JP2004511554A - 炎症性疾患の治療で有用な置換イミダゾール - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Iの置換イミダゾール、それらを含有する製薬学的組成物、それらの使用方法およびそれらの製造で有用な中間体に関する。本発明の化合物は多数の炎症性サイトカインの産生を調節し、そして炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用である。
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、一連の置換イミダゾール、それらを含有する製薬学的組成物、およびそれらの製造で使用される中間体に関する。本発明の化合物は、多数の炎症性サイトカイン、とりわけTNF−αおよびIL−1βの産生を阻害する。本発明の化合物は炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用である。
【0002】
(発明の背景)
炎症性サイトカインIL−1βおよびTNF−αは、慢性関節リウマチのような多数の炎症性疾患で重要な役割を演じている。C.Dinarelloら、Inflammatory cytokines:Interleukin−1 and Tumor Necrosis Factor as Effector Molecules in Autoimmune Diseases Curr.Opin.Immunol.1991、3、941−48。関節炎は何百万もの人々を冒している炎症性疾患であり、そしてヒトの身体のいかなる関節も襲う可能性がある。その症状は、冒された関節での軽度の疼痛および炎症から、重症かつ衰弱させる疼痛および炎症までの範囲にわたる。該疾患は主として加齢する成体に関連するとは言え、それは成体に制限されない。最も普遍的な関節炎療法は、症状を緩和するための非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の使用を必要とする。しかしながら、それらの広範な使用にも関わらず、多くの個体が延長された時間の期間にわたり該疾患を治療するために必要な用量を耐えることができない。加えて、NSAIDは根底にある原因に影響を及ぼすことなく疾患の症状を単に治療するに過ぎない。メトトレキセート、金塩、D−ペニシラミンおよびプレドニソロンのような他の薬物が、患者がNSAIDに応答することに失敗する場合にしばしば使用される。これらの薬物もまた重大な毒性を有し、また、それらの作用機序は未知のままである。
【0003】
IL−1βに対する受容体アンタゴニストおよびTNF−αに対するモノクローナル抗体が、小規模のヒト臨床試験で慢性関節リウマチの症状を低減することが示されている。タンパク質に基づく療法に加えて、これらのサイトカインの産生を阻害しかつ動物関節炎モデルで活性を立証した小分子作用物質が存在する。J.C.Boehmら、1−Substituted 4−Aryl−5−pyridinylimidazoles:A New Class of Cytokine Suppressive Drugs With Low 5−Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Potency,J.Med.Chem.、1996、39、3929−37。これら小分子作用物質のうち、SB 203580は、50ないし100nMのIC50値を伴い、LPS刺激されたヒト単球細胞系中のTNF−αおよびIL−1の産生の低減において有効と判明している。J.Adamsら、Imidazole Derivatives And Their Use as Cytokine Inhibitor,国際特許出願第WO 93/14081号明細書、1993年7月23日。これのインビトロ試験に加え、SB 203580は、15ないし25mg/kgのIC50値でラットおよびマウスでの炎症性サイトカインの産生を阻害する。A.M.Badgerら、Pharmacological Profile of SB 203580,A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase,in Animal Models of Arthritis,Bone Resorption,Endotoxin Shock and Immune Function,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1996、279、1453−61。ヒトデータは現在のところSB 203580について入手不可能であるとは言え、TNF−αに対するモノクローナル抗体が慢性関節リウマチの治療で有効と判明している。M.J.Elliotら、Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor α、Arthritis Rheum.1993 36、1681−90。動物モデルにおけるSB 203580の経***性および効力により、研究者は、この特徴をもつ化合物が慢性関節リウマチに対する実現可能な治療としての潜在能力を有することを示唆した。A.M.Badgerら、Pharmacological Profile of SB 203580,A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase,in Aminal Models of Arthritis,Bone Resorption,Endotoxin Shock and Immune Function,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1996、279、1453−61。
【0004】
SB 203580および他の小分子作用物質は、200nMのIC50でセリン/トレオニンキナーゼp38(他の研究者はこの酵素をCSBPと称することに注意されたい)の活性を阻害することにより炎症性サイトカインの産生を低下させる。D.Griswoldら、Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti−inflammatory Drug Binding Protein (CSPB),A Novel Stress−Induced Kinase,Pharmacology Communications、1996、7、323−29。このキナーゼの正確な機構は未知であるとは言え、それはTNF−αの産生およびTNF−α受容体と関連するシグナル伝達応答双方に関与している。
【0005】
【化8】
【0006】
米国特許第5,965,583号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)は、炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用として、式:
【0007】
【化9】
【0008】
[式中、R1はフェニル、置換フェニル(ここで置換基はC1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から選択され)、もしくはヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)であり;R2は、フェニル、置換フェニル(ここで置換基はC1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から選択され)、ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつ場合によってはC1−5アルキル置換され)であり;R3は、水素、SEM、C1−5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニル、アリールC1−5アルキル、置換アリールC1−5アルキル(ここでアリール置換基は、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1−5アルキルアミノおよびジC1−5アルキルアミノよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、フタルイミドC1−5アルキル、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、C1−5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、アリールオキシカルボニルC1−5アルキル、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)であり;R4は−A−(CH2)q−Xであり、式中Aはビニレン、エチニレンもしくは
【0009】
【化10】
【0010】
であり;
式中、R5は水素、C1−5アルキル、フェニルおよびフェニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;qは0−9であり;Xは水素、ヒドロキシ、ビニル、置換ビニル(ここで1個もしくはそれ以上の置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群から選択され)、エチニル、置換エチニル(ここで置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから選択され)、C1−5アルキル、置換C1−5アルキル、(ここでアルキルの置換基は1個もしくはそれ以上のC1−5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され)、C3−7シクロアルキル、C1−5アルコキシ、置換C1−5アルコキシ(ここでアルキルの置換基はフタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され)、フタルイミドオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群から選択され)、フェニル、置換フェニル(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群から選択され)、アリールC1−5アルキル、置換アリールC1−5アルキル(ここでアリールの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群から選択され)、アミノ、C1−5アルキルアミノ、ジC1−5アルキルアミノ、ニトリル、オキシム、ベンジルオキシイミノ、C1−5アルキルオキシイミノ、フタルイミド、スクシンイミド、C1−5アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、置換フェニルカルボニルオキシ(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群から選択され)、フェニルC1−5アルキルカルボニルオキシ(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群から選択され)、アミノカルボニルオキシ、C1−5アルキルアミノカルボニルオキシ、ジC1−5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1−5アルコキシカルボニルオキシ、置換C1−5アルコキシカルボニルオキシ(ここでアルキルの置換基はメチル、エチル、イソプロピルおよびヘキシルよりなる群から選択され)、フェノキシカルボニルオキシ、置換フェノキシカルボニルオキシ(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、C1−5アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択され)、C1−5アルキルチオ、置換C1−5アルキルチオ(ここでアルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され)、C1−5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル(ここでフェニルの置換基は臭素、フッ素、塩素、C1−5アルコキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され)よりなる群から選択されるが;
但し:Aが
【0011】
【化11】
【0012】
であり、qが0でありかつXがHである場合は、R3はSEMでなくてよい]
の置換イミダゾール;ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩を記述する。
【0013】
米国特許第6,040,320号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)もまた、炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用として、式:
【0014】
【化12】
【0015】
