DE60111417T2

DE60111417T2 - Substituierte imidazole, die sich für die behandlung entzündlicher krankheiten eignen

Info

Publication number: DE60111417T2
Application number: DE60111417T
Authority: DE
Inventors: Scott Beers; P. Michael WACHTER
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-10-18
Filing date: 2001-10-17
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2021-10-18
Also published as: CA2426337A1; JP2004511554A; EP1337526A1; DE60111417D1; WO2002032894A1; EP1337526B1; AU2002224402A1; US20040214816A1; US7041686B2; ATE297392T1

Description

Diese Erfindung betrifft eine Reihe von substituierten Imidazolen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Zwischenprodukte, die für ihre Herstellung verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung inhibieren die Produktion einer Anzahl von entzündlichen Zytokinen, insbesondere TNF-α und IL-1β. Verbindungen dieser Erfindung sind bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich, die mit der Überproduktion von entzündlichen Zytokinen verbunden sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die entzündlichen Zytokine IL-1β und TNF-α spielen eine wichtige Rolle bei einer Anzahl von entzündlichen Erkrankungen wie beispielsweise rheumatoider Arthritis. C. Dinarello et al., Inflammatory cytokines: Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor as Effector Molecules in Autoimmune Diseases Curr. Opin. Immunol. 1991, 3, 941–48. Arthritis ist eine entzündliche Erkrankung, die Millionen von Menschen betrifft und an einem jeglichen Gelenk des menschlichen Körpers auftreten kann. Ihre Symptome reichen von mildem Schmerz und Entzündung von betroffenen Gelenken bis hin zu schweren schwächenden Schmerzen und Entzündung. Obwohl diese Erkrankung hauptsächlich bei alternden Erwachsenen auftritt, ist sie nicht auf Erwachsene beschränkt. Die häufigste Therapie von Arthritis umfasst die Verwendung von nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Wirkstoffen (NSAID), um die Symptome zu mildern. Trotz ihrer weiten Verbreitung können jedoch viele Personen die Dosierungen nicht vertragen, die erforderlich sind, um die Erkrankung über einen längeren Zeitraum zu behandeln. Zusätzlich behandeln NSAIDs lediglich die Symptome der Erkrankung, ohne die zugrundliegende Ursache zu beeinflussen. Andere Wirkstoffe wie beispielsweise Methotrexat, Goldsalze, D-Pencillamin und Prednison werden oft verwendet, wenn Patienten nicht auf NSAIDs ansprechen. Diese Wirkstoffe weisen auch eine erhebliche Toxizität auf und ihr Wirkmechanismus bleibt unklar.
Man hat in kleinen klinischen Studien am Menschen gezeigt, dass Rezeptorantagonisten gegen IL-1β und monoklonale Antikörper gegen TNF-α die Symptome der rheumatoiden Arthritis lindern. Zusätzlich zu Therapien, die auf Proteinen basieren, gibt es Agenzien auf der Grundlage von kleinen Molekülen, die die Produktion dieser Zytokine inhibieren und eine Aktivität im Tiermodell von Arthritis zeigen. J. C. Boehm et al., 1-Substituted 4-Aryl-5-pyridinylimidazoles: A New Class of Cytokine Suppressive Drugs With Low 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Potency, J. Med. Chem., 1996, 39, 3929–37. Von diesen Agenzien auf der Grundlage von kleinen Molekülen hat sich SB 203580 als wirksam bei der Verringerung der Produktion von TNF-α und IL-1 in LPS-stimulierten menschlichen Monozytenzelllinien mit IC₅₀-Werten von 50 bis 100 nM erwiesen. J. Adams et al., Imidazole Derivatives And Their Use as Cytokine Inhibitor, International Patent application WO 93/14081, 23. Juli 1993. Zusätzlich zu diesen in vitro-Tests inhibiert SB 203580 die Produktion der entzündlichen Zytokine in Ratten und Mäusen bei IC₅₀-Werten von 15 bis 25 mg/kg. A. M. Badger, et al., Pharmacological Profile of SB 203580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1453–61. Obwohl derzeit Daten vom Menschen für SB 203580 nicht verfügbar sind, ist gezeigt worden, dass monoklonale Antikörper gegen TNF-α bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis wirksam sind. M. J. Elliot et al., Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor α, Arthritis Rheum. 1993 36, 1681–90. Infolge der oralen Aktivität und Potenz von SB 203580 in Tiermodellen haben Forscher vorgeschlagen, dass eine Verbindung mit diesem Profil das Potenzial für eine wirksame Behandlung der rheumatoiden Arthritis aufweist. A. M. Badger, et al. Pharmacological Profile of SB 203580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1453–61.
SB 203580 und andere Agenzien auf der Grundlage kleiner Moleküle verringern die Produktion von entzündlichen Zytokinen durch Inhibieren der Aktivität einer Serin/Threoninkinase p38 (beachte, dass andere Wissenschaftler dieses Enzym als CSBP bezeichnen) bei einer IC₅₀ von 200 nM. D. Griswold et al., Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti-inflammatory Drug Binding Protein (CSPB), A Novel Stress-Induced Kinase, Pharmacology Communications, 1996, 7, 323–29. Obwohl der genaue Mechanismus dieser Kinase unbekannt ist, ist sie sowohl bei der Produktion von TNF-α als auch bei den Signalantworten, die mit dem TNF-α-Rezeptor verbunden sind, impliziert worden.
