DE69628019T2

DE69628019T2 - Chinolone und deren therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE69628019T2
Application number: DE69628019T
Authority: DE
Inventors: Colin Steven BEASLEY; Gary John MONTANA; Joan Hazel DYKE; Findlay Alan HAUGHAN; Ann Karen RUNCIE; Thomas David MANALLACK; Martin George BUCKLEY; James Robert MAXEY; Jayne Hannah KENDALL; Douglas Andrew BAXTER
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2016-08-03
Also published as: EP0841929B1; CA2225552A1; MX9800922A; DE69628019D1; US5891878A; DK0841929T3; ATE239477T1; AU696390B2; JPH11513021A; ES2193252T3; EP0841929A1; PT841929E; AU6626396A; WO1997004779A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die therapeutische Verwendung von Chinolonderivaten und bestimmte neue Verbindungen.
Hintergrund der Endung
Chinolonverbindungen sind vorwiegend als antibakterielle Mittel bekannt (vgl. JP-A-05025162, US-A-5037834, EP-A-0420069, WO-A-9410163, JP-A-02040379, EP-A-0343560, DE-A-3816119, EP-A-0304158 und DE-A-3641312) oder als antivirale Mittel (US-A-4959363), jedoch auch als Inhibitoren von 5-Lipoxygenase (JP-A-02124871), Kardiotonika und Vasodilatatoren (JP-A-01061461) und 5-HT₃ Antagonisten zur Behandlung von peripheren Störungen, die mit Schmerzen verbunden sind (WO-A-9501793 und GB-A-2236751). Keine dieser Druckschriften beschreibt die Eignung als PDE IV-Inhibitoren.
Phosphodiesterasen regulieren die cyclischen AMP/GMP-Konzentrationen. Es wurde gezeigt, dass Phosphodiesterase IV (PDE IV) ein wichtiger Regulator von cyclischem AMP in der glatten Atemmuskulatur und in entzündlichen Zellen darstellt (vgl. Torphy und Cieslinski, Molecular Pharmacology, Bd. 37 (1990), S. 206; Dent et al., British Journal of Pharmacology, Bd. 90 (1990), S. 163). Inhibitoren von Phosphodiesterase IV wurden als Bronchodilatatoren und als prophylaktische Mittel bei Asthma, als Mittel zur Hemmung der Anreicherung von Eosinophilen und der Funktionsweise von Eosinophilen (vgl. z.B. Gembycz und Dent, Clinical and Experimental Allergy, Bd. 22 (1992), S.337) und zur Behandlung anderer Krankheiten und Zustände verwendet, die durch eine Ätiologie unter Einschluss einer morbiden Anreicherung von Eosinophilen gekennzeichnet sind oder eine derartige Ätiologie aufweisen. Inhibitoren von PDE IV werden auch bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, proliferativen Hautkrankheiten und Zuständen, die mit einer zerebralen Stoffwechselstörung verbunden sind, eingesetzt.
Beim Tumor-Nekrosefaktor (TNF) handelt es sich um ein Serum-Glycoprotein. Es wird angenommen, dass eine übermäßige oder ungeregelte TNF-Bildung bei der Vermittlung oder Verschärfung einer Anzahl von Krankheiten beteiligt ist: rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis gichtartige Arthritis und andere arthritische Zustände; Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündungen, Silikose, pulmonale Sarkoidose, Knochenresorptions krankheiten, Reperfusionsschädigungen, Graft-versus-Host-Reaktionen, Fremdtransplantatabstoßungen, Fieber und Myalgien aufgrund von Infektionen, wie Grippe, Kachexie infolge von Infektionen oder malignen Erscheinungen, Kachexie infolge des humanen Immunschwächesyndroms (AIDS), AIDS, ARG (AIDS- verwandter Komplex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, ulzerative Kolitis oder Pyrese, zusätzlich zu einer Anzahl von Autoimmunkrankheiten, wie Multiple Sklerose, autoimmuner Diabetes und systemischer Lupus erythematosus.
AIDS beruht auf der Infektion von T-Lymphozyten mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Es wurden mindestens drei Typen oder Stämme von HIV identifiziert, d.h. HIV-1, HIV-2 und HIV-3. Als Folge einer HIV-Infektion wird eine durch T-Zellen vermittelte Immunität behindert und die infizierten Personen zeigen schwere opportunistische Infektionen und/oder unübliche Neoplasmen. Der Eintritt von HIV in die T-Lymphozyten erfordert die Aktivierung der T-Lymphozyten. Viren, wie HIV-1 oder HIV-2 infizieren T-Lymphozyten nach einer Aktivierung von T-Zellen. Eine derartige Expression und/oder Replikation von Virusprotein wird durch eine derartige Aktivierung von T-Zellen vermittelt oder aufrecht erhalten. Nachdem ein aktivierter T-Lymphozyt mit HIV infiziert ist, muss der T-Lymphozyt weiter in einem aktivierten Zustand gehalten werden, um eine HIV-Genexpression und/oder HIV-Replikation zu ermöglichen.
Cytokine, speziell TNF, sind an der durch aktivierte T-Zellen vermittelten HIV-Proteinexpression und/oder Virusreplikation beteiligt, indem sie eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Aktivierung von T-Lymphozyten spielen. Daher unterstützt eine Störung der Cytokin-Aktivität, z.B. durch Hemmung der Bildung von Cytokinen, insbesondere TNF, bei einer mit HIV infizierten Person eine Begrenzung der Aktivierung von T-Zellen, wodurch das Übergreifen der HIV-Infektivität auf vorher nicht-infizierte Zellen vermindert wird, was es ermöglicht, das Fortschreiten der durch die HIV-Infektion hervorgerufene Immun-Fehlfunktion zu verlangsamen oder zu beseitigen. Monozyten, Makrophagen und verwandte Zellen, wie Kupffer- und Gliazellen, sind ebenfalls bei der Aufrechterhaltung der HIV-Infektion beteiligt. Diese Zellen stellen ebenso wie T-Zellen Ziele der viralen Replikation dar. Der Grad der viralen Replikation hängt vom Aktivierungszustand der Zellen ab (vgl. Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Bd. 57, (1989)). Von Monokinen, wie TNF, wurde gezeigt, dass sie die HIV-Replikation in Monozyten und/oder Makrophagen aktivieren (vgl. Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Bd. 87 (1990), S. 782-784). Daher unterstützt eine Hemmung der Bildung oder Aktivität von Monokinen eine Begrenzung des HIV-Fortschreitens, wie vorstehend für T-Zellen ausgeführt wurde.
TNF ist auch in verschiedenen Rollen bei anderen viralen Infektionen beteiligt, z.B. bei Infektionen mit Cytomegalovirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und Herpesvirus, und zwar aus ähnlichen Gründen, wie sie vorstehend aufgeführt wurden.
TNF ist auch bei Hefe- und Pilzinfektionen beteiligt. Speziell wurde von Candida albicans gezeigt, dass es in vitro die TNF-Bildung in humanen Monozyten und natürlichen Killerzellen induziert (vgl. Riipi et al., Infection and Immunity, Bd. 58 (9) (1990), S. 2750-2754; und Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, Bd. 164 (1991), S. 389-395. Diesbezüglich wird auch auf Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 35 (10) (1991), S. 2046-2048, und Luke et al., Journal of Infectious Diseases, Bd. 162 (1990), S. 211-214, verwiesen).