[式中、R1はフェニル、ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)または置換フェニル(ここで置換基はC1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群の1もしくはメンバーから独立に選択され)であり;R2はフェニル、ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、置換ヘテロアリール(ここで置換基はC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、または置換フェニル(ここで置換基はC1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群の1もしくはメンバーから独立に選択され)であり;R3は水素、SEM、C1−5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニル、アリールC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、C1−5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、アリールオキシカルボニルC1−5アルキル、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、もしくは置換アリールC1−5アルキル(ここでアリールの置換基はC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1−5アルキルアミノおよびジC1−5アルキルアミノよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)であり;R4は(A)n−(CH2)q−Xであり、式中Aはイオウもしくはカルボニルであり;nは0もしくは1であり;qは0−9であり;Xは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、C1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−5アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールC1−5アルキル、アミノ、C1−5アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルチオ、C1−5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換スルホンアミド(ここでスルホニルの置換基はC1−5アルキル、フェニル、アリールC1−5アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルよりなる群から選択され);置換ビニル(ここで置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の1もしくはメンバーから独立に選択され)、置換エチニル(ここで置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、置換C1−5アルキル(ここで置換基は1個もしくはそれ以上のC1−5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され)、置換フェニル(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、置換フェノキシ(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、置換C1−5アルコキシ(ここでアルキルの置換基はフタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され)、置換アリールC1−5アルキル(ここでアルキルの置換基はヒドロキシルであり)、置換アリールC1−5アルキル(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、置換アミド(ここでカルボニルの置換基はC1−5アルキル、フェニル、アリールC1−5アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルよりなる群から選択され)、置換フェニルカルボニル(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群の1もしくはメンバーから独立に選択され)、置換C1−5アルキルチオ(ここでアルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され)、置換C1−5アルキルスルホニル(ここでアルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され)、置換フェニルスルホニル(ここでフェニルの置換基は臭素、フッ素、塩素、C1−5アルコキシおよびトリフルオロメチルよりなる群の1もしくはメンバーから独立に選択され)よりなる群から選択されるが、但し:AがイオウでありかつXが水素、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニル以外である場合には、qは1に等しいかもしくは1より大きくなくてはならず;Aがイオウでありかつqが1である場合には、XはC1−2アルキルであることができず;Aがカルボニルでありかつqが0である場合には、Xはビニル、エチニル、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、
アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニルであることができず;Aがカルボニルであり、qが0でありかつXがHである場合には、R3はSEMでなく;nが0でありかつqが0である場合には、Xは水素であることができない]
の置換イミダゾール;ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩を記述する。
【0016】
本発明の目的は、一連の置換イミダゾール、それらを含有する製薬学的組成物、およびそれらの製造で使用される中間体を提供することである。別の目的は、炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療方法を提供することである。
【0017】
(発明の要約)
本発明は、式I:
【0018】
【化13】
【0019】
[式中:
R1はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)よりなる群から選択され;
R2はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
R3は水素、C1−5アルキル、アリールC1−5アルキル(ここでアリールは、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、SEM、C1−5アルキルカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;
Aは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される5ないし7員のヘテロシクリル環であり;ここで該環は1個の環炭素原子での1個の不飽和結合の結合を有し;該環炭素の結合に隣接するWから選択される1個の置換基で置換される1個の環窒素原子を有し;該環炭素の結合に隣接する1個の環炭素原子を有し;場合によっては、隣接する環メンバー間で環中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;ならびに、場合によっては、O、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2個の環メンバーを有し;
Wは水素、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリールC1−5アルキルならびにヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基であり;ならびに
Xは、C1−5アルキル、C1−5アルケニル、C1−5アルキニル、C1−5アルコキシ、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリール、アリールC1−5アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基である]
の化合物;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩
に関する。
【0020】
本発明は、式II
【0021】
【化14】
【0022】
式中
Yは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖であり;ここでアルケニレンおよびヘテロアルケニレン鎖は隣接するメンバー間で鎖中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;また、ここで、ヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレン鎖はO、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2メンバーを有し;ならびに
全部の他の置換基は以前に定義されたとおりである;
の中間体化合物を、
適切な溶媒中H2N(W)から選択される過剰の化合物を使用するアンモニア分解により転化して、式IIIの二級アミン中間体を形成させること;ならびに
【0023】
【化15】
【0024】
三重結合の2位のアミンを、適切な試薬および溶媒の存在下でのマイケル付加によりカップリングして、式Iの化合物を形成させること
を含んで成る、式I
【0025】
【化16】
【0026】
[式中
R1はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)よりなる群から選択され;
R2はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
R3は水素、C1−5アルキル、アリールC1−5アルキル(ここでアリールはC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、SEM、C1−5アルキルカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;
Aは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される5ないし7員のヘテロシクリル環であり;ここで該環は1個の環炭素原子での1個の不飽和結合の結合を有し;該環炭素の結合に隣接するWから選択される1個の置換基で置換される1個の環窒素原子を有し;該環炭素の結合に隣接する1個の環炭素原子を有し;場合によっては、隣接する環メンバー間で環中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;ならびに、場合によっては、O、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2個の環メンバーを有し;
Wは水素、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリールC1−5アルキルならびにヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基であり;ならびに
Xは、C1−5アルキル、C1−5アルケニル、C1−5アルキニル、C1−5アルコキシ、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリール、アリールC1−5アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基である]
の化合物;
ならびにその製薬学的に許容できる塩の製造方法を包含する。
【0027】
本発明はまた、式II:
【0028】
【化17】
【0029】
式中
R1はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)よりなる群から選択され;
R2はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
R3は水素、C1−5アルキル、アリールC1−5アルキル(ここでアリールはC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、SEM、C1−5アルキルカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;ならびに
Yは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖であり;ここでアルケニレンおよびヘテロアルケニレン鎖は隣接するメンバー間で鎖中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;また、ここでヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレン鎖はO、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2メンバーを有するが;
但し、Yは(CH2)3から選択されることができない、
の中間体化合物;
およびその製薬学的に許容できる塩も包含する。
【0030】
(発明の詳細な記述)
本発明の化合物はTNF−αおよびIL−1の阻害剤として有用である。本化合物のいくつかは他者よりも活性であり、そして、それにより、好ましい、より好ましいもしくは最も好ましいかもしれない構造活性相関を有する。
【0031】
好ましい式Iの化合物は:
R1がフェニル(C1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される)であり;
より好ましくは、R1が、ハロゲンから選択される置換基で置換されるフェニルであり;
そして、最も好ましくは、R1がフッ素で置換されるフェニルである、
化合物を包含する。
【0032】
好ましい式Iの他の化合物は:
R2がヘテロアリール(ここでヘテロアリールが5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換される)であり;
より好ましくは、R2が、C1−5アルキルから選択される1個の置換基で場合によっては置換される2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、4−ピロリニル、5−ピロリニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル、5−イミダゾリニル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、4−1,2,3−オキサジアゾリル、5−1,2,3−オキサジアゾリル、4−1,2,3−トリアゾリル、5−1,2,3−トリアゾリル、2−1,3,4−チアジアゾリル、5−1,3,4−チアジアゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピラジニルおよび2−1,3,5−トリアジニルよりなる群から選択され;そして
最も好ましくは、R2が4−ピリジニル、4−ピリミジニルおよび(2−ブチル)ピリジン−4−イルよりなる群から選択される、
化合物を包含する。
【0033】
好ましい式Iの化合物の態様は:
R3が、水素、C1−5アルキルならびにアリールC1−5アルキル(ここでアリールは、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
より好ましくは、R3が、水素およびフェニルC1−5アルキル(ここでフェニルはC1−5アルコキシから選択される1個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;そして
最も好ましくは、R3がベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルよりなる群から選択される、
化合物もまた包含する。
【0034】
式Iの化合物の他の好ましい態様は:
