GR1010012B - Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον κυκλοσπορινη - Google Patents

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά ελεύθερο συντηρητικού σταθερό γαλάκτωμα Κυκλοσπορίνης υπό μορφή οφθαλμικών σταγόνων καθώς και τη μέθοδο για την παρασκευή αυτού, το οποίο συσκευάζεται σε περιέκτη που διασφαλίζει σταθερότητα του προϊόντος για θεραπεία του συνδρόμου του ξηρού οφθαλμού.

Description

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΕΛΕΥΘΕΡΟ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΟΥ ΓΙΑ ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΠΕΡΙΕΧΟΝ ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ

ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Η παρούσα εφεύρεση αφορά ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό σκεύασμα για τοπική χορήγηση περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα κάποιου ανοσοκατασταλτικού παράγοντα, όπως η Κυκλοσπορίνη, για να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του συνδρόμου του ξηρού οφθαλμού (ξηροφθαλμία) καθώς και τη μέθοδο παρασκευής αυτού. Τέτοια σκευάσματα ελεύθερα συντηρητικού συσκευάζονται σε περιέκτη που διασφαλίζει τη φυσική και χημική σταθερότητα του προϊόντος.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Το σύνδρομο του ξηρού οφθαλμού, γνωστό και ως keratoconjunctivitis sicca (KCS), ανήκει στα πλέον συνηθισμένα προβλήματα που επηρεάζουν τον γενικό πληθυσμό και δύναται να προκαλέσει προβλήματα που κυμαίνονται ως προς τη σοβαρότητά τους από ήπιο ερεθισμό έως κατάπτωση.

Το σύνδρομο του ξηρού οφθαλμού αποτελεί τον γενικό όρο που περιγράφει την κατάσταση του μπροστινού μέρους του οφθαλμού ως απόκριση στη διάσπαση της φυσικής στοιβάδας δακρύων που καλύπτει το μπροστινό μέρος του οφθαλμού, το οποίο ονομάζεται δακρυικό φιλμ. Κανονικά αυτή η στοιβάδα δακρύων είναι μια σταθερή, ομοιογενής στοιβάδα η οποία όχι μόνο τροφοδοτεί τον κερατοειδή και τον επιπεφυκότα με ένα υγιές μέσο προστασίας από βλάβες, καθότι εκτίθεται μόνιμα στον αέρα, αλλά αυτή η αλληλεπίδραση μεταξύ του δακρυικού φιλμ και του αέρα είναι ταυτόχρονα αρμόδια για σημαντικό μέρος της ικανότητας εστίασης του οφθαλμού. Όταν το δακρυικό φιλμ καθίσταται μη υγιές διασπάται σε διάφορα σημεία πάνω στον αμφιβληστροειδή και τον επιπεφυκότα, γεγονός το οποίο οδηγεί όχι μόνο σε συμπτώματα ερεθισμού αλλά και σε ασταθή και σποραδικά μεταβαλλόμενη όραση. Άλλα συγγενή συμπτώματα περιλαμβάνουν ερυθρότητα, δακρύρροια και οφθαλμούς που κουράζονται εύκολα. Ενδέχεται να προκύψει και θολή όραση. Αν δεν ληφθεί θεραπεία σε κάποιες περιπτώσεις ενδέχεται να προκληθεί ουλή στον αμφιβληστροειδή.

Η φλεγμονή που προκαλείται ως αποτέλεσμα της υπερτονίας του δακρυικού φιλμ μπορεί να κατασταλεί με κάποιο τοπικό ανοσοκατασταλτικό όπως η Κυκλοσπορίνη.

Όταν η Κυκλοσπορίνη χορηγείται συστηματικά τότε αποτελεί ανοσοκατασταλτικό παράγοντα. Σε ασθενείς, των οποίων η παραγωγή δακρύων θεωρείται ότι καταστέλλεται λόγω της οφθαλμικής φλεγμονής που σχετίζεται με το σύνδρομο του ξηρού οφθαλμού, το γαλάκτωμα Κυκλοσπορίνης θεωρείται ότι δρα μερικώς ως ανοσορυθμιστής. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν είναι γνωστός.

Η χημική ονομασία της Κυκλοσπορίνης είναι (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-αιθυλ-33-[(1R,2R,4Ε)-1-υδροξυ-2-μεθυλο-4-εξεν-1-υλο]-6,9,18,24-τετραϊσοβουτυλο-3,21-διιστοπροπολυ- 1 ,4,7,10,12,15,1 9,25,28-εννεαμεθυλο- 1,4,7,10,13,16,1 9,22,25,28,3 1 -ενδεκααζακυκλοτριτριακοντανο-2,5,8,1 1,14,17,20,23,26,29,32-ενδεκόνιο. Είναι υπόλευκο κρυσταλλικό στερεό. Ο μοριακός της τύπος είναι C62H111N11O12που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 1202,61. Είναι ελαφρά διαλυτέα σε ύδωρ και κορεσμένους υδρογονάνθρακες, λίαν διαλυτέα σε μεθανόλη, αιθυλική αλκοόλη και διαιθυλαιθέρα.

Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-1 142566 αφορά τοπικά οφθαλμικά σκευάσματα αποτελούμενα από υδατικά διαλύματα που περιέχουν Κυκλοσπορίνη, υαλουρονικό οξύ ή άλας αυτού και πολυσορβάτη 80.