Die Fähigkeit zur Bekämpfung der nachteiligen Wirkungen von TNF wird durch die Verwendung von Verbindungen mit Hemmwirkung gegen TNF bei Säugetieren, die einer derartigen Anwendung bedürfen, gefördert. Es besteht ein Bedürfnis nach Verbindungen, die sich zur Behandlung von durch TNF vermittelten Krankheitszuständen, die durch die übermäßige und/oder unregulierte Bildung von TNF verschärft oder verursacht werden, eignen.
US-A-4786644 beschreibt verschiedene Verbindungen, einschließlich Chinolon-3-carboxamide. Diese Verbindungen weisen ferner einen Arylsubstituenten in der 1-Stellung auf.
US-A-4621088 beschreibt 1-Ethylchinolon-3-carboxamide und heterocyclische Analoge davon mit einem Acylsubstituenten an der Carboxamidgruppe. Beim Acylsubstituenten kann es sich um Cyclohexylmethyl mit einer COOH-Gruppe handeln. Für diese Verbindungen wird eine antiallergische Wirkung angegeben.
US-A-3524858 und GB-A-1191443 beschreiben unter anderem 1-Alkylchinolon-3-carboxamide mit einem Aryl- oder Aralkylsubstituenten an der Carboxamidgruppe. Für diese Verbindungen wird eine antivirale Aktivität angegeben.
Es sind weitere Chinolon-3-carboxamide bekannt, bei denen sich ein gegebenenfalls substituierter Phenylsubstituent an der Carboxamidgruppe befindet. Keine dieser Druckschriften erwähnt die Eignung als PDE IV-Inhibitoren.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verbindungen (von denen zahlreiche neu sind), die erfindungsgemäß zur Behandlung von Krankheitszuständen verwendet werden können, z.B. von Krankheitszuständen, die mit Proteinen in Zusammenhang stehen, die eine zelluläre Aktivität vermitteln, indem sie beispielsweise den Tumor-Nekrosefaktor hemmen oder indem sie Phosphodiesterase IV hemmen. Erfindungsgemäß handelt es sich dabei um Verbindungen der Formel (I):
worin
R¹ C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkylcycloalkyl, C_1–6-Alkylheterocyclo, C_1–6-Alkylaryl oder C_1–6-Alkylheteroaryl bedeutet, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Substituenten substituiert ist, die unter Halogen, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1–6-Alkylester oder C_1–6-Alkylamide davon), C_1–6-Alkyl, NR⁹R¹⁰ und SO₂NR¹R¹² ausgewählt sind;
R³ Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder C_3–10-Cycloalkyl bedeutet, wobei an jeden dieser Reste gegebenenfalls ein zweiter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring ankondensiert ist und wobei der oder die Ringe gegebenenfalls an einer beliebigen verfügbaren Position durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die unter Halogen, C_1–6-Alkoxy, OH, CN, COOH (oder C_1–6-Alkylester oder C_1–6-Alkylamide davon), C_1–6-Alkyl, C_1–6-Halogenalkyl, NR⁹R¹⁰, SO₂NR¹¹ R¹², Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclo ausgewählt sind;
Y die Bedeutung O oder S hat;
R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils N, Halogen, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1–6-Akylester oder C_1–6-Alkylamide davon), NR⁹R¹⁰ oder C_1–6-Alkyl bedeuten, wobei Alkyl gegebenenfalls durch Halogen, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO²H (oder C_1–6-Alkylester oder C_1–6-Alkylamide davon), NR⁹R¹⁰ oder SO₂NR¹¹R¹² substituiert ist oder beliebige zwei benachbarte Gruppen R⁴ bis R⁷ und die C-Atome, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 0, 1 oder 2 Heteroatomen bilden;
R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils N, C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, COCF₃, SO₂CF₃, Cycloalkyl, C_1–6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C_1–6-Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl oder C_1–6-Alkylsulfonyl bedeuten; oder NR⁹R¹⁰ einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, wie einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring bedeuten;
R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und jeweils N, C_1–6-Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten; und
n = 0–3;
oder um ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Hydrat oder eine Kombination davon.
Verbindungen gemäß US-A-4621088 sind ausgenommen. Verbindungen gemäß US-A-3524858 und GB-A-1191443 sind von den Ansprüchen als Verbindungen an sich ausgenommen. Bekannte N-Arylchinolon-3-carboxamide sind ausgenommen, werden aber bezüglich ihrer ersten therapeutischen Verwendung beansprucht.
Beschreibung der Erfindung
Bestimmte Verbindungen der Formel I werden bevorzugt; vgl. beispielsweise den Anspruch 2 und dergleichen.
Zu geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören pharmazeutisch verträgliche Basensalze und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Bestimmte Verbindungen der Formel (I), die eine saure Gruppe enthalten, bilden Basensalze. Zu geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Basensalzen gehören Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natriumsalze, oder Salze mit organischen Aminen, z.B. mit Ethylendiamin.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I), die eine Aminogruppe enthalten, bilden Säureadditionssalze. Zu geeigneten Säureadditionssalzen gehören pharmazeutisch verträgliche anorganische Salze, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borate, Hydrochloride und Hydrobromide, und Säureadditionssalze mit pharmazeutisch verträglichen organischen Säuren, wie Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Methansulfate, α-Ketoglutarate, α-Glycerophosphate und Glucose-1-phosphate. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) werden unter Anwendung herkömmlicher Verfahrensweisen hergestellt.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass einige der Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer tautomeren Form vorliegen können. Die Erfindung umfasst sämtliche tautomeren Formen.
Es ist ersichtlich, dass einige der erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehr asymmetrisch substituierte Kohlenstoff- und/oder Schwefelatome enthalten können. Das Vorliegen von einem oder mehreren asymmetrischen Zentren in einer Verbindung der Formel (I) kann zu Stereoisomeren führen. In sämtlichen Fällen ist die Erfindung so zu verstehen, dass sie alle diese Stereoisomeren umfasst, einschließlich die Enantiomeren und Diastereoisomeren sowie Gemische, die razemische Gemische davon umfassen.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst bei alleiniger Verwendung oder bei Verwendung als Teil einer weiteren Gruppe geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Ausdruck Halogenalkyl bedeutet eine Alkylgruppe gemäß der vorstehenden Definition, die durch ein oder mehr Halogenatome (wobei Halogen die vorstehende definierte Bedeutung hat), substituiert ist. Cycloalkyl umfasst ein nicht-aromatisches, cyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der cyclisches Alkylrest kann gegebenenfalls teilweise ungesättigt sein. Alkylcycloalkyl bedeutet eine Alkylcycloalkylgruppe, wobei Alkyl und Cycloalkyl der vorstehenden Definition entsprechen. Alkoxy bedeutet eine Alkyl-O-gruppe, in der die Alkylgruppe der vorstehenden Definition entspricht. Alkylamid umfasst sowohl Monoalkyl- als auch Dialkylamide, bei denen die Alkylgruppen (gemäß der vorstehenden Definition) gleich oder verschieden sein können. Alkylcarbonyl bedeutet eine Alkyl-CO-gruppe, wobei die Alkylgruppe der vorstehenden Definition entspricht. Aryl bedeutet carbocyclische Reste mit einem Gehalt an etwa 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Alkylaryl bedeutet eine Alkylarylgruppe, wobei Aryl und Alkyl die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben. Heteroaryl bedeutet ein etwa 5- bis etwa 10-gliedriges aromatisches, monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, in dem ein oder mehr Atome im Ringsystem ein von Kohlenstoff abweichendes Element, das unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, bedeuten. Heterocyclo bedeutet ein etwa 5- bis etwa 10-gliedriges, gesättigtes oder teilweise gesättigtes, monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, wobei es sich bei einem oder mehreren der Atome im Ringsystem um ein von Kohlenstoff abweichendes Element, das unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt ist, handelt. Ein carbocyclisches Ringsystem bedeutet ein monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem mit etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen. Ein derartiger Ring kann gesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch sein. Alkylheteroaryl bedeutet eine Alkylheteroarylgruppe, wobei Alkyl und Heteroaryl die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben. Alkylheterocyclo bedeutet eine Alkylheterocyclogruppe, wobei Alkyl und Heterocyclo die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben. Arylcarbonyl bedeutet eine Aryl-CO-gruppe. Arylsulfonyl bedeutet eine Aryl-SO₂-gruppe. Alkylsulfonyl bedeutet eine Alkyl-SO₂-gruppe. Alkoxycarbonyl bedeutet eine Alkoxy-CO-gruppe.