Aが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン、ヘキサヒドロ−1H−1,3−ジアゼピン、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピン、ヘキサヒドロ−1,3−チアゼピンおよびヘキサヒドロ−1H−1,3,5−トリアゼピンよりなる群から選択され;そして
より好ましくは、Aが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される、
化合物を包含する。
【0035】
好ましい式Iの付加的な化合物は:
Wが、水素、C1−5アルキル、ならびにC1−5アルコキシ(ここで、前述の置換基のいずれのC1−5アルキルも、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)およびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基であり;
より好ましくは、Wが水素およびC1−5アルキルよりなる群から選択される置換基であり;そして
最も好ましくは、Wが、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチルよりなる群から選択される置換基である、
化合物を包含する。
【0036】
式Iの化合物の好ましい態様はまた:
Xが、C1−5アルキル、C1−5アルケニル、C1−5アルキニル、C1−5アルコキシおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基であり;より好ましくは、XがC1−5アルキルから選択される置換基であり;そして
最も好ましくは、Xが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチルよりなる群から選択される置換基である、
化合物も包含する。
【0037】
式Iの好ましい化合物は、式:
【0038】
【化18】
【0039】
の化合物、
およびその製薬学的に許容できる塩
を包含する。
【0040】
本発明の方法の好ましい一態様において、Yは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。本方法のより好ましい一態様において、Yは未置換の3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。
【0041】
式IIの中間体化合物の好ましい一態様において、Yは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される4ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。本化合物のより好ましい一態様において、Yは未置換の4ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。
【0042】
本発明を記述することにおいて使用される用語は普遍的に使用されかつ当業者に既知である。しかしながら、他の意味を有する可能性のある用語を定義する。「独立に」という用語は、1個以上の置換基が存在する場合に該置換基が異なってよいことを意味する。
【0043】
「アルキル」という用語は直鎖および分枝状鎖のアルキル基を指し;「アルコキシ」はアルキルが上で定義されるとおりであるO−アルキルを指す。シクロアルキルという用語は、5ないし7個の炭素原子メンバーの環状アルキル環を指す。こうした環状アルキル環の例は、ペンチル、ヘキシルもしくはヘプチルを包含する。
【0044】
本発明において、ヘテロシクリルという用語は、5ないし7メンバーの環状アルキル環を含んで成る「A」置換基を指し、ここで最低1メンバーはWから選択される置換基で置換される第一の窒素原子である。
【0045】
ヘテロシクリル環は、窒素、酸素およびイオウよりなる群から独立に選択される2個までのヘテロ原子を含有してよい。2個までの炭素原子の環メンバーは、Xから選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されてよいか、もしくは、環それ自身により満足される空結合価(empty valences)を有してよい。第一の窒素原子の環メンバーに加えての窒素原子の環メンバーは、Wから選択される1個の置換基で置換されてよいか、もしくは環それ自身により満足される空結合価を有してよい。
【0046】
本発明の化合物において、「A」置換基のヘテロシクリル環は、環炭素原子および連結炭素原子を介してイミダゾールの足場構造の2位に結合される。環炭素原子は連結炭素原子と二重結合を形成する。ヘテロシクリル環は、Wから選択される置換基で置換される最低1個の単一の窒素ヘテロ原子を含有する。該単一の窒素原子は、結合の環炭素原子に隣接することができる。結合の環炭素はまた隣接する環炭素を有することもできる。
【0047】
本発明の本化合物について、ヘテロシクリル環の「A」置換基を形成する炭素原子の環メンバーは、結合の単一の炭素を除き完全に飽和である。本発明の他の化合物は、「A」置換基を形成する部分的に不飽和のヘテロシクリル環を有してよい。好ましい部分的に不飽和のヘテロシクリル環は1もしくは2個の二重結合を含有してよい。こうした化合物は完全に芳香族であるとはみなされず、そしてヘテロアリール化合物と称されない。従って、「A」置換基を形成する5員ヘテロシクリル環は、隣接する環メンバー間で環中に形成される1個の二重結合を場合によっては有してよく;「A」置換基を形成する6もしくは7員ヘテロシクリル環は、隣接する環メンバー間で環中に形成される2個の二重結合を有してよい。結合の炭素環メンバーは、隣接する炭素環メンバーおよび第一の窒素環メンバーと単結合のみを安定に形成するかもしれない。Wから選択される置換基で置換される第一の窒素環メンバーは、結合の炭素環メンバーを別の環メンバー(炭素もしくは第二の窒素原子であってよい)に連結し、そして双方の環メンバーと単結合のみを安定に形成するかもしれない。
【0048】
「アルキレン」という用語は直鎖アルキル連結基を指す。「アルキレン」という用語は、1もしくは2個の二重結合が隣接するメンバー間で鎖中に形成される直鎖アルケニル連結基を指す。「ヘテロアルキレン」という用語は、最低1メンバーが窒素、酸素およびイオウよりなる群から独立に選択されるヘテロ原子である直鎖アルキル連結基を指す。ヘテロアルキレン鎖は2個までのヘテロ原子を含有してよい。同様に、「ヘテロアルケニレン」という用語は、1もしくは2個の二重結合が隣接する鎖メンバー間で鎖中に形成される直鎖アルケニル連結基を指す。
【0049】
とりわけ、「Y」置換基は、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーのアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖を含んで成る。2個までの炭素原子の鎖メンバーが、Xから選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されてよいか、もしくは環それ自身により満足される空結合価を有してよい。窒素ヘテロ原子の鎖メンバーは、Wから選択される1個の置換基で場合によっては置換されてよいか、もしくは環それ自身により満足される空結合価を有してよい。
【0050】
本発明の化合物中で、「Y」置換基は隣接する不飽和炭素原子に結合される。隣接する炭素原子に結合される「Y」置換基の末端原子は、「A」置換基のヘテロシクリル環内で安定な化学結合を形成する炭素原子もしくはヘテロ原子のいずれかである。隣接する炭素原子は連結炭素原子と三重結合を形成し、それにより「Y」置換基はイミダゾール足場構造の2位に結合される。本発明の本化合物について、「Y」置換基は完全に飽和のアルキレンもしくはヘテロアルキレン鎖である。本発明の他の化合物は、「Y」置換基を形成する部分的に不飽和のアルケニレンもしくはヘテロアルケニレン鎖を有してよい。好ましい不飽和鎖は1もしくは2個の二重結合を含有してよい。
【0051】
アリールという用語は、6個の炭素メンバーの単一の芳香環もしくは10個の炭素メンバーの二環芳香環を指す。こうしたアリール環の例はフェニルおよびナフチルを包含する。
【0052】
ヘテロアリールという用語は、環が最低1個のヘテロ原子メンバーを有する5もしくは6員の芳香環を指す。適するヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウを包含する。5員環の場合、ヘテロアリール環は、窒素、酸素もしくはイオウの1メンバーを含有し、そして加えて2個までの付加的な窒素を含有してよい。6員環の場合、ヘテロアリール環は1から3個までの窒素原子を含有してよい。6員環が3個の窒素を有する場合については、せいぜい2個の窒素原子が隣接する。
【0053】
本発明中の「マイケル付加」という用語は、当業者に既知の過程である、α,β−不飽和炭素−炭素結合のβ位(式IVの化合物の三重結合部分の2位のような)へのカルバニオン(式IVの化合物中の−N(H)(W)の窒素部分のような)の求核付加を指す。
【0054】
本発明で使用されるところの「サイトカイン」という用語はタンパク質TNF−αおよびIL−1βを指す。サイトカイン関連障害は、サイトカインの過剰産生が該疾患の症状を引き起こす、ヒトおよび他の哺乳動物の疾患である。サイトカイン、TNF−αおよびIL−1βの過剰産生は、限定されるものでないが、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、ニューロパシー性疼痛、HIV複製、HIV痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、歯周病、再狭窄、円形脱毛症、HIV感染もしくはAIDSにおけるT細胞枯渇、乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、肺のアレルギー性炎症、アテローム硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、卒中、クローン病、炎症性腸疾患、虚血、うっ血性心不全、肺線維症、肝炎、膠芽腫、ギランバレー症候群、および全身性エリテマトーデスを挙げることができる多数の疾患に結び付けられている。
【0055】
「有効用量」という用語は、サイトカインに媒介される障害に罹っている哺乳動物で検出されるかもしれないTNFαおよび/もしくはIL−1βの量を低下させる式Iの化合物の量を指す。加えて、「有効用量」という用語は、サイトカイン関連障害の症状を低減させる式Iの化合物の量を指す。
【0056】
「FCS」という用語はウシ胎児血清を表し、「TCA」はトリクロロ酢酸を表し、そして「RPMI」は、ロズウェル パーク メモリア インスティテュート(Roswell Park Memoria Inst.)からの培地(シグマ(Sigma)カタログ番号R0833)を表す。「SEM」は2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)を指し、そして「LDA」はリチウムジイソプロピルアミドを指す。「Ph」という記号はフェニルを指し、また、「PHT」はフタルイミドを指す。
【0057】
本発明の化合物は、本化合物の1以上の態様を生じさせるかもしれない、以下のスキームにより製造してよい。こうした態様は本発明の範囲内に包含されることを意図している。米国特許第5,965,583号(引用することによりこれまで組み込まれた)および米国特許第6,040,320号明細書(引用することによりこれまで組み込まれた)は、本発明での使用のため中間体を製造するのに使用してよいスキームおよび手順を開示する。こうした中間体から製造される化合物は本発明の範囲内にあることを意図している。
【0058】
本発明の化合物はスキームA中に示されるとおり製造してよい。スキームA中に描かれる式IIの化合物への化合物A1は、米国特許第5,965,583号明細書中の実施例14について記述された手順に従って製造した。1位で未置換の、本発明の方法を使用して製造してよい他のイミダゾールは、互変異性化にかけられ;従って、R1およびR2の置換基はR3が水素である場合に交換可能であってよい。
【0059】
中間体化合物A1は、Lantosら J.Org.Chem.1988、53、4223−4227の方法論に従って合成した。化合物A1を、約80℃でジオキサン中二酸化セレン(SeO2)と反応させ、そしてジケトン化合物A2を提供した。酢酸中約80〜100℃でのフェニルプロピルアミン、酢酸アンモニウム、およびホルムアルデヒドもしくはヘキサメチレンテトラアミンのようなホルムアルデヒド同等物での化合物A2の処理は、イミダゾール化合物A3を生じた。イミダゾール化合物A3を、約−20ないし約−78℃でリチウムジイソプロピルアミン(LDA)のような強塩基での番号2の炭素での脱保護、次いでヨウ素の添加によりヨウ素化して、ヨウ素化イミダゾール化合物A4を生じた。その後、化合物A4を、アセトニトリルおよび過剰のトリエチルアミン中、テトラキストリス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)のようなパラジウム(II)[Pd(II)]触媒を使用して、式−CC(Y)Cl(式中Yは本明細書で定義されるとおりである)の化合物と80℃で3〜18時間カップリングして、式IIの中間体化合物を得た。式IIの化合物を、メタノール中過剰のアルキルアミンH2N(W)と約70℃ないし約80℃で約3ないし約18時間(h)反応させ、そして二級アミン中間体をもたらし、それをその後分子内マイケル付加にかけて式Iの標的化合物を得た。
【0060】
【化19】
【0061】
式Iの化合物は、炎症性サイトカイン、とりわけTNF−αの過剰産生に関係付けられる障害を伴う患者(ヒトおよび他の霊長類)を治療するための製薬学的組成物中で使用してよい。好ましい経路は経口投与であるが、しかしながら化合物は静脈内注入もしくは局所投与により投与してよい。経口用量は1日に約0.01から100mg/kgまでの範囲にわたる。本発明の若干の化合物は1日に約0.01ないし約50mg/kgの範囲で経口で投与してよい一方、他者は1日に0.01ないし約20mg/kgで投与してよい。注入用量は、数分から数日までの範囲にわたる期間にわたって、製薬学的担体と混合された約1.0から1.0×104μg/kg/分までの阻害剤の範囲にわたることができる。局所投与のためには、式Iの化合物は、ベヒクルに対して約0.1%ないし約10%の薬物の濃度で製薬学的担体と混合してよい。
【0062】
本発明の式Iの新規化合物およびそれらの製薬学的組成物は、ナノモル濃度範囲でp−38のインビトロ活性を阻害する。加えて、該化合物およびそれらの製薬学的組成物は、ナノモル濃度範囲でTNF−αおよびIL−1βのインビトロ分泌を阻害する。動物モデルは、LPSに誘導されるTNF−αの阻害、ならびに慢性関節リウマチの阻害を立証する。
【0063】