Η ευρεσιτεχνία US-B-6555526 αφορά οφθαλμικό σκεύασμα περιέχον τρεχαλόζη ως δραστική ουσία και κάποιον φαρμακευτικώς αποδεκτό φορέα.

Συνεχίζει ωστόσο να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας ενός δραστικού και ασφαλούς οφθαλμικού σκευάσματος για τοπική χρήση, το οποίο να περιέχει Κυκλοσπορίνη και να έχει βελτιωμένη σταθερότητα, καλύτερη διαλυτότητα και λιγότερες παρενέργειες. Πιο συγκεκριμένα, υφίσταται ανάγκη δημιουργίας σκευάσματος ελεύθερου συντηρητικού, το οποίο θα συσκευάζεται σε περιέκτες πολλαπλών χρήσεων και θα παρέχει επαρκή δόση στον ασθενή, χωρίς απώλεια φαρμάκου.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η ανάπτυξη ενός σταθερού οφθαλμικού σκευάσματος ελεύθερου συντηρητικού, το οποίο να περιέχει Κυκλοσπορίνη και να χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του συνδρόμου του ξηρού οφθαλμού παρέχοντας σημαντική βελτίωση έναντι των σκευασμάτων της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.

Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός ελεύθερου συντηρητικού οφθαλμικού σκευάσματος για τοπική εφαρμογή, το οποίο θα περιέχει Κυκλοσπορίνη και το οποίο θα είναι βιοδιαθέσιμο και αποτελεσματικό με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.

Μια περαιτέρω προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή οφθαλμικών διαλυμάτων που χορηγούνται εύκολα υπό μορφή σταγόνων.

Επιπροσθέτως, στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός οφθαλμικού προϊόντος που δεν θα περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά, θα είναι συσκευασμένο σε περιέκτη πολλαπλών χρήσεων που διατηρεί το προϊόν στείρο και θα είναι εξίσου αποτελεσματικό από θεραπευτικής απόψεως όσο και τα προϊόντα με συντηρητικά.

Ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή φαρμακευτικώς δραστικού γαλακτώματος κατάλληλου για οφθαλμική χρήση.

Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό γαλάκτωμα που περιέχει Κυκλοσπορίνη ως δραστική ουσία, έναν παράγοντα τονικότητας, έναν γαλακτωματοποιητή, έναν παράγοντα ρύθμισης του ιξώδους, μια ελαϊκή ουσία και έναν ή περισσότερους παράγοντες ρύθμισης του pH.

Προτιμώμενος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας πιο απλής και πιο οικονομικής μεθόδου παρασκευής ενός σταθερού, στείρου οφθαλμικού διαλύματος Κυκλοσπορίνης.

Σύμφωνα με μια άλλη προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος παρασκευής ελεύθερου συντηρητικού οφθαλμικού γαλακτώματος περιέχοντος Κυκλοσπορίνη, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:

- Παρασκευή του αρχικού γαλακτώματος μέσω ανάμειξης μιας ελαϊκής φάσης αποτελούμενης από καστορέλαιο και Κυκλοσπορίνη με μια υδατική φάση αποτελούμενη από πολυσορβάτη 80 με χρήση υψηλής διάτμησης ή υψηλής πίεσης ομογενοποιητή και αποστείρωση μέσω διήθησης.

- Παρασκευή της φάσης του καρβομερούς συμπολυμερούς του τύπου Α και αποστείρωση μέσω θερμότητας.

- Τελική ανάμειξη του αρχικού γαλακτώματος και της καρβομερούς φάσης των προηγούμενων σταδίων με χρήση μαγνητικού αναδευτήρα ή υψηλής διάτμησης ομογενοποιητή.

Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.

ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

Για τον σκοπό της παρούσας εφεύρεσης, ένα φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχον δραστική ουσία ή συνδυασμό δραστικών ουσιών θεωρείται «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία ή συνδυασμός ουσιών αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.

Η οφθαλμική χορήγηση φαρμάκων σχετίζεται πρωταρχικά με την ανάγκη αντιμετώπισης των οφθαλμικών ασθενειών. Ο οφθαλμός είναι το πλέον προσβάσιμο σημείο για τοπική χορήγηση φαρμάκων. Τα οφθαλμικά σκευάσματα είναι στείρα προϊόντα ελεύθερα ξένων σωματιδίων τα οποία παρασκευάζονται και συσκευάζονται δεόντως ώστε να είναι κατάλληλα για ενστάλαξη στον οφθαλμό. Χορηγούνται εύκολα είτε από τους νοσηλευτές είτε και από τους ίδιους τους ασθενείς, απορροφώνται και δρουν γρήγορα, έχουν λιγότερες συστημικές παρενέργειες και παρενέργειες στην όραση, μεγάλη διάρκεια ζωής του προϊόντος σε συνθήκες αποθήκευσης και καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών.