In sämtlichen Fallen umfasst R¹ eine Alkylkette. Die Kette ist gegebenenfalls durch Cycloalkyl; Heterocyclo, Aryl oder Heteroaryl substituiert. Die gesamte Gruppe R¹ kann dann gegebenenfalls gemäß der vorstehenden Definition durch Halogen und dergleichen substituiert sein.
Durch "TNF vermittelte Krankheiten oder Krankheitszustände" bedeuten beliebige und sämtliche Krankheitszustände, bei denen TNF eine Rolle spielt, wobei entweder TNF selbst erzeugt wird oder TNF die Freisetzung eines weiteren Cytokins, z.B. (ohne Beschränkung hierauf) von IL-1 oder IL-6, hervorruft. Ein Krankheitszustand, bei dem beispielsweise IL-1 eine Hauptkomponente darstellt und deren Bildung oder Wirkung in Reaktion auf TNF verschärft wird oder dieses sezerniert wird, ist daher als ein durch TNF vermittelter Krankheitszustand anzusehen. Da TNF-β (auch als Lymphotoxin bekannt) eine strukturelle Homologie zu TNF-α (auch als Cachectin bekannt) aufweist und da diese beiden Produkte ähnliche biologische Reaktionen herbeiführen und an den gleichen zellulären Rezeptor binden, werden sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gehemmt und werden somit hier gemeinsam als "TNF" bezeichnet, sofern nichts anderes angegeben ist.
PDE IV-Inhibitoren eignen sich zur Behandlung einer Vielzahl von allergischen und entzündlichen Krankheiten, wozu folgende Krankheiten gehören: Asthma, chronische Bronchitis, atopische Dermatitis, atopische Ekzeme, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Frühjahrskatarrh, Augenentzündung, allergische Augenreaktionen, eosinophiles Granulom, Psoriasis, Bechet-Krankheit, Erythematosis, anaphylaxieähnliche Purpura-Nephritis, Gelenkentzündungen, Arthritis, rheumatoide Arthritis und andere arthritische Zustände, wie rheumatoide Spondylitis und Osteoarthritis, septischer Schock, ulzerative Kolitis, Morbus Crohn, Reperfusionsschädigungen des Myokards und des Gehirns, chronische Glomerulonephritis, endotoxischer Schock und Atemnotsyndrom bei Erwachsenen. Ferner eigenen sich PDE IV-Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes insipidus und Zuständen in Verbindungen mit einer zerebralen Stoffwechselhemmung, wie zerebrale Senilität, senile Demenz (Alzheimer-Krankheit), Gedächtnisstörungen bei Parkinson-Krankheit, Depressionen und Multiinfarkt-Demenz. PDE IV-Inhibitoren eignen sich auch bei Zuständen, die durch eine Neuroschutzwirkung gebessert werden, z.B, bei Herzstillstand, Schlaganfall und intermittierendem Hinken. Ferner können sich PDE IV-Inhibitoren als gastrische Schutzmittel eignen. Eine spezielle Ausführungsform der erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren besteht in der Behandlung von Asthma.
Bei Viren, deren Behandlung hier in Frage kommt, handelt es sich um Viren, die TNF infolge einer Infektion bilden oder die gegenüber einer Hemmung, z.B. aufgrund einer verminderten Replikation, in direkter oder indirekter Weise durch TNF-Inhibitoren der Formel (I) empfindlich sind. Zu derartigen Viren gehören (ohne Beschränkung hierauf) HIV-1, HIV-2 und HIV-3, Cytomegalovirus (CMV), Influenzavirus, Adenovirus und Viren der Herpes-Gruppe, z.B. (ohne Beschränkung hierauf) Herpes zoster und Herpes simplex.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei einer veterinärmedizinischen Behandlung von Tieren, die einer Hemmung der TNF-Bildung bedürfen, verwendet werden. Zu TNF-vermittelten Tierkrankheiten, die einer therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung zugeführt werden können, gehören beispielsweise die vorerwähnten Krankheiten und insbesondere aber virale Infektionen. Zu Beispielen für derartige Viren gehören das feline Immunschwächevirus (FIV) oder andere infektiöse Retroviren, wie das infektiöse Pferdeanämievirus, das Arthritisvirus von Ziegen, das Visna-Virus, das Maedi-Virus und andere Lentiviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Behandlung von Parasiten-, Hefe- und Pilzinfektionen, wobei derartige Hefen und Pilze gegenüber einer Hochregelung durch TNF empfindlich sind oder in vivo eine TNF-Bildung hervorrufen. Ein bevorzugt zu behandelnder Krankheitszustand ist Pilz-Meningitis.
Die Verbindungen der Formel (I) liegen vorzugsweise in einer pharmazeutisch verträglichen Form vor. Unter einer pharmazeutisch verträglichen Form ist unter anderem ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad unter Ausschluss von normalen pharmazeutischen Additiven, wie Verdünnungsmitteln und Trägern, zu verstehen, wobei keine Materialien enthalten sind, die in normalen Dosierungen als toxisch angesehen werden. Ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad beträgt im allgemeinen mindestens 50% (unter Ausschluss von normalen pharmazeutischen Additiven), vorzugsweise 75%, insbesondere 90% und ganz besonders 95%.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einem beliebigen geeigneten, aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren und/oder nach den folgenden Verfahren, die selbst Gegenstand der Erfindung sind, hergestellt werden.
