid, das β-Lipoprotein und dgl., in bezug auf mit der Leberfunktion zusammenhängende Parameter, wie z. B. GOT, GPT, ALP, TTTC (Thymoltrübungstest), ZST (Zinksulfattest), γ-GTP, LAP, Gesamtbilirubin und dgl., und einige Parameter, die mit der Nierenfunktion zusammenhängen, wie z. B. Harnsäure. Daraus ergibt sich somit, daß die generellen Stoffwechselfunktionen bei den unter Diabetes leidenden Ratten unterdrückt wurden.
Tabelle III
Andererseits lagen bei den Tieren in der mit Cystein behandelten Gruppe die Serum-Chemikalienparameter nahe bei den Normalwerten, was anzeigt, daß die funktionellen Stoffwechselabnormitäten als Folge des Diabetes durch die orale Verabreichung von Cystein verbessert worden waren.
Dann wurde der Katarakt (Linsentrübung), der eine Diabetes- Komplikation ist, die bei diesen diabetischen Tiermodellen leicht entsteht, untersucht durch Überwachung der Ratten für einen Zeitraum von 11 Wochen.
Die in der beiliegenden Zeichnung angegebenen Balkendiagramme (a) bis (f) zeigen den zeitlichen Ablauf der Katarakt-Stufen. Das Balkendiagramm (a) stellt den Zustand nach 2 Wochen dar, das Balkendiagramm (b) stellt den Zustand nach 4 Wochen dar, das Balkendiagramm (c) stellt den Zustand nach 6 Wochen dar, das Balkendiagramm (d) stellt den Zustand nach 8 Wochen dar, das Balkendiagramm (e) stellt den Zustand nach 10 Wochen dar und das Balkendiagramm (f) stellt den Zustand nach 11 Wochen dar. Der Balken links steht für die Kontrollgruppe und der Stab rechts steht für die mit Cystein behandelte Gruppe. In jedem Diagramm gibt die vertikale Achse die Häufigkeit (Prozent) der jeweiligen Katarakt-Stufe während des jeweiligen Beobachtungszeitraums an (vgl. die beiliegende Zeichnung). Wie aus der beiliegenden Zeichnung ersichtlich, wurde innerhalb jedes Beobachtungszeitraums das Fortschreiten des Katarakts (Linsentrübung) in der mit Cystein behandelten Gruppe gehemmt im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die kumulative Varianzanalyse dieser Ergebnisse zeigt einen signifikanten Retardierungseffekt auf das Fortschreiten des Katarakts bei der mit Cystein behandelten Gruppe (p < 0,0001).
Um zu untersuchen, ob die obengenannte Wirkung des Cysteins auf den Diabetes-Katarakt auf die Inhibierung der Anreicherung von Sorbit in der Linse zurückzuführen war, wurde ein weiterer Versuch nach einem ähnlichen Schema durchgeführt, wobei die Ratten 2 und 3 Wochen nach der Verabreichung des Streptozotocins getötet wurden und der Sorbit-Gehalt der Linse untersucht wurde. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben.
Es trat keine signifikante Differenz zwischen der Kontrollgruppe und der mit Cystein behandelten Gruppe in bezug auf die Anreicherung von Sorbit in der Linse auf.
Tabelle IV (Sorbitgehalt der Linse)
Da die orale Verabreichung von Cystein zu Verbesserungen in bezug auf die generellen Stoffwechselfunktionen bei unter Diabetes leidenden Tieren führte, wie aus den Serumchemikalienwerten ersichtlich ist, ist die orale Behandlung mit Cystein offensichtlich wirksam nicht nur in bezug auf die Behandlung des Katarakts, sondern auch in bezug auf die Behandlung anderer Diabetes-Komplikationen, wie z. B. der Retinopathie (Netzhauterkrankungen), Nephropathie (Nierenleiden) und Neuropathie (Nervenleiden).
Beispiel 1 (Tabletten für die orale Verabreichung)
Unter Verwendung der nachstehend angegebenen Komponenten wurden nach einem an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren Tabletten für die orale Verabreichung hergestellt.
pro Tablette
Cystein100 mg Lactose80 mg Maisstärke20 mg Magnesiumstearat3 mg
Beispiel 2 (Granulat)
Unter Verwendung der nachstehend angegebenen Komponenten wurden nach einem an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren Granulate (Körnchen) hergestellt:
Cystein100 mg Polyvinylpyrrolidon30 mg Lactose300 mg Siliciumdioxid15 mg
Beispiel 3 (Kapseln)
Die nachstehend angegebenen Komponenten wurden miteinander gemischt und in eine Ampulle gefüllt unter Anwendung eines an sich bekannten pharmazeutischen Verfahrens:
Cystein100 mg kristalline Cellulose50 mg Lactose50 mg Talk5 mg
Beispiel 4 (Injektionen)
Cystein100 mg Natriumchlorid20 mg
Hergestellt in Form eines Zwei-Packungs-Präparats. Die Komponenten werden unmittelbar vor ihrer Verwendung in 5 cm³ destilliertem Wasser aufgelöst. Die Lösung hat einen pH-Wert von 5,2 und einen osmotischen Druck von 286 m OSM/kg.

Claims (6)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Diabetes-Komplikationen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge von Cystein oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon und einen dafür geeigneten Träger- und/oder Hilfsstoff enthält.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein therapeutisches Mittel für den Diabetes-Katarakt (Linsentrübung) darstellt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein therapeutisches Mittel für die Retinopathie (Netzhauterkrankungen) darstellt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein therapeutisches Mittel für die Nephropathie (Nierenleiden) darstellt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein therapeutisches Mittel für die Neuropathie (Nervenleiden) darstellt.
6. Verwendung von Cystein oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon bei der oder für die Behandlung von Diabetes-Komplikationen, insbesondere des durch Diabetes verursachten Katarakts (Linsentrübung), Retinopathie (Netzhauterkrankung), Nephropathie (Nierenleiden) und Neuropathie (Nervenleiden).
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