Das US Patent 5,965,583 beschreibt substituierte Imidazole mit der Formel:
wobei R₁ Phenyl, substituiertes Phenyl (wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Nitril), oder Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält; R₂ Phenyl, substituiertes Phenyl (wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Nitril), Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält und optional C_1-5-Alkyl-subtituiert ist; R₃ Wasserstoff, SEM, C_1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C_1-5-Alkyloxycarbonyl, Aryl-C_1-5-Alkyl, substituiertes Aryl-C_1-5-Alkyl (wobei die Arylsubstituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Halogen, Amino, C_1-5-Alkylamino und diC_1-5-Alkylamino), Phthalimido-C_1-5-Alkyl, Amino-C_1-5-Alkyl, Diamino-C_1-5-Alkyl, Succinimido-C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C_1-5-Alkylcarbonyl-C_1-5-Alkyl, Aryloxycarbonyl-C_1-5-Alkyl, Heteroaryl-C_1-5-Alkyl ist, wobei das Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält; R₄ -A-(CH₂)_q-X ist, wobei A Vinylen, Ethinylen oder
ist; wobei R₅ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, Phenyl und Phenyl-C_1-5-Alkyl; q 0–9 ist; X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Vinyl, substituiertes Vinyl (wo ein oder mehrere Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Brom, Chor und Jod), Ethinyl, substituiertes Ethinyl (wobei die Substituenten ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus Fluoro, Brom, Chor und Jod), C_1-5-Alkyl, substituiertes C_1-5-Alkyl (wobei die Alkylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren von C_1-5-Alkoxy, Trihaloalkyl, Phthalimido und Amino), C_3-7-Cycloalkyl, C_1-5-Alkoxy, substituiertes C_1-5-Alkoxy (wo die Alkylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Phthalimido und Amino), Phthalimidooxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy (wo die Phenylsubstituenten aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen und C_1-5-Alkoxy), Phenyl, substituiertes Phenyl (wo die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen und C_1-5-Alkoxy), Aryl-C_1-5-Alkyl, substituiertes Aryl-C_1-5-Alkyl (wo die Arylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen und C_1-5-Alkoxy), Amino, C_1-5-Alkylamino, di-C_1-5-Alkylamino, Nitril, Oxim, Benzyloxyimino, C_1-5-Alkyloxyimino, Phthalimido, Succinimido, C_1-5-Alkylcarbonyloxy, Phenylcarbonyloxy, substituiertes Phenylcarbonyloxy (wo die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen und C_1-5-Alkoxy), Phenyl-C_1-5-Alkylcarbonyloxy (wo die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen und C_1-5-Alkoxy, Aminocarbonyloxy, C_1-5-Alkylaminocarbonyloxy, di-C_1-5-Alkylaminocarbonyloxy, C_1-5-Alkoxycarbonyloxy, substituiertes C_1-5-Alkoxycarbonyloxy (wo die Alkylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Isopropyl und Hexyl), Phenoxycarbonyloxy, substituiertes Phenoxycarbonyloxy (wo die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy und Halogen), C_1-5-Alkylthio, substituiertes C_1-5-Alkylthio (wo die Alkylsubstituenten ausgewählt sind aus Gruppe bestehend aus Hydroxy und Phthalimido), C_1-5-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, substituiertes Phenylsulfonyl (wo die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Brom, Fluor, Chlor, C_1-5-Alkoxy und Trifluormethyl); unter der Vorraussetzung, dass: wenn A
ist, q 0 ist und X H ist, R₃ nicht SEM sein kann; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon wie sie bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, die mit der Überproduktion von entzündlichen Zytokinen verbunden sind.
Das US Patent 6,040,320 beschreibt auch substituierte Imidazole mit der Formel:
wobei R₁ Phenyl, Heteroaryl, wobei das Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält, oder substituiertes Phenyl ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren der Elemente der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Nitril, R₂ Phenyl, Heteroaryl, wobei das Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält, substituiertes Heteroaryl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl und Halogen, oder substituiertes Phenyl ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Nitril; R₃ Wasserstoff, SEM, C_1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C_1-5-Alkyloxycarbonyl, Aryl-C_1-5-Alkyl, Phthalimido-C_1-5-Alkyl, Amino-C_1-5-Alkyl, Diamino-C_1-5-Alkyl, Succinimido-C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C_1-5-Alkylcarbonyl-C_1-5-Alkyl, Aryloxycarbonyl-C_1-5-Alkyl, Heteroaryl-C_1-5-Alkyl, wobei das Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält, oder substituiertes Aryl-C_1-5-Alkyl, wobei die Arylsubstituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppen bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Halogen, Amino, C_1-5-Alkylamino und di-C_1-5-Alkylamino ist; R₄ (A)_n-(CH₂)_q-X ist, wobei A Schwefel oder Carbonyl ist; n 0 oder 1 ist; q 0–9 ist; X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Vinyl, Ethinyl, C_1-5-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-5-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Aryl-C_1-5-Alkyl, Amino, C_1-5-Alkylamino, Nitril, Phthalimido, Amido, Phenylcarbonyl, C_1-5-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Aryl-C_1-5-Alkylaminocarbonyl, C_1-5-Alkylthio, C_1-5-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, substituiertes Sulfonamido, wobei der Sulfonylsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Phenyl, Aryl-C_1-5-Alkyl, Thienyl, Furanyl und Naphthyl; substituiertes Vinyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus Fluor, Brom, Chlor und Jod, substituiertes Ethinyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus Fluor, Brom, Chlor und Jod, substituiertes C_1-5-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem oder mehreren C_1-5-Alkoxy, Trihaloalkyl, Phthalimide und Amino, substituiertes Phenyl, wobei die Phenylsubstituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen und C_1-5-Alkoxy, substituiertes Phenoxy, wobei die Phenylsubstituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen und C_1-5-Alkoxy, substituiertes C_1-5-Alkoxy, wobei der Alkylsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phthalimido und Amino, substituiertes Aryl-C_1-5-Alkyl, wobei der Alkylsubstituent Hydroxyl ist, substituiertes Aryl-C_1-5-Alkyl, wobei die Phenylsubstituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen und C_1-5-Alkoxy, substituiertes Amido, wobei der Carbonylsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Phenyl, Aryl-C_1-5-Alkyl, Thienyl, Furanyl und Naphthyl, substituiertes Phenylcarbonyl, wobei die Phenylsubstituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen und C_1-5-Alkoxy, substituiertes C_1-5-Alkylthio, wobei der Alkylsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Phthalimido, substituiertes C_1-5-Alkylsulfonyl, wobei der Alkylsubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Phthalimido, substituiertes Phenylsulfonyl, wobei die Phenylsubstituenten unabhängig ausgewählt sind aus einem oder mehreren Elementen der Gruppe bestehend aus Brom, Fluor, Chlor, C_1-5-Alkoxy und Trifluormethyl unter der Voraussetzung, dass wenn A Schwefel ist und X verschieden ist von Wasserstoff, C_1-5-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Aryl-C_1-5-Alkylaminocarbonyl, C_1-5-Alkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl, dann q gleich oder größer als 1 sein muss; wenn A Schwefel und q 1 ist, X dann nicht C_1-5-Alkyl sein kann; wenn A Carbonyl und q 0 ist, X dann nicht Vinyl, Ethinyl, C_1-5-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Aryl-C_1-5-Alkylaminocarbonyl, C_1-5-Alkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl sein kann; wenn A Carbonyl ist, q 0 ist und X H ist, R₃ dann nicht SEM ist; wenn n 0 ist und q 0 ist, dann X nicht Wasserstoff sein kann; und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wie sie bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, die mit der Überproduktion von entzündlichen Zytokinen verbunden sind.