Στα υδατικά σκευάσματα, όπως στα οφθαλμικά διαλύματα, προστίθενται αντιμικροβιακά συντηρητικά, τα οποία οφείλουν να είναι στείρα. Η χρήση συντηρητικών σε τοπικές οφθαλμικές αγωγές είναι καθολική για κάθε προϊόν που χρησιμοποιείται παραπάνω από μία φορά από τον ασθενή, καθότι έτσι μειώνεται ο κίνδυνος να πολλαπλασιαστούν τα μικρόβια που ενδέχεται να εισέλθουν στο προϊόν μετά την πρώτη χρήση και να μολύνουν τον ασθενή σε μεταγενέστερη χρήση του προϊόντος. Αν και παρέχουν ικανοποιητικές βιοκτόνες ιδιότητες και δεν προκαλούν δυσανεξίες σε βραχυπρόθεσμη χρήση με μικρές συγκεντρώσεις, τα συντηρητικά είναι πιθανό να προκαλέσουν σοβαρές φλεγμονές των οφθαλμών σε περιπτώσεις παρατεταμένης χρήσης σε χρόνιες ασθένειες, όπως γλαύκωμα ή εν δυνάμει οφθαλμικές αλλεργίες.

Τα αντιμικροβιακά συντηρητικά δεν χρησιμοποιούνται σε φιαλίδια οφθαλμικών διαλυμάτων μίας χρήσης, δεδομένου ότι αυτά είτε παρασκευάζονται με διαδικασία ασηπτικής παρασκευής είτε αποστειρώνονται και τα προϊόντα χρησιμοποιούνται μία φορά και κατόπιν απορρίπτονται.

Οι ελεύθεροι συντηρητικού περιέκτες μεμονωμένων δόσεων παρουσιάζονται συνήθως ως περιέκτες με αυτοματοποιημένη τεχνολογία παρασκευής-πλήρωσης-σφραγίσματος (blow-fill seal). Ο χρήστης παίρνει το πλαστικό φιαλίδιο και σκίζει ή κόβει το πλαστικό πώμα, αναστρέφει το φιαλίδιο και το πιέζει ώστε να πέσει το οφθαλμικό υγρό μέσα στον οφθαλμό. Τα μειονεκτήματα αυτών των μεθόδων σχετίζονται με την αρκετά περίπλοκη τεχνολογία πλήρωσης των περιεκτών, την ανάγκη για υπερβολική πλήρωση και την ποσότητα των υλικών που απαιτείται για κάθε δόση. Με το μέσο μέγεθος μίας σταγόνας να κυμαίνεται περίπου στα 35 μl και τον τυποποιημένο εμπορικό της όγκο στα 400-500 μl, καταλήγει να απορρίπτεται η πενταπλή ποσότητα του απαιτούμενου φαρμάκου στην περίπτωση των περιεκτών μεμονωμένων δόσεων. Επιπλέον, απαιτείται μεγάλη ποσότητα υλικού συσκευασίας, που σημαίνει υψηλό κόστος παραγωγής. Άλλο ένα μειονέκτημα αποτελεί το γεγονός ότι, παρά την πληθώρα τεχνικών βελτιώσεων που εφάρμοσαν κάποιοι παρασκευαστές, οι άκρες γύρω από το ακροστόμιο του ανοικτού δοσομετρητή των περιεκτών μεμονωμένων δόσεων μίας χρήσης παραμένουν αιχμηρές και δύνανται να προκαλέσουν ατύχημα στον οφθαλμό του ασθενούς.

Δεδομένου ότι η χρήση οφθαλμικών σταγόνων που περιέχουν συντηρητικά εμπλέκεται στην ανάπτυξη ή την επιδείνωση παθήσεων οφθαλμικής επιφάνειας, υπάρχει η τάση περιορισμού της χρήσης τους μέσω της όσο το δυνατόν μεγαλύτερης μείωσης της συγκέντρωσής τους στα οφθαλμικά διαλύματα.

Σήμερα υπάρχουν πολλές τεχνικές λύσεις για την επίλυση του παραπάνω ζητήματος που παρέχουν μηχανισμούς προστασίας από τα βακτήρια. Ο μεγαλύτερος κίνδυνος μόλυνσης έγκειται στο ακροστόμιο από το οποίο το διάλυμα εξέρχεται από τον περιέκτη, δεδομένου ότι το ακροστόμιο ενδέχεται να έρθει σε επαφή με το δέρμα και τον βλεννογόνο καθώς και με μολυσμένα σωματικά υγρά. Τα διαλύματα για την αποφυγή μολύνσεων μέσω του ακροστομίου χωρίζονται σε δύο διακριτές ομάδες:

1. Οι περιέκτες που έχουν «ολιγοδυναμική επίδραση» έχουν ανοικτό ακροστόμιο και απελευθερώνουν ιόντα μετάλλου μέσα στο σκεύασμα, τα οποία είναι τοξικά για τα βακτήρια. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν χρήση αργυρού νήματος στο ακροστόμιο του ενεργοποιητή, επάργυρο ελατήριο και σφαιρίδιο. Τα συστατικά αυτά απελευθερώνουν ιόντα αργύρου μέσα στο σκεύασμα, διαδικασία η οποία εξαρτάται από τον χρόνο. Το σύστημα είναι σε θέση να κρατά τους μικροοργανισμούς σε χαμηλό επίπεδο μεταξύ παρατεταμένων διαστημάτων χορήγησης δόσεων, ακόμα και αν το ακροστόμιο βυθίζεται σε υγρά μολυσμένα με βακτήρια. Τα ιόντα αργύρου χρησιμοποιούνται ευρέως για τις αντισηπτικές τους ιδιότητες και ακόμα και όταν χρησιμοποιούνται για επικάλυψη τραυμάτων είναι ασφαλή και η συγκεκριμένη θεραπεία δεν παρουσιάζει ανεπιθύμητες παρενέργειες. Ωστόσο κατά γενική παραδοχή υπάρχει ένας περιορισμός: τα ιόντα αργύρου ενδέχεται να αντιδράσουν με συγκεκριμένα ιόντα του σκευάσματος σχηματίζοντας έτσι ιζήματα, όπως ιόντα χλωρίου.