この活性範囲で、本発明の化合物および関連する製薬学的組成物は、限定されるものでないが、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、ニューロパシー性疼痛、HIV複製、HIV痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、歯周病、再狭窄、円形脱毛症、HIV感染もしくはAIDSにおけるT細胞枯渇、乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、肺のアレルギー性炎症、アテローム硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、卒中、クローン病、炎症性腸疾患、虚血、うっ血性心不全、肺線維症、肝炎、膠芽腫、ギランバレー症候群、および全身性エリテマトーデスを挙げることができる、多様なサイトカイン関連障害の治療で有用である。
【0064】
本発明の製薬学的組成物は、慣習的な製薬学的賦形剤および調合技術を使用して製造することができる。経口の投薬形態は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであってよい。ここで、典型的な固体担体は、乳糖、デンプン、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどのような不活性物質であり;また、典型的な液体の経口賦形剤は、エタノール、グリセロール、水などを包含する。全部の賦形剤は、投薬形態の製造の当業者に既知の慣習的技術を使用して、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤などと必要とされるとおり混合してよい。非経口の投薬形態は、水もしくは別の滅菌担体を使用して製造してよい。
【0065】
典型的には、式Iの化合物を単離しそして遊離塩基として使用するが、しかしながら、該化合物を単離してそしてそれらの製薬学的に許容できる塩として使用してよい。こうした塩の例は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。
【0066】
本発明を具体的に説明するために以下の実施例を包含する。これらの実施例は本発明を制限しない。それらは本発明の実施方法を示唆することのみを意味する。当業者は、彼らに容易に明白である本発明の他の実施方法を見出すかもしれない。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内にあると考えられる。
合成実施例
実施例1
【0067】
【化20】
【0068】
4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−[(E)−(1−メチル−2−ピロリジニリデン)メチル]−1−(3−フェニルプロピル)−1H−イミダゾル−5−イル]−ピリジン(化合物1)
化合物1の出発原料は、米国特許第5,965,583号明細書に見出される化合物14に使用された手順により具体的に説明されるとおり製造した。化合物14(1.39グラム、3.04mmol)を管に入れ、そしてメチルアミンの2N溶液(15ml)および4−ジメチルアミノピリジン(5mol%)を添加した。管を封止し、そして約70℃に約24時間加熱された油浴中に入れた。管を油浴から取り出し、そして開封される前に周囲温度に冷却させた。混合物を真空中で蒸発させ、そして粗生成物を、19:1(v/v)の比のジクロロメタン:メタノールよりなる移動相を使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、そして化合物1を提供し、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した;mp.171−172℃;MS 453(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ8.59(d、2H)4.52(s、1H、exch.)、2.75(s、3H、CH3)。
【0069】
実施例2
4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−[(E)−(1−エチル−2−ピロリジニリデン)メチル]−1−(3−フェニルプロピル)−1H−イミダゾル−5−イル]−ピリジン(化合物2)
実施例1の手順に従いかつ適切な出発原料、化合物および試薬を置き換えて、化合物2もまた製造した;mp.126.6−127.6℃;MS 467(MH+)。
生物学的実施例
以前に論考されたとおり、酵素p38の活性を阻害する作用物質は、炎症性サイトカインTNF−αおよびIL−1の産生を阻害する。本発明の化合物の生物学的活性をインビトロおよびインビボアッセイにより立証した。
【0070】
実施例3
本発明の化合物を、以下のとおりヒト血液から得られた末梢血単核細胞(「PBMC」)を使用するインビトロ全細胞アッセイにて、p38の活性を阻害するそれらの能力について測定した。新たに得られた静脈血をヘパリンで抗凝固処理し、等しい容量のリン酸緩衝生理的食塩水(「PBS」)で希釈し、そして滅菌管もしくは他の容器に入れた。この混合物のアリコート(30mL)を、フィコール−ハイパーク(Ficoll−Hypaque)(15mL)で下に敷かれた遠心管に移した。準備された管を、400×gでブレーキ操作を用いずに室温で30分間遠心分離した。単核細胞のバンドの上の血小板層のおよそ1/2ないし2/3をピペットで取り出した。単核細胞層の大部分を、ピペットを使用して慎重に取り出し、そしてこれらのPBMCをPBSで希釈し、かつ、600×gで15分間回転した。生じるPBMCを別の部分のPBSで洗浄し、そして400×gで室温で10分間回転した。回収されたペレットを、低エンドトキシンRPMI/1%FCS培地で希釈し、そして0.5〜2.0×106個PMBC/mLの細胞濃度を生じた。少量の該懸濁物を血球計数器上で計数するために取り出し、そして残存する調製物を200×gで室温で15分間遠心分離した。回収された、ペレットにされたPMBCを、1.67×106個/mLの濃度にRPMI/1%FCSに再懸濁した。
【0071】
アッセイを実施するために、PBMC懸濁物(180μL)を96穴平底マイクロタイタープレートの二重のウェルに移し、そして37℃で1時間インキュベートした。試験化合物の溶液(10μL:所望の最終濃度の20倍で調製された)を各ウェルに添加し、そしてプレートを37℃で1時間インキュベートした。RPMI/1%FCS中のLPS(200ng/mL)の溶液(10μL)を添加し、そしてウェルを37℃で一夜インキュベートした。上清(100μL)を各ウェルから取り出し、そしてRPMI/1%FCS(400μL)で希釈した。サンプルを、商業的ELISAキット(ジェンザイム(Genzyme))を使用してTNF−αについて分析し、表Aに示されるところのデータをもたらした。
【0072】
実施例4
LPSに誘導されるTNF−α産生を阻害する式Iの化合物の能力を、以下のインビボげっ歯類アッセイで立証した。マウス(BALB/cJ雌性、ジャクソン ラボラトリーズ(Jackson Laboratories))もしくはラット(ルイス(Lewis)雄性、チャールズ リバー(Charles River))は、5〜10mL/kgの試験化合物の5〜50mg/kgでの経口投与前に30分間絶食させた。投与30分後、動物にLPSを1mg/kgで腹腔内に注入し、そしてそれらのケージに1時間戻した。動物をCO2により麻酔し、心穿刺により放血し、そして全血を収集した(0.1〜0.7mL)。血液を凝固させ、そして血清を遠心管に移した。このサンプルを遠心分離し、血清を収集し、分注しそして−80Cで凍結させた。サンプルを、TNF−αについての商業的ELISA(マウスTNF−αについてエンドゲン(Endogen)、およびラットTNF−αについてバイオソース(Biosource))により試験して、表Aに示されるところのデータをもたらした。
【0073】
【表1】
(発明の分野)
本発明は、一連の置換イミダゾール、それらを含有する製薬学的組成物、およびそれらの製造で使用される中間体に関する。本発明の化合物は、多数の炎症性サイトカイン、とりわけTNF−αおよびIL−1βの産生を阻害する。本発明の化合物は炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用である。
【0002】
(発明の背景)
炎症性サイトカインIL−1βおよびTNF−αは、慢性関節リウマチのような多数の炎症性疾患で重要な役割を演じている。C.Dinarelloら、Inflammatory cytokines:Interleukin−1 and Tumor Necrosis Factor as Effector Molecules in Autoimmune Diseases Curr.Opin.Immunol.1991、3、941−48。関節炎は何百万もの人々を冒している炎症性疾患であり、そしてヒトの身体のいかなる関節も襲う可能性がある。その症状は、冒された関節での軽度の疼痛および炎症から、重症かつ衰弱させる疼痛および炎症までの範囲にわたる。該疾患は主として加齢する成体に関連するとは言え、それは成体に制限されない。最も普遍的な関節炎療法は、症状を緩和するための非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の使用を必要とする。しかしながら、それらの広範な使用にも関わらず、多くの個体が延長された時間の期間にわたり該疾患を治療するために必要な用量を耐えることができない。加えて、NSAIDは根底にある原因に影響を及ぼすことなく疾患の症状を単に治療するに過ぎない。メトトレキセート、金塩、D−ペニシラミンおよびプレドニソロンのような他の薬物が、患者がNSAIDに応答することに失敗する場合にしばしば使用される。これらの薬物もまた重大な毒性を有し、また、それらの作用機序は未知のままである。
【0003】
IL−1βに対する受容体アンタゴニストおよびTNF−αに対するモノクローナル抗体が、小規模のヒト臨床試験で慢性関節リウマチの症状を低減することが示されている。タンパク質に基づく療法に加えて、これらのサイトカインの産生を阻害しかつ動物関節炎モデルで活性を立証した小分子作用物質が存在する。J.C.Boehmら、1−Substituted 4−Aryl−5−pyridinylimidazoles:A New Class of Cytokine Suppressive Drugs With Low 5−Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Potency,J.Med.Chem.、1996、39、3929−37。これら小分子作用物質のうち、SB 203580は、50ないし100nMのIC50値を伴い、LPS刺激されたヒト単球細胞系中のTNF−αおよびIL−1の産生の低減において有効と判明している。J.Adamsら、Imidazole Derivatives And Their Use as Cytokine Inhibitor,国際特許出願第WO 93/14081号明細書、1993年7月23日。これのインビトロ試験に加え、SB 203580は、15ないし25mg/kgのIC50値でラットおよびマウスでの炎症性サイトカインの産生を阻害する。A.M.Badgerら、Pharmacological Profile of SB 203580,A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase,in Animal Models of Arthritis,Bone Resorption,Endotoxin Shock and Immune Function,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1996、279、1453−61。ヒトデータは現在のところSB 203580について入手不可能であるとは言え、TNF−αに対するモノクローナル抗体が慢性関節リウマチの治療で有効と判明している。M.J.Elliotら、Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor α、Arthritis Rheum.1993 36、1681−90。動物モデルにおけるSB 203580の経***性および効力により、研究者は、この特徴をもつ化合物が慢性関節リウマチに対する実現可能な治療としての潜在能力を有することを示唆した。A.M.Badgerら、Pharmacological Profile of SB 203580,A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase,in Aminal Models of Arthritis,Bone Resorption,Endotoxin Shock and Immune Function,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1996、279、1453−61。
【0004】
SB 203580および他の小分子作用物質は、200nMのIC50でセリン/トレオニンキナーゼp38(他の研究者はこの酵素をCSBPと称することに注意されたい)の活性を阻害することにより炎症性サイトカインの産生を低下させる。D.Griswoldら、Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti−inflammatory Drug Binding Protein (CSPB),A Novel Stress−Induced Kinase,Pharmacology Communications、1996、7、323−29。このキナーゼの正確な機構は未知であるとは言え、それはTNF−αの産生およびTNF−α受容体と関連するシグナル伝達応答双方に関与している。
【0005】
【化8】
【0006】
米国特許第5,965,583号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)は、炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用として、式:
【0007】
【化9】
【0008】