Weitere Imidazole für die Behandlung von Arthritis sind in JP 63239274 offenbart.
Das Ziel der folgenden Erfindung besteht darin, eine Reihe von substituierten Imidazolen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Zwischenprodukte, die bei deren Herstellung verwendet werden, bereitzustellen. Ein weiteres Ziel besteht darin, ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen bereitzustellen, die mit der Überproduktion von entzündlichen Zytokinen verbunden sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
Formel I wobei
R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl (optional substituiert mit einem bis fünf Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5- Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Nitril) und Heteroaryl (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält);
R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl (optional substituiert mit einem bis fünf Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Nitril) und Heteroaryl (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält und optional substituiert ist mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus C_1-5-Alkyl und Halogen);
R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, Aryl-C_1-5-Alkyl (wobei Aryl optional substituiert ist mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Halogen und Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl)), Heteroaryl-C_1-5-Alkyl (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält), Amino-C_1-5-Alkyl, Diamino-C_1-5-Alkyl, Phthalimido-C_1-5-Alkyl, Succinimido-C_1-5-Alkyl, SEM, C_1-5-Alkylcarbonyl, C_1-5-Alkylcarbonyl-C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C_1-5-Alkyloxycarbonyl und Aryloxycarbonyl-C_1-5-Alkyl;
A ein fünf- bis siebengliedriger heterozyklischer Ring ist, der optional mit ein bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus X; wobei der Ring eine ungesättigte Anlagerungsbindung an einem Ringkohlenstoffatom aufweist; ein Ringstickstoffatom aufweist, das mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus W, benachbart dem Anlagerungsringkohlenstoff, ein Ringkohlenstoffatom aufweist benachbart dem Anlagerungsringkohlenstoff optional ein oder zwei Doppelbindungen aufweist, die in dem Ring zwischen benachbarten Ringgliedern ausgebildet sind; und optional 1 oder 2 Ringglieder aufweist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus O, N und S;
W ein Substituent ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Amino-C_1-5-Alkyl (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl), Aryl-C_1-5-Alkyl und Heteroaryl-C_1-5-Alky1 (wobei die Aryl-, Heteroaryl- und C_1-5-Alkyl-Teile eines jeden der vorerwähnten Substituenten optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl) und Nitril); und
X ein Substituent ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkenyl, C_1-5-Alkinyl, C_1-5-Alkoxy, Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl), Amino-C_1-5-Alkyl (wobei Amino optional substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl), Aryl, Aryl-C_1-5-Alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-C_1-5-Alkyl (wobei die Aryl-, Heteroaryl- und C_1-5-Alkyl-Teile von einem jeden der vorstehenden Substituenten optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl) und Nitril);
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Form I:
Formel I wobei
R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl (optional substituiert mit einem bis fünf Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Nitril) und Heteroaryl (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält);
R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl (optional substituiert mit einem bis fünf Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Nitril) und Heteroaryl (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält und optional substituiert ist mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl und Halogen);
R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, Aryl-C_1-5-Alkyl (wobei Aryl optional substituiert ist mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Halogen und Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl)), Heteroaryl-C_1-5-Alkyl (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält), Amino-C_1-5-Alkyl, Diamino-C_1-5-Alkyl, Phthalimido-C_1-5-Alkyl, Succinimido-C_1-5-Alkyl, SEM, C_1-5-Alkylcarbonyl, C_1-5-Alkylcarbonyl-C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C_1-5-Alkoxycarbonyl und Aryloxycarbonyl-C_1-5-Alkyl;
A ein fünf- bis siebengliedriger heterozyklischer Ring ist, der optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus X; wobei der Ring eine ungesättigte Anlagerungsbindung an einem Ringkohlenstoffatom aufweist, ein Ringstickstoffatom aufweist, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus W ausgewählt ist, benachbart dem Anlagerungsringkohlenstoff, ein Ringkohlenstoffatom benachbart zum Anlagerungsringkohlenstoff aufweist; optional eine oder zwei Doppelbindungen aufweist, die in dem Ring zwischen benachbarten Ringelementen ausgebildet sind; und optional ein oder zwei Ringelemente aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S;
W ein Substituent ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Amino-C_1-5-Alkyl (wobei Amino optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl), Aryl-C_1-5-Alkyl und Heteroaryl-C_1-5-Alkyl (wobei die Aryl-, Heteroaryl- und C_1-5-Alkyl-Teile eines jeden der vorstehenden Substituenten optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Amino (wobei Amino optional substituiert mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl) und Nitril); und
X ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkenyl, C_1-5-Alkinyl, C_1-5-Alkoxy, Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl), Amino-C_1-5-Alkyl (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl), Aryl, Aryl-C_1-5-Alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-C_1-5-Alkyl (wobei die Aryl-, Heteroaryl- und C_1-5-Alkyl-Teile eines jeden der vorstehenden Substituenten optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl) und Nitril);
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon; umfassend
Umwandeln einer Zwischenverbindung der Formel II
Formel II wobei
Y eine drei- bis fünfgliedrige lineare Alkylen-, Alkenylen-, Heteroalkylen- oder Heteroalkenylen-Kette ist, die optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus X ausgewählt sind; wobei die Alkenylen- und Heteroalkenylen-Kette ein oder zwei Doppelbindungen aufweist, die in der Kette zwischen benachbarten Gliedern ausgebildet sind, und wobei die Heteroalkylen- und Heteroalkenylen-Kette ein oder zwei Glieder aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; und
alle anderen Substituenten die zuvor definiert sind;
durch Ammonolyse unter Verwendung eines Überschusses einer Verbindung, die ausgewählt ist aus H₂N(W), in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein sekundäres Aminintermediat der Formel III auszubilden; und
Formel III Koppeln des Amins an der 2-Position der Dreifachbindung durch eine Michael-Addition in Gegenwart geeigneter Reagenzien und Lösungsmitteln, um die Verbindung der Formel I auszubilden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich als Inhibitoren von TNF-α und IL-1. Einige der vorliegenden Verbindungen sind aktiver als andere und haben dadurch eine andere Struktur-Aktivitäts-Beziehung, die bevorzugt, bevorzugter oder am bevorzugtesten sein kann.