2. Περιέκτες που χρησιμοποιούν «μηχανική επίδραση» για την αποφυγή μολύνσεων. Συνήθως αυτό αποκαλείται «τεχνολογία σφραγίσματος ακροστομίου» και είναι μια απλή βαλβίδα με ελατήριο που βρίσκεται ακριβώς πίσω από το άνοιγμα του ακροστομίου του ρύγχους, η οποία δεν επιτρέπει στα μικρόβια να περάσουν από τις επιφάνειες ή τα μολυσμένα υγρά μέσα στο σύστημα. Το ρύγχος σφραγίζεται σε συνθήκες ηρεμίας. Το πώμα του ακροστομίου κρατά κλειστό το σύστημα έως ότου επιτευχθεί μια προκαθορισμένη πίεση και κατόπιν το σύστημα ανοίγει και το σκεύασμα ωθείται διαμέσου του ρύγχους με μεγαλύτερη πίεση από ό,τι χρειάζεται για να ανοίξει η βαλβίδα. Όταν η πίεση πέφτει στο τέλος της ενεργοποίησης το πώμα του ακροστομίου κλείνει αμέσως το ρύγχος με μια κίνηση προς τα έξω. Συνεπώς δεν είναι δυνατή τυχόν αντίστροφη ροή πιθανώς μολυσμένου φαρμάκου ή άλλου υγρού.

Επιπλέον, για να προστατευτεί η ακεραιότητα του διαλύματος τέτοιου είδους συσκευές μπορεί να έχουν και σύστημα που εμποδίζει την είσοδο των βακτηρίων στους αεραγωγούς του συστήματος. Δεδομένου ότι μετά τη χρήση αναπτύσσεται αρνητική πίεση μέσα στον περιέκτη είναι πιθανό να εισέλθει αέρας στον περιέκτη, ο οποίος ενδέχεται να μεταφέρει εναέρια μικρόβια. Η ακεραιότητα επιτυγχάνεται μέσω «μηχανικής επίδρασης» και μπορεί να είναι ένα εκ των παρακάτω:

1. εύκαμπτος εσωτερικός σάκος που περιέχει το διάλυμα. Η χρήση ενός εσωτερικού εύκαμπτου σάκου που περιέχει το σύστημα αποτρέπει τη δημιουργία αρνητικής πίεσης. 2. φίλτρα - πρόκειται για φίλτρα που απλά φιλτράρουν τον αέρα παγιδεύοντας τυχόν εναέρια βακτήρια.

3. περιέκτες άνευ αεραγωγών - πρόκειται για περιέκτες που δεν επιτρέπουν καθόλου την επιστροφή αέρα μέσα στον περιέκτη. Η αρνητική πίεση συνεχίζει να δημιουργείται καθ’ όλη τη χρήση του προϊόντος χωρίς να επηρεάζεται η δυνατότητα του περιέκτη να χορηγεί το διάλυμα.

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει οφθαλμικά σκευάσματα που είναι πλήρως ελεύθερα συντηρητικών. Αυτού του είδους τα σκευάσματα συσκευάζονται σε περιέκτες που δίνουν τη δυνατότητα παροχής σκευασμάτων ελεύθερων συντηρητικών, ενώ ταυτόχρονα παρέχουν χρόνο ζωής παρόμοιο με τα παραδοσιακά σκευάσματα. Οι περιέκτες της παρούσας εφεύρεσης διασφαλίζουν ότι το φάρμακο παραμένει άνευ μικροβίων ακόμα και μετά από πολλές χρήσεις.

Η συμμόρφωση των ασθενών αυξάνεται σημαντικά, δεδομένου ότι η μέθοδος έγχυσης της παρούσας εφεύρεσης επιτρέπει τη χρήση ελεύθερων συντηρητικού οφθαλμικών σταγόνων χωρίς να υφίσταται ανησυχία για τυχόν παρενέργειες εξαιτίας των συντηρητικών ή για τυχόν βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες συνέπειες, όπως πόνος ή όχληση, αίσθηση ύπαρξης ξένου σώματος, τσούξιμο ή κάψιμο, αίσθηση ξηρότητας οφθαλμού, διάλυση οφθαλμικής επιφάνειας.

Διαπιστώθηκε ότι ο σχεδιασμός του πώματος του περιέκτη έχει ως αποτέλεσμα την παροχή σταγόνων με ακριβή όγκο και μικρή διαφοροποίηση μεταξύ κάθε σταγόνας που χορηγείται.

Συνεπώς, παρουσιάζουμε ως παράμετρο της παρούσας εφεύρεσης ένα πολλαπλών χρήσεων οφθαλμικό προϊόν που αποτελείται από έναν περιέκτη με ενσωματωμένο σύστημα αντιβακτηριακής προστασίας, ο οποίος έχει δοσομετρικό ακροστόμιο. Ο λόγος εσωτερικής προς εξωτερική διάμετρο του δοσομετρικού ακροστομίου κυμαίνεται μεταξύ 1:1 και 1:6 και ο περιέκτης έχει ένα οφθαλμικό σκεύασμα που ενσταλάζεται μέσω του ακροστομίου στον οφθαλμό του ασθενούς. Το εν λόγω σκεύασμα είναι ελεύθερο συντηρητικού υδατικό διάλυμα και περιέχει φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.

