DE69917040T2

DE69917040T2 - Augenlösung mit tetracyclin für behandlung von trockenen augen

Info

Publication number: DE69917040T2
Application number: DE69917040T
Authority: DE
Inventors: P. Jeffrey GILBARD
Original assignee: Advanced Vision Research LLC
Current assignee: Advanced Vision Research LLC
Priority date: 1998-08-06
Filing date: 1999-07-29
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2019-07-30
Also published as: ATE265856T1; JP2003523925A; US6432934B1; WO2000007601A1; ES2224686T3; EP1105139A1; EP1105139B1; CA2339792A1; AU5241299A; DE69917040D1; CA2339792C; AU777744B2

Description

Finanzierung durch die Regierung
Diese Erfindung wurde mit Regierungsunterstützung unter Zuschuss EY03373 vom National Eye Institute gemacht. Die US-Regierung besitzt gewisse Rechte an der Erfindung.
Hintergrund der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind therapeutische Ophthalmika und die lokale Verwendung dieser Präparate zur Behandlung einer Entzündung der Augenoberfläche, einschließlich Meibomitis und der verwandten Augentrockenheitserkrankungen. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere topische ophthalmische Lösungen, die Tetracyclin-Verbindungen zur Suppression der Entzündung der Augenoberfläche, einschließlich Meibomitis, enthalten, während die konjunktivalen Mucus enthaltenden Becherzellen erhalten bleiben oder wiederhergestellt werden.
Derzeit werden zur Behandlung der okulären Rosacea, einer Erkrankung, die durch eine Entzündung der Augenoberfläche gekennzeichnet ist, und einer Reihe verschiedener verwandter Augenerkrankungen, wie zum Beispiel Blepharitis, Meibomitis, Keratitis, konjunktivaler Hyperämie und Hyperämie des Augenlids, systemische Tetracycline angewendet. Es wurden prospektive Open-label-Studien veröffentlicht, die eine mit der okulären Rosacea einhergehende Abnahme der Blepharitis und der konjunktivalen Hyperämie nach systemischer Verabreichung von Tetracyclin beschreiben (1, 2). Die Behandlung der okulären Rosacea mit systemischem Oxytetracyclin wurde auch in Doppelblindstudien getestet, und es wurde ermittelt, dass sie bei der Induktion von Remissionen wirksamer als Placebo war (3). Es wurde berichtet, dass das Augenlid und die konjunktivale Hyperämie wie auch die damit einhergehende Blepharitis in der Studie gut ansprachen.
Basierend auf diesen Studien und der klinischen Erfahrung wurden orale Tetracycline zur Behandlung der Meibomitis, Blepharitis und der Entzündung der Augenoberfläche empfohlen (4, 5, 6). Meibomitis ist eine Erkrankung, gekennzeichnet durch eine Entzündung, die über den Meibomschen Drüsen zentriert ist. Wenn die Entzündung den größten Teil des Augenlids einschließt, kann der allgemeine Terminus „Blepharitis" angewendet werden. Wenn die Entzündung die Konjunktiva einschließt, trifft der Terminus „Konjunktivitis" zu. Wenn die Entzündung die Kornea in Mitleidenschaft zieht, trifft der Terminus „Keratitis" zu. Die Augenoberfläche schließt die Augenlider, Kornea und Konjunktiva ein. Vor kurzem wurde beobachtet, dass sich eine Meibomitis und Entzündung der Augenoberfläche in einem Kaninchenmodell für eine Dysfunktion der Meibomschen Drüsen entwickelten (7). Analoge Befunde wurden bei Menschen berichtet (8, 9). Diese Studien zeigen, dass Meibomitis zur Dysfunktion der Meibomschen Drüsen mit einem Verlust des Öls der Meibomschen Drüsen aus dem Tränenfilm, einer Steigerung der Verdunstung des Tränenfilms, einem Verlust von Wasser aus dem Tränenfilm und der Entwicklung des „Trockenen Auges", einer Erkrankung der Augenoberfläche, führt.
Im vorstehend erwähnten Kaninchenmodell für die Dysfunktion der Meibomschen Drüsen erhöht der Verschluss des Ausgangs der Meibomschen Drüsen spezifisch die Osmolarität des Tränenfilms und senkt das Glycogen des kornealen Epithels und die Dichte der konjunktivalen Becherzellen. Diese Verminderungen sind analog zu denen, die mit der von der Erkrankung der Tränendrüsen (10, 11) ausgehenden Keratokonjunktivitis sicca (allgemein als „Trockenes Auge bekannt) gesehen werden. Die klinische Relevanz dieser Daten erhielt weiter Unterstützung durch Studien, die den Nachweis erbrachten, dass Patienten mit Meibomschen Drüsen, die aus der Studie ausschieden (Drop-outs), signifikant erhöhte Verdunstungsraten des Tränenfilms und der Osmolarität des Tränenfilms aufweisen (12).
Genau wie die Tetracycline bei der Behandlung der inflammatorischen Erkrankungen der Augenoberfläche, wie zum Beispiel der okulären Rosacea, Meibomitis, Blepharitis, Konjunktivitis und Keratitis, wirken, ist zuvor unbekannt gewesen. Es ist jedoch bekannt gewesen, dass Tetracycline anderswo im Körper potente antibakterielle Eigenschaften aufweisen, welche die Kollagenaseaktivität inhibieren (15, 16, 17) und die Leukozyten-Chemotaxis (18, 19, 20, 21) und Phagocytose (22) vermindern. Wenn es systemisch verabreicht wird, tritt Tetracyclin in die Tränenflüssigkeit ein (13) und konzentriert sich in den Becherzellen, um die Blutgefäße herum und auf der externen Oberfläche des Konjunktivaepithels (14). Die systemische Verabreichung von Tetracyclin weist jedoch mehrere Nachteile auf. So führt sie zum Beispiel oft zu unerwünschten Nebenwirkungen, einschließlich gastrointestinaler Reizung, vaginaler Hefeinfektion, Sonnenlichtempfindlichkeit und systemischer allergischer Reaktionen.
Es ist demgemäß ein erfindungsgemäßer Gegenstand, ein verbessertes Ophthalmikum zur lokalen Abgabe einer Tetracyclin-Verbindung an die Augenoberflächen bereitzustellen. Es ist ein anderer erfindungsgemäßer Gegenstand eine ophthalmische Lösung zur lokalen Abgabe einer Tetracyclin-Verbindung an okuläre Oberflächen bereitzustellen, während weitgehend normale Grade konjunktivaler Mucus enthaltender Becherzellen aufrechterhalten bleiben oder wiederhergestellt werden. Es ist ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand, eine Elektrolyt-basierende Tetracyclin-Formulierung für die simultane Behandlung inflammatorischer Augenerkrankungen, wie zum Beispiel Meibomitis und der damit einhergehenden Blepharitis und Augentrockenheitserkrankungen bereitzustellen.