Verbindungen der Formel I, die bevorzugt sind, umfassen eine Verbindung, wobei:
R₁ Phenyl (optional substituiert mit einem bis fünf Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl und Halogen);
bevorzugtererweise R₁ Phenyl ist, das mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Halogen;
und, am bevorzugtesten, R₁ mit Fluor substituiertes Phenyl ist.
Andere Verbindungen der Formel I, die bevorzugt sind, umfassen eine Verbindung, wobei:
R₂ Heteroaryl ist (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält und optional mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl und Halogen);
am bevorzugtesten R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, 4-Pyrrolinyl, 5-Pyrrolinyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, 4-Imidazolinyl, 5-Imidazolinyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Pyrazolinyl, 4-Pyrazolinyl, 5-Pyrazolinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 4-1,2,3-Oxadiazolyl, 5-1,2,3-Oxadiazolyl, 4-1,2,3-Triazolyl, 5-1,2,3-Triazolyl, 2-1,3,4-Thiadiazolyl, 5-1,3,4-Thiadiazolyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyrazinyl und 2-1,3,5-Triazinyl, optional substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus C_1-5-Alky; und
am bevorzugtesten R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-Pyridinyl, 4-Pyrimidinyl und (2-Butyl)pyridin-4-yl.
Ausführungsformen von Verbindungen nach Formel I, die bevorzugt sind, umfassen auch eine Verbindung, wobei:
R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl und Aryl-C_1-5-Alkyl (wobei Aryl optional mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Halogen und Amino (wobei Amino optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl));
bevorzugtererweise R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Phenyl-C_1-5-Alkyl (wobei Phenyl optional mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus C_1-5-Alkoxy); und
am bevorzugtesten R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Andere bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen nach Formel I umfassen eine Verbindung, wobei:
A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Hexahydro-1H-azepin, Hexahydro-1H-1,3-diazepin, Hexahydro-1,3-oxazepin, Hexahydro-1,3-thiazepin und Hexahydro-1H-1,3,5-triazepin; und
bevorzugterweise A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl.
Zusätzliche Verbindungen nach Formel I, die bevorzugt sind, umfassen eine Verbindung, wobei:
W ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl und C_1-5-Alkoxy (wobei C_1-5-Alkyl für einen jeden der vorhergehenden Substituenten optional mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Amino (wobei Amino optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl) und Nitril);
bevorzugtererweise W ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-5-Alkyl; und
am bevorzugtesten W ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl und t-Butyl.
Bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen nach Formel I umfassen auch eine Verbindung, wobei:
X ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkenyl, C_1-5-Alkinyl, C_1-5-Alkoxy und Amino (wobei Amino optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl);
bevorzugtererweise X ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus C_1-5-Alkyl; und
am bevorzugtesten X ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl und t-Butyl.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I umfassen eine Verbindung der Formel:
und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist Y eine drei- bis fünfgliedrige lineare Alkylenkette, die optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus X. In einer bevorzugteren Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens ist Y eine unsubstituierte drei- bis fünfgliedrige lineare Alkylenkette.
Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendeten Begrifflichkeiten werden in der üblichen Weise verwendet und sind den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt. Die Begrifflichkeiten, die andere Bedeutungen haben könnten, werden definiert. Der Begriff „unabhängig" bedeutet, dass, wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, die Substituenten verschieden sein können.
Der Begriff „Alkyl" bezeichnet geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen; „Alkoxy" bezeichnet O-Alkyl, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Der Begriff Cycloalkyl bezeichnet einen zyklischen Alkylring aus fünf bis sieben Kohlenstoffatomgliedern. Beispiele für derartige zyklische Alkylringe umfassen Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Bei der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff Heterozyclyl auf den „A"-Substituenten, der einen zyklischen Alkylring aus fünf bis sieben Gliedern umfasst, wobei wenigstens ein Glied ein erstes Stickstoffatom ist, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus W ausgewählt ist.
Der Heterozyclyl-Ring kann bis zu zwei Heteroatome enthalten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Bis zu zwei Kohlenstoffatomringglieder können optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert sein, die aus X ausgewählt sind, oder können leere Valenzen aufweisen, die durch den Ring selbst gesättigt sind. Stickstoffatomringglieder können zusätzlich zu dem ersten Stickstoffatomringglied mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus W ausgewählt sind, oder können leere Valenzen aufweisen, die durch den Ring selbst gesättigt sind.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist der „A"-Substituent Heterozyclyl-Ring an die 2-Position des Imidazolgerüstes vermittels eines Ringkohlenstoffatomes und einem verbindenden Kohlenstoffatoms geknüpft. Das Ringkohlenstoffatom bildet eine Doppelbindung mit dem verbindenden Kohlenstoffatom aus. Der heterozyklische Ring enthält wenigstens ein einzelnes Stickstoff-Heteroatom, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus W ausgewählt ist. Das einzelne Stickstoffatom wird zum Anlagerungsringkohlenstoffatom benachbart sein. Der Anlagerungsringkohlenstoff wird auch einen benachbarten Ringkohlenstoff aufweisen.
Für Verbindungen der Erfindung sind die Kohlenstoffatomringglieder, die den heterozyklischen Ring-„A"-Substituenten ausbilden, vollständig gesättigt mit Ausnahme des einzelnen Anlagerungskohlenstoffes. Andere Verbindungen der Erfindung können auch einen teilweise ungesättigten heterozyklischen Ring aufweisen, der den „A"-Substituenten ausbildet. Bevorzugte teilweise ungesättigte heterozyklische Ringe können eine oder zwei Doppelbindungen enthalten. Derartige Verbindungen werden nicht als vollständig aromatisch betrachtet und werden nicht als Heteroaryl-Verbindungen bezeichnet. Deshalb kann ein fünfgliedriger heterozyklischer Ring, der den „A"-Substituenten ausbildet, optional eine Doppelbindung aufweisen, die in dem Ring zwischen benachbarten Ringgliedern ausgebildet ist; ein sechs- oder siebengliedriger heterozyklischer Ring, der den „A"-Substituenten ausbildet, kann zwei Doppelbindungen aufweisen, die in dem Ring zwischen benachbarten Ringgliedern ausgebildet sind. Das Anlagerungskohlenstoffringglied kann nur eine Einfachbindung mit einem benachbarten Kohlenstoffringglied und dem ersten Stickstoffringglied stabil ausbilden. Das erste Stickstoffringglied, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus W ausgewählt ist, verbindet das Anlagerungskohlenstoffringglied mit einem weiteren Ringglied (das ein Kohlenstoff oder ein zweites Stickstoffatom sein kann) und kann nur eine Einfachbindung mit beiden Ringgliedern stabil ausbilden.