Somit lassen sich beispielsweise erfindungsgemäße Verbindungen nach dem folgenden Verfahren herstellen. In der nachstehenden Beschreibung und in den nachstehenden Formeln haben die Gruppen R¹ und dergleichen die vorstehend angegebenen Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist. Es ist darauf hinzuweisen, dass funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, die, in verschiedenen der nachstehend beschriebenen Verbindungen vorhanden sind und deren Beibehaltung erwünscht ist, möglicherweise vor der Durchführung jeglicher Umsetzung in geschützten Formen vorliegen müssen. In derartigen Fällen kann es sich in einer speziellen Reaktionsfolge bei der letzten Stufe um eine Entfernung der Schutzgruppe handeln. Dem Fachmann sind geeignete Schutzgruppen für derartige funktionelle Gruppen geläufig. In Bezug auf Einzelheiten wird auf "Protective Groups In Organic Synthesis", Wiley Interscience, T.W. Green, P.G.M. Wuts, verwiesen. So umfasst das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ eine CO₂H-gruppe enthält, die Schutzgruppenentfernung (beispielsweise durch Hydrolyse) von einer Verbindung der Formel (I), worin R⁴ die Bedeutung CO₂R hat, wobei R eine geeignete Schutzgruppe (z.B. Methyl) bedeutet.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) umfasst die Kupplung einer Säure der Formel (III)

oder eines aktivierten Derivats davon, mit einem Amin der Formel (IV)
R₃(CH₂)nNHr₂ (IV)
Amine der Formel (IV) stellen handelsübliche Verbindungen dar oder lassen sich leicht aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung von dem Fachmann geläufigen Verfahren erhalten. Einige der Amine der Formel (IV) werden zweckmäßigerweise durch reduktive Aminierung einer entsprechenden Carbonylverbindung mit einem geeigneten Amin hergestellt. Diese Aminierung kann unter beliebigen geeigneten standardmäßigen Bedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, durchgeführt werden.
Zu aktiven Derivaten von Säuren der Formel (III) gehören beispielsweise Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride.
Die Kupplungsreaktion kann unter Bedingungen, die für Aminierungsreaktionen dieses Typs üblich sind, durchgeführt werden. So kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel, z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei –30°C bis Umgebungstemperatur, beispielsweise bei –20 bis 0°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. einer organischen Base, wie einem Amin, z.B. Triethylamin oder einem cyclischen Amin, wie N-Methylmorpholin, durchgeführt werden. Bei Verwendung einer Säure der Formel (III) kann die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Diimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Triazols, wie 1-Hydroxybenzotriazol, durchgeführt werden. Alternativ kann die Säure mit einem Chlorameisensäureester, z.B. Chlorameisensäureethylester, vor der Umsetzung mit dem Amin der Formel (IV) umgesetzt werden.
Bei Säuren der allgemeinen Formel (III) handelt es sich entweder um handelsübliche Verbindungen oder diese lassen sich nach dem Fachmann geläufigen Verfahren herstellen, z.B. gemäß dem Verfahren von Kaminsky und Meltzer, J. Med. Chem., Bd. 11 (1968), S. 160-164. Dieses Verfahren umfasst die Hydrolyse des entsprechenden Ester der allgemeinen Formel (V)

worin R¹³ eine Alkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert.-Butyl bedeutet.
Verbindungen der Formel (V), in denen Y die Bedeutung S hat, lassen sich von entsprechenden Verbindungen, in denen Y die Bedeutung O hat, unter Anwendung üblicher Verfahren zur Sulfidierung derartiger Verbindungen ableiten. Geeignete Bedingungen umfassen beispielsweise die Umsetzung mit Phosphorpentasulfid (P₄S₁₀) in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, bei Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels. Die Rückflusstemperatur wird bevorzugt.
Ester der allgemeinen Formel (V), in denen Y die Bedeutung 0 hat, lassen sich durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (VI)

mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (VII)
R¹X (VII)
gemäß den Angaben von Kaminsky und Meltzer (a.a.O.), worin X eine geeignete austretende Gruppe bedeutet (z.B. ein Halogenid, wie ein Bromid oder einen Alkylsulfonatester, wie Trifluormethansulfonat), herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) lassen sich durch Cyclisierung eines Esters der Formel (VIII)

unter geeigneten üblichen Bedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, herstellen, z.B. gemäß den Angaben von Kaminsky und Meltzer, a.a.O. Zu geeigneten Bedingungen gehören beispielsweise das Erwärmen unter Rückfluss in einem eutectischen Gemisch aus Diphenylether und Biphenyl.
Verbindungen der Formel (VIII) lassen sich durch Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel (IX)

mit einem Dialkylalkoxyethylidenmalonat der allgemeinen Formel (X)

worin R₁₃ die vorstehend definierte Bedeutung hat und R₁₄ einen niederen Alkylrest, z.B. Methyl oder Ethyl, bedeutet, herstellen. Die Umsetzung zwischen (IX) und (X) kann unter geeigneten üblichen Bedingungen, die dam Fachmann geläufig sind, durchgeführt werden, beispielsweise gemäß den Angaben von Kaminsky und Meltzer, a.a.O. Beispielsweise kann die Umsetzung bei einer erhöhten Temperatur, z.B. 80–150°C, in einem inerten Lösungsmittel (wie Xylol) oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels gearbeitet wird.
Zahlreiche Verbindungen der Formeln (VII), (IX) und (X) sind handelsüblich oder lassen sich leicht aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung von dem Fachmann geläufigen Verfahren herstellen.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch durch Umwandlung anderer Verbindungen der Formel (I) herstellen. So lässt sich beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), in der R⁴ eine C_1–6-Alkoxygruppe bedeutet, durch eine entsprechende Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), in der R⁴ eine Hydroxylgruppe bedeutet, herstellen.
Beliebige Gemische von erhaltenen Endprodukten oder Zwischenprodukten lassen sich auf der Grundlage der physiko-chemischen Unterschiede der Bestandteile auf an sich bekannte Weise zu den reinen Endprodukten oder Zwischenprodukten auftrennen, beispielsweise durch Chromatographie, Destillation, fraktionierende Kristallisation oder durch Bildung eines Salzes, sofern diese Maßnahmen unter den gegebenen Umständen zweckmäßig oder möglich sind. Es ist darauf hinzuweisen, dass dann, wenn ein spezielles Stereoisomeres der Formel (I) benötigt wird, dieses durch herkömmliche Auftrenntechniken, wie Hochleistungs-Flüssigchromatographie, erhalten werden kann. Gegebenenfalls können jedoch entsprechende homochirale Ausgangsmaterialien in der Reaktionsfolge zur Bildung eines speziellen Stereoisomeren der Formel (I) eingesetzt werden.
Eine Verbindung der Formel (I) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können als solche oder vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, verabreicht werden.
Demzufolge wird erfindungsgemäß eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Der Wirkstoff kann für einen beliebigen geeigneten Verabreichungsweg zubereitet werden, wobei der bevorzugte Weg von der behandlungsbedürftigen Störung abhängt. Vorzugsweise liegt die Verbindung in einer Einheitsdosierungsform oder in einer Form, die ein humaner Patient durch Selbstmedikation in einer einzigen Dosis einnehmen kann, vor. Vorteilhafterweise eignet sich die Zusammensetzung für die orale, rektale, topische oder parenterale Verabreichung oder zur Verabreichung durch den Atmungstrakt. Die Präparate können so konzipiert werden, dass sie eine langsame Freisetzung des Wirkstoffes ergeben.