Weitere erfindungsgemäße Gegenstände werden in der folgenden Beschreibung erkannt werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde ein Therapeutikum zur ophthalmischen Anwendung entwickelt, das den Vorteil der Arzneimittelabgabe und der Behandlung oder Prävention der Augentrockenheitserkrankung bereitstellt. Das Präparat enthält ein antiinflammatorisches Mittel, wie zum Beispiel eine Tetracyclin-Verbindung in einer Elektrolyt-basierenden Lösung, die topisch an das Auge appliziert werden kann, wobei die Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung weitgehend normaler Konzentrationen von konjunktivalen Mucus enthaltenden Becherzellen und kornealem Glycogen ermöglicht wird. Das Ophthalmikum stellt folglich die Vorteile einer lokalen Tetracyclin-Abgabe an Augenoberflächen ohne eine weitgehende Abnahme von Mucus enthaltenden Becherzellen oder kornealem Glycogen bereit, das in der Regel mit der Anwendung von Standard-Ophthalmika einhergeht. Das Ophthalmikum stellt den weiteren Vorteil der Steigerung der niedrigen Becherzelldichte und der kornealen Glycogenspiegel bereit, die mit dem „Trockenen Auge", einer Erkrankung der Augenoberfläche, aufgrund einer Dysfunktion der Meibomschen Drüsen einhergehen. Im Gegensatz dazu haben Standard-Ophthalmika in hierin beschriebenen Studien gezeigt, dass sie den Verlust von Becherzellen und kornealem Glycogen exazerbieren.
Im Allgemeinen enthält das Ophthalmikum eine wässrige Lösung einer Tetracyclin-Verbindung in einer Menge, die zur Behandlung einer Augenerkrankung, gekennzeichnet durch eine Entzündung der Augenoberfläche mit oder ohne Augentrockenheit ausreicht. Das Präparat schließt bevorzugt auch ein Gleichgewicht von Elektrolyten ein, das in der natürlichen Tränenflüssigkeit gefunden wird, das zur Aufrechterhaltung, Funktion und Reparatur der Augenoberfläche erforderlich ist. In bevorzugten Ausführungsformen liegen diese Elektrolyte in Mengen vor, die zur Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung weitgehend normaler konjunktivaler Becherzellzahlen und kornealer Glycogenkonzentrationen ausreichen, wodurch Mucus vermittelte Lubrikation und das Potenzial zur normalen Heilung aufrechterhalten werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Tetracyclin-Verbindung in Lösung 15 enthalten, die in US-Patent Nr. 4,911,933 beschrieben ist.
Die wichtigsten erfindungsgemäß eingesetzten Elektrolyte schließen Natrium und Chlorid, in Kombination mit geringeren Mengen Kalium und Bicarbonat ein, sind aber nicht darauf beschränkt. In der Regel liegen diese Elektrolyte in den folgenden Konzentrationsbereichen vor:
Kalium zwischen ca. 22,0 bis 43,0 Millimol pro Liter (mM/l), bevorzugt zwischen ca. 23,0 bis 42,0 mM/l;
Bicarbonat zwischen ca. 29,0 bis 50,0 mM/l, bevorzugt zwischen ca. 31,0 bis 48,0 mM/l;
Natrium zwischen ca. 130,0 bis 140,0 mM/l, bevorzugt zwischen ca. 131,0 bis 139,0 ml/l; und
Chlorid zwischen ca. 118,0 bis 136,5 mM/l, bevorzugt zwischen ca. 124,0 bis 136,0 mM/l.
Zusätzliche Elektrolyte, die in dem Ophthalmikum in Kombination mit den vorstehend aufgelisteten Elektrolyten eingesetzt werden können, schließen Calcium, Magnesium und Phosphat ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Elektrolyte liegen in der Regel in den folgenden Konzentrationsbereichen typischerweise vor:
Magnesium zwischen ca. 0,3 bis 1,1 mM/l, bevorzugt zwischen ca. 0,5 bis 0,6 mM/l,
Calcium zwischen ca. 0,5 bis 2,0 mM/l bevorzugt zwischen ca. 0,6 bis 0,8 mM/l und
Phosphat zwischen ca. 0,8 bis 2,2 mM/l, bevorzugt zwischen ca. 1,8 bis 2,0 mM/l.
Die Konzentration der Tetracyclin-Verbindung variiert abhängig von der Art und dem Schweregrad der zu behandelnden Entzündung der Augenoberfläche und der verwendeten spezifischen Tetracyclin-Verbindung. Die Konzentration für Tetracyclin in Lösung liegt im Allgemeinen im Bereich von ca. 0,125% bis 2%, wenn die Lösung isotonisch ist oder Istonie erreicht. Jede geeignete Tetracyclin-Verbindung (einschließlich Tetracyclin-Derivaten, Analoga und Salzen davon), die im Stand der Technik bekannt sind, wie zum Beispiel die in näherer Einzelheit nachstehend beschriebenen, können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Ophthalmika können in den Verfahren zur Behandlung von Augenerkrankungen, gekennzeichnet durch eine Entzündung der Augenoberfläche, wie zum Beispiel Meibomitis oder eine Rötung der Augenoberfläche, verwendet werden. Das Präparat wird in der Regel topisch auf die Oberfläche des Auges in einer Menge appliziert, die zur Behandlung der Erkrankung ausreicht. Das Ophthalmikum kann auch zur simultanen Reduktion der Entzündung der Augenoberfläche und Trockenheit basierend auf dem Vorliegen einer aktiven Tetracyclin-Verbindung in einer wässrigen Lösung, enthaltend das notwendige Elektrolytgleichgewicht zur Aufrechterhaltung, Funktion und Reparatur der Augenoberfläche verwendet werden. Das Ophthalmikum kann weiter die konjunktivalen Becherzellen und das korneale Glycogen, die in der Regel bei Erkrankungen des Trockenen Auges verarmt sind, aufrechterhalten oder wiederherstellen.
Diese und andere erfindungsgemäße Ausführungsformen werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Arbeitsbeispielen erkannt werden.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist eine graphische Darstellung, die Leukozytendichten im Epithel der Conjunctiva tarsi von (links nach rechts) (a) normalen Kontrollkaninchen, (b) unbehandelten Kontrollkaninchen mit Meibomitis/Dysfunktion der Meibomschen Drüsen, (c) mit Tetracyclin in Kochsalzlösung (verabreicht intramuskulär (IM) behandelten Kaninchen, (d) Kaninchen, die mit Tetracyclin-Augentropfen in Leichtmineralöl in Form von Achromycin^TM (topisch verabreicht), behandelt wurden, und (e) mit Tetracyclin in Lösung 15 (topisch verabreicht) behandelte Kaninchen zeigt.