Der Begriff „Alkylen" bezeichnet eine geradkettige Alkyl-verbindende Gruppe. Der Begriff „Alkylen" bezeichnet eine geradkettige Alkenyl-verbindene Gruppe, wobei eine oder zwei Doppelbindungen in der Kette zwischen benachbarten Gliedern ausgebildet ist. Der Begriff „Heteroalkylen" bezeichnet eine geradkettige Alykl-verbindende Gruppe, wobei wenigstens ein Glied ein Heteroatom ist, das unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die Heteroalkylenkette kann bis zu zwei Heteroatome enthalten. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff „Heteroalkenylen" eine geradkettige Alkenyl-verbindende Gruppe, wobei eine oder zwei Doppelbindungen in der Kette zwischen benachbarten Kettengliedern ausgebildet sind.
Insbesondere umfasst der „Y"-Substituent eine drei- bis fünfgliedrige Alkylen-, Alkenylen-, Heteroalkylen- oder Heteroalkenylen-Kette, die optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus X. Bis zu zwei Kohlenstoffatomkettenglieder können optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert sein, die aus X ausgewählt sind, oder können leere Valenzen aufweisen, die durch den Ring selbst gesättigt sind. Ein Stickstoffheteroatomkettenglied kann optional mit einem Substituenten substituiert sein, der aus W ausgewählt ist, oder kann leere Valenzen aufweisen, die durch den Ring selbst gesättigt sind.
In den Verbindungen der Erfindung ist der „Y"-Substituent an ein benachbartes ungesättigtes Kohlenstoffatom geknüpft. Das terminale Atom des „Y"-Substituenten, der an das benachbarte Kohlenstoffatom geknüpft ist, ist entweder ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, das eine stabile chemische Bindung mit dem heterocyclischen Ring des „A"-Substituenten ausbildet. Das benachbarte Kohlenstoffatom bildet eine Dreifachbindung mit einem verbindenden Kohlenstoffatom aus, wobei der „Y"-Substituent an die 2-Position des Imidazolrückgrades gebunden ist. Für vorliegende Verbindungen der Erfindung ist der „Y"-Substituent eine vollständig gesättigte Alkylen- oder Heteroalkylen-Kette. Andere Verbindungen der Erfindung können eine teilweise ungesättigte Alkenylen- oder Heteroalkenylen-Kette aufweisen, die den „Y"-Substituent ausbildet. Bevorzugte ungesättigte Ketten können zwei oder mehr Doppelbindungen enthalten.
Der Begriff Aryl bezeichnet einen einzelnen aromatischen Ring aus sechs Kohlenstoffgliedern oder einen bizyklischen aromatischen Ring aus zehn Kohlenstoffgliedern. Beispiele für derartige Aryl-Ringe umfassen Phenyl und Naphthyl.
Der Begriff Heteroaryl bezeichnet einen aromatischen Ring aus fünf oder sechs Gliedern, wobei der Ring wenigstens ein Heteroatom-Glied aufweist. Geeignete Heteroatome umfassen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Im Falle von fünfgliedrigen Ringen enthält der Heteroarylring ein Glied aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und kann, zusätzlich, bis zu zwei zusätzliche Stickstoffe enthalten. Im Falle von sechsgliedrigen Ringen kann der Heteroarylring von einem bis drei Stickstoffatome enthalten. Für den Fall, wo der sechsgliedrige Ring drei Stickstoffatome aufweist, sind höchstens zwei Stickstoffatome benachbart.
Bei der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „Michael Addition" die nukleophile Addition eines Carbanions (wie beispielsweise des Stickstoffteils von -N(H)(W) in einer Verbindung der Formel IV) an die β-Position einer α,β-ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung (wie beispielsweise die 2-Position des Dreifachbindungsteils einer Verbindung der Formel IV), ein Verfahren, das den Fachleuten bekannt ist.
Wie bei dieser Erfindung verwendet bezeichnet der Begriff „Zytokin" die Proteine TNF-α und IL-1β. Mit Zytokin verbundene Störungen sind Erkrankungen von Menschen oder anderen Säugetieren, bei denen die Überproduktion von Zytokinen Symptome der Erkrankung verursachen. Die Überproduktion der Zytokine TNF-α und IL-1β ist mit einer Anzahl von Erkrankungen verknüpft worden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, septischer Schock, Osteoporose, Osteoarthritis, neuropathischer Schmerz, HIV-Replikation, HIV-Demenz, virale Myocarditis, Insulin-abhängiger Diabetes, Insulin-unabhängiger Diabetes, Parodontose, Restenose, Alopecia areta, T-Zellverarmung bei HIV Infektion oder AIDS, Psoriasis, akute Pankreatitis, Allograft-Abstoßung, allergische Entzündung in der Lunge, Atherosklerose, multiple Sklerose, Kachexie, Alzheimersche Erkrankung, Schlaganfall, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Ischämie, Stauungsinsuffizienz, Lungenfibrose, Hepatitis, Glioblastom, akute aufsteigende Rückenmarklähmung und systemischer Lupus erythematosus.
Der Begriff „wirksame Dosis" bezeichnet eine Menge einer Verbindung der Formel I, die die Menge an TNF-α und/oder IL-1β verringert, die in einem Säugetier nachgewiesen werden kann, das an einer durch Zytokin vermittelten Störung leidet. Zusätzlich bezeichnet der Begriff „wirksame Dosis" eine Menge einer Verbindung der Formel I, die die Symptome einer mit Zytokin verbundenen Störung verringert.
Der Begriff „FCS" bezeichnet fetales Kälberserum, „TCA" bezeichnet Trichloressigsäure und die „RPMI" bezeichnet das Medium des Roswell Park Memoria Inst. (Sigma Katalog-Nr. R0833). "SEM" bezeichnet 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl) und "LDA" bezeichnet Lithiumdiisopropylamid. Das Symbol „Ph" bezeichnet Phenyl und „PHT" bezeichnet Phthalimido.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch das folgende Schema hergestellt werden, das mehr als eine Ausführungsform der vorliegenden Verbindungen ergeben kann. Derartige Ausführungsformen sollen im Umfang dieser Erfindung enthalten sein. Die US Patente 5,965,583 und 6,040,320 offenbaren Schemata und Verfahren, die verwendet werden können, um Zwischenprodukte zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung herzustellen. Verbindungen, die aus derartigen Zwischenprodukten hergestellt werden, sollen vom Umfang dieser Erfindung umfasst sein.