[式中、R1はフェニル、置換フェニル(ここで置換基はC1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から選択され)、もしくはヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)であり;R2は、フェニル、置換フェニル(ここで置換基はC1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から選択され)、ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつ場合によってはC1−5アルキル置換され)であり;R3は、水素、SEM、C1−5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニル、アリールC1−5アルキル、置換アリールC1−5アルキル(ここでアリール置換基は、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1−5アルキルアミノおよびジC1−5アルキルアミノよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、フタルイミドC1−5アルキル、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、C1−5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、アリールオキシカルボニルC1−5アルキル、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)であり;R4は−A−(CH2)q−Xであり、式中Aはビニレン、エチニレンもしくは
【0009】
【化10】
【0010】
であり;
式中、R5は水素、C1−5アルキル、フェニルおよびフェニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;qは0−9であり;Xは水素、ヒドロキシ、ビニル、置換ビニル(ここで1個もしくはそれ以上の置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群から選択され)、エチニル、置換エチニル(ここで置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから選択され)、C1−5アルキル、置換C1−5アルキル、(ここでアルキルの置換基は1個もしくはそれ以上のC1−5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され)、C3−7シクロアルキル、C1−5アルコキシ、置換C1−5アルコキシ(ここでアルキルの置換基はフタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され)、フタルイミドオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群から選択され)、フェニル、置換フェニル(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群から選択され)、アリールC1−5アルキル、置換アリールC1−5アルキル(ここでアリールの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群から選択され)、アミノ、C1−5アルキルアミノ、ジC1−5アルキルアミノ、ニトリル、オキシム、ベンジルオキシイミノ、C1−5アルキルオキシイミノ、フタルイミド、スクシンイミド、C1−5アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、置換フェニルカルボニルオキシ(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群から選択され)、フェニルC1−5アルキルカルボニルオキシ(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群から選択され)、アミノカルボニルオキシ、C1−5アルキルアミノカルボニルオキシ、ジC1−5アルキルアミノカルボニルオキシ、C1−5アルコキシカルボニルオキシ、置換C1−5アルコキシカルボニルオキシ(ここでアルキルの置換基はメチル、エチル、イソプロピルおよびヘキシルよりなる群から選択され)、フェノキシカルボニルオキシ、置換フェノキシカルボニルオキシ(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、C1−5アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択され)、C1−5アルキルチオ、置換C1−5アルキルチオ(ここでアルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され)、C1−5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換フェニルスルホニル(ここでフェニルの置換基は臭素、フッ素、塩素、C1−5アルコキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され)よりなる群から選択されるが;
但し:Aが
【0011】
【化11】
【0012】
であり、qが0でありかつXがHである場合は、R3はSEMでなくてよい]
の置換イミダゾール;ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩を記述する。
【0013】
米国特許第6,040,320号明細書(これにより引用することにより組み込まれる)もまた、炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療で有用として、式:
【0014】
【化12】
【0015】
[式中、R1はフェニル、ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)または置換フェニル(ここで置換基はC1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群の1もしくはメンバーから独立に選択され)であり;R2はフェニル、ヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、置換ヘテロアリール(ここで置換基はC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、または置換フェニル(ここで置換基はC1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群の1もしくはメンバーから独立に選択され)であり;R3は水素、SEM、C1−5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニル、アリールC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、C1−5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、アリールオキシカルボニルC1−5アルキル、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、もしくは置換アリールC1−5アルキル(ここでアリールの置換基はC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1−5アルキルアミノおよびジC1−5アルキルアミノよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)であり;R4は(A)n−(CH2)q−Xであり、式中Aはイオウもしくはカルボニルであり;nは0もしくは1であり;qは0−9であり;Xは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、C1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−5アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールC1−5アルキル、アミノ、C1−5アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルチオ、C1−5アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、置換スルホンアミド(ここでスルホニルの置換基はC1−5アルキル、フェニル、アリールC1−5アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルよりなる群から選択され);置換ビニル(ここで置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の1もしくはメンバーから独立に選択され)、置換エチニル(ここで置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、置換C1−5アルキル(ここで置換基は1個もしくはそれ以上のC1−5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され)、置換フェニル(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、置換フェノキシ(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、置換C1−5アルコキシ(ここでアルキルの置換基はフタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され)、置換アリールC1−5アルキル(ここでアルキルの置換基はヒドロキシルであり)、置換アリールC1−5アルキル(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群の1もしくはそれ以上のメンバーから独立に選択され)、置換アミド(ここでカルボニルの置換基はC1−5アルキル、フェニル、アリールC1−5アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルよりなる群から選択され)、置換フェニルカルボニル(ここでフェニルの置換基はC1−5アルキル、ハロゲンおよびC1−5アルコキシよりなる群の1もしくはメンバーから独立に選択され)、置換C1−5アルキルチオ(ここでアルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され)、置換C1−5アルキルスルホニル(ここでアルキルの置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され)、置換フェニルスルホニル(ここでフェニルの置換基は臭素、フッ素、塩素、C1−5アルコキシおよびトリフルオロメチルよりなる群の1もしくはメンバーから独立に選択され)よりなる群から選択されるが、但し:AがイオウでありかつXが水素、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニル以外である場合には、qは1に等しいかもしくは1より大きくなくてはならず;Aがイオウでありかつqが1である場合には、XはC1−2アルキルであることができず;Aがカルボニルでありかつqが0である場合には、Xはビニル、エチニル、C1−5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、
アリールC1−5アルキルアミノカルボニル、C1−5アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニルであることができず;Aがカルボニルであり、qが0でありかつXがHである場合には、R3はSEMでなく;nが0でありかつqが0である場合には、Xは水素であることができない]
の置換イミダゾール;ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩を記述する。
【0016】
本発明の目的は、一連の置換イミダゾール、それらを含有する製薬学的組成物、およびそれらの製造で使用される中間体を提供することである。別の目的は、炎症性サイトカインの過剰産生と関連する疾患の治療方法を提供することである。
【0017】
(発明の要約)
本発明は、式I:
【0018】
【化13】
【0019】
[式中:
R1はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)よりなる群から選択され;
R2はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
R3は水素、C1−5アルキル、アリールC1−5アルキル(ここでアリールは、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、SEM、C1−5アルキルカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;
Aは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される5ないし7員のヘテロシクリル環であり;ここで該環は1個の環炭素原子での1個の不飽和結合の結合を有し;該環炭素の結合に隣接するWから選択される1個の置換基で置換される1個の環窒素原子を有し;該環炭素の結合に隣接する1個の環炭素原子を有し;場合によっては、隣接する環メンバー間で環中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;ならびに、場合によっては、O、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2個の環メンバーを有し;
Wは水素、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリールC1−5アルキルならびにヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基であり;ならびに
Xは、C1−5アルキル、C1−5アルケニル、C1−5アルキニル、C1−5アルコキシ、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリール、アリールC1−5アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基である]
の化合物;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩
に関する。
【0020】
本発明は、式II
【0021】
【化14】
【0022】
式中
Yは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖であり;ここでアルケニレンおよびヘテロアルケニレン鎖は隣接するメンバー間で鎖中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;また、ここで、ヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレン鎖はO、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2メンバーを有し;ならびに