Der hier verwendete Ausdruck "parenteral" umfasst subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von Warmblütern, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen und dergleichen, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung des Menschen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Tütchen, Ampullen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Suppositorien, rekonstituierbaren Pulvern oder flüssigen Präparationen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Gegebenenfalls kommen auch topische Zubereitungen in Frage.
Um eine konsistente Verabreichung zu erreichen, liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise in Form einer Dosiseinheit vor. Dosiseinheitsformen für die orale Verabreichung können in Form von Tabletten und Kapseln vorliegen und können herkömmliche Zusatzstoffe enthalten, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettengleitmittel, z.B. Magnesiumstearat; Sprengmittel, z.B. Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaunlsulfat.
Die festen oralen Zusammensetzungen lassen sich nach herkömmlichen Verfahren zum Mischen, Füllen, Tablettieren oder dergleichen herstellen. Wiederholte Mischvorgänge können dazu herangezogen werden, den Wirkstoff in den gesamten Zusammensetzungen unter Verwendung großer Füllstoffmengen zu verteilen.
Bei derartigen Vorgängen handelt es sich selbstverständlich um herkömmliche Vorgänge. Die Tabletten können gemäß normaler pharmazeutischer Praxis mit einem Überzug versehen werden, z.B. mit einem erst im Darm löslichen Überzug.
Orale flüssige Präparate können beispielsweise in Form von Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder sie können als trockene Produkte dargereicht werden, die vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger zu rekonstituieren sind. Derartige flüssige Präparate können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel; z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel und hydrierte Speisefette; Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nicht-wässrige Träger (die Speiseöle umfassen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und gegebenenfalls herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe.
Die Zusammensetzungen können auch in geeigneter Weise zur Verabreichung durch den Atmungstrakt dargereicht werden, z.B. als Schnupfmittel oder als Aerosol oder Lösung für ein Zerstäubungsgerät, oder als ein mikrofeines Pulver zum Einblasen, allein oder in Kombination mit einem inerten Träger, wie Lactose. In einem derartigen Fall weisen die Wirkstoffteilchen in geeigneter Weise Durchmesser von weniger als 50 μm, z.B. 0,1 bis 50 μm, vorzugsweise weniger als 10 μm, z.B. 1 bis 10 μm, 1 bis 5 μm oder 2 bis 5 μm, auf. Gegebenenfalls können geringe Mengen anderer Antiasthmatika oder Bronchodilatatoren, z.B. sympathomimetische Amine, wie Isoprenalin, Isoetharin, Salbutamol, Phenylephrin oder Ephedrin; Corticosteroide, wie Prednisolon; und adrenaler Stimulantien, wie ACTH, zugesetzt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Dosiseinheitsformen hergestellt, indem man die Verbindung und einen sterilen Träger verwendet und je nach der eingesetzten Konzentration im Träger suspendiert oder löst. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für Injektionszwecke gelöst und vor dem Abfüllen in geeignete Fläschchen oder Ampullen und vor dem Verschließen durch Filtration sterilisiert werden.
Vorteilhafterweise können Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Pufferungsmittel, im Träger gelöst werden. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren werden, wonach das Wasser unter Vakuum entfernt wird. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung im Träger suspendiert wird und nicht aufgelöst wird. Eine Sterilisation kann dabei nicht durch Filtration vorgenommen werden. Die Verbindung lässt sich sterilisieren, indem man sie vor dem Suspendieren im sterilen Träger mit Ethylenoxid behandelt. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung mit einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Netzmittel versetzt, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzungen können 0,1 bis 99 Gew.-% und vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffes. enthalten, und zwar je nach dem Verabreichungsweg.
Die Verbindungen der Formel (I) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können als topische Zubereitungen in Kombination mit herkömmlichen topischen Trägern verabreicht werden.
Topische Zubereitungen können beispielsweise in Form von Salben, Cremes, Lotionen, imprägnierten Verbänden, Gelen, Gelstiften, Sprays und Aerosolen dargereicht werden. Sie können herkömmliche Additive, wie Konservierungsmittel, Lösungsmittel zur Unterstützung der Arzneistoffpenetration sowie erweichende Mittel in Salben und Cremes enthalten. Die Zubereitungen können verträgliche herkömmliche Träger, wie Creme- oder Salbengrundlagen und Ethanol- oder Oleylalkohol für Lotionen, enthalten.
Geeignete Creme-, Lotion-, Gel-, Stift-, Salben-, Sprüh- oder Aerosolzubereitungen, die für die Verbindungen der Formel (I) oder gegebenenfalls für ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet werden können, stellen herkömmliche, aus dem Stand der Technik bekannte Zubereitungen dar, wie sie beispielsweise in Standardwerken, wie Harry's Cosmeticology (erschienen bei Leonard Hill Books), Remington's Pharmaceutical Sciences und den Britischen und US-Pharmakopöen, beschrieben sind.
Geeigneterweise macht die Verbindung der Formel (I) oder gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon etwa 0,5 bis 20 Gew.-% der Zubereitung und insbesondere etwa 1 bis 10%, beispielsweise 2 bis 5%, aus.
Die Dosis der bei der Behandlung verwendeten erfindungsgemäßen Verbindung variiert in üblicher Weise je nach Schwere der Störungen, dem Gewicht des zu behandelnden Subjekts und der relativen Wirksamkeit der Verbindung. Als allgemeine Richtlinie können geeignete Dosiseinheiten von 0,1 bis 1000 mg, z.B. 0,5 bis 200, 0,5 bis 100 oder 0,5 bis 10 mg, wie 0,5, 1, 2, 3, 4 oder 5 mg, betragen. Derartige Dosiseinheiten können mehr als ein MaI pro Tag, z.B. 2, 3, 4, 5 oder 6 mal täglich und vorzugsweise 1 oder 2 mal täglich verabreicht werden, so dass die gesamte tägliche Dosis bei einer erwachsenen Person von 70 kg im Bereich von etwa 0,1 bis 1000 mg liegt, d.h. im Bereich von etwa 0,001 bis 20 mg/kg/Tag, z.B. 0,007 bis 3, 0,007 bis 1,4, 0,007 bis 0,14 oder 0,01 bis 0,5 mg/kg/Tag, z.B. 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 oder 0,2 mg/kg/Tag. Eine derartige Therapie kann sich über Wochen oder Monate erstrecken.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" sind Materialien zu verstehen, die sich sowohl für humanmedizinische als auch für veterinärmedizinische Zwecke eignen. Für die Verbindungen der Formel (I) wurden in den vorerwähnten Dosisbereichen keine toxischen Wirkungen festgestellt.
Die folgenden Ausführungen erläutern die Erfindung. "Kaminsky und Meltzer" bezieht sich auf J. Med. Chem., Bd. 11 (1968), S. 160.
Zwischenprodukt 1
Ethyl-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Kaminsky und Meltzer hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,30 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,35 (dd, 1H), 8,75 (s, 1H)
Zwischenprodukt 2
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (5,0 g) in THF (50 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-monohydrat (1,71 g) in Wasser (50 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Sodann wurde das TNF unter Vakuum entfernt. Die verbleibende Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffes (4,5 g).