Οι μελέτες του μεγέθους της σταγόνας, της απορρόφησης της δραστικής που προσδιορίστηκε και της δύναμης ενεργοποίησης κατέδειξαν ότι η ελεύθερη συντηρητικού συσκευασία της παρούσας εφεύρεσης είναι κατάλληλη για χρήση σε οφθαλμικό γαλάκτωμα Κυκλοσπορίνης.

Το γαλάκτωμα μπορεί να οριστεί ως διφασικό σύστημα αποτελούμενο από δύο μη αναμείξιμα υγρά, συνήθως ύδωρ και έλαιο, ένα εκ των οποίων τελικά υποδιαιρείται και κατανέμεται ομοιόμορφα μέσα στο άλλο υπό μορφή σταγονιδίων. Αυτού του είδους τα γαλακτώματα είναι θερμοδυναμικά συστήματα και απαιτείται κάποιος γαλακτωματοποιητής για να τα σταθεροποιήσει. Το γαλάκτωμα έχει δύο φάσεις: i) την ελαϊκή φάση και ii) την υδατική φάση. Με άλλα λόγια i) την εξωτερική φάση και ii) την εσωτερική φάση. Η φάση κατά την οποία σχηματίζονται σφαιρίδια ή σταγονίδια είναι γνωστή ως εσωτερική φάση ή φάση διάλυσης και η άλλη ως εξωτερική ή συνεχής φάση. Τόσο το έλαιο όσο και το ύδωρ μπορεί να υπάρχει ως εσωτερική αλλά και ως εξωτερική φάση. Το γαλάκτωμα κατά κανόνα είναι αδιαφανές. Το μέγεθος των σωματιδίων του γαλακτώματος κυμαίνεται μεταξύ 0,1 και 100 μm.

Η γαλακτωματοποίηση είναι η διαδικασία κατά την οποία η φάση διάλυσης διασπάται σε μικρά σταγονίδια. Κανονικά σχηματίζεται ένα χονδροειδές μείγμα μέσω ταχείας ανάμειξης των συστατικών. Αυτό αρκεί για τη διάσπαση της φάσης διάλυσης σε μεγάλα σταγονίδια και επιτρέπει την προσρόφηση των γαλακτωματοποιητών πριν την τελική γαλακτωματοποίηση. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση προτιμώνται ιδιαιτέρως δύο κύριες μέθοδοι/αρχές ομογενοποίησης του γαλακτώματος. Μια μηχανική μέθοδος υψηλής διάτμησης για τη διάσπαση των σταγονιδίων και ένας ομογενοποιητής υψηλής πίεσης που αναγκάζει το προμείγμα να περάσει από ένα στενό ακροφύσιο ή βαλβίδα με υψηλές πιέσεις (συνήθως 10-100 MPa). Ο εξαναγκασμός του γαλακτώματος να περάσει από τη βαλβίδα υπό συνθήκες υψηλής πίεσης προκαλεί αναταράξεις και πολύ ισχυρές δυνάμεις υψηλής διάτμησης και συνεπώς διασπά τα σταγονίδια.

Έχουν διεξαχθεί εκτεταμένες μελέτες για την ανάπτυξη μιας μεθόδου που παρέχει σταθερό και στείρο γαλάκτωμα Κυκλοσπορίνης για οφθαλμική χρήση, η οποία να είναι ταυτόχρονα οικονομική και βιώσιμη για παρασκευή για εμπορική εκμετάλλευση. Αναπτύχθηκε μια μέθοδος που περιλαμβάνει τρία στάδια και αποτελείται από την παρασκευή ενός γαλακτώματος με ανάμειξη μιας ελαϊκής φάσης που περιέχει Κυκλοσπορίνη με μια υδατική φάση με χρήση ομογενοποιητή υψηλής διάτμησης ή υψηλής πίεσης. Παρασκευή ξεχωριστής υδατικής φάσης αποτελούμενης από έναν παράγοντα βελτίωσης του ιξώδους και κατόπιν ανάμειξη του γαλακτώματος και της φάσης του παράγοντα βελτίωσης του ιξώδους με χρήση μαγνητικού αναδευτήρα ή υψηλής διάτμησης ομογενοποιητή.

Το ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό γαλάκτωμα της παρούσας εφεύρεσης αποτελείται από Κυκλοσπορίνη ως δραστική ουσία και από ένα ή περισσότερα συστατικά σε ποσότητες επαρκείς ώστε να διευκολυνθεί η δραστικότητα των σκευασμάτων. Τέτοια συστατικά είναι για παράδειγμα οι παράγοντες τονικότητας, οι γαλακτωματοποιητές, οι παράγοντες σταθεροποίησης του γαλακτώματος, οι παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους, οι ελαϊκές ουσίες που προκαλούν διαλυτοποίηση της Κυκλοσπορίνης, τα οξέα ή/και βάσεις που ρυθμίζουν το pH των σκευασμάτων.