全部の他の置換基は以前に定義されたとおりである;
の中間体化合物を、
適切な溶媒中H2N(W)から選択される過剰の化合物を使用するアンモニア分解により転化して、式IIIの二級アミン中間体を形成させること;ならびに
【0023】
【化15】
【0024】
三重結合の2位のアミンを、適切な試薬および溶媒の存在下でのマイケル付加によりカップリングして、式Iの化合物を形成させること
を含んで成る、式I
【0025】
【化16】
【0026】
[式中
R1はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)よりなる群から選択され;
R2はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
R3は水素、C1−5アルキル、アリールC1−5アルキル(ここでアリールはC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、SEM、C1−5アルキルカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;
Aは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される5ないし7員のヘテロシクリル環であり;ここで該環は1個の環炭素原子での1個の不飽和結合の結合を有し;該環炭素の結合に隣接するWから選択される1個の置換基で置換される1個の環窒素原子を有し;該環炭素の結合に隣接する1個の環炭素原子を有し;場合によっては、隣接する環メンバー間で環中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;ならびに、場合によっては、O、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2個の環メンバーを有し;
Wは水素、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリールC1−5アルキルならびにヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基であり;ならびに
Xは、C1−5アルキル、C1−5アルケニル、C1−5アルキニル、C1−5アルコキシ、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリール、アリールC1−5アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基である]
の化合物;
ならびにその製薬学的に許容できる塩の製造方法を包含する。
【0027】
本発明はまた、式II:
【0028】
【化17】
【0029】
式中
R1はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)よりなる群から選択され;
R2はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
R3は水素、C1−5アルキル、アリールC1−5アルキル(ここでアリールはC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、SEM、C1−5アルキルカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;ならびに
Yは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖であり;ここでアルケニレンおよびヘテロアルケニレン鎖は隣接するメンバー間で鎖中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;また、ここでヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレン鎖はO、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2メンバーを有するが;
但し、Yは(CH2)3から選択されることができない、
の中間体化合物;
およびその製薬学的に許容できる塩も包含する。
【0030】
(発明の詳細な記述)
本発明の化合物はTNF−αおよびIL−1の阻害剤として有用である。本化合物のいくつかは他者よりも活性であり、そして、それにより、好ましい、より好ましいもしくは最も好ましいかもしれない構造活性相関を有する。
【0031】
好ましい式Iの化合物は:
R1がフェニル(C1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される)であり;
より好ましくは、R1が、ハロゲンから選択される置換基で置換されるフェニルであり;
そして、最も好ましくは、R1がフッ素で置換されるフェニルである、
化合物を包含する。
【0032】
好ましい式Iの他の化合物は:
R2がヘテロアリール(ここでヘテロアリールが5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換される)であり;
より好ましくは、R2が、C1−5アルキルから選択される1個の置換基で場合によっては置換される2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、4−ピロリニル、5−ピロリニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル、5−イミダゾリニル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、4−1,2,3−オキサジアゾリル、5−1,2,3−オキサジアゾリル、4−1,2,3−トリアゾリル、5−1,2,3−トリアゾリル、2−1,3,4−チアジアゾリル、5−1,3,4−チアジアゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピラジニルおよび2−1,3,5−トリアジニルよりなる群から選択され;そして
最も好ましくは、R2が4−ピリジニル、4−ピリミジニルおよび(2−ブチル)ピリジン−4−イルよりなる群から選択される、
化合物を包含する。
【0033】
好ましい式Iの化合物の態様は:
R3が、水素、C1−5アルキルならびにアリールC1−5アルキル(ここでアリールは、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
より好ましくは、R3が、水素およびフェニルC1−5アルキル(ここでフェニルはC1−5アルコキシから選択される1個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;そして
最も好ましくは、R3がベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルよりなる群から選択される、
化合物もまた包含する。
【0034】
式Iの化合物の他の好ましい態様は:
Aが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン、ヘキサヒドロ−1H−1,3−ジアゼピン、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピン、ヘキサヒドロ−1,3−チアゼピンおよびヘキサヒドロ−1H−1,3,5−トリアゼピンよりなる群から選択され;そして
より好ましくは、Aが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される、
化合物を包含する。
【0035】
好ましい式Iの付加的な化合物は:
Wが、水素、C1−5アルキル、ならびにC1−5アルコキシ(ここで、前述の置換基のいずれのC1−5アルキルも、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)およびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基であり;
より好ましくは、Wが水素およびC1−5アルキルよりなる群から選択される置換基であり;そして
最も好ましくは、Wが、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチルよりなる群から選択される置換基である、
化合物を包含する。
【0036】
式Iの化合物の好ましい態様はまた:
Xが、C1−5アルキル、C1−5アルケニル、C1−5アルキニル、C1−5アルコキシおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基であり;より好ましくは、XがC1−5アルキルから選択される置換基であり;そして
最も好ましくは、Xが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチルよりなる群から選択される置換基である、
化合物も包含する。
【0037】
式Iの好ましい化合物は、式:
【0038】
【化18】
【0039】
の化合物、
およびその製薬学的に許容できる塩
を包含する。
【0040】
本発明の方法の好ましい一態様において、Yは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。本方法のより好ましい一態様において、Yは未置換の3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。
【0041】
式IIの中間体化合物の好ましい一態様において、Yは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される4ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。本化合物のより好ましい一態様において、Yは未置換の4ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である。
【0042】
本発明を記述することにおいて使用される用語は普遍的に使用されかつ当業者に既知である。しかしながら、他の意味を有する可能性のある用語を定義する。「独立に」という用語は、1個以上の置換基が存在する場合に該置換基が異なってよいことを意味する。
【0043】
「アルキル」という用語は直鎖および分枝状鎖のアルキル基を指し;「アルコキシ」はアルキルが上で定義されるとおりであるO−アルキルを指す。シクロアルキルという用語は、5ないし7個の炭素原子メンバーの環状アルキル環を指す。こうした環状アルキル環の例は、ペンチル、ヘキシルもしくはヘプチルを包含する。
【0044】
本発明において、ヘテロシクリルという用語は、5ないし7メンバーの環状アルキル環を含んで成る「A」置換基を指し、ここで最低1メンバーはWから選択される置換基で置換される第一の窒素原子である。
【0045】
ヘテロシクリル環は、窒素、酸素およびイオウよりなる群から独立に選択される2個までのヘテロ原子を含有してよい。2個までの炭素原子の環メンバーは、Xから選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されてよいか、もしくは、環それ自身により満足される空結合価(empty valences)を有してよい。第一の窒素原子の環メンバーに加えての窒素原子の環メンバーは、Wから選択される1個の置換基で置換されてよいか、もしくは環それ自身により満足される空結合価を有してよい。
【0046】
本発明の化合物において、「A」置換基のヘテロシクリル環は、環炭素原子および連結炭素原子を介してイミダゾールの足場構造の2位に結合される。環炭素原子は連結炭素原子と二重結合を形成する。ヘテロシクリル環は、Wから選択される置換基で置換される最低1個の単一の窒素ヘテロ原子を含有する。該単一の窒素原子は、結合の環炭素原子に隣接することができる。結合の環炭素はまた隣接する環炭素を有することもできる。
【0047】
本発明の本化合物について、ヘテロシクリル環の「A」置換基を形成する炭素原子の環メンバーは、結合の単一の炭素を除き完全に飽和である。本発明の他の化合物は、「A」置換基を形成する部分的に不飽和のヘテロシクリル環を有してよい。好ましい部分的に不飽和のヘテロシクリル環は1もしくは2個の二重結合を含有してよい。こうした化合物は完全に芳香族であるとはみなされず、そしてヘテロアリール化合物と称されない。従って、「A」置換基を形成する5員ヘテロシクリル環は、隣接する環メンバー間で環中に形成される1個の二重結合を場合によっては有してよく;「A」置換基を形成する6もしくは7員ヘテロシクリル環は、隣接する環メンバー間で環中に形成される2個の二重結合を有してよい。結合の炭素環メンバーは、隣接する炭素環メンバーおよび第一の窒素環メンバーと単結合のみを安定に形成するかもしれない。Wから選択される置換基で置換される第一の窒素環メンバーは、結合の炭素環メンバーを別の環メンバー(炭素もしくは第二の窒素原子であってよい)に連結し、そして双方の環メンバーと単結合のみを安定に形成するかもしれない。
【0048】
「アルキレン」という用語は直鎖アルキル連結基を指す。「アルキレン」という用語は、1もしくは2個の二重結合が隣接するメンバー間で鎖中に形成される直鎖アルケニル連結基を指す。「ヘテロアルキレン」という用語は、最低1メンバーが窒素、酸素およびイオウよりなる群から独立に選択されるヘテロ原子である直鎖アルキル連結基を指す。ヘテロアルキレン鎖は2個までのヘテロ原子を含有してよい。同様に、「ヘテロアルケニレン」という用語は、1もしくは2個の二重結合が隣接する鎖メンバー間で鎖中に形成される直鎖アルケニル連結基を指す。
【0049】
とりわけ、「Y」置換基は、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーのアルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖を含んで成る。2個までの炭素原子の鎖メンバーが、Xから選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換されてよいか、もしくは環それ自身により満足される空結合価を有してよい。窒素ヘテロ原子の鎖メンバーは、Wから選択される1個の置換基で場合によっては置換されてよいか、もしくは環それ自身により満足される空結合価を有してよい。
【0050】
本発明の化合物中で、「Y」置換基は隣接する不飽和炭素原子に結合される。隣接する炭素原子に結合される「Y」置換基の末端原子は、「A」置換基のヘテロシクリル環内で安定な化学結合を形成する炭素原子もしくはヘテロ原子のいずれかである。隣接する炭素原子は連結炭素原子と三重結合を形成し、それにより「Y」置換基はイミダゾール足場構造の2位に結合される。本発明の本化合物について、「Y」置換基は完全に飽和のアルキレンもしくはヘテロアルキレン鎖である。本発明の他の化合物は、「Y」置換基を形成する部分的に不飽和のアルケニレンもしくはヘテロアルケニレン鎖を有してよい。好ましい不飽和鎖は1もしくは2個の二重結合を含有してよい。