Die Verbindungen der Erfindung können wie in Schema A gezeigt hergestellt werden. Die Verbindung A1 wurde zu der Verbindung der Formel II, die in Schema A dargestellt ist, gemäß dem für Beispiel 14 im US Patent 5,965,583 beschriebenen Verfahren hergestellt. Andere Imidazole, die unter Anwendung der Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, und an der 1-Position unsubstituiert sind, sind Gegenstand von Tautomerisierung; deshalb können die Substituenten R₁ und R₂ austauschbar sein, wenn R₃ Wasserstoff ist.
Die Zwischenverbindung A1 wurde gemäß dem Verfahren von Lantos et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 4223–4227 hergestellt. Die Verbindung A1 wurde mit Selendioxid (SeO₂) in Dioxan bei etwa 80°C umgesetzt und ergab die Diketon-Verbindung A2. Die Behandlung von Verbindung A2 mit Phenylpropylamin, Ammoniumacetat und Formaldehyd oder einem Formaldehydäquivalent wie beispielsweise Hexamethylentetraamin in Essigsäure bei etwa 80–100°C ergab die Imidazol-Verbindung A3. Die Imidazol-Verbindung A3 wurde jodiert durch Deprotonierung an dem Kohlenstoff mit der Nummer 2 mit einer starken Base wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA) bei etwa –20° bis etwa –78°C, gefolgt von der Zugabe von Jod, um die jodierte Imidazol-Verbindung A4 zu ergeben. Die Verbindung A4 wurde dann mit einer Verbindung der Formel -CC(Y)Cl gekoppelt, wobei Y wie hierin definiert ist, unter Verwendung eines Palladium (II) [Pd(II)]-Katalysators wie beispielsweise Tetrakis-Tris(Triphenylphosphin)-Palladium (II) in Acetonitril und überschüssigem Triethylamin bei 80°C für 3–18 Stunden, um das Zwischenprodukt Verbindung der Formel II zu erhalten. Die Verbindung der Formel II wurde mit überschüssigem Alkylamin H₂N(W) in Methanol bei etwa 70°C bis etwa 80°C für etwa 3 bis etwa 18 Stunden (h) umgesetzt und ergab ein sekundäres Aminintermediat, das dann einer intramolekularen Michael-Addition unterzogen wurde, um die Zielverbindung der Formel I zu erhalten.
Schema A
Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, um Patienten (Menschen und andere Primaten) mit Störungen zu behandeln, die mit der Überproduktion von entzündlichen Zytokinen verbunden sind, insbesondere TNF-α. Die bevorzugte Route ist die orale Verabreichung, Verbindungen können jedoch durch intravenöse Infusion oder topische Verabreichung verabreicht werden. Orale Dosierungen reichen von etwa täglich 0,01 bis 100 mg/kg. Einige Verbindungen der Erfindung können oral im Bereich von täglich etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg dosiert werden, während andere mit täglich 0,01 bis etwa 20 mg/kg dosiert werden können. Infusionsdosierungen können von etwa 1,0 bis 1,0 × 10⁴ μg/kg/min Inhibitor reichen, gemischt mit einem pharmazeutischen Träger, über eine Zeitspanne, die von mehreren Minuten bis mehrere Tage reicht. Für die topische Verabreichung können Verbindungen der Formel I mit einem pharmazeutischen Träger in einer Konzentration von etwa 0,1% bis etwa 10% des Wirkstoffs zum Träger gemischt werden.
Die neuen Verbindungen gemäß Formel I und pharmazeutische Zusammensetzungen davon gemäß dieser Erfindung inhibieren die in vitro Aktivität von p-38 im nanomolaren Bereich. Zusätzlich inhibieren die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen davon die in vitro Sekretion von TNF-α und IL-1β im nanomolaren Bereich. Tierstudien zeigen die Inhibierung von LPS induziertem TNF-α ebenso wie die Inhibierung von rheumatoider Arthritis.
Mit diesem Aktivitätsbereich sind die Verbindungen und damit verbundene pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung bei der Behandlung einer Vielzahl von mit Zytokinen verbundenen Störungen nützlich, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, septischer Schock, Osteoporose, Osteoarthritis, neuropathischer Schmerz, HIV-Replikation, HIV-Demenz, virale Myocarditis, Insulin-abhängiger Diabetes, Insulin-unabhängiger Diabetes, Parodontose, Restenose, Alopecia areta, T-Zellverarmung bei HIV Infektion oder AIDS, Psoriasis, akute Pankreatitis, Allograft-Abstoßung, allergische Entzündung in der Lunge, Atherosklerose, multiple Sklerose, Kachexie, Alzheimersche Erkrankung, Schlaganfall, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Ischämie, Stauungsinsuffizienz, Lungenfibrose, Hepatitis, Glioblastom, akute aufsteigende Rückenmarklähmung und systemischer Lupus erythematosus.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Bindemittel und Mischtechniken. Orale Dosierungsformen können Elixire, Syrups, Kapseln, Tabletten und dergleichen sein. Dabei ist der typische feste Träger eine inerte Substanz wie beispielsweise Lactose, Stärke, Glucose, Methylzellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Mannitol und dergleichen, und typische flüssige orale Bindemittel umfassen Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen. Alle Bindemittel können wie erforderlich gemischt werden mit Sprengmittel, Verdünnungsmitteln, Granulierungsmitteln, Schmiermitteln, Bindern und dergleichen unter Verwendung herkömmlicher Techniken, die den Fachleuten auf dem Gebiet der Herstellung von Dosierungsformen bekannt sind. Parenterale Dosierungsformen können hergestellt werden unter Verwendung von Wasser oder einem anderen sterilen Träger.
Typischerweise werden die Verbindungen der Formel I isoliert und als freie Basen verwendet, die Verbindungen können jedoch isoliert und als ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze verwendet werden. Beispiele für derartige Salze umfassen Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Chlorwasserstoff, Perchlor, Schwefel, Malein, Fumar, Äpfel, Wein, Zitronen, Benzol, Mandel, Methansulfon, Hydroethansulfon, Benzensulfon, Oxal, Embon, 2-Naphthalensulfon, p-Toluensulfon, Cyclohexansulfam und Zucker.