Το ελαϊκό συστατικό μπορεί να θεωρηθεί η μη συνεχής φάση στα γαλακτώματα Κυκλοσπορίνης της παρούσας εφεύρεσης με το ύδωρ ή την υδατική φάση να θεωρείται η συνεχής φάση των γαλακτωμάτων αυτών. Παραδείγματα χρήσιμων ελαϊκών ουσιών αποτελούν το ελαιόλαδο, το αραχιδέλαιο, το καστορέλαιο και το ορυκτέλαιο. Η παρούσα εφεύρεση περιέχει κατά προτίμηση καστορέλαιο σε περιεκτικότητα 1%-2% (β/κ.ό.) και ιδανικότερα σε περιεκτικότητα 1,25 % β/κ.ό.

Σε γενικές γραμμές στα συστατικά των γαλακτωμάτων περιλαμβάνονται ένα υδρόφοβο και ένα υδρόφιλο συστατικό. Ο γαλακτωματοποιητής πρέπει να περιέχεται σε επαρκή ποσότητα ώστε να σχηματιστεί το παρόν γαλάκτωμα και να διατηρηθεί το ελαϊκό συστατικό στο γαλάκτωμα μαζί με το υδατικό συστατικό. Κατάλληλοι γαλακτωματοποιητές είναι η πολυσορβάτη 80, οι αιθέρες πολυαλκυλενικού οξειδίου αλκυλικών αλκοολών και αλκυλοφαινόλων. Η παρούσα εφεύρεση περιέχει κατά προτίμηση πολυσορβάτη 80 σε περιεκτικότητα 0,25%-2% (β/κ.ό.) και ιδανικότερα σε περιεκτικότητα 0,50% - 1 % β/κ.ό.

Στους χρήσιμους για την παρούσα εφεύρεση παράγοντες τονικότητας συγκαταλέγονται η μαννιτόλη, η γλυκερίνη και η σορβιτόλη. Η παρούσα εφεύρεση περιέχει κατά προτίμηση γλυκερίνη σε περιεκτικότητα 1,5%-2,5% (β/κ.ό.) και ιδανικότερα σε περιεκτικότητα 2,20% β/κ.ό.

Τα σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνουν παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους, όπως πολυμερή κυτταρίνης, καρβομερή, αλγινικές ουσίες, κόμμι ξανθάνου. Αυτού του είδους οι παράγοντες ρύθμισης του ιξώδους χρησιμοποιούνται σε επαρκή ποσότητα ώστε να παρέχουν το επιθυμητό ιξώδες στα σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης. Η παρούσα εφεύρεση περιέχει κατά προτίμηση καρβομερές συμπολυμπερές του τύπου Α, το οποίο ενισχύει τη σταθεροποίηση του γαλακτώματος. Το καρβομερές περιέχεται σε συγκέντρωση 0,03%-1% (β/κ.ό.), ιδανικότερα δε σε συγκέντρωση 0,05 % β/κ.ό.

To pH των γαλακτωμάτων μπορεί να ρυθμιστεί στο επίπεδο του φυσιολογικού pH με χρήση υδροξειδίου του νατρίου ή/και υδροχλωρικού οξέος. To pH των γαλακτωμάτων της παρούσας εφεύρεσης κυμαίνεται μεταξύ περίπου 6 και περίπου 10, κατά προτίμηση μεταξύ περίπου 6,5 και 8 και ακόμα καλύτερα μεταξύ 6,8 και 7,6. To pH μπορεί να ρυθμιστεί στην καρβομερή φάση ή στο τελικό προϊόν ή και στα δύο.

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που προορίζονται για οφθαλμική χρήση οφείλουν να είναι στείρα. Η αποστείρωση περιλαμβάνει οποιαδήποτε διαδικασία που εξαλείφει, αφαιρεί, σκοτώνει ή απενεργοποιεί όλες τις έμβιες μορφές και λοιπούς βιολογικούς παράγοντες (όπως μύκητες, βακτήρια, ιοί, σπόροι, πριόνες, μονοκύτταροι ευκαρυωτικοί οργανισμοί, όπως το Πλασμώδιο κ.λπ.) που υπάρχουν σε μια συγκεκριμένη περιοχή, όπως σε κάποια επιφάνεια, όγκο υγρού ή φάρμακο.

Η αποστείρωση επιτυγχάνεται με διάφορους τρόπους, μεταξύ των οποίων: θερμότητα, χημικά, ακτινοβόληση, υψηλή πίεση και διήθηση. Η αποστείρωση είναι διαφορετική από την απολύμανση, την αντισηψία και την παστερίωση υπό την έννοια ότι η αποστείρωση σκοτώνει, απενεργοποιεί ή εξαλείφει όλες τις έμβιες μορφές ή άλλους βιολογικούς παράγοντες που υπάρχουν.

Στην αποστείρωση υγρής θερμότητας χρησιμοποιείται ύδωρ σε υψηλή πίεση. Η διαδικασία πραγματοποιείται σε αυτόκλειστο. Η θερμοκρασία του ατμού στη μέθοδο αυτή είναι μικρότερη σε σχέση με εκείνη της αποστείρωσης με ξηρή θερμότητα αλλά η υψηλή πίεση συμβάλλει στην επίτευξη αποτελεσματικής αποστείρωσης.

Στην αποστείρωση με υγρή θερμότητα για τους πλέον ανθεκτικούς σπόρους απαιτείται θερμοκρασία 121°C για περίπου μισή ώρα. Η μέθοδος αυτή είναι πιο αποτελεσματική σε σχέση με την αποστείρωση ξηρής θερμότητας. Αυτό ενισχύεται και από το γεγονός ότι μέσω της υγρής θερμότητας η αποστείρωση μπορεί να επιτευχθεί με μικρότερες θερμοκρασίες και σε συντομότερο χρονικό διάστημα.