【0051】
アリールという用語は、6個の炭素メンバーの単一の芳香環もしくは10個の炭素メンバーの二環芳香環を指す。こうしたアリール環の例はフェニルおよびナフチルを包含する。
【0052】
ヘテロアリールという用語は、環が最低1個のヘテロ原子メンバーを有する5もしくは6員の芳香環を指す。適するヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウを包含する。5員環の場合、ヘテロアリール環は、窒素、酸素もしくはイオウの1メンバーを含有し、そして加えて2個までの付加的な窒素を含有してよい。6員環の場合、ヘテロアリール環は1から3個までの窒素原子を含有してよい。6員環が3個の窒素を有する場合については、せいぜい2個の窒素原子が隣接する。
【0053】
本発明中の「マイケル付加」という用語は、当業者に既知の過程である、α,β−不飽和炭素−炭素結合のβ位(式IVの化合物の三重結合部分の2位のような)へのカルバニオン(式IVの化合物中の−N(H)(W)の窒素部分のような)の求核付加を指す。
【0054】
本発明で使用されるところの「サイトカイン」という用語はタンパク質TNF−αおよびIL−1βを指す。サイトカイン関連障害は、サイトカインの過剰産生が該疾患の症状を引き起こす、ヒトおよび他の哺乳動物の疾患である。サイトカイン、TNF−αおよびIL−1βの過剰産生は、限定されるものでないが、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、ニューロパシー性疼痛、HIV複製、HIV痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、歯周病、再狭窄、円形脱毛症、HIV感染もしくはAIDSにおけるT細胞枯渇、乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、肺のアレルギー性炎症、アテローム硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、卒中、クローン病、炎症性腸疾患、虚血、うっ血性心不全、肺線維症、肝炎、膠芽腫、ギランバレー症候群、および全身性エリテマトーデスを挙げることができる多数の疾患に結び付けられている。
【0055】
「有効用量」という用語は、サイトカインに媒介される障害に罹っている哺乳動物で検出されるかもしれないTNFαおよび/もしくはIL−1βの量を低下させる式Iの化合物の量を指す。加えて、「有効用量」という用語は、サイトカイン関連障害の症状を低減させる式Iの化合物の量を指す。
【0056】
「FCS」という用語はウシ胎児血清を表し、「TCA」はトリクロロ酢酸を表し、そして「RPMI」は、ロズウェル パーク メモリア インスティテュート(Roswell Park Memoria Inst.)からの培地(シグマ(Sigma)カタログ番号R0833)を表す。「SEM」は2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)を指し、そして「LDA」はリチウムジイソプロピルアミドを指す。「Ph」という記号はフェニルを指し、また、「PHT」はフタルイミドを指す。
【0057】
本発明の化合物は、本化合物の1以上の態様を生じさせるかもしれない、以下のスキームにより製造してよい。こうした態様は本発明の範囲内に包含されることを意図している。米国特許第5,965,583号(引用することによりこれまで組み込まれた)および米国特許第6,040,320号明細書(引用することによりこれまで組み込まれた)は、本発明での使用のため中間体を製造するのに使用してよいスキームおよび手順を開示する。こうした中間体から製造される化合物は本発明の範囲内にあることを意図している。
【0058】
本発明の化合物はスキームA中に示されるとおり製造してよい。スキームA中に描かれる式IIの化合物への化合物A1は、米国特許第5,965,583号明細書中の実施例14について記述された手順に従って製造した。1位で未置換の、本発明の方法を使用して製造してよい他のイミダゾールは、互変異性化にかけられ;従って、R1およびR2の置換基はR3が水素である場合に交換可能であってよい。
【0059】
中間体化合物A1は、Lantosら J.Org.Chem.1988、53、4223−4227の方法論に従って合成した。化合物A1を、約80℃でジオキサン中二酸化セレン(SeO2)と反応させ、そしてジケトン化合物A2を提供した。酢酸中約80〜100℃でのフェニルプロピルアミン、酢酸アンモニウム、およびホルムアルデヒドもしくはヘキサメチレンテトラアミンのようなホルムアルデヒド同等物での化合物A2の処理は、イミダゾール化合物A3を生じた。イミダゾール化合物A3を、約−20ないし約−78℃でリチウムジイソプロピルアミン(LDA)のような強塩基での番号2の炭素での脱保護、次いでヨウ素の添加によりヨウ素化して、ヨウ素化イミダゾール化合物A4を生じた。その後、化合物A4を、アセトニトリルおよび過剰のトリエチルアミン中、テトラキストリス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)のようなパラジウム(II)[Pd(II)]触媒を使用して、式−CC(Y)Cl(式中Yは本明細書で定義されるとおりである)の化合物と80℃で3〜18時間カップリングして、式IIの中間体化合物を得た。式IIの化合物を、メタノール中過剰のアルキルアミンH2N(W)と約70℃ないし約80℃で約3ないし約18時間(h)反応させ、そして二級アミン中間体をもたらし、それをその後分子内マイケル付加にかけて式Iの標的化合物を得た。
【0060】
【化19】
【0061】
式Iの化合物は、炎症性サイトカイン、とりわけTNF−αの過剰産生に関係付けられる障害を伴う患者(ヒトおよび他の霊長類)を治療するための製薬学的組成物中で使用してよい。好ましい経路は経口投与であるが、しかしながら化合物は静脈内注入もしくは局所投与により投与してよい。経口用量は1日に約0.01から100mg/kgまでの範囲にわたる。本発明の若干の化合物は1日に約0.01ないし約50mg/kgの範囲で経口で投与してよい一方、他者は1日に0.01ないし約20mg/kgで投与してよい。注入用量は、数分から数日までの範囲にわたる期間にわたって、製薬学的担体と混合された約1.0から1.0×104μg/kg/分までの阻害剤の範囲にわたることができる。局所投与のためには、式Iの化合物は、ベヒクルに対して約0.1%ないし約10%の薬物の濃度で製薬学的担体と混合してよい。
【0062】
本発明の式Iの新規化合物およびそれらの製薬学的組成物は、ナノモル濃度範囲でp−38のインビトロ活性を阻害する。加えて、該化合物およびそれらの製薬学的組成物は、ナノモル濃度範囲でTNF−αおよびIL−1βのインビトロ分泌を阻害する。動物モデルは、LPSに誘導されるTNF−αの阻害、ならびに慢性関節リウマチの阻害を立証する。
【0063】
この活性範囲で、本発明の化合物および関連する製薬学的組成物は、限定されるものでないが、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、ニューロパシー性疼痛、HIV複製、HIV痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、歯周病、再狭窄、円形脱毛症、HIV感染もしくはAIDSにおけるT細胞枯渇、乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、肺のアレルギー性炎症、アテローム硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、卒中、クローン病、炎症性腸疾患、虚血、うっ血性心不全、肺線維症、肝炎、膠芽腫、ギランバレー症候群、および全身性エリテマトーデスを挙げることができる、多様なサイトカイン関連障害の治療で有用である。
【0064】
本発明の製薬学的組成物は、慣習的な製薬学的賦形剤および調合技術を使用して製造することができる。経口の投薬形態は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであってよい。ここで、典型的な固体担体は、乳糖、デンプン、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどのような不活性物質であり;また、典型的な液体の経口賦形剤は、エタノール、グリセロール、水などを包含する。全部の賦形剤は、投薬形態の製造の当業者に既知の慣習的技術を使用して、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤などと必要とされるとおり混合してよい。非経口の投薬形態は、水もしくは別の滅菌担体を使用して製造してよい。
【0065】
典型的には、式Iの化合物を単離しそして遊離塩基として使用するが、しかしながら、該化合物を単離してそしてそれらの製薬学的に許容できる塩として使用してよい。こうした塩の例は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。
【0066】
本発明を具体的に説明するために以下の実施例を包含する。これらの実施例は本発明を制限しない。それらは本発明の実施方法を示唆することのみを意味する。当業者は、彼らに容易に明白である本発明の他の実施方法を見出すかもしれない。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内にあると考えられる。
合成実施例
実施例1
【0067】
【化20】
【0068】
4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−[(E)−(1−メチル−2−ピロリジニリデン)メチル]−1−(3−フェニルプロピル)−1H−イミダゾル−5−イル]−ピリジン(化合物1)
化合物1の出発原料は、米国特許第5,965,583号明細書に見出される化合物14に使用された手順により具体的に説明されるとおり製造した。化合物14(1.39グラム、3.04mmol)を管に入れ、そしてメチルアミンの2N溶液(15ml)および4−ジメチルアミノピリジン(5mol%)を添加した。管を封止し、そして約70℃に約24時間加熱された油浴中に入れた。管を油浴から取り出し、そして開封される前に周囲温度に冷却させた。混合物を真空中で蒸発させ、そして粗生成物を、19:1(v/v)の比のジクロロメタン:メタノールよりなる移動相を使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、そして化合物1を提供し、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した;mp.171−172℃;MS 453(MH+)。1H NMR(CDCl3)δ8.59(d、2H)4.52(s、1H、exch.)、2.75(s、3H、CH3)。
【0069】
実施例2
4−[4−(4−フルオロフェニル)−2−[(E)−(1−エチル−2−ピロリジニリデン)メチル]−1−(3−フェニルプロピル)−1H−イミダゾル−5−イル]−ピリジン(化合物2)
実施例1の手順に従いかつ適切な出発原料、化合物および試薬を置き換えて、化合物2もまた製造した;mp.126.6−127.6℃;MS 467(MH+)。
生物学的実施例
以前に論考されたとおり、酵素p38の活性を阻害する作用物質は、炎症性サイトカインTNF−αおよびIL−1の産生を阻害する。本発明の化合物の生物学的活性をインビトロおよびインビボアッセイにより立証した。
【0070】
実施例3
本発明の化合物を、以下のとおりヒト血液から得られた末梢血単核細胞(「PBMC」)を使用するインビトロ全細胞アッセイにて、p38の活性を阻害するそれらの能力について測定した。新たに得られた静脈血をヘパリンで抗凝固処理し、等しい容量のリン酸緩衝生理的食塩水(「PBS」)で希釈し、そして滅菌管もしくは他の容器に入れた。この混合物のアリコート(30mL)を、フィコール−ハイパーク(Ficoll−Hypaque)(15mL)で下に敷かれた遠心管に移した。準備された管を、400×gでブレーキ操作を用いずに室温で30分間遠心分離した。単核細胞のバンドの上の血小板層のおよそ1/2ないし2/3をピペットで取り出した。単核細胞層の大部分を、ピペットを使用して慎重に取り出し、そしてこれらのPBMCをPBSで希釈し、かつ、600×gで15分間回転した。生じるPBMCを別の部分のPBSで洗浄し、そして400×gで室温で10分間回転した。回収されたペレットを、低エンドトキシンRPMI/1%FCS培地で希釈し、そして0.5〜2.0×106個PMBC/mLの細胞濃度を生じた。少量の該懸濁物を血球計数器上で計数するために取り出し、そして残存する調製物を200×gで室温で15分間遠心分離した。回収された、ペレットにされたPMBCを、1.67×106個/mLの濃度にRPMI/1%FCSに再懸濁した。
【0071】
アッセイを実施するために、PBMC懸濁物(180μL)を96穴平底マイクロタイタープレートの二重のウェルに移し、そして37℃で1時間インキュベートした。試験化合物の溶液(10μL:所望の最終濃度の20倍で調製された)を各ウェルに添加し、そしてプレートを37℃で1時間インキュベートした。RPMI/1%FCS中のLPS(200ng/mL)の溶液(10μL)を添加し、そしてウェルを37℃で一夜インキュベートした。上清(100μL)を各ウェルから取り出し、そしてRPMI/1%FCS(400μL)で希釈した。サンプルを、商業的ELISAキット(ジェンザイム(Genzyme))を使用してTNF−αについて分析し、表Aに示されるところのデータをもたらした。
【0072】
実施例4
LPSに誘導されるTNF−α産生を阻害する式Iの化合物の能力を、以下のインビボげっ歯類アッセイで立証した。マウス(BALB/cJ雌性、ジャクソン ラボラトリーズ(Jackson Laboratories))もしくはラット(ルイス(Lewis)雄性、チャールズ リバー(Charles River))は、5〜10mL/kgの試験化合物の5〜50mg/kgでの経口投与前に30分間絶食させた。投与30分後、動物にLPSを1mg/kgで腹腔内に注入し、そしてそれらのケージに1時間戻した。動物をCO2により麻酔し、心穿刺により放血し、そして全血を収集した(0.1〜0.7mL)。血液を凝固させ、そして血清を遠心管に移した。このサンプルを遠心分離し、血清を収集し、分注しそして−80Cで凍結させた。サンプルを、TNF−αについての商業的ELISA(マウスTNF−αについてエンドゲン(Endogen)、およびラットTNF−αについてバイオソース(Biosource))により試験して、表Aに示されるところのデータをもたらした。