¹N-NMR (200 MHz, DMSO) 1,85 (t, 3H), 5,00 (q, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,80 (dd, 1H), 9,45 (s, 1H), 15,60 (s, 1H)
Zwischenprodukt 3
1-Ethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Kaminsky und Meltzer hergestellt.
¹N-NMR (200 MHz, DMSO) 1,65 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,82 (s, 1H)
Zwischenprodukt 4
Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[(4-pyridyl)-methyl]-3-chinolincarboxylat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Kaminsky und Meltzer hergestellt.
TLC Rf = 0,45 (10% MeOH/CH₂Cl₂)
Zwischenprodukt 5
6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[(4-pyridyl)-methyl]-3-chinolincarbonsäure
Eine Lösung des Zwischenprodukts 4 (0,5 g) in THF (12 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-monohydrat (0,13 g) in Wasser (12 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Sodann wurde das THF unter Vakuum entfernt. Die restliche Lösung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und sodann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines hellbraunen kristallinen Feststoffes.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 6,18 (s, 2H), 7,75 (m, 4H), 8,10 (dd, 1H), 8,80 (d, 2H), 9,32 (s, 1H)
Zwischenprodukt 6
Ethyl-1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-3-chinolincarboxylat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Kaminsky und Meltzer hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,45 (t, 3H), 1,65 (t, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)
Zwischenprodukt 7
1-Ethyl-l,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Eine Lösung des Zwischenprodukts 6 (1,10 g) in THF (300 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-monohydrat (3,0 g) in Wasser (300 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt. Sodann wurde das THF unter Vakuum entfernt. Die verbleibende Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines hellbraunen kristallinen Feststoffes.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,65 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 15,45 (s, 1H)
Zwischenprodukt 8
3-Ethyl-[1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-(trifluormethyl)-chinolin]-carboxylat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Kaminsky und Meltzer hergestellt.
TLC Rf = 0,53 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
IR (Nujol)/cm^–1 1729, 1692 (C=O).
Zwischenprodukt 9
1-Ethyl-4-hydroxy-6-(trifluormethyl)-chinolin-3-carboxylat
Eine Lösung des Zwischenprodukts 8 (20 g) in THF (533 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-monohydrat (5,24 g) in Wasser (533 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Sodann wurde das THF unter Vakuum entfernt. Die verbleibende Suspension wurde mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man erhielt einen gebrochen weißen festen Niederschlag. Dieser Feststoff wurde aus wässrigem DMF umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung (13,65 g) in Form eines beigefarbenen kristallinen Feststoffes.
IR (Nujol)/cm^–1 1725, 1614 (C=O).
F. = 211–213°C.
Zwischenprodukt 10
Ethyl-1-ethyl-1,4-dihydro-4-thiocarbonyl-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxylat
Das Zwischenprodukt 8 (500 mg), Pyridin (5 ml) und Phosphorpentasulfid (463 mg) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre vereinigt. Das Gemisch wurde 2 Stunden und 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch in Wasser (50 ml) gegossen und mit einem Eisbad gekühlt. Der erhaltene braune Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffes.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) 1,4 (t, 3H), 1,6 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H)
Zwischenprodukt 11
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-thiocarbonyl-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarbonsäure
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 10 auf ähnliche Weise wie das Zwischenprodukt 9 hergestellt.
1 H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,5 (t, 3H), 4,75 (q, 2H), 8,2–8,4 (m, 2H), 9,2 (br s, 1H), 9,3 (s, 1H)
Beispiel 1
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Das Zwischenprodukt 9 (0,5 g) und CH₂Cl₂ (16,3 ml) wurden unter Stickstoff vereinigt und auf 0°C gekühlt. Sodann wurden Triethylamin (0,27 ml). und hierauf Chlorameisensäureisopropenylester (0,21 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Sodann wurde 4-(2-Aminoethyl)-pyridin (0,23 ml) zugegeben. Nach 20-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (0,3 g) in Form eines gelben Feststoffes.
TLC R_f = 0,68 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 167–169°C.
Beispiel 2
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(3-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,56 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 159–160°C.
Beispiel 3
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(3-pyridylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,4 (1 : 9 MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 155°C.
Beispiel 4
N-(2-Chlorbenzyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,33 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 199,6°C.
Beispiel 5
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(2-pyridylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,43 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 170°C.
Beispiel 6
N-[2-(2-Chlorphenyl)-ethyl]-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
IR (Nujol)/cm^–1 3230,9 (NH), 1661,7 (C = O).
F. = 173–175°C.
Beispiel 7
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(4-pyridylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,33 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 175°C.
Beispiel 8
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,51 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
IR (Nujol)/cm^–1 3258 (NH), 1661 (C = O).
Beispiel 9
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(phenyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,25 (EtOAc).
F. = 185°C.
Beispiel 10
N-Benzyl-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,25 (EtOAc).
F. = 135°C.
Beispiel 11
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(2-pyridylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 5 (200 mg) in CHCl₃ (2 ml), wurde tropfenweise mit 1 M ätherischem HCl (0,53 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein gebrochen weißer Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt die Titelverbindung.
IR (Nujol)/cm^–1 3036,9 (NH), 1666,1 (C = O).
[M + H]⁺ = 376.
Beispiel 12
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(3-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 hergestellt.
IR (Nujol)/cm^–1 3036,9 (NH), 1666,1 (C = O).
[M + H]⁺ = 390.
Beispiel 13
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[3-(phenyl)-propyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,23 (EtOAc).
F. = 120°C.
Beispiel 14
5-Ethyl-5,8-dihydro-N-(1-indanyl)-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,65 (10% MeOH/CH2Cl2).
F. = 300°C.
Beispiel 15
5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-(1-tetralinyl)-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,39 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
IR (Nujol)/cm^–1 1654 (C = O).
Beispiel 16
5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-[2-(phenyl)-ethyl]-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,40 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 191°C.
Beispiel 17
5-Ethyl-5,8-dihydro-N-(2-indanyl)-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,46 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 273°C.
Beispiel 18
5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-(2-tetralinyl)-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,59 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
IR (Nujol)/cm^–1 1654 (C = O).
Beispiel 19
5-Ethyl-5,8-dihydro-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,55 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
IR (Nujon/cm^–1 1656 (C = O).
Beispiel 20
5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,22 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 211,5°C.
Beispiel 21
5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus der entsprechenden Säure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,50 (10% MOH/CH₂Cl₂).
F. = 154–155°C.
Beispiel 22
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus der entsprechenden Säure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,50 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 199–200°C.
Beispiel 23
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 2 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,50 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 154–155°C.
Beispiel 24
5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 21 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
IR (Nujol)/cm^–1 3376,7 (NH), 1663,9 (C=O).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO), 1,35 (t, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,45 (q, 2H), 6,20 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,65 (s, 1 H), 8,85 (d, 2H), 10,20 (t, 1H)
Beispiel 25
5-Ethyl-5,8-dihydro-N-(4-methoxyphenylmethyl)-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
IR (Nujol)/cm^–1 2923,0 (NH), 1658,4 (C=O).
TLC R_f = 0,40 (EtOAc).
Beispiel 26
1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[1-(5,6-dimethoxy)-indanyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. = 207–208°C.
TLC R_f = 0,10 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
Beispiel 27
5-Ethyl-5,8-dihydro-N-[1-(5,6-dimethoxy)-indanyl]-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie , in Beispiel 1 hergestellt.