Στην αποστείρωση ξηρής θερμότητας η ξηρή θερμότητα χρησιμοποιείται για την αποστείρωση διαφορετικών υλικών. Στη μέθοδο αυτή χρησιμοποιείται θερμαινόμενος αέρας ή φωτιά. Σε σύγκριση με την αποστείρωση υγρής θερμότητας η θερμοκρασία στην ξηρή θερμότητα είναι υψηλότερη. Η θερμοκρασία συνήθως υπερβαίνει τους 356° F ή 180 °C. Η ξηρή θερμότητα σκοτώνει τους οργανισμούς με χρήση της μεθόδου καταστροφικής οξείδωσης. Έτσι παρέχεται η δυνατότητα καταστροφής μεγάλων μολυσματικών βιομορίων, όπως οι πρωτεΐνες. Τα σημαντικά μέρη των κυττάρων καταστρέφονται και ο οργανισμός πεθαίνει. Η θερμοκρασία διατηρείται για σχεδόν μία ώρα ώστε να σκοτώσει και τους πλέον ανθεκτικούς σπόρους.

Τα υγρά που ενδέχεται να καταστραφούν από τη θερμοκρασία, την ακτινοβόληση ή τη χημική αποστείρωση, όπως τα φαρμακευτικά προϊόντα, μπορούν να αποστειρωθούν με μικροδιήθηση με χρήση φίλτρου μεμβράνης. Η μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται ευρέως για φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα στη θερμοκρασία. Τα φίλτρα μεμβράνης που χρησιμοποιούνται στις διαδικασίες παρασκευής κατασκευάζονται συνήθως από υλικά όπως ανάμεικτος εστέρας κυτταρίνης ή πολυαιθεροσουλφόνη (PES). Ο εξοπλισμός διήθησης και τα φίλτρα μπορούν να αγοραστούν ως προ-αποστειρωμένα προϊόντα μιας χρήσης σε σφραγισμένη συσκευασία ή εναλλακτικά ο χρήστης μπορεί να αποστειρώσει τον εξοπλισμό με χρήση αυτόκλειστου σε θερμοκρασία τέτοια που να μην προκαλεί βλάβη στις εύθραυστες μεμβράνες των φίλτρων. Για να διασφαλιστεί η σωστή λειτουργία του φίλτρου τα φίλτρα με μεμβράνη ελέγχονται ως προς την ακεραιότητά τους μετά τη χρήση και σε κάποιες περιπτώσεις και πριν τη χρήση. Ο μη καταστρεπτικός έλεγχος ακεραιότητας διασφαλίζει ότι το φίλτρο δεν έχει υποστεί κάποια ζημιά και αποτελεί θεσμοθετημένο προαπαιτούμενο. Κατά κανόνα, η τελική φαρμακευτική στείρα διήθηση λαμβάνει χώρα σε αποστειρωμένο χώρο ώστε να αποτραπεί η όποια επιμόλυνση.

Δεδομένου ότι τα γαλακτώματα είναι εγγενώς θερμοδυναμικά ασταθή είναι εξαιρετικά δύσκολο να παραχθεί σταθερό φαρμακευτικό γαλάκτωμα, το οποίο να παρέχει επαρκή θεραπεία στον ασθενή.

Η διαδικασία μέσω της οποίας το γαλάκτωμα διασπάται τελείως, δηλαδή το σύστημα διαχωρίζεται σε φάσεις ελαίου και ύδατος, θεωρείται γενικά ότι διέπεται από τέσσερις διαφορετικούς μηχανισμούς απώλειας σταγονιδίων, δηλαδή κροκίδωση κατά Brown, κρεμοποίηση, κροκίδωση μέσω καθίζησης και ανακατανομή. Οι τρεις πρώτες αποτελούν πρωταρχικές μεθόδους, με τις οποίες τα γαλακτώματα αποσταθεροποιούνται, αλλά και οι τέσσερις διαδικασίες ενδέχεται να λάβουν χώρα ταυτόχρονα και με οποιαδήποτε σειρά.

Η παρούσα εφεύρεση καταφέρνει να επιλύει επιτυχώς τις παραπάνω παρασκευαστικές δυσκολίες χρησιμοποιώντας μια διαδικασία αποστείρωσης από στάδιο σε στάδιο ώστε να ληφθεί σταθερό και στείρο γαλάκτωμα. Πιο συγκεκριμένα, το πρωταρχικό γαλάκτωμα αποστειρώνεται με διήθηση και κατόπιν αναμειγνύεται με τον παράγοντα ρύθμισης του ιξώδους που έχει αποστειρωθεί με θερμότητα. Το τελικό μείγμα που προκύπτει είναι ένα σταθερό γαλάκτωμα με τα επιθυμητά χαρακτηριστικά.

Ο στόχος της διαδικασίας ομογενοποίησης είναι να ληφθεί πρωταρχικό γαλάκτωμα με Ζ-μέσο μεταξύ 90 και 160 nm μετρημένο σε διάλυση 1:10.