Um die Erfindung zu veranschaulichen, wurden die folgenden Beispiele aufgenommen. Diese Beispiele beschränken die Erfindung nicht. Sie sollen nur ein Verfahren zum Ausführen der Erfindung vorschlagen. Die Fachleute auf dem Gebiet können andere Verfahren zum Ausführen der Erfindung auffinden, die für sie leicht offenkundig sind. Diese Verfahren werden jedoch als im Umfang dieser Erfindung enthalten betrachtet.
SYNTHETISCHE BEISPIELE Beispiel 1
4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-[(E)-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol-5-yl]-pyridin (Verbindung 1)
Das Ausgangsmaterial für Verbindung 1 wurde hergestellt wie durch das für Verbindung 14 von US Patent 5,965,583 dargestellte Verfahren. Die Verbindung 14 (1,39 Gramm, 3,04 mMol) wurde in ein Reagenzglas gegeben und eine 2 N Lösung aus Methylamin (15 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (5 Mol-%) hinzugegeben. Das Röhrchen wurde versiegelt und für 24 Stunden in ein Ölbad gegeben, das auf etwa 70°C aufgeheizt war. Das Röhrchen wurde aus dem Ölbad entfernt und auf Raumtemperatur abzukühlen erlaubt, bevor es geöffnet wurde. Die Mischung wurde unter Vakuum verdampft und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel) gereinigt unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus Methylenchlorid: Methanol in einem Verhältnis von 19:1 (v/v) und ergab Verbindung 1, die aus Ethylacetat-Hexan erneut kristallisiert wurde; Schmelzpunkt 171–172°C; MS 453 (MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,59 (d, 2H) 4,52 (s, 1H, exch.), 2,75 (s, 3H, CH₃).
Beispiel 2
4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-[(E)-(1-ethyl-2-pyrrolidinyliden)methyl]-1-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol-5-yl]-pyridin (Verbindung 2)
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 und indem die geeigneten Ausgangsmaterialien, Verbindungen und Reagenzien ausgetauscht wurden, wurde auch Verbindung 2 hergestellt; Schmelzpunkt 126,6–127,6°C; MS 467 (MH⁺).
BIOLOGISCHE BEISPIELE
Wie zuvor diskutiert inhibieren Agenzien, die die Aktivität des Enzyms p38 inhibieren, die Produktion der entzündlichen Zytokine TNF-α und IL-1. Die biologische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde auch durch in vitro und in vivo-Tests gezeigt.
Beispiel 3
Verbindungen der Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit vermessen, die Aktivität von p38 in einem in vitro Ganzzelltest zu inhibieren unter Verwendung von mononukleären Zellen des peripheren Blutes („PBMC"), die aus menschlichem Blut wie folgt erhalten wurden. Frisch erhaltenes venöses Blut wurde mit Heparin antikoaguliert, mit einem gleichen Volumen Phosphat-gepufferter Saline („PBS") verdünnt und in ein steriles Röhrchen oder einen anderen Behälter gegeben. Aliquots (30 ml) dieser Mischung wurden in Zentrifugenröhrchen überführt, die mit Ficoll-Hypaque (15 ml) unterschichtet wurden. Die präparierten Röhrchen wurden mit 400 × g ohne Bremsen für 30 Min. bei Raumtemperatur zentrifugiert. Etwa ½ bis 2/3 der Plättchenschicht überhalb der Bande aus mononukleären Zellen wurde mit einer Pipette entfernt. Der Hauptteil der Schicht aus mononukleären Zellen wurde vorsichtig unter Verwendung einer Pipette entfernt und diese PBMCs wurden mit PBS verdünnt und bei 600 × g für 15 Min. zentrifugiert. Die sich ergebenden PBMCs wurden mit einem weiteren Teil PBS gewaschen und bei 400 × g für 10 Min. bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die wiedergewonnenen Plättchen wurden in RPMI mit geringem Endotoxin RPMI/1% FCS-Kulturmedium verdünnt und ergaben eine Zellkonzentration von 0,5 bis 2,0 × 10⁶ PMBC/ml. Ein kleines Volumen der Suspension wurde zum Zählen in einem Hämozytometer entnommen und das restliche Präparat wurde bei 200 × g für 15 Min. bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die wiedergewonnen pelletierten PMBC wurden in RPMI/1% FCS auf eine Konzentration von 1,67 × 10⁶/ml resuspendiert.
Um den Test durchzuführen, wurde die PBMC-Suspension (180 μl) in Doppelnäpfe einer Mikrotiterplatte mit 96 Näpfen mit flachem Boden überführt und für eine Stunde bei 37°C inkubiert. Eine Lösung aus Testverbindungen (10 μl: hergestellt mit dem Zwanzigfachen der erwünschten Endkonzentration) wurde zu einem jeden Napf hinzugegeben und die Platte für eine Stunde bei 37°C inkubiert. Eine Lösung (10 μl) aus LPS in RPMI/1% FCS (200 ng/ml) wurde zu den Näpfen hinzugegeben und die Näpfe über Nacht bei 37°C inkubiert. Der Überstand (100 μl) wurde von einem jeden Napf entfernt und mit RPMI/1% FCS (400 μl) verdünnt. Die Proben wurden auf TNF-α unter Verwendung eines kommerziellen ELISA-Kits (Genzyme) analysiert, was zu den in Tabelle A gezeigten Daten führte.
Beispiel 4
Die Fähigkeit der Verbindungen gemäß Formel I, LPS-induzierte TNF-α-Produktion zu inhibieren, wurde in dem folgenden in vivo-Nagetiertest gezeigt. Man lies Mäuse (BALB/cJ-Weibchen, Jackson Labortories) oder Ratten (Lewis-Männchen, Charles River) für 30 Min. vor der oralen Dosierung mit 5–10 ml/kg Testverbindung bei 5–50 mg/kg fasten. 30 Min. nach der Dosierung injizierte man den Tieren intraperitoneal LPS mit 1 mg/kg und gab sie für eine Stunde in ihre Käfige zurück. Die Tiere wurden mit CO₂ betäubt, durch Herzpunktierung ausgeblutet und Vollblut gesammelt (0,1–0,7 ml). Man erlaubte, dass das Blut gerann und das Serum wurde in ein Zentrifugenröhrchen überführt. Diese Probe wurde zentrifugiert, das Serum gesammelt, aliquotiert und bei –80°C eingefroren. Die Proben wurden mittels kommerzieller ELISAs für TNF-α untersucht (Endogene für Maus TNF-α und Biosource für Ratten-TNF-α), was zu den in Tabelle A gezeigten Daten führte.