F. = 239–240°C.
TLC R_f = 0,10 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
Beispiel 28
5-Ethyl-5,8-dihydro-N-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-ethyl]-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. = 210–211°C.
TLC R_f = 0,60 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
Beispiel 29
5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-[5-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin)]-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid
Die Titelverbindung wurde aus Oxolinsäure auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. = 290°C.
TLC R_f = 0,40 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
Beispiel 30
1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 7 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. = 170°C.
TLC R_f = 0,40 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
Beispiel 31
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-methyl-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 3 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. = 174–176°C.
TLC R_f = 0,30 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
Beispiel 32
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-methyl-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 31 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 hergestellt.
F. = 257–259°C.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 3,25 (t, 3H), 3,85 (q, 2H), 6,05 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,65 (dd, 2H), 8,00 (d, 3H), 8,70 (d, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,95 (t, 1H)
Beispiel 33
6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-1-[(4-pyridyl)-methyl]-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 5 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. = 246–247°C.
TLC R_f = 0,30 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
Beispiel 34
6-Fluor-l,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-1-[(4-pyridyl)-methyl]-3-chinolincarboxamid-dihydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 35 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt.
F. = 230°C.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,35 (t, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,75 (m, 2H), 4,50 (q, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (m, 3H), 10,15 (t, 1H)
Beispiel 35
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[pyrindan-7-yl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F = 168–170°C.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,65 (t, 3H), 3,00 (m, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,00 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,45 (d, 1H)
Beispiel 36
1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[2-(2-methoxyphenyl)-ethyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. = 157–158°C.
TLC R_f = 0,15 (EtOAc).
Beispiel 37
1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. = 171–172°C.
TLC R_f = 0,18 (EtOAc).
Beispiel 38
1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
F. = 137–138°C.
TLC R_f = 0,18 (EtOAc).
Beispiel 39
1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[pyrindan-7-yl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 35 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 hergestellt.
F. = 240–242°C.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,4 (t, 3H), 2,6–3,2 (m, 4H), 4,6 (q, 2H), 5,6 (q, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,2 (br s, 2H), 8,5 (d, 1H), 8,6 (br s, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,35 (d, 1H)
Beispiel 40
1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 9 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,27 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 168–170°C.
Beispiel 41
1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,17 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 177–179°C.
Beispiel 42
1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-4-thiocarbonyl-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus dem Zwischenprodukt 11 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
TLC R_f = 0,33 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
[M + H]⁺ = 406.
Beispie1 43
1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. TLC Rf = 0,3 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,5 (t, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,8 (q, 2H), 4,55 (q, 2H), 7,2–7,4 (m, 3H), 8,15 (dd, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,1 (t, 1H)
Beispiel 44
1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 43 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 1,3 (t, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,8 (q, 2H), 4,6 (q, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,75 (s, 1 H), 8,8 (d, 2H), 9,9 (t, 1H)
F. = 243–245°C.
Beispiel 45
1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[1-(5-methoxy)-indanyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. TLC R_f = 0,36 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 84–87°C.
Beispiel 46
1,4-Dihydro-4-oxo-1-n-propyl-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. TLC R_f = 0,28 (5% MeOH/CH₂Cl₂).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 1,1 (t, 3H), 2,0 (q, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,8 (q, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,6 (d, 2H), 8,85 (m, 2H), 10,05 (m, 1H)
Beispiel 47
1,4-Dihydro-4-oxo-1-n-propyl-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 46 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 11 hergestellt.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO) 0,9 (t, 3H), 1,8 (q, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,8 (q, 2H), 4,5 (t, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,15 (s, 2H), 8,55 (br s, 1H), 8,9 (d, 2H), 9,0 (s, 1H), 9,85 (t, 1H)
F. = 249–250°C.
Beispiel 48
N-[1-(5-Acetamid)-indanyl]-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. TLC R_f = 0,3 (10% MeOH/CH₂Cl₂).
F. = 185–188°C.
Testverfahren
Bei den eingesetzten Tests zur Bestätigung der Phosphodiesterase IV-Hemmwirkung der Verbindungen der Formel (I) handelt es sich um übliche Testverfahren gemäß der Beschreibung von Schilling et al., An. Biochem., Bd. 216 (1994), S. 154, Thompson und Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res., Bd. 8 (1979), S. 119, und Gristwood und Owen, Br. J. Pharmacol. Bd. 87 (1985), S. 91 P. Die Verbindungen der Formel (I) wiesen eine Aktivität in Konzentrationen auf, für die man eine Eignung bei der Behandlung von mit Phosphodiesterase IV in Zusammenhang stehenden Krankheitszuständen annimmt.
Die Wirkungsstärke der Verbindungen der Formel (I) als Inhibitoren der Bildung von TNF wurde gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt. Eine 1 mM Lösung des zu testenden Inhibitors oder Verdünnungen davon wurden bei 37°C in einer Atmosphäre mit 5% CO₂ mit THP.1-Zellen in einer Dichte von 1 × 10⁶/ml inkubiert und mit einer Endkonzentration von 5 mg/ml LPS, d.h. Lipopolysaccharid (Endotoxin), stimuliert. Nach 18 Stunden wurde der Überstand auf die TNF-Konzentrationen unter Verwendung handelsüblicher ELISA-Testpackungen (R and D Systems) getestet.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
worin R¹ C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkylcycloalkyl, C_1–6-Alkylheterocyclo, C_1–6-Alkylaryl oder C_1–6-Alkylheteroaryl bedeutet, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Substituenten substituiert ist, die unter Halogen, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1–6-Alkylestern oder C_1–6-Alkylamiden davon), C_1–6-Alkyl, NR⁹R¹⁰ und SO₂NR¹¹ R¹² ausgewählt sind; R³ Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder C_3–10-Cycloalkyl bedeutet, wobei an jeden dieser Reste gegebenenfalls ein zweiter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring ankondensiert ist und wobei der oder die Ringe gegebenenfalls an einer beliebigen verfügbaren Position durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die unter Halogen, C_1–6-Alkoxy, OH, CN, COOH (oder C_1–6-Alkylestern oder C_1–6-Alkylamiden davon), C_1–6-Alkyl, C_1–6-Halogenalkyl, NR⁹R¹⁰, SO₂NR¹¹ R¹², Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocyclo ausgewählt sind; Y die Bedeutung O oder S hat; R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils H, Halogen, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1–6-Akylester oder C_1–6-Alkylamide davon), NR⁹R¹⁰ oder C_1–6-Alkyl bedeuten, wobei Alkyl gegebenenfalls durch Halogen, C_1–6-Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H (oder C_1–6-Alkylester oder C_1–6-Alkylamide davon), NR⁹R¹⁰ oder SO₂NR¹¹ R¹² substituiert ist oder beliebige zwei benachbarte Gruppen R⁴ bis R⁷ und die C-Atome, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 0, 1 oder 2 Heteroatomen bilden; R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und jeweils N, C_1–6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, COCF₃, SO₂CF₃, Cycloalkyl, C_1–6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, C_1–6- Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl oder C_1–6-Alkylsulfonyl bedeuten; oder NR⁹R¹⁰ einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, wie einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring bedeuten; R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und jeweils H, C_1–6-Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten; und n = 0–3; mit der Maßgabe, dass wenn R³ substituiertes Cyclohexyl bedeutet und n = 1, die Substituenten nicht COOH (oder Ester davon) umfassen; oder eines pharmazeutisch verträgliches Salzes, Solvats, Hydrats oder einer Kombination davon; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Krankheitszustands, der aus folgender Gruppe ausgewählt ist: allergische und entzündliche Krankheiten, Autoimmunkrankheiten, Diabetes insipidus und Zustände, die mit zerebralen Stoffwechselhemmungen verbunden sind, Zustände, die durch eine Neuroschutzwirkung gebessert werden können, tardive Dyskinesie, Zustände, bei denen ein Schutz des Magens erforderlich ist, und Pilz- und Hefeinfektionen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R¹ keinen Alkylcycloalkylrest bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei Y die Bedeutung 0 hat.