Το Ζ-μέσο μέγεθος ή Ζ-μέσο που χρησιμοποιείται στη δυναμική σκέδαση φωτός αποτελεί παράμετρο που είναι γνωστή και ως σωρευτική τιμή. Αποτελεί την πρωταρχική και πλέον σταθερή παράμετρο που εξάγεται από αυτήν την τεχνική. Το Ζ-μέσο μέγεθος είναι η σημαντικότερη τιμή όσον αφορά τη ρύθμιση του ποιοτικού ελέγχου όπως ορίζεται στο ISO 13321 και πλέον πρόσφατα στο ISO 22412, το οποίο ορίζει το Ζ-μέσο μέγεθος ως «μέση διάμετρο σωματιδίων αρμονικής έντασης». Το Ζ-μέσο μέγεθος είναι συγκρίσιμο μόνο με το μέγεθος που μετράται από άλλες τεχνικές, εάν το δείγμα είναι μονομερές (δηλαδή έχει μόνο μία κορυφή), σφαιρικό ή σχεδόν σφαιρικό, μονοδιασπαρτικό (δηλαδή πολύ στενό πλάτος κατανομής) και το δείγμα παρασκευάζεται σε ένα κατάλληλο μέσο διασποράς, δεδομένου ότι το Ζ-μέσο μέγεθος μπορεί να είναι ευαίσθητο σε ακόμη και μικρές αλλαγές, όπως είναι η παρουσία μικρού ποσοστού αδρανών. Πρέπει να σημειωθεί ότι το Ζ-μέσο μέγεθος είναι υδροδυναμική παράμετρος και επομένως, ισχύει μόνο για σωματίδια σε διασπορά ή μόρια σε διάλυμα.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ

Παράδειγμα 1: Το προτιμώμενο ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό σκεύασμα που περιέχει Κυκλοσπορίνη βάσει της παρούσας εφεύρεσης (Σκεύασμα 1) απεικονίζεται στον Πίνακα 1 παρακάτω:

Πίνακας 1 : Σκεύασμα 1

Η διαδικασία παρασκευής που ακολουθήθηκε για την παρασκευή του Σκευάσματος 1 περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:

- Παρασκευή της ελαϊκής φάσης με ανάμειξη Κυκλοσπορίνη ς, καστορέλαιου και γλυκερίνης.

- Παρασκευή της υδατικής φάσης με διάλυση πολυσορβάτης 80 σε ύδωρ.

- Παρασκευή του πρωταρχικού γαλακτώματος μέσω ανάμειξης της ελαϊκής φάσης με την υδατική φάση με χρήση ομογενοποιητή ώστε να επιτευχθούν τα επιθυμητά χαρακτηριστικά.

- Αποστείρωση του πρωταρχικού γαλακτώματος μέσω διαδικασίας διήθησης (διαδικασία PES).

- Παρασκευή της καρβομερούς φάσης με διάλυση του καρβομερούς πολυμερούς του τύπου Α σε ύδωρ.

- Αποστείρωση με θερμότητα της καρβομερούς φάσης.

- Τελική ανάμειξη της καρβομερούς φάσης και της φάσης του πρωταρχικού γαλακτώματος με χρήση ομογενοποιητή για να επιτευχθούν τα επιθυμητά χαρακτηριστικά του τελικού δείγματος.

Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τη συγκεκριμένη προσέγγιση, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων.

Claims (8)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Ένα ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό γαλάκτωμα αποτελούμενο από θεραπευτικά δραστική ποσότητα Κυκλοσπορίνης.

2. Το ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό γαλάκτωμα βάσει της αξίωσης 1, όπου η ποσότητα της Κυκλοσπορίνης είναι περίπου 0,05% κατά βάρος.

3. Το ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό γαλάκτωμα βάσει της αξίωσης 1, το οποίο να περιέχει επίσης επαρκή ποσότητα ενός παράγοντα τονικότητας, μιας ελαϊκής ουσίας, ενός γαλακτωματοποιητή, ενός παράγοντα σταθεροποίησης γαλακτωμάτων καθώς και οξέων ή βάσεων για τη ρύθμιση του pH.

4. Το ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό γαλάκτωμα βάσει της αξίωσης 3, στο οποίο ο παράγοντας τονικότητας είναι γλυκερίνη, η ελαϊκή ουσία είναι καστορέλαιο, ο γαλακτωματοποιητή ς είναι πολυσορβάτη 80, ο παράγοντας σταθεροποίησης γαλακτωμάτων είναι καρβομερές συμπολυμερές του τύπου Α και ο ρυθμιστής του pH είναι υδροξείδιο του νατρίου.

5. Το ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό γαλάκτωμα βάσει της αξίωσης 4, στο οποίο η ποσότητα του καστορέλαιου κυμαίνεται μεταξύ 1% και 2% β/κ.ό., η ποσότητα της πολυσορβάτης 80 κυμαίνεται μεταξύ 0,25% και 2%, η ποσότητα της γλυκερίνης κυμαίνεται μεταξύ 1,5% και 2,5% και η ποσότητα του καρβομερούς συμπολυμερούς του τύπου Α κυμαίνεται μεταξύ 0,03% και 1%.

6. Το ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό γαλάκτωμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το pH κυμαίνεται μεταξύ 6,5 και 8 περίπου.

7. Το ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό γαλάκτωμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης υπό μορφή οφθαλμικών σταγόνων.

8. Το ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό γαλάκτωμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο συσκευάζεται σε περιέκτη πολλαπλών χρήσεων που διαθέτει ενσωματωμένο σύστημα αντιβακτηριακής προστασίας.