【0073】
【表1】
Claims (36)
- 式I
R1はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)よりなる群から選択され;
R2はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
R3は水素、C1−5アルキル、アリールC1−5アルキル(ここでアリールはC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、SEM、C1−5アルキルカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;
Aは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される5ないし7員のヘテロシクリル環であり;ここで該環は1個の環炭素原子での1個の不飽和結合の結合を有し;該環炭素の結合に隣接するWから選択される1個の置換基で置換される1個の環窒素原子を有し;該環炭素の結合に隣接する1個の環炭素原子を有し;場合によっては、隣接する環メンバー間で環中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;ならびに、場合によっては、O、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2個の環メンバーを有し;
Wは水素、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリールC1−5アルキルならびにヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基であり;ならびに
Xは、C1−5アルキル、C1−5アルケニル、C1−5アルキニル、C1−5アルコキシ、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリール、アリールC1−5アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基である]
の化合物;
ならびにその製薬学的に許容できる塩。 - R1がフェニル(C1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換される)である、請求項1記載の化合物。
- R1が、ハロゲンから選択される置換基で置換されるフェニルである、請求項2記載の化合物。
- R1が、フッ素で置換されるフェニルである、請求項1記載の化合物。
- R2がヘテロアリール(ここでヘテロアリールが5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換される)である、請求項1記載の化合物。
- R2が、C1−5アルキルから選択される1個の置換基で場合によっては置換される2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、4−ピロリニル、5−ピロリニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル、5−イミダゾリニル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−ピラゾリニル、4−ピラゾリニル、5−ピラゾリニル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、4−1,2,3−オキサジアゾリル、5−1,2,3−オキサジアゾリル、4−1,2,3−トリアゾリル、5−1,2,3−トリアゾリル、2−1,3,4−チアジアゾリル、5−1,3,4−チアジアゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピラジニルおよび2−1,3,5−トリアジニルよりなる群から選択される、請求項5記載の化合物。
- R2が4−ピリジニル、4−ピリミジニルおよび(2−ブチル)ピリジン−4−イルよりなる群から選択される、請求項6記載の化合物。
- R3が、水素、C1−5アルキルならびにアリールC1−5アルキル(ここでアリールは、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- R3が、水素およびフェニルC1−5アルキル(ここでフェニルはC1−5アルコキシから選択される1個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される、請求項8記載の化合物。
- R3がベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルよりなる群から選択される、請求項9記載の化合物。
- Aが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−1H−アゼピン、ヘキサヒドロ−1H−1,3−ジアゼピン、ヘキサヒドロ−1,3−オキサゼピン、ヘキサヒドロ−1,3−チアゼピンおよびヘキサヒドロ−1H−1,3,5−トリアゼピンよりなる群から選択される、請求項1記載の化合物。
- Aが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される、請求項11記載の化合物。
- Wが、水素、C1−5アルキル、ならびにC1−5アルコキシ(ここで前述の置換基のいずれのC1−5アルキルもハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)およびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基である、請求項1記載の化合物。
- Wが水素およびC1−5アルキルよりなる群から選択される置換基である、請求項13記載の化合物。
- Wが、水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチルよりなる群から選択される置換基である、請求項14記載の化合物。
- Xが、C1−5アルキル、C1−5アルケニル、C1−5アルキニル、C1−5アルコキシおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基である、請求項1記載の化合物。
- XがC1−5アルキルから選択される置換基である、請求項16記載の化合物。
- Xが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチルよりなる群から選択される置換基である、請求項17記載の化合物。
- 式II
Yは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖であり;ここでアルケニレンおよびヘテロアルケニレン鎖は隣接するメンバー間で鎖中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;また、ここでヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレン鎖はO、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2メンバーを有し;ならびに
全部の他の置換基は以前に定義されたとおりである;
の中間体化合物を、
適切な溶媒中H2N(W)から選択される過剰の化合物を使用するアンモニア分解により転化して、式IIIの二級アミン中間体を形成させること;ならびに
を含んで成る、式I
R1はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)よりなる群から選択され;
R2はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
R3は水素、C1−5アルキル、アリールC1−5アルキル(ここでアリールは、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、SEM、C1−5アルキルカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;
Aは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される5ないし7員のヘテロシクリル環であり;ここで該環は1個の環炭素原子での1個の不飽和結合の結合を有し;該環炭素の結合に隣接するWから選択される1個の置換基で置換される1個の環窒素原子を有し;該環炭素の結合に隣接する1個の環炭素原子を有し;場合によっては、隣接する環メンバー間で環中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;ならびに、場合によっては、O、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2個の環メンバーを有し;
Wは水素、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリールC1−5アルキルならびにヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし3個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基であり;
Xは、C1−5アルキル、C1−5アルケニル、C1−5アルキニル、C1−5アルコキシ、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アミノC1−5アルキル(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)、アリール、アリールC1−5アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−5アルキル(ここで前述の置換基のいずれのアリール、ヘテロアリールおよびC1−5アルキル部分も、ハロゲン、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)ならびにニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択される置換基である]
の化合物;
ならびにその製薬学的に許容できる塩
の製造方法。 - Yが、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である、請求項21記載の方法。
- Yが未置換の3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である、請求項22記載の方法。
- 式II
R1はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)よりなる群から選択され;
R2はフェニル(C1−5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から独立に選択される1ないし5個の置換基で場合によっては置換され)ならびにヘテロアリール(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有しかつC1−5アルキルおよびハロゲンよりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から選択され;
R3は水素、C1−5アルキル、アリールC1−5アルキル(ここでアリールは、C1−5アルキル、C1−5アルコキシ、ハロゲンおよびアミノ(ここでアミノはC1−5アルキルから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換され)よりなる群から独立に選択される1ないし4個の置換基で場合によっては置換され)、ヘテロアリールC1−5アルキル(ここでヘテロアリールは5ないし6個の環原子を含有し)、アミノC1−5アルキル、ジアミノC1−5アルキル、フタルイミドC1−5アルキル、スクシンイミドC1−5アルキル、SEM、C1−5アルキルカルボニル、C1−5アルキルカルボニルC1−5アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールC1−5アルキルオキシカルボニルならびにアリールオキシカルボニルC1−5アルキルよりなる群から選択され;ならびに
Yは、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンもしくはヘテロアルケニレン鎖であり;ここでアルケニレンおよびヘテロアルケニレン鎖は隣接するメンバー間で鎖中に形成される1もしくは2個の二重結合を有し;また、ここでヘテロアルキレンおよびヘテロアルケニレン鎖はO、NおよびSよりなる群から独立に選択される1もしくは2メンバーを有するが;
但し、Yは(CH2)3から選択されることができない、
の中間体化合物;
およびその製薬学的に許容できる塩。 - Yが、Xから独立に選択される1ないし2個の置換基で場合によっては置換される4ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である、請求項24記載の化合物。
- Yが未置換の3ないし5メンバーの直鎖状アルキレン鎖である、請求項25記載の方法。
- 請求項1記載の化合物および製薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤を含んで成る製薬学的組成物。
- 請求項19記載の化合物および製薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤を含んで成る製薬学的組成物。
- 請求項20記載の化合物および製薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤を含んで成る製薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物を有効用量で哺乳動物に投与することを含んで成る、サイトカイン関連疾患の治療方法。
- 請求項27記載の製薬学的組成物を有効用量で哺乳動物に投与することを含んで成る、サイトカイン関連疾患の治療方法。
- 請求項1記載の化合物が経口で投与され、かつ、有効用量が約0.1mg/kg/日から約100mg/kg/日までである、請求項30記載の方法。
- 有効用量が約0.1mg/kg/日から約50mg/kg/日までである、請求項32記載の方法。
- サイトカイン関連疾患が関節炎である、請求項30記載の方法。
- 請求項1記載の化合物が経口で投与され、かつ、有効用量が約0.1mg/kg/日から約100mg/kg/日までである、請求項34記載の方法。
- 有効用量が約0.1mg/kg/日から約50mg/kg/日までである、請求項35記載の方法。
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