JP2009509988A - フェニル−及びピリジニル−１，２，４−オキサジアゾロン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用 - Google Patents

フェニル−及びピリジニル−１，２，４−オキサジアゾロン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＰＰＡＲデルタ作動薬活性を示す全ての立体異性の形態及び任意の割合の混合物にあるフェニル−１，２，４−オキサジアゾロン誘導体、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体に関する。記載されていることは、式（Ｉ）、ここで、それらの基は定義されている通りである、の化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにその製造法である。本化合物は脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防と共に、インスリン抵抗性が関与する障害や中枢及び末梢神経系の脱髄疾患や他の神経変性障害の治療及び／又は予防に適している。
【化１】

Description

本発明はＰＰＡＲデルタ作動薬活性を示すオキサジアゾロン、並びに生理学的に許容されるその塩及び生理学的に機能性の誘導体に関する。
ＰＰＡＲデルタ作動薬は、従来技術（例えば、ＷＯ第０１／００６０３号、ＷＯ第０２／０９２５９０号、ＷＯ第２００４／０８０９４３号、ＷＯ第２００５／０５４２１３号、及びＷＯ第２００５／０９７７８６号）に記載されている。Ｘａ因子阻害剤として独国特許出願公開第１０１１２７６８号Ａ１に、経口血糖降下剤としてＷＯ第９６／１３２６４号に、オキサジアゾロンの特徴を含む化合物は記載された。ＷＯ第９７／４００１７号によって、ヘテロ環に結合したフェニル基を有する化合物は、ホスホチロシン認識ユニットを備えた分子の調節剤として知られている。スクアレン合成酵素及び蛋白質のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としてのベンゼン誘導体は、ＷＯ第９６／３４８５１号に記載されている。
本発明は、治療上利用可能な脂質及び／又は糖質の代謝の調節を可能とし、従って２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの続発症などの疾病の予防及び／又は治療に適切な化合物を提供することの目的に基づいた。本発明の別の目的は、中枢及び末端神経系の、脱髄障害及び他の神経変性障害を治療することである。
ＰＰＡ受容体の活性を調節する一連の化合物は見出されている。それらの化合物は、特にＰＰＡＲデルタ、又はＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファを活性化するのに適しているが、しかし相対的な活性化は、特定の化合物に依存して変化する可能性がある。
本発明の化合物は、式Ｉ：
Figure 2009509988
 ［式中、
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより１〜５重に置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより１〜５重に置換され；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になり、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）へテロアリール環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｏ、ＣＨ2−Ｓであり；
Ｕ及びＶのうちの一方はＮであり、他方はＳ又はＯであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニレンであり、それらは無置換、又はＯＨ及びＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換されても良く、そして、アルキル及びアルキレンは、Ｆにより１〜５重に置換されても良く、そして更に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ8）アルケニルであり、それらは無置換、又はＦ及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ6））、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルケニル又は（Ｃ5−Ｃ9）−ヘテロアリールを形成し、それは更に、１〜３個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有しても良く、そしてそれは、無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＯＨ、ＣＨ2−ＯＨ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）アリール及び（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールにより一若しくは二置換され；
Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルキリデン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ａは、（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、又は（Ｃ4−Ｃ15）ヘテロ環アルキル、（Ｃ4−Ｃ15）ヘテロ環アルケニル若しくは（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール環であり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＦ3、ＳＦ5、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、（Ｃ6−Ｃ12）アリール、ＮＯ2であり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6） アルケニル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリール及びヘテロアリールは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換される］
によって記載される、全てのその立体異性の形態及び任意の割合での混合物にある化合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉ：
ここで、
ＢはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、 （Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｏ、ＣＨ2−Ｓであり；
Ｕ及びＶの内の一方はＮであり、他方はＳ又はＯであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニレンであり、それらは、無置換、又はＯＨ及びＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより、一、二若しくは三置換されても良く、そして更に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより、一、二若しくは三置換され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ8）アルケニルであり、それらは無置換、又はＦ及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルケニル又は（Ｃ5−Ｃ9）−ヘテロアリールを形成し、それは、更に、１〜３個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有しても良く、そして、それは無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＨ2−ＯＨ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）アリール及び（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールにより一若しくは二置換され；
Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルキリデン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ａは、（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、又は（Ｃ4−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニル若しくは（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール環であり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＦ3、ＳＦ5、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、（Ｃ6−Ｃ12）アリール、ＮＯ2であり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは、無置換、若しくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換される；