2 ist eine graphische Darstellung, die Leukozytendichten in konjunktivalem Stroma von (a) normalen Kontrollkaninchen, (b) unbehandelten Kontrollkaninchen mit Meibomitis/Dysfunktion der Meibomschen Drüsen, (c) mit Tetracyclin in Kochsalzlösung (intramuskulär (IM) verabreicht) behandelten Kaninchen, (d) Kaninchen, die mit Tetracyclin-Augentropfen in Leichtmineralöl in Form von Achromycin^TM (topisch verabreicht) behandelt wurden, und (e) mit Tetracyclin in Lösung 15 behandelte Kaninchen (topisch verabreicht) zeigt.
3 ist eine graphische Darstellung, die Leukozytendichten in Meibomschen Drüsen und der Tarsalplatte von (a) normalen Kontrollkaninchen, (b) unbehandelten Kontrollkaninchen mit Meibomitis/Dysfunktion der Meibomschen Drüsen, (c) mit Tetracyclin in Kochsalzlösung behandelten Kaninchen (intramuskulär (IM) verabreicht), (d) Kaninchen, die mit Tetracyclin-Augentropfen in Leichtmineralöl in Form von Achromycin^TM (topisch verabreicht) behandelt wurden, und (e) mit Tetracyclin in Lösung 15 behandelten Kaninchen (topisch verabreicht) zeigt.
4 ist eine graphische Darstellung, welche die Wirkung der folgenden Tetracyclin-Formulierungen auf die konjunktivale Becherzelldichte in einem Kaninchenmodell für Meibomitis/Dysfunktion der Meibomschen Drüsen zeigt: (a) Tetracyclin in Kochsalzlösung (intramuskulär (IM) verabreicht), (b) Tetracyclin-Augentropfen in Leichtmineralöl in Form von Achromycin^TM (topisch verabreicht) und (c) Tetracyclin in Lösung 15 (topisch verabreicht).
5 ist eine graphische Darstellung, welche die Wirkung der folgenden Tetracylin-Formulierungen auf korneales Glycogen in einem Kaninchenmodell für Meibomitis/Dysfunktion der Meibomschen Drüsen zeigt: (a) Tetracyclin in Kochsalzlösung (intramuskulär (IM) verabreicht, (b) Tetracyclin-Augentropfen in Leichtmineralöl in Form von Achromycin^TM (topisch verabreicht) und (c) Tetracyclin in Lösung 15 (topisch verabreicht).
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Ein erfindungsgemäßes therapeutisches Ophthalmikum kombiniert mindestens eine Tetracyclin-Verbindung in einer Elektrolyt-basierenden wässrigen Lösung zur lokalen Behandlung einer Entzündung beider Augenoberflächen und verwandter Augentrockenheitserkrankungen.
Wie hierin verwendet, verweist der Begriff „eine Tetracyclin-Verbindung" auf alle bekannten Tetracycline, Tetracyclin-Analoga, Abbauprodukte und Derivate davon (z. B. HCl-Derivate davon). Diese Verbindungen sind im Stand der Technik gut bekannt, primär wegen ihrer potenten antibakteriellen Eigenschaften und schließen Methacyclin, Oxytetracyclin, Minocyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin und Salze davon ein, sind aber nicht beschränkt darauf. Diese Tetracyclin-Verbindungen werden durchweg in der Literatur, zum Beispiel im Merck Manual (z. B. 15. Auflage (1987), S. 38–39) beschrieben, wobei der Inhalt davon unter Bezugnahme hierin eingeschlossen ist. Es ist bevorzugt, dass das Tetracyclin nicht hoch photosensitiv ist. In dieser Hinsicht sind Tetracyclin und Minocyclin (wie auch Hydrochlorid-Derivate davon) bevorzugt (Li et al. (1987) Biochem. Biophys. Res. Commun. 146: 1191). Vom funktionellen Standpunkt her gesehen sind bevorzugte Tetracyclin-Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung zur Inhibition der Leukozyten-Chemotaxis fähig. Die vorstehend erwähnten Tetracyclin-Verbindungen sind gewerblich erhältlich, zum Beispiel von der Sigma Chemical Corp., St. Louis, Mo.
Im Gegensatz zu im Stand der Technik bekannten topischen Salben und auf Öl basierenden Trägern ist die erfindungsgemäße Tetracyclin-Verbindung in einer wässrigen Lösung, die bevorzugt Elektrolyte enthält, formuliert. Geeignete Konzentrationen der Tetracyclin-Verbindung in Lösung schließen die ein, die der antiinflammatorischen Potenz des Tetracyclins in einem Konzentrationsbereich zwischen ca. 0,125% und 2%, wenn die Lösung isotonisch ist oder Isotonie erreicht, äquivalent sind.
Das Präparat schließt bevorzugt auch ein Elektrolytgleichgewicht gleichzeitig ein, das in der natürlichen Tränenflüssigkeit gefunden wird, die zur Aufrechterhaltung, Funktion und Reparatur der Augenoberfläche erforderlich ist. In bevorzugten Ausführungsformen liegen diese Elektrolyte in Mengen vor, die zur Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung der kunjunktivalen Becherzellen und des kornealen Glycogens ausreichend sind, wodurch die Mucus vermittelte Lubrikation und das Potenzial zur normalen Heilung aufrechterhalten wird. Dies ermöglicht die topische Applikation des Präparates auf Augenoberflächen, bevorzugt ohne weitgehende Reduktion der Dichte der konjunktivalen Mucus enthaltenden Becherzellen oder Konzentrationen des kornealen Glycogens. Becherzellen bilden eine kritische Schicht des Tränenfilms, wobei sie für die Augenoberfläche Lubrikation bereitstellen und eine wichtige Rolle im System spielen, das Fremdkörper, die in das Auge eindringen können, einfängt und sie unverzüglich entfernt. Korneales Glycogen ist die Energiequelle für den Gleitabschnitt bei der kornealen Wundheilung. Ihre Erhaltung spielt deshalb bei der Aufrechterhaltung der Gesundheit der Augenoberflächen eine wichtige Rolle.