TABELLE A

Claims

Verbindung der Formel I
Formel I wobei: R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl (optional mit einem bis fünf Substituenten substituiert, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Nitrit) und Heteroaryl (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält); R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl (optional substituiert mit einem bis fünf Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, Halogen, Nitro, Trifluormethyl und Nitril) und Heteroaryl (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält und optional mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl und Halogen); R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, Aryl-C_1-5-Alkyl (wobei Aryl optional substituiert ist mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Halogen und Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl)), Heteroaryl-C_1-5-Alkyl (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält), Amino-C_1-5-Alkyl, Diamino-C_1-5-Alkyl, Phthalimido-C_1-5-Alkyl, Succinimido-C_1-5-Alkyl, SEM, C_1-5-Alkylcarbonyl, C_1-5-Alkylcarbonyl-C_1-5-Alkyl, C_1-5- Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-C_1-5-Alkyloxycarbonyl und Aryloxycarbonyl-C_1-5-Alkyl; A ein fünf bis sieben-gliedriger heterozyklischer Ring ist, der optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus X; wobei der Ring eine ungesättigte Anlagerungsbindung an einem Ringkohlenstoffatom aufweist; ein Ringstickstoffatom, das mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus W, benachbart dem Befestigungsringkohlenstoff aufweist; ein Ringkohlenstoffatom benachbart dem Anlagerungsringkohlenstoff aufweist; optional eine oder zwei Doppelbindungen aufweist, die in dem Ring zwischen benachbarten Ringgliedern ausgebildet sind; und, optional ein oder zwei Ringglieder aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; W ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Amino-C_1-5-Alkyl (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl), Alyl-C_1-5-Alkyl und Heteroaryl-C_1-5-Alkyl (wobei die Aryl-, Heteroaryl- und C_1-5-Alkyl-Teile von einem jeden der vorhergehenden Substituenten optional mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-5-Alky, C_1-5-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl) und Nitril); und, X ein Substituent ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkenyl, C_1-5-Alkinyl, C_1-5-Alkoxy, Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl), Amino-C_1-5-Alkyl (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl), Aryl, Aryl-C_1-5-Alkyl, Heteroaryl und Heteroaryl-C_1-5-Alkyl (wobei die Aryl-, Heteroaryl- und C_1-5-Alkyl-Teile von einem jeden der vorhergehenden Substituenten optional substituiert sind mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl) und Nitril); und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₁ Phenyl ist (optional substituiert mit einem bis fünf Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl und Halogen).
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R₁ Phenyl ist, das mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Halogen.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R₁ Phenyl ist, das mit Fluor substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₂ Heteroaryl ist (wobei Heteroaryl 5 bis 6 Ringatome enthält und optional mit einem bis vier Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl und Halogen).
Verbindung nach Anspruch 5, wobei R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, 4-Pyrrolinyl, 5-Pyrrolinyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, 4-Imidazolinyl, 5-Imidazolinyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Pyrazolinyl, 4-Pyrazolinyl, 5-Pyrazolinyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 4-1,2,3-Oxadiazolyl, 5-1,2,3-Oxadiazolyl, 4-1,2,3-Triazolyl, 5-1,2,3-Triazolyl, 2-1,3,4-Thiadiazolyl, 5-1,3,4-Thiadiazolyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyrazinyl und 2-1,3,5-Triazinyl, optional substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus C_1-5-Alky.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-Pyridinyl, 4-Pyrimidinyl und (2-Butyl)Pyridin-4-yl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl und Aryl-C_1-5-Alkyl (wobei Aryl optional substituiert ist mit einem bis vier Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Halogen und Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl)).
Verbindung nach Anspruch 8, wobei R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Phenyl-C_1-5-Alkyl (wobei Phenyl optional substituiert ist mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus C_1-5-Alkoxy).
Verbindung nach Anspruch 9, wobei R₃ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Hexahydro-1H-azepin, Hexahydro-1H-1,3-diazepin, Hexahydro-1,3-oxazepin, Hexahydro-1,3-thiazepin und Hexahydro-1H-1,3,5-triazepin.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei W ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C_1-5-Alkyl und C_1-5-Alkoxy (wobei C_1-5-Alkyl für einen jeden der vorhergehenden Substituenten optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus Halogen, C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Amino (wobei Amino optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl) und Nitril).
Verbindung nach Anspruch 13, wobei W ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C_1-5-Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei W ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl und t-Butyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei X ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-5-Alkyl, C_1-5-Alkenyl, C_1-5-Alkinyl, C_1-5-Alkoxy und Amino (wobei Amino optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus C_1-5-Alkyl).
Verbindung nach Anspruch 16, wobei X ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus C_1-5-Alkyl.
Verbindung nach Anspruch 17, wobei X ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl und t-Butyl.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 19 definiert, umfassend Umwandeln einer Zwischenverbindung der Formel II
Formel II wobei Y eine drei- bis fünf gliedrige lineare Alkylen-, Alkenylen-, Heteroalkylen- oder Heteroalkenylen-Kette ist, die optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus X; wobei die Alkenylen- und Heteroalkenylen-Kette eine oder zwei Doppelbindungen aufweist, die in der Kette zwischen benachbarten Gliedern ausgebildet sind, und wobei die Heteroalkylen- und Heteroalkenylen-Kette ein oder zwei Glieder aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, N und S; und alle anderen Substituenten wie zuvor definiert sind; durch Ammonolyse unter Verwendung eines Überschusses einer Verbindung, die ausgewählt ist aus H₂N(W), in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein Sekundäraminzwischenprodukt der Formel III auszubilden; und
Formel III Verknüpfen des Amins an der 2-Position der Dreifachbindung durch eine Michael-Addition, in Gegenwart geeigneter Reagenzien und Lösungsmittel, um die Verbindung nach Formel I auszubilden.
Verfahren nach Anspruch 20, wobei Y eine drei- bis fünf-gliedrige lineare Alkylen-Kette ist, die optional mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus X.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei Y eine nichtsubstituierte drei- bis fünf-gliedrige lineare Alkylen-Kette ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, die angepasst ist, um oral eine Dosis von 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag bereitzustellen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23 oder Anspruch 24 zur Verwendung bei der Behandlung einer mit einem Zytokin im Zusammenhang stehenden Erkrankung wie beispielsweise Arthritis.