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R³ Phenyl, Thienyl, Furyl oder Cycloalkyl bedeutet, nicht zwei der Reste R⁴ bis R⁷ einen Ring bilden und weder R⁹ noch R¹⁰ Arzl, Heteroaryl, COCF₃ oder SO₂CF₃ bedeuten.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei R³ Pyridyl bedeutet, nicht zwei der Reste R⁴ bis R⁷ einen Ring bilden und weder R⁹ noch R¹⁰ Aryl, Heteroaryl, COCF₃ oder SO₂CF₃ bedeuten.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei n = 0–2.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R³ Pyridyl, Phenyl, Pyrindanyl, Indanyl oder Tetralinyl bedeutet.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R¹ Alkyl bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist unter: 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(3-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(3-pyridylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid N-(2-Chlorbenzyl)-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(2-pyridylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid N-[2-(2-Chlorphenyl)-ethyl]-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-N-(4-pyridylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(phenyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid N-Benzyl-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-(2-pyridylmethyl)-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(3-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[3-(phenyl)-propyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-N-(1-indanyl)-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-(1-tetralinyl)-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-[2-(phenyl)-ethyl]-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-N-(2-indanyl)-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-(2-tetralinyl)-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinoliri-7-carboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid und 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-7-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist unter: 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid-hydrochlorid 5-Ethyl-5,8-dihydro-N-(4-methoxyphenylmethyl)-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[1-(5,6-dimethoxy)-indanyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-N-[1-(5,6-dimethoxy)-indanyl]-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-N-[2-(2,3-dimethoxyphenyl)-ethyl]-8-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid 5-Ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-N-[5-(5,6,7,8-tetrahydrochinolin)]-1,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-methyl-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-methyl-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-1-[(4-pyridyl)-methyl]-3-chinolincarboxamid 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-1-[(4-pyridyl)-methyl]-3-chinolincarboxamid-dihydrochlorid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[pyrindan-7-yl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[2-(2-methoxyphenyl)-ethyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-N-[pyrindan-7-yl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid 1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-4-thiocarbonyl-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid 1-Ethyl-1,4-dihydro-N-[1-(5-methoxy)-indanyl]-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1,4-Dihydro-4-oxo-1-n-propyl-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid 1,4-Dihydro-4-oxo-1-n-propyl-N-[2-(4-pyridyl)-ethyl]-6-(trifluoromethyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid und N-[1-(5-Acetamido)-indanyl]-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-(trifluormethyl)-3-chinolincarboxamid
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Verbindung in Form eines Enantiomeren oder eines Enantiomerengemisches vorliegt.
Verbindung gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 11 zur therapeutischen Verwendung, mit der Maßgabe, dass es sich nicht um eine Verbindung handelt, in der (i) R³-(CH₂)n- die Bedeutung Benzyl, Pyridyl oder Furyl hat, Y die Bedeutung 0 hat, R¹ Alkyl bedeutet, R⁴, R⁷ und R⁸ die Bedeutung N haben und R⁵ und R⁶ zusammen die Bedeutung -OCH₂O- haben; und (ii) R³ Phenyl, Pyridyl oder Furyl bedeutet, R¹ Alkyl oder Aralkyl bedeutet, Y die Bedeutung 0 hat und zwei der Reste R⁴-R⁷ und die C-Atome, an die sie gebunden sind, einen Furanring bilden, während die übrigen beide dieser Reste N bedeuten.
Verbindung gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 11, mit den Maßgaben von Anspruch 12 und mit der zusätzlichen Maßgabe, dass dann, wenn R³ an (CH₂)n, das sich an einem aromatischen Atom befindet, gebunden ist, n = 1 – 3.
Verbindung nach Anspruch 12 oder 13, wobei Y, R³, R⁴-R⁷, R⁹ und R¹⁰ der Definition in einem der Ansprüche 4 oder 5 entsprechen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Verbindung der Definition in einem der Ansprüche 12 bis 14 entspricht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 15, wobei es sich beim Krankheitszustand um einen pathologischen Zustand handelt, der aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Asthma, chronische Bronchitis, atopische Dermatitis, Nesselsucht, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Frühjahrskatarrh, Augenentzündungen, allergische Augenreaktionen, eosinophiles Granulom, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, gichtartige Arthritis und andere arthritische Zustände, ulzerative Kolitis, Morbus Crohn, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Diabetes insipidus, Keratose, atopisches Ekzem, atopische Dermatitis, zerebrale Senilität, Multiinfarkt-Demenz, senile Demenz, Gedächtnisstörungen bei Parkinson-Krankheit, Depressionen, Herzstillstand, Schlaganfall und intermittierendes Hinken.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei der pathologische Zustand ausgewählt ist unter chronischer Bronchitis, allergischer Rhinitis und Atemnotsyndrom bei Erwachsenen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 15, wobei es sich beim Krankheitszustand um eine entzündliche Erkrankung oder um eine Autoimmunerkrankung handelt.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei der Krankheitszustand aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Gelenkentzündungen, Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom, akutes Atemnotsyndrom, zerebrale Malaria, chronische Lungenentzündungen, pulmonale Sarkoidose, Knochenresorptionskrankheiten, Reperfusionsschädigungen, Graft-versus-Host-Reaktionen, Fremdtransplantatabstoßungen, Malaria, Myalgien, HIV, AIDS, ARC, Kachexie, Pyrese, systemischer Lupus erythematosus, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ I, Bechet-Krankheit, anaphylaxieähnliche Purpurs-Nephritis, chronische Glomerulonephritis, entzündliche Darmerkrankungen und Leukämie.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 15, wobei es sich beim Krankheitszustand um Asthma handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 15, wobei es sich beim Krankheitszustand um akutes Atemnotsyndrom, Lungenentzündung oder pulmonale Sarkoidose handelt.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei es sich beim Krankheitszustand um eine Gelenkentzündung handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 15, wobei es sich beim Krankheitszustand um tardive Dyskinesie handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 15, wobei es sich beim Krankheitszustand um eine Hefe- oder Pilzinfektion handelt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 15 zum Schutz des Magens.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und 15, wobei es sich beim Krankheitszustand um eine virale Infektion handelt.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei es sich bei der viralen Infektion um eine Cytomegalovirus-, Influenza-, Adenovirus-, Herpes- oder Lentivirus-Infektion handelt.