Der Begriff „Entzündung der Augenoberfläche", wie hierin verwendet, schließt jedwede inflammatorische Erkrankung ein, welche die Augenoberfläche in Mitleidenschaft zieht. Die Augenoberfläche schließt die Augenlider, Konjunktiva und Kornea ein. Entzündung bezieht sich auf die Infiltration weißer Blutkörperchen oder Leukozyten, die mit einer Zellverletzung einhergehen. Entzündungserkrankungen der Augenoberfläche, die mit dem erfindungsgemäßen Ophthalmikum behandelbar sind, manifestieren sich in der Regel durch Zeichen und Symptome, wie zum Beispiel Augenrötung oder -reizung. Diese Erkrankungen schließen zum Beispiel Meibomitis, Blepharitis, konjunktivale Hyperämie, Hyperämie des Augenlids, Keratitis und okuläre Rosacea ein.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Trockenheit der Augenoberfläche" jedwede Augenerkrankung ein, die in einem Wasserverlust aus dem Tränenfilm resultiert. Derartige Erkrankungen können im Allgemeinen durch erhöhte Osmolarität des Tränenfilms und einer Abnahme der Konzentrationen des kornealen Glycogens und der konjunktivalen Mucus enthaltenden Becherzellen gekennzeichnet sein. Die Trockenheit der Augenoberfläche kann von einer Anzahl verschiedener Erkrankungen resultieren, einschließlich zum Beispiel einer Dysfunktion der Meibomschen Drüsen und einer Stenose oder einem Verschluss der Öffnung der Meibomschen Drüse.
Wie zuvor hierin beschrieben, gehen Entzündungserkrankungen der Augenoberfläche häufig mit einer Trockenheit und Reizung der Augenoberfläche einher. Tiermodelle für solche kombinierten Augenerkrankungen wurden hergestellt und können zum Testen der Wirksamkeit der hierin bereitgestellten Ophthalmika verwendet werden. So wurde zum Beispiel ein Kaninchenmodell für Meibomitis und die Dysfunktion der Meibomschen Drüsen entwickelt (7). In diesem Tiermodell resultiert der Verschluss der Öffnung der Meibomschen Drüsen in der Entwicklung einer Entzündung um die Meibomschen Drüsen (d. h. Meibomitis), Entzündung in den Augenlidern (Blepharitis), Entzündung in der Konjunktiva (Konjunktivitis und in einer Erhöhung der Osmolarität der Tränenflüssigkeit und eine Abnahme der Konzentrationen des kornealen Glycogens und der Zahl konjunktivaler Mucus enthaltender Becherzellen. Wie in den nachstehenden Beispielen nachgewiesen wird, behandeln erfindungsgemäße Ophthalmika wirksam die Entzündung beider Augenoberflächen (d. h. Meibomitis) und die damit einhergehende Trockenheit der Augenoberfläche (erhöhte Osmolarität des Tränenfilms, verminderte Becherzelldichte und reduziertes korneales Glycogen), die durch dieses Tiermodell dargestellt wurde. Es wird erkannt, dass Testergebnisse unter Verwendung von Kaninchen eine enge Korrelation mit Menschen aufweisen und dass die Ergebnisse folglich auf Menschen übertragen werden können.
Erfindungsgemäße Ophthalmika schließen wässrige Lösungen ein, die eine oder mehr Tetracyclin-Verbindung(en) enthalten, die kollektiv in einer Menge vorliegen, die zur Behandlung der Entzündung der Augenoberfläche, wie zum Beispiel der Meibomitis oder der Rötung der Augenoberfläche ausreicht.
In bevorzugten Ausführungsformen schließen die erfindungsgemäßen Ophthalmika zusätzlich zu einem oder mehr Tetracyclin(en) ein Elektrolytgleichgewicht ein, das in Tränenflüssigkeit natürlich gefunden wird. Diese Elektrolyte schließen hauptsächlich bedeutende Mengen Natrium und Chlorid und geringere Mengen Kalium und Bicarbonat ein. Das Präparat kann auch andere natürlich vorkommende Elemente der Tränenflüssigkeit, wie zum Beispiel Proteine, Enzyme, Lipide und Metaboliten enthalten, wie in US-Patent Nr. 4,911,933 beschrieben wird. Kalium liegt in der Regel bei einer Konzentration von ca. 22,0 bis 43,0 mM/l vor, das Bicarbonat liegt bei einer Konzentration von ca. 29,0 bis 50,0 mM/l vor, das Natrium liegt bei einer Konzentration von ca. 130,0 bis 140,0 mM/l vor, und das Chlorid liegt bei einer Konzentration von ca. 118,0 bis 136,5 mM/l vor. Die Osmolarität der resultierenden Lösung liegt bevorzugt im Bereich von ca. 296 bis 325 mOsm/kg, zur Herbeiführung angemessener therapeutischer Verdünnungen oder Konzentrationen kann dem Präparat jedoch Wasser zugefügt oder aus dem Präparat entfernt werden.
Das Ophthalmikum kann weiter gegebenenfalls Calcium, Magnesium und Phosphat einschließen. In derartigen Ausführungsformen liegt das Calcium bevorzugt bei einer Konzentration von ca. 0,5 bis 2,0 mM/l vor, das Magnesium liegt bevorzugt bei einer Konzentration von ca. 0,3 bis 1,1 mM/l vor, und das Phosphat liegt bevorzugt bei einer Konzentration von ca. 0,8 bis 2,2 mM/l vor.
Gemäß einer besonderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine ophthalmische Lösung mit einer Osmolarität von ca. 296–325 mOsm/kg bereitgestellt, die mindestens die folgenden Komponenten einschließt: (a) Tetracyclin in einer Konzentration von ca. 0,125% bis 2%; (b) Kalium in einer Konzentration von ca. 22,0 bis 43,0 mM/l; (c) Bicarbonat in einer Konzentration von ca. 29,0 bis 50,0 mM/l; (d) Natrium in einer Konzentration von ca. 130,0 bis 140,0 mM/l, (e) Chlorid in einer Konzentration von ca. 118,0 bis 136,5 mM/l, (f) Calcium in einer Konzentration von ca. 0,5 bis 2,0 mM/l, (g) Magnesium in einer Konzentration von ca. 0,3 bis 1,1 mM/l und (h) Phosphat in einer Konzentration von ca. 0,8 bis 2,2 mM/l. Bevorzugte Konzentrationen dieser Komponenten liegen im Bereich von 0,25% bis 1,50% für Tetracyclin, 23,0 bis 42,0 mM/l Kalium, 31,0 bis 48,0 mM/l Bicarbonat, 131,0 bis 139,0 mM/l Natrium, 124,0 bis 136,0 mM/l Chlorid, 0,6 bis 0,8 mM/l Calcium, 0,5 bis 0,6 mM/l Magnesium und 1,0 bis 2,0 mM/l Phosphat.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die ophthalmische Lösung aus einer in Lösung 15 vorliegenden Tetracyclin-Verbindung hergestellt, enthaltend die folgenden Komponenten: 99,0 mmol/l NaCl; 24,0 mmol/l KCl; 0,8 mmol/l CaCl₂; 0,6 mmol/l MgCl₂; 32 mmol/l NaHCO₃; 1,0 mmol/l NaH₂PO₄ bei einer Osmolalität (mOsm/kg) von 302.
Der pH des Ophthalmikums liegt im Allgemeinen im Bereich von ca. 7,0 bis 8,0, wie zum Beispiel mittels eines Fisher pH Accumet Modells 600 gemessen wurde. An diesen pH-Bereich muss man sich jedoch nicht unbedingt halten, und es kann erwünscht sein, den pH außerhalb dieses Bereichs, zum Beispiel zur Verbesserung der Penetration des Ophthalmikums durch die Augenoberfläche, zu ändern. Hinsichtlich der hierin bereitgestellten Lehren kann der Durchschnittsfachmann andere pH-Bereiche einsetzen.
In bevorzugten Ausführungsformen ist das Ophthalmikum isotonisch. Die Endosmolarität kann jedoch gemäß den im Tränenfilm oder auf der Augenoberfläche (z. B. der Osmolarität des Tränenfilms) vorhenschenden Bedingungen angepasst werden. So kann zum Beispiel die Behandlung hypertonischer Tränenfilme verdünnte Präparate bevorzugt machen. Umgekehrt können Präparate auf hypertonische Konzentrationen konzentriert werden, wenn dies therapeutisch erwünscht ist. Es ist bekannt, dass hypotonische und hypertonische Augentropfen durch Bewegung von Wasser über die Augenoberfläche rasch zur Isotonie gebracht werden können (Maurice et al. (1971) Exp. Eye Res. 11: 30). Wenn folglich die erhöhte Osmolarität des Tränenfilms (wie sie zum Beispiel mit Augentrockenheitserkrankungen einhergeht) behandelt wird, kann es bevorzugt sein, das Ophthalmikum auf Hypotonie zu verdünnen, während die Proportionen oder das Gleichgewicht der hierin offenbarten Elektrolyte aufrechterhalten werden und die Konzentration der Tetracyclin-Verbindung dergestalt angepasst wird, dass die angemessene Konzentration nach Eintritt des Wassers aus der Lösung in die Augenoberfläche erreicht wird.
Erfindungsgemäße Ophthalmika können durch im Stand der Technik bekannte verschiedene Verfahren auf die Augenoberfläche appliziert werden. Das Präparat kann beispielsweise als Augentropfen topisch auf die Augenoberfläche appliziert werden. Das Präparat kann auch unter Verwendung einer Augenschale, so dass das Auge gebadet wird, appliziert werden. Das Präparat kann auch unter Verwendung einer Dauerinfusionsvorrichtung zur Augenoberflächenirrigation und/oder -befeuchtung und/oder Arzneimittelgabe auf die Augenoberfläche appliziert werden. Das Präparat kann auch durch Vorrichtungen appliziert werden, die Lösungen nach Bedarf auf die Oberfläche des Auges sprühen.
Die Erfindung wird in den folgenden Arbeitsbeispielen weiter beschrieben:
BEISPIELE
Tiere
Männliche und weibliche weiße Neuseeland-Kaninchen, die zwischen 2,5 und 3,5 kg wogen, wurden mit Ketamin (100 mg/kg) und Xylazin (10 mg/kg) anästhesiert. Die Öffnungen des Meibomschen Drüsengangs wurden mittels Kauterisierung in den rechten Augen aller Kaninchen wie zuvor beschrieben, geschlossen (7).
Behandlungsgruppen
Es wurden vier Behandlungsgruppen (Gruppen I, II, III, IV und V) zugeteilt, die jeweils vier Kaninchen enthielten: Gruppe I erhielt keine Behandlung; Gruppe II erhielt Tetracyclinhydrochlorid (Sigma Chemical, St. Louis, Mo.) intramuskulär bei einer Dosierung von 50 mg/kg/d (verabreicht als eine Lösung von 500 mg/ml in steriler Kochsalzlösung zur Injektion USP) jeweils fünf Tage wöchentlich; Gruppe III erhielt Tetracyclinhydrochlorid, 1% in Plastibase 50W und Leichtmineralöl-Augentropfen (Achromycin, Lederle, Pearl River, N.Y.) viermal täglich über fünf Tage wöchentlich; und Gruppe IV erhielt Tetracyclinhydrochlorid 1% (Sigma Chemical, St. Louis, Mo.) in eine Lösung 15 aus Elektrolytvehikel (23) viermal täglich über fünf Tage wöchentlich. Lösung 15 enthält 99,0 mmol/l NaCl; 24,0 mmol/l KCl; 0,8 mmol/l CaCl₂; 0,6 mmol/l MgCl₂; 32 mmol/l NaHCO₃; 1,0 mmol/l NaH₂PO₄ bei einer Osmolalität (mOsm/kg) von 302. Die Behandlungen begannen 8 Wochen postoperativ und wurden bis 20 Wochen fortgesetzt.
Bewertung der Behandlung
Alle Kaninchen wurden 20 Wochen postoperativ mittels Überdosierung mit Pentobarbital getötet. Zum Zeitpunkt des Todes wurde das korneale Epithel zur Messung der Glycogenkonzentration des kornealen Epithels, wie zuvor beschrieben, entfernt (25). Konjunktivale Biopsien wurden dann zum Zählen der Becherzelldichte, wie zuvor beschrieben, entnommen (10). Die unteren Augenlider wurden dann durch scharfe Dissektion entfernt und in ein Fixiermittel nach Karnowsky der halben Stärke gegeben. Das Gewebe wurde dann durch eine aufsteigende Alkoholreihe dehydratisiert und in Methacrylat eingebettet. Schnitte von 3 μm wurden horizontal durch die Augenlider zur Lichtmikroskopie geschnitten und mit alkalischem Giemsa gefärbt.
Die Leukozyten wurden in Gewebeschnitten unter Verwendung eines Verfahrens, das dem von Sherwood et al. beschriebenen ähnlich ist, quantifiziert (26). Für beschreibende Zwecke wurde das Augenlidgewebe in drei Zonen eingeteilt: 1) Epithel der Conjunctiva tarsi, 2) zugrundeliegendes Stroma und 3) Meibomsche Drüsen und angrenzendes Gewebe, einschließlich der Tarsalplatte. Zwei getrennte Schnitte, die durch einen Abstand zur Bereitstellung von zwei getrennten Entzündungszellpopulationen ausreichend getrennt sind, wurden für jedes Augenlid untersucht. Es wurden neun konsekutive Felder für jede Zone in jedem Schnitt bei einer Vergrößerung von 40X gezählt, wobei sich insgesamt 18 Felder pro Zone pro Augenlid ergaben. Die Leukozyten wurden entweder als Neutrophile, Eosinophile, Basophile oder Mastzellen identifiziert.
Die Quantifizierung des kornealen Glycogens, der konjunktivalen Becherzelldichte und der Leukozyten wurde in einer blinden Weise durchgeführt. Korneales Glycogen und die konjunktivale Becherzelldichte wurden als ein Prozentanteil der kontralateralen nicht operierten/unbehandelten Kontrollaugen berechnet. Die Leukozyten wurden als ein Mittelwert pro Feld (40X) berechnet. Die Gruppen wurden unter Verwendung einer gepoolten Schätzung der Varianz verglichen (Microstar, Microsoft Corporation).
Ergebnisse
Zwanzig Wochen nach Verschluss der Öffnung der Meibomschen Drüsen wiesen unbehandelte Kaninchen im Vergleich zu nicht operierten Kontrollen eine signifikante Zunahme von Mastzellen, Eosinophilen, Neutrophilen und Basophilen (P < 0,05) im Augenlidgewebe auf. Weder im Konjunktivaepithel normaler Augen noch nach dem Verschluss der Öffnung der Meibomschen Drüsen wurden Mastzellen gesehen. Mit dieser Ausnahme nahmen alle Leukozytentypen in allen drei untersuchten Gewebezonen zu (1–3).
Nach 12-wöchiger Behandlung wurde bei allen mit entweder systemischem oder topischem Tetracyclin behandelten Kaninchen, in einem der beiden Vehikel, eine signifikante Abnahme aller Leukozytentypen im Konjunktivaepithel und in den Zonen der Meibomschen Drüsen/des Augenlids (P < 0,05) nachgewiesen. In der Zone des konjunktivalen Stromas ließen alle mit entweder systemischem oder topischem Tetracyclin behandelten Kaninchen eine signifikante Abnahme der Mastzellen, Neutrophilen und Basophilen erkennen (P < 0,05). Tetracyclin in Lösung 15 verminderte signifikant die Eosinophilen in der Stromazone (P < 0,05), wohingegen die mit den anderen Tetracyclin-Behandlungen gesehenen Abnahmen keine statistische Signifikanz erreichten (1–3).
Die Becherzelldichte in Kaninchen 20 Wochen nach dem Verschluss der Öffnung der Meibomschen Drüsen hatte sich auf 84,5% ± 0,5 der kontralateralen normalen Kontrollen (p < 0,05) vermindert. Die Behandlung mit systemischem Tetracyclin wies keine Wirkung auf die konjunktivale Becherzelldichte auf, während die topische Behandlung mit Achromycin die Becherzelldichte signifikant verminderte (80,1% ± 0,7, P < 0,05). Die topische Behandlung mit Tetracyclin in Lösung 15 stellte die konjunktivalen Becherzellen signifikant wieder her (90,4% ± 2,2, P < 0,05) (4).
Das Glycogen im kornealen Epithel von Kaninchen 20 Wochen nach dem Verschluss der Öffnung der Meibomschen Drüsen war auf 78,7% ± 0,8 bezogen auf die kontralateralen Kontrollen abgesunken (p < 0,05). Die Behandlung mit systemischem Tetracyclin wies keine Wirkung auf das korneale Glycogen auf, während die topische Behandlung mit Achromycin das korneale Glycogen signifikant verminderte (75,3% ± 0,3, P < 0,01). Die topische Behandlung mit Tetracyclin in Lösung 15 stellte das korneale Glycogen signifikant wieder her (83,7% ± 0,9, P < 0,005) (5).
Diskussion
Die vorliegende Studie deutet darauf hin, dass systemisch und topisch verabreichtes Tetracyclin die Konzentration von Entzündungszellen im Augenlid und das Gewebe von der Augenoberfläche eines Kaninchenmodells für Meibomitis und die Dysfunktion der Meibomschen Drüsen verminderte. Das in relativ niedriger Dosis topisch applizierte Tetracyclin im Vehikel von Lösung 15 war wirksamer als systemisches Tetrazyklin in relativ hoher Dosis oder topisch verabreichtes Achromycin, und war die einzige Behandlung, die bei der Wiederherstellung der konjunktivalen Becherzellen und des kornealen Glycogens wirksam war.
Es wurde zuvor gezeigt, dass bakterielle Pathogene auf den Augenlidern von Patienten zurückblieben, die erfolgreich mit Tetracyclin behandelt wurden (2), dass sich Tetracyclin nicht auf die Zusammensetzung der Sekrete der Meibomschen Drüsen bei Meibomitis auswirkt (27) und dass die Tetracyclin-Konzentrationen sehr wahrscheinlich nicht zur Inhibition der bakteriellen Lipaseaktivität angemessen sind (28). Diese Daten verleihen der Schlussfolgerung Unterstützung, dass die Wirksamkeit von Tetracyclin bei der Behandlung von Meibomitis sekundär zu seiner Fähigkeit bei der Verminderung der Entzündung vorliegt.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studien sind auch konsistent mit denen von Seedor et al. (29), die nachgewiesen haben, dass systemisch verabreichtes Tetracyclin die Entzündungszellen im kornealen Stroma von Kaninchen mit kornealen Alkaliverbrennungen vermindert.
Ein hervorstechendes Merkmal der Acne rosacea ist das Vorliegen von Entzündungszellen in der oberen und mittleren Dermis (30). Die hierin beschriebenen Studien deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von Tetracyclin bei der Behandlung der Dermatitis bei Acne rosacea auf seine Fähigkeit zur Verminderung der Gewebsleukozyten zurückzuführen ist. Topische Steroide vermindern auch die Entzündung und wurden zur Behandlung der Meibomitis verwendet. Im Gegensatz zu den Steroiden besitzen die Tetracycline jedoch nicht das Potenzial zur Erhöhung des Augeninnendrucks oder zur Förderung von Kataraktbildung.
Derzeit wird Tetracyclin zur Behandlung der Meibomitis im Allgemeinen systemisch (5), oder topisch in auf Öl basierenden Präparaten an Patienten verabreicht. Während systemisches Tetracyclin in der aktuellen Studie die Gewebsleukozyten verminderte, verbesserte es nicht die konjunktivale Becherzelldichte oder das korneale Glycogen. Das in der aktuellen Studie getestete topisch verabreichte, im Handel erhältliche Tetracyclin exazerbierte signifikant den Verlust der Becherzellen und des kornealen Glycogens, der mit dem „Trockenen Auge", einer Erkrankung der Augenoberfläche, die aus der Dysfunktion der Meibomschen Drüse resultiert, gesehen wurde. Ein Ophthalmikum, das Tetracyclin in Lösung 15 enthielt, war jedoch dazu fähig, die Gewebsleukozyten zu vermindern, während simultan die konjunktivale Becherzelldichte und das korneale Glycogen im hier offenbarten Kaninchenmodell für Meibomitis und Dysfunktion der Meibomschen Drüse wiederhergestellt wurde. Außerdem besitzt dieses Ophthalmikum den Vorteil, dass es eine lokale anstelle einer systemischen Therapie darstellt.
Schlussfolgernd schlagen die Ergebnisse der hierin beschriebenen Studien vor, dass topisch applizierte Ophthalmika, die Tetracyclin in wässriger Lösung enthalten, klinisch zur Behandlung der Meibomitis und des „Trockenen Auges", einer Erkrankung der Augenoberfläche, die aus der Dysfunktion der Meibomschen Drüse resultiert, wirksamer als entweder systemisches Tetracyclin oder im Handel erhältliches, auf Öl basierendes topisches Tetracyclin sind. Diese Ophthalmika können auch zur Behandlung anderer entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche und ihrer Komplikationen dienen.
ÄQUIVALENTE
Obwohl die Erfindung unter Bezugnahme auf ihre bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, können mit anderen Ausführungsformen die gleichen Ergebnisse erreicht werden. Der Durchschnittsfachmann wird erkennen oder dazu fähig sein, unter Verwendung von nicht mehr als einem Routineexperiment zahlreiche Äquivalente für die hierin beschriebenen spezifischen Ausführungsformen zu ermitteln. Derartige Äquivalente werden als in den erfindungsgemäßen Rahmen fallend erachtet und sind durch die folgenden Ansprüche eingeschlossen.
LITERATUR

1. Jenkins MS, Brown SI, Lempert SL, Weinberg RJ. Ocular rosacea. Am. J. Ophthalmol. 1979; 88: 618–622.
2. Brown SI, Shahinian L. Diagnosis and treatment of ocular rosacea. Ophthalmol. 1978; 85: 779–786.
3. Bartholomew B, Reid BJ, Cheesbrough MJ, MacDonald M, Galloway NR. Oxytetracycline in the treatment of ocular rosacea: a double-blind trial. Br. J. Ophthalmol. 1882; 66: 386–388.
4. McCulley JP Blepharoconjunctivitis. Int. Ophthalmol Clin. 1984; 24 :65–77.
5. McCulley JP, Dougherty JM. Blepharitis associated with acne rosacea and seborrheic dermatitis. Int. Ophthalmol. Clin. 1985; 25: 159–172.
6. Bowman RW, Miller KN, McCulley JP. Diagnosis and treatment of chronic blepharitis. In Wagner MD Ed. Volume VII Module 10, Focal Points 1989: Clinical Modules for Ophthalmologists. San Francisco, American Academy of Ophthalmology, 1989.
7. Gilbard JP, Rossi SR, Gray Heyda K. Tear film and ocular surface changes after meibomian gland orifice closure in the rabbit. Ophthalmology. 1989; 96: 1180–1186.
8. Gutgesell VJ, Stern GA, Hood CI. Histopathology of meibomian gland dysfunction. Am J Ophthalmol. 1982; 94: 383: 387.
9. Robin JB, Jester JV, Nobe J, et al. In vivo transillumination biomicroscopy and photography of meibomian gland dysfunction: a clinical study. Ophthalmology 1985; 92: 1423–1426.
10. Gilbard, JP, Rossi SR, Gray KL. A new rabbit model for keratoconjunctivitis sicca. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1987; 28: 225–228.
11. Gilbard, JP, Rossi SR, Gray KL, Hanninen LA, Kenyon KR. Tear film osmolarity and ocular surface disease in two rabbit models for keratoconjunctivitis sicca. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1988; 29: 374–378.
12. Mathers WD. Ocular evaporation in meibomian gland dysfunction and dry eye. Ophthalmology. 1993; 100: 347–351.
13. Hoeprich PD, Warshauer DM. Entry of tetracyclines into saliva and tears. Antimicrob Agents Chemother. 19974; 5: 330–336.
14. Dilly PN, Mackie IA. Distribution of tetracycline in the conjunctiva of patients on long term systemic doses. Br J Ophthalmol. 1985; 69: 25–28.
15. Golub LM, Lee HM, Lehrer G, Nemiroff A, McNamara TF, Kaplan R, Ramaurthy NS. Minocycline reduces gingival collagenolytic activity during diabetes. Preliminary observations and a proposed new mechanism of action. J Periodont Res. 1983; 18: 516–526.
16. Golub LM, Ramamurthy N, McNamara TF, Gomes B, Wolff M, Casino A, Kapoor A, Zambon J, Ciancio S, Schneir M, Perry H. Tetracyclines inhibit tissue collagenase activity. A new mechanism in the treatment of periodontal disease. J Periodont Res. 1984; 19: 651–655.
17. Golub LM, Wolff M, Lee HM, McNamara TF, Ramamurthy NS, Zambon J, Cianci S. Further evidence that tetracyclines inhibit collagenase activity in human crevicular fluid and from other mammalian sources. J Periodont Res. 1985; 20: 12–23.
18. Martin RR, Warr GA, Couch RB, Yeager H, Knight V. Effects of tetracycline on leukotaxis. J Infect Dis. 1974; 129: 110–116.
19. Belsheim J, Gnarpe H, Persson S. Tetracyclines and host defense mechanisms: interference with leukocyte chemotaxis. Scand J Infect Dis. 1979; 11: 141–145.
20. Esterly NB, Koransky JS, Furey NL, Trevisan M. Neutrophil chemotaxis in patients with acne receiving oral tetracycline therapy. Arth Dermatol. 1984; 120: 1308–1313.
21. Elewski BE, Lamb BAJ, Sams WM, Gammon WR. In vivo suppression of neutrophil chemotaxis by systematically and topically administered tetracycline. J Am Acad Dermatol. 1983; 8: 807–812.
22. Forsgren A, Schmeling D, Quie PG. Effect of tetracycline on the phagocytic function of human leukocytes. J Infect Dis. 1974; 130: 42–415.
23. Gilbard JP, Rossi SR, Gray Heyda K. Ophthalmic solutions, the ocular surface, and a unique therapeutic artificial tear formulation. Am J Ophthalmol. 1989; 107: 348–355.
24. Gilbard JP, Rossi SR. An electrolyte-based solution that increases corneal glyocogen and conjunctiva) goblet cell density in a rabbit model for keratoconjunctivitis sicca. Ophthalmology. 1992; 99: 600–604.
25. Friend J, Kiorpes T, Kinoshita S. Glyocgen and DNA content of corneal epithelium: Comparison of preparation methods. Invest Ophthalmol Vis Sci 1983; 24: 203–207.
26. Sherwood MB, Grierson I, Millar L, Hitchings RA. Long-term morphologic effects of antiglaucoma drugs on the conjunctiva and tenon's capsule in glaucomatous patients. Ophthalmology. 1989; 96: 327–335.
27. Nicolaides N, Santos EC, Smith RE: Meibom lipids in rosacea, blepharitis and chalazia. Inves Ophthalmol Vis Sci 1983: 24 (Suppl): 78.
28. Salamon SM. Tetracyclines in opthalmology. Surv. Ophthalmol. 1985; 29: 265–275.
29. Seedor Ja, Perry HD, McNamara TF, Golub LM, Buxton DF, Guthrie DS. Systemic tetracycline treatment of alkali-induced corneal ulceration in rabbits. Arch Ophthalmol. 1987; 105: 268–271.
30. Marks R, Harcourt-Webster JN. Histopathology of rosacea. Arch. Derm. 1969; 100: 683–691.

Claims

Ophthalmikum zur topischen Applikation auf das Auge, wobei das Präparat eine wässrige Lösung umfasst, enthaltend (a) eine Tetracyclin-Verbindung in einer Menge, die zur Behandlung einer Augenerkrankung, gekennzeichnet durch eine Entzündung der Augenoberfläche, ausreicht; und (b) ein Gleichgewicht von Elektrolyten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Kalium, Chlorid, Bicarbonat und Natrium, worin genanntes Kalium bei einer Konzentration von ca. 22,0 bis 43,0 mM/l vorhanden ist, genanntes Bicarbonat bei einer Konzentration von ca. 29,0 bis 50,0 mM/l vorhanden ist, genanntes Natrium bei einer Konzentration von ca. 130,0 bis 140,0 mM/l vorhanden ist und genanntes Chlorid bei einer Konzentration von ca. 118,0 bis 136,5 mM/l vorhanden ist oder eine therapeutisch wirksame Verdünnung oder Konzentration genannter Lösung.
Präparat nach Anspruch 1, worin genannte Lösung weiter ein Gleichgewicht von Elektrolyten umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Calcium, Magnesium und Phosphat, worin genanntes Calcium bei einer Konzentration von ca. 0,5 bis 2,0 mM/l vorhanden ist, genanntes Magnesium bei einer Konzentration von ca. 0,3 bis 1,1 mM/l vorhanden ist und genanntes Phosphat bei einer Konzentration von ca. 0,8 bis 2,2 mM/l vorhanden ist.
Präparat nach Anspruch 1 oder 2, worin genannte Lösung eine Osmolarität von ca. 296–325 mOsm/kg aufweist.
Präparat nach einem der Ansprüche 1–3, worin genannte Tetracyclin-Verbindung Tetracyclinhydrochlorid darstellt und das Tetracyclinhydrochlorid bevorzugt bei einer Konzentration von ca. 0,125% bis 2% vorliegt, wenn die Lösung isotonisch ist oder Isotonie erreicht.
Ophthalmische Lösung, umfassend: (a) Eine Tetracyclin-Verbindung bei einer Konzentration, die bezüglich der antiinflammatorischen Potenz dem Tetracyclin bei einer Konzentration von ca. 0,125% bis 2% entspricht, wenn die Lösung isotonisch ist oder Isotonie erreicht; (b) Kalium bei einer Konzentration von ca. 22,0 bis 43,0 mM/l; (c) Bicarbonat bei einer Konzentration von ca. 29,0 bis 50,0 mM/l; (d) Natrium bei einer Konzentration von ca. 130,0 bis 140,0 mM/l und (e) Chlorid bei einer Konzentration von ca. 118,0 bis 136,5 mM/l oder eine therapeutisch wirksame Verdünnung oder Konzentration von genannter Lösung.
Lösung nach Anspruch 5, weiter umfassend: (a) Calcium bei einer Konzentration von ca. 0,5 bis 2,0 mM/l, (b) Magnesium bei einer Konzentration von ca. 0,3 bis 1,1 mM/l und (c) Phosphat bei einer Konzentration von ca. 0,8 bis 2,2 mM/l.
Lösung nach Anspruch 5 oder 6, worin genannte Lösung eine Osmolarität von ca. 296–325 mOsm/kg aufweist.
Ophthalmische Lösung zur Verwendung bei der Behandlung einer Entzündung oder Trockenheit der Augenoberfläche oder zur simultanen Reduktion der Entzündung und Trockenheit einer Augenoberfläche, wobei genannte ophthalmische Lösung Folgendes umfasst: (a) Eine Tetracyclin-Verbindung in einer Menge, die zur Behandlung einer Augenerkrankung, gekennzeichnet durch eine Entzündung der Augenoberfläche, ausreicht; und (b) ein Gleichgewicht von Elektrolyten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Kalium, Chlorid, Bicarbonat und Natrium, worin genanntes Kalium bei einer Konzentration von ca. 22,0 bis 43,0 mM/l vorhanden ist, genanntes Bicarbonat bei einer Konzentration von ca. 29,0 bis 50,0 mM/l vorhanden ist, genanntes Natrium bei einer Konzentration von ca. 130,0 bis 140,0 mM/l vorhanden ist und genanntes Chlorid bei einer Konzentration von ca. 118,0 bis 136,5 mM/l vorhanden ist oder eine therapeutisch wirksame Verdünnung von genannter Lösung.
Verwendung nach Anspruch 8, worin genannte Lösung eine Osmolarität von ca. 296–325 mOsm/kg aufweist.
Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, worin genannte Tetracyclin-Verbindung Tetracyclinhydrochlorid bei einer Konzentration von ca. 0,125% bis 2% darstellt, wenn die Lösung isotonisch ist oder Isotonie erreicht.
Verwendung einer ophthalmischen Lösung nach einem der Ansprüche 8 bis 10 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Entzündung oder Trockenheit der Augenoberfläche oder zur simultanen Reduktion der Entzündung und Trockenheit einer Augenoberfläche.
Ophthalmikum, umfassend eine wässrige Lösung, enthaltend eine oder mehrere Tetracyclin-Verbindung(en) in einer Menge, die zur Behandlung einer Augenerkrankung, gekennzeichnet durch eine Entzündung der Augenoberfläche, ausreicht.
Präparat nach Anspruch 12, worin genannte Tetracyclin-Verbindung Tetracyclinhydrochlorid darstellt und worin genanntes Tetracyclinhydrochlorid bei einer Konzentration von ca. 0,125% bis 2% vorhanden ist, wenn die Lösung isotonisch ist oder Isotonie erreicht.