の全てのその立体異性の形態及び任意の割合の混合物にある化合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体である。
本発明による別の実施態様は、式Ｉ：
ここで、
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になり、（Ｃ6）アリール−又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール環を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｕ及びＶの内の一方はＮであり、他方はＳ又はＯであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ5）アルキレンであり；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは無置換、又はＣＦ3により一置換され；
Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニレンであり；
Ａは、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール環であり；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、（Ｃ6−Ｃ12）アリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは、無置換、又はハロゲンにより一、二若しくは三置換され、
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール （Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは無置換、又はハロゲンにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈである；
の化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、ここで、１つ又はそれ以上
の置換基は、以下の意味を有する：
Ｂは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２及びＲ３は、それが結合しているＣ原子と一緒になって、（Ｃ6）−アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールを形成し；
Ｘは、Ｏ、ＯＣＨ2であり；
Ｖは、Ｎであり；そして
Ｕは、Ｏ、Ｓであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換されても良く；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ3−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは更に、１個のヘテロ原子Ｎ又はＳを含有しても良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3及びフェニルで一若しくは二置換され；
Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニレンであり；
Ａは、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクロアルケニル又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール環であり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ6−Ｃ12）アリール、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3であり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールはハロゲンで置換され；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール及びヘテロアリールは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１０は、Ｈである。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、ここで、１つ又はそれ以上の置換基は、以下の意味を有する：
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより、好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ２、Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓであり；
Ｖは、Ｎであり；そして
Ｕは、Ｏ、Ｓであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ4−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ4−Ｃ6）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換されても良く、そしてここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ3−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−ヘテロシクロアルケニル又は（Ｃ5−Ｃ6）−ヘテロアリールを形成し、それは更に、１個のヘテロ原子Ｎ又はＯを含有しても良く、そしてそれは、無置換、又はＦ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、フェニル及び（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールにより一若しくは二置換され；
Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）アルキリデン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ａは、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクロアルケニル若しくは（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール環であり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ6−Ｃ12）アリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは、ハロゲンで置換され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−フェニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、ここで、１つ又はそれ以上の置換基は、以下の意味を有する：
Ｂは、ＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓであり；
Ｖは、Ｎであり；そして
Ｕは、Ｏ、Ｓであり；
Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；
Ｙは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、 （Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ4−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ4−Ｃ6）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換されても良く、そして更に、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換され；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ3−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−ヘテロシクロアルケニル又は（Ｃ5−Ｃ6）−ヘテロアリールを形成し、それは更に、１個のヘテロ原子Ｎ又はＯを含有しても良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、フェニル及び（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールにより一若しくは二置換され；
Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）アルキリデン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ａは、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクロアルケニル若しくは（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール環であり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ6−Ｃ12）アリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールはハロゲンで置換され；
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4） アルキレン−フェニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＦ3又はシクロプロピルである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ又はＯＣＨ3である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｆ又はＯＣＨ3である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2又はＯＣＨ2ＣＦ3である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3又はシクロプロピルである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＣＨ3である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｃｌである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｆである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、シクロプロピルである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｏ−ＣＨＦ2である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｏ−ＣＨ2−ＣＦ3である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｈである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨＦ2であり；そして、
Ｒ３は、Ｆである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ6）アリール−又は（Ｃ5）ヘテロアリール環を形成する；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子及びそれらを含有する環と一緒になり、ナフタレン又はキノリン環を形成する；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；そして
Ｒ４は、Ｈである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｘは、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ2−である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｘは、Ｏである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｘは、−Ｏ−ＣＨ2−である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｖは、Ｎであり、そしてＵは、Ｏであるか；又は
Ｖは、Ｎであり、そしてＵは、Ｓである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｖは、Ｎであり；そして、
Ｕは、Ｓである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｗは、−ＣＨ2−である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｙは、結合である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｙは、Ｎ（Ｒ６）である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ3である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ2ＣＨ3である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、（Ｃ3−Ｃ7）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それらは更に、１〜２個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有しても良く、例えば、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１−ジオキシド、ピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ピペラジン−２−オン、好ましくはピペリジンであり、それらは無置換、又はＦ、ＣＦ3、ＣＨ3若しくはＯＣＨ3により一若しくは二置換される；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｚは、結合である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａは、５〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール環、例えばシクロヘキシル、ピペリジン、ピリジン、ベンゾチオフェン、ピラゾール、キノリンである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａが６員環の場合、Ｒ７は、Ｚに対してパラ位又は１−４位である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、フェニルであり；そして、
Ｒ８は、Ｈである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ９は、エチル、ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−（４−Ｆ−フェニル）、ＣＨ2−ピリジルであり；そして
Ｒ１０は、Ｈである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ９は、ＣＨ2−（４−Ｆ−フェニル）である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ９は、ＣＨ2−（２−ピリジル）である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ９は、ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ3である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ９は、ＣＦ3である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａは、シクロヘキシルであり；
Ｒ７は、４−ＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａは、シクロヘキシルであり；
Ｒ７は、４−ＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈであり；そして
Ｒ１は、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨＦ2である；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａは、３−ピリジルであり；
Ｒ７は、６−ＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｗは、−ＣＨ2−であり；
Ｙは、結合であり；そして
Ｒ５は、Ｈである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｗは、−ＣＨ2−であり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ６）であり；そして
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、ピペリジニルを形成し、それがＣＦ3で置換される；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；
Ｒ１は、Ｃｌであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｖは、Ｎであり；
Ｕは、Ｓであり；
Ｗは、−ＣＨ2−であり；
Ｙは、結合又はＯであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ3であり；
Ｚは、結合であり；
Ａは、ピペリジン−４−イル、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルであり；
Ｒ７は、ＣＦ3又はフェニルであり；
Ｒ８は、Ｈであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０は、Ｈである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈであり；
Ｘは、Ｏ又はＯ−ＣＨ2であり；
Ｖは、Ｎであり；
Ｕは、Ｓであり；
Ｗは、−ＣＨ2−であり；
Ｙは、結合であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｚは、結合であり；
Ａは、ピリジニル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ７は、ＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９はが、ＣＨ2−ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ3、ＣＨ2−４Ｆ−フェニル、ＣＨ2−ピリジルであり；そして
Ｒ１０は、Ｈである；
化合物である。
本発明による別の実施態様は式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；
Ｒ１は、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨＦ2であり；
Ｒ２、Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｖは、Ｎであり；
Ｕは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、結合又は−ＣＨ2−であり；
Ｙは、結合又はＮ（Ｒ６）であり；
Ｒ５は、ＣＨ3であり；
Ｒ６は、ＣＨ3であり；
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になりピペリジン環を形成し、それがＣＦ3で置換され；
Ｚは、結合であり；
Ａは、シクロヘキシルであり；
Ｒ７は、４−ＣＦ3であり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ又はエチルであり；
Ｒ１０は、Ｈである；
化合物である。
本発明に従う更なる実施態様は、以下の化合物である：
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（シス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［２−（トランス−１，４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛４−メチル−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−５−イルメトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［２−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛２−［トランス−１，４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（２−シクロペンチル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ− ［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［４−メトキシメチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−エトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［４−メトキシメチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］− フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［４−メトキシメチル−２−（シス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］− フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−モルホリン−４−イルメチルオキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−ジエチルアミノメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［２−（２−シクロヘキシル−ビニル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛４−［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（８−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−クロロ−４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（８−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［２−クロロ−４−（４−メチル−２−キノリン−８−イル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−メトキシ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−ジフルオロメトキシ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−メトキシ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−メトキシ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−ジフルオロメトキシ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−｛２−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−フルオロ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン；
３−［４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン。
本発明は、また本明細書に記載した本発明の好ましい側面のあらゆる組合せを包含する。
本明細書で使用される用語アルキルは、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い飽和の炭化水素残基を意味すると最も広義に解すべきである。別に定義されない限り、アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する。「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」の例としては、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル、これら全ての残基のｎ−異性体である、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。用語「−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含む炭化水素残基であり、ここで、用語「−Ｃ0−アルキル」は、共有結合である。これら全ての説明は、またアルキレンにも適用される。
本明細書で使用される用語アルケニルは、１〜４個の二重結合を有し、そして、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い炭化水素残基を意味すると最も広義に解すべきである。別に定義されない限り、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。「−（Ｃ2−Ｃ8）−アルケニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルケニル残基であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルである。これら全ての説明は、また用語アルケニレンにも適用される。
本明細書で使用される用語アルキニルは、１〜４個の三重結合を有し、そして、線状、換言すれば直鎖状、又は分枝鎖状であっても良い炭化水素残基を意味すると最も広義に解すべきである。別に定義されない限り、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。「−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキニル」の例は、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキニル残基であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。これら全ての説明は、また用語アルキリデンにも適用される。
これら全ての説明は、アルキル基が別の残基上の置換基として存在する場合、例えば、アルキルオキシ残基、アルキルオキシカルボニル残基又はアリールアルキル残基にも適用される。
別に定義されない限り、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレンは、無置換又は例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ，ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ，ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基により、互いに独立に一、二又は三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4） アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により一若しくは二置換される。
用語シクロアルキルは、３〜１３個の炭素原子を含む飽和の炭化水素環であって、単環又は二環、縮合環、架橋環又はスピロ環を意味すると解すべきである。（Ｃ3−Ｃ13）−シクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル又はシクロドデシルの様な、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基である。用語シクロアルキルには、また上記のシクロアルキル環がベンゼン環と縮合した二環基、例えば、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。
用語シクロアルケニルは、３〜８個の炭素原子を含む不飽和の炭化水素環であって、単環又は二環、縮合環又は架橋環を意味すると解すべきであり、ここで、１つ、２つ又は３つの二重結合は、芳香族系が形成されるようには環状アルキル基内には存在しない。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルがあり、それらは、任意の炭素原子を介して結合が可能である。用語シクロアルケニルは、また二環基をも含み、それには、上記のシクロアルケニル環がベンゼン環と縮合した、例えば、１，２−ジヒドロナフタレン、１，４−ジヒドロナフタレン及び１Ｈ−インデンが含まれる。別に定義されない限り、シクロアルキル又はシクロアルケニルは、無置換、又は例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な、適切な基により互いに独立に、一、二若しくは三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により、一若しくは二置換される。
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む、単環又は二環の芳香族炭化水素環を意味すると解すべきである。（Ｃ6−Ｃ14）−アリール環の例は、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルがある。ビフェニリル環、ナフチル環、及び特にフェニル環は、アリール環の更なる実施態様である。
用語ヘテロ環は、単環又は二環の、縮合環、橋掛け環又はスピロ環の、３〜１５個の炭素原子を含有する、飽和の（ヘテロシクロアルキル）、部分飽和の（ヘテロシクロアルケニル）又は不飽和の（ヘテロアリール）炭化水素環で、ここで、３〜１５個の環炭素原子のうち、１〜５個の炭素原子は窒素、酸素又は硫黄の様なヘテロ原子で置換され、更に、このヘテロ原子は、例えば、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2の様に酸化されても良い環を意味すると解すべきである。ヘテロ環の例としては、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルがある。
ヘテロ環は、無置換、又は例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｈ、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）
−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、ＣＯＮ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｏ−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環の様な適切な基で一、二若しくは三置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ6）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロ環により一若しくは二置換され、ここで、アリール環又はヘテロ環は、無置換、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈ、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＦ5、ＣＯＮＨ2により、一若しくは二置換される。
用語「Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））と一緒になって（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロ環を形成し、それは、例えば、更に１〜３個のヘテロ原子を含むことができる」は、例えばピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、ピペラジン−２−オン、アゼチジン、イソインドリン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、ピペリジン−４−オン、ピペリジン−３−オン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、２，３，６，７−テトラヒドロ−（１Ｈ）−１，４−ジアゼピン−５（４Ｈ）−オン、４−オキサゾリジン、アゼチジン−３−オン、チアゾリジン、チアゾリジン１−オキシド、チアゾリジン１，１−ジオキシド、４−イミダゾリジノン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ジアザビシクロ［４．４．０］デカン、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］−ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４−スピロ−［３−（Ｎ−メチル−２−ピロリジノン）］−ピペリジン、２，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン、２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン、１−オキサ−４，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカンの様な化合物から誘導され得るヘテロ環の構造を意味する。
用語「Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になり、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）へテロアリール環を形成する」は、合計で１０〜１４個（アリール）、又は９〜１４個（ヘテロアリール）の環原子を含む、二環の芳香族環又はヘテロアリール環の構造を意味する。
Figure 2009509988
用語「オキソ残基」、又は「＝Ｏ」は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）又はニトロソ（−Ｎ＝Ｏ）の様な残基を意味する。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
式Ｉの化合物に存在する光学活性の炭素原子は、互いに独立にＲ配置又はＳ配置を取ることができる。式Ｉの化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマーの形態で、又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物の形態で、例えば、ラセミ体として存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物、並びに純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの化合物の２つ又はそれ以上の立体異性体の混合物を含み、そして混合物中に、あらゆる比率の立体異性体を含む。式Ｉの化合物がＥ異性体又はＺ異性体（又はシス異性体若しくはトランス異性体）として存在し得る場合、本発明は、純粋なＥ異性体及び純粋なＺ異性体の両者、並びにあらゆる比率におけるＥ／Ｚ混合物に関する。本発明は、また式Ｉの化合物の全ての互変異性体をも含む。
ジアステレオマーは、Ｅ／Ｚ異性体を含めて、例えば、クロマトグラフィーにより、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、通例の方法により、例えば、キラル相でのクロマトグラフィーにより、又は例えば光学活性な酸又は塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化による分割により、２つのエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に均一な式Ｉの化合物は、また立体化学的に均一な出発物質を用いて、又は立体選択的反応を用いて得ることも可能である。
式Ｉの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物、並びに互変異性体として存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のこれらの異性体及び互変異性体の全てを包含する。これらの異性体は、いくつかの場合は特に記載されていなくても、公知の方法により入手可能である。
薬学的に許容される塩は、その水に対する溶解性が、元の化合物又は基本化合物のそれより大きいために、特に医学用途に適している。これらの塩は薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明化合物の薬学的に許容される適切な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸；及び、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩である。薬学的に許容される適切な塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩など）、及びトロメタモール（２アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、又はエチレンジアミンの塩である。
薬学的に許容されないアニオンを有する塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩は、薬学的に許容される塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として、及び／又は非治療的な、例えば、インビトロでの適用における使用のため、同様に本発明の範囲内に属する。
本明細書で使われる用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物のあらゆる生理学的に認容される誘導体、例えばエステルを意味し、それは例えばヒトなどの哺乳類へ投与した場合、式Ｉの化合物を又はその活性代謝物を生成することができる（直接的に又は間接的に）。
生理学的に機能性の誘導体は、また、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含む。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝されることが可能である。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても非活性であっても良い。
本発明の化合物は、また種々の多形の形態で、例えば、非晶質の及び結晶性の多形体として存在することもできる。本発明の化合物のあらゆる多形の形態は本発明の範囲内に属し、そしてそれは本発明の更なる側面の１つである。
これ以降の「式Ｉの化合物」の全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、及び本明細書に記載した、その塩、溶媒和物及び生理学的に機能性の誘導体を意味する。
使用
本発明は、更に、ＰＰＡＲリガンドとしての式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ活性のモジュレーターとして適している。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンドによって活性化され得る、核内ホルモン受容体の部類に属する転写因子である。３種のＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ及びＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲベータに同じ）が存在し、これらは異なる遺伝子によってコードされる（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）：構造、活性化のメカニズム及び多様な機能：Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77）。
ヒトでは、ＰＰＡＲガンマは３つのバリアント、即ちＰＰＡＲガンマ1、ガンマ2、及びガンマ3として存在し、これらはプロモーター及び異なったｍＲＮＡスプライシングのオルタナティブ使用の結果である。異なるＰＰＡＲは異なる組織分布を有し、諸種の生理機能を調節する。ＰＰＡＲは多数の遺伝子の調節(regulation)の種々の局面(aspect)で重要な役割を果たしており、これらの遺伝子の産物は直接間接に脂質及び糖質代謝に大きく関与する。従って、例えば、ＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓の脂肪酸異化作用或いはリポ蛋白質代謝の調節において重要な役割を担うが、ＰＰＡＲガンマは、例えば脂肪細胞分化の調節に大きく関与する。しかしながら、ＰＰＡＲは、また糖質又は脂質代謝に直接関連しないものを含め、他の多くの生理学的プロセスの調節にも関与している。異なったＰＰＡＲの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体及び合成化合物によって種々の程度に調節され得る。機能、生理作用及び病態生理の関連レビューについては、以下を参照のこと：Berger, J. et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E. and Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Suppl 3, 17-21; Ram, V.J., Drugs Today, 2003, 39(8),609-32)。
３つのＰＡＲアイソフォームのうち、ＰＰＡＲデルタの生理機能は長い間謎であった。ＰＰＡＲデルタの最初に提案された薬理学的役割は、コレステロールホメオスタシスの調節であった。多少選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＬ−１６５０４１が、糖尿病動物モデルで血漿コレステロールを上昇させることが示された（Berger J. et al., J.Biol.Chem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D.et al., FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336）。肥満のインスリン抵抗性アカゲザルでは、強力かつ選択的なＰＰＡＲデルタリガンドＧＷ５０１５１６がＨＤＬ−コレステロールを上昇させ、血漿ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びインスリンレベルを減少させる(Oliver, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5361)。 二重ＰＰＡＲデルタ／ＰＰＡＲアルファ作動薬ＹＭ−１６６３８は、アカゲザルとカニクイザルの血漿脂質を著しく低下させ (Goto、S. et al., Br. J. Pharm., 1996, 118,174-178) 、健常ボランティアの２週間臨床試験において同様に作用する (Shimokawa, T. et al., Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92)。
最新の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが異脂肪血症、インスリン抵抗性、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症及びシンドロームＸの治療の重要なターゲットであることを明確に示している (Wang、Y-X. et al., Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. et al., FASEB J., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. et al., PNAS, 2003, 100, 15924-15929; Holst,
D. et al., BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. et al., Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. et al., Science, 2003, 302, 453-457)。
脂質、グルコース及びコレステロール代謝の調節因子としての作用の他に、ＰＰＡＲデルタは胚発生、着床(implantation)及び骨形成の役割を担っていることが知られている(Lim, H. and Dey, S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4), 137-42; Ding, N.Z et al. Mol Reprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. et al., J Biol Chem., 2000, 275(11), 8126-32)。
多数の刊行物は、ＰＰＡＲデルタが皮膚障害や創傷治癒においてその役割の証拠となるケラチン細胞の増殖と分化を誘導することを証明している(Di-Poi, N. et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. et al., Am J Clin Dermatol., 2003, 4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8), 83-91)。
ＰＰＡＲデルタは、ＣＮＳに著しく発現しているようである；しかし、その機能の大部分は未だに解明されていない。しかし特に注目すべきは、ＰＰＡＲデルタがＣＮＳの主要脂質産生細胞であるげっ歯類の乏突起膠細胞に発現したという発見である(J. Granneman,
et al., J. Neurosci. Res., 1998、51、563-573)。更にまた、ＰＰＡＲデルタ選択的作動薬が、マウス培養物において乏突起膠細胞ミエリン遺伝子発現とミエリン鞘の径を著しく増加させることが見出された(I. Saluja et al.,Glia, 2001, 33, 194-204)。このように、ＰＰＡＲデルタアクチベータは、脱髄疾患や髄鞘発育不全疾患の治療に寄与する可能性がある。ＭＳや他の脱髄疾患の治療のためのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ作動薬の使用は、ＷＯ第２００５／０９７０９８号に記載のように示され得る。
脱髄状態は、ミエリン−多くの神経線維をカバーする脂質と蛋白質の多重稠密層−の消失として現れる。これらの層は中枢神経系（ＣＮＳ）の乏突起膠細胞、及び末梢神経系（ＰＮＳ）のシュヴァン（Schawann）細胞によって与えられる。脱髄状態の患者では、脱髄は不可逆的と考えられる；これは通常、軸索変性に、そしてしばしば細胞変性に随伴するか又は続いて起る。脱髄は、異常免疫応答、局所損傷、虚血、代謝異常、毒性物質のためであろうとウイルス感染のためであろうと、神経障害又はミエリン自体への障害の結果として起こり得る(Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield's Neuropathology, 6.sup.th ed. (Edward Arnold: New York、1997) 813-811, Beers and Berkow, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483)。
中枢性脱髄（ＣＮＳの脱髄）は、しばしば病因不明のいくつかの状態で起こり、原発性脱髄疾患として知られるようになった。これらのうち、多発性硬化症（ＭＳ）が最も優勢である。他の原発性脱髄疾患として、副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄ニューロパシー、ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー、ＨＴＬＶ関連ミエロパシー、レーバー（Leber）遺伝性視神経萎縮、進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）、亜急性硬化性汎脳炎、ギラン・バレー症候群及び熱帯性痙性不全対麻痺が挙げられる。加えて、脱髄がＣＮＳに起こり得る急性状態、例えば急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び急性ウイルス性脳脊髄炎がある。更に、原因不明の急性脊髄離断が１つ又はそれ以上の隣接胸分節において、灰白質又は白質を冒す症候群として急性横断性脊髄炎も脱髄をもたらす可能性がある。また、脊髄損傷、ニューロパシー及び神経損傷を含むミエリン形成グリア細胞が損傷される障害も同様である。
本発明は、ＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲデルタ及びＰＰＡＲアルファの活性を調節するのに適する式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載の適応症の治療、コントロール及び予防、更にそれらに関連する多くの他の薬物適用に適している（例えば、以下を参照：Berger、J., et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Wilson, T. et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Kliewer, S. et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart, J.C. et al., 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. et al., Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. et al., Curr Opin Lipidol, 2001, 12, 245-254）。
このタイプの化合物は、以下の治療及び／又は予防に特に適している。
１．−脂肪酸代謝及びグルコース利用障害
−インスリン抵抗性が関与する障害
２．関連する続発症の予防を含む糖尿病、特に２型糖尿病
これに関連する特別な側面として：
−高血糖症
−インスリン抵抗性の改善
−耐糖能の改善
−膵臓β細胞の保護
−微小及び大血管障害の予防
３．異脂肪血症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害等、特に以下の１つ又はそれ以上の因子で特徴付けられるもの（これに限定されないが）：
−高血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
−低ＨＤＬコレステロール濃度
−低アポＡリポ蛋白濃度
−高ＬＤＬコレステロール濃度
−小さい高密度ＬＤＬコレステロール粒子
−高アポＢリポ蛋白濃度
４．以下のようなメタボリックシンドロームに関連する可能性のある他の種々の状態：
−中心性肥満を含む肥満（過剰体重）
−血栓症、凝固能亢進性の及び血栓形成前の状態（動脈と静脈の）
−高血圧
−例えば（これに限定されないが）、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症後などの心不全
５．炎症反応が関与する障害又は状態：
−例えば（これに限定されないが）、狭心症又は心筋梗塞を含む冠動脈硬化症、卒中などのアテローム性動脈硬化症
−血管再狭窄又は再閉塞
−例えば、クローン（Crohn）病や潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患
−喘息
−エリテマトーデス（ＬＥ）、又は例えば関節リウマチなどの炎症性リウマチ障害
−他の炎症状態
６．細胞周期又は細胞分化プロセスの障害：
−脂肪細胞腫瘍
−例えば、脂肪肉腫などの脂肪腫性カルシノーマ
−例えば（これに限定されないが）、消化管、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓と尿路、生殖管の癌腫、前立腺癌腫などの固形腫瘍及び新生物
−急性及び慢性骨髄増殖性疾患、並びにリンパ腫
−血管新生
７．下記を含む中枢及び末梢神経系の脱髄疾患及び他の神経変性障害：
−アルツハイマー病
−多発性硬化症
−パーキンソン病
−副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）
−副腎脊髄神経障害
−ＡＩＤＳ空胞性ミエロパシー
−ＨＴＬＶ関連ミエロパシー
−レーバー遺伝性視神経萎縮
−進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）
−亜急性硬化性汎脳炎
−ギラン−バレー症候群
−熱帯性痙性不全対麻痺
−急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）
−急性ウイルス性脳脊髄炎
−急性横断性脊髄炎
−脊髄及び脳外傷
−シャルコー−マリー−ツース病
８．皮膚障害及び／又は創傷治癒プロセスの障害：
−例えば、乾癬などの紅斑落屑性皮膚疾患
−尋常性座瘡
−ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害及び皮膚病変
−湿疹及び神経皮膚炎
−例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎などの皮膚炎
−例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘起性角化症又は毛包性角化症などの角膜炎及び角化症
−ケロイドとケロイド予防
−コンジローム又は尖圭コンジロームを含むいぼ
−例えば、性病性乳頭腫などのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染、及び例えば伝染性軟属腫、白斑症などのウイルス性いぼ
−例えば、扁平苔癬などの丘疹性皮膚疾患
−例えば、基底細胞がん、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚がん
−例えば、角皮症、表皮母斑などの限局性良性表皮性腫瘍
−凍瘡
−創傷治癒
９．他の障害：
−高血圧
−膵臓炎
−シンドロームＸ
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−喘息
−変形性関節症
−例えば、関節リウマチなどのエリテマトーデス（ＬＥ）又は炎症性リウマチ障害
−脈管炎
−るいそう（悪液質）
−痛風
−虚血／再潅流症候群
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
製剤
望ましい生物学的効果を達成するために必要な式Ｉの化合物の量は、例えば、選択した特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態など多くの要因に依存する。日用量は、一般的に一日につき、体重ｋｇ当り０．００１ｍｇから１００ｍｇ（通常０．０１ｍｇから５０ｍｇ）、例えば、０．１−１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０．００１ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１０ｎｇから１００ｎｇ／ｋｇ及び／分で注入により適切に投与することができる。その目的のための適切な注入液剤は、例えば、０．１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌ、通常１ｎｇから１０ｍｇ／ｍｌを含有する。単回投与剤は、例えば、１ｍｇから１０ｇの有効成分を含有する。従って、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇから１００ｍｇまでを含有し、そして経口投与可能な単回投与製剤、例えばカプセル及び錠剤は、例えば、０．０５から１０００ｍｇ、通常は０．５から６００ｍｇを含有する。上記の状態の治療のために、式Ｉの化合物は、化合物それ自体で使用することもできるが、許容できる担体を用いた医薬組成物の形態が好ましい。担体は、勿論組成物の他の成分と適合性があり、そして患者の健康に有害ではないという意味で許容可能でなければならない。担体は、固体若しくは液体、又はその両者であり、単回投与として、例えば、０．０５質量％から９５質量％の有効成分を含有する錠剤として、本化合物と製剤化することが好ましい。式Ｉの他の化合物を含め、他の薬学的活性物質も同様に存在してよい。本発明の医薬組成物は、本質的にその成分を薬理学的許容担体及び／又は賦形剤と混合することからなる、既知の製薬方法の１つによって製造することができる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（ｐｅｒｏｒａｌ）（例えば舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適しているものであるが、最適投与様式は、各個体の症例において治療すべき状態の性質と重症度、及び各症例で使用される式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆徐放性製剤も、本発明のフレームワークの範囲に属する。酸性及び耐胃液性製剤が好ましい。適切な耐胃液性の被覆剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
経口投与に適する医薬製剤は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、サッカブル（ｓｕｃｋａｂｌｅ）錠剤又は錠剤などの別個の単位の形態であり、各製剤は、規定量の式Ｉの化合物を；粉末又は顆粒として；水性又は非水液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油若しくは油中水エマルジョンとして含有する。これらの組成物は、既に記載したように、有効成分と担体（１つ又はそれ以上の添加成分から構成され得る）を接触させる工程を含む適切な製剤方法によって調剤されてよい。組成物は、一般的に、有効成分を、液体及び／又は微粉化固体担体と一様かつ均一に混合することによって製造され、必要に応じて、その後生成物は成形される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要により１つ又はそれ以上の追加成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮した錠剤は、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動形態の化合物を、必要により結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と、適切な機械で混合して打錠することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあって不活性液体希釈剤で加湿された化合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。
口腔（舌下）投与に適した医薬組成物は、矯味矯臭剤、通常蔗糖及びアラビアゴム又はトラガントガムと共に式Ｉの化合物を含むサッカブル錠剤、並びにゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中にこの化合物を含むパステル剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）を含む。
非経口投与に適した医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これは用いられる予定のレシピエント（recipient）の血液と等張であることが望ましい。これらの製剤は静脈内投与が望ましいが、投与はまた、皮下、筋肉内又は皮内注射で行なってもよい。これらの製剤は、好ましくは本化合物と水を混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に０．１から５質量％の活性化合物を含有する。
直腸投与に適した医薬組成物は、単回投与坐剤の形態が好ましい。これらは、式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えば、カカオ脂などと混合し、得られる混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚への局所使用に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾール又はオイルの形態が好ましい。使用可能な担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類及び２つ又はそれ以上のこれらの物質の組合せである。有効成分は、一般的に組成物に対して０．１から１５質量％の濃度、例えば０．５から２質量％で存在する。
経皮投与も、また可能である。経皮使用に適した医薬組成物は、患者の表皮との長期間密接に接触させるのに適した単一プラスターの形態であり得る。このようなプラスターは、水溶液中に有効成分を適切に含有し、この水溶液は、必要により緩衝化され、接着剤中に溶解及び／若しくは分散されるか、又はポリマーに分散される。適切な有効成分濃度は、約１％から３５％、好ましくは３％から１５％である。特別な可能性として、有効成分が、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 368 (1986) に記載のエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出しようとするものがある。
式Ｉの化合物は、代謝障害に対する好ましい効果によって区別される。これらは脂質と糖代謝に有益な影響を与え、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの多様な続発症の予防と治療に適している。
他の薬剤との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は１つ若しくはそれ以上の更なる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。特に、本発明の化合物は、類似の薬理作用を有する有効成分と組み合わせて投与することができる。例えば、これらは代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して、好ましい効果を有する有効成分と組み合わせて投与することができる。このような薬剤の例は：
１．血糖を降下させる薬剤、抗糖尿病薬、
２．異脂肪血症の治療用の有効成分、
３．抗アテローム性動脈硬化性の薬剤、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症性有効成分、
６．悪性腫瘍治療用の有効成分、
７．抗血栓性有効成分、
８．高血圧の治療用の有効成分、
９．心不全の治療用の有効成分、及び
１０．糖尿病に起因する又は糖尿病に随伴する合併症の治療及び/又は予防用の有効成分、
１１．神経変性疾患の治療用の有効成分、
１２．中枢神経系障害の治療用の有効成分、
１３．薬物、ニコチン及びアルコール依存症の治療用の有効成分、
１４．鎮痛薬、
である。
それらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。有効成分組み合わせ物の投与は、患者に対して有効成分を別々に投与することによるか、又は複数の有効成分を１つの医薬製剤に存在させる配合製品の形態で実施することができる。
配合剤に特に適切な更なる有効成分は：Rote Liste 2006, Chapter 12に記載の全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, Chapter 1に記載の全ての減量薬／食欲抑制薬；Rote Liste 2006, Chapter 58に記載の全ての脂質低下薬である。これらは、特に活性の相乗的増強のために、本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。この活性化合物組み合わせは、患者に対して活性化合物を別々に投与することによるか、又は複数の活性化合物が１つの医薬製剤に存在する配合剤の形態で投与することができる。以下に記載の活性化合物の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。
抗糖尿病薬としては、例えば、Lantus（登録商標）（www.lantus.com参照）又は ＨＭＲ１９６４、又はＷＯ第２００５００５４７７号（Novo Nordisk）に記載のものなどのインスリン及びインスリン誘導体；速効性インスリン（ＵＳ第６，２２１，６３３号参照）；例えば、Exubera（登録商標）のような吸入可能なインスリン；又は例えばＩＮ−１０５（Nobex）若しくは Oral-lynTM(Generex Biotechnology)などの経口インスリン；例えば、エクセナチド（Exenatide）、リラグルチド（Liraglutide）、又はNovo Nordisk A/SによるＷＯ第９８／０８８７１号若しくはＷＯ第２００５０２７９７８号、ZealandによるＷＯ第０１／０４１５６号、又はBeaufour-IpsenによるＷＯ第００／３４３３１号に記載のものなどのＧＬＰ−１誘導体；酢酸プラムリンチド（Symlin; Amylin Pharmaceuticals）；及び更に経口で有効な血糖降下有効成分が挙げられる。
活性化合物としては、好ましくは：
スルホニル尿素類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
グルカゴン拮抗薬、
グルコキナーゼアクチベーター、
フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、
グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、
グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、
ＧＬＰ−１作動薬、
カリウムチャンネル開口薬、例えば、Novo Nordisk A/SによるＷＯ第９７／２６２６５号及びＷＯ第９９／０３８６１号に記載されているもの、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インスリン感受性増強剤、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取込み、グルコース輸送及びグルコース逆吸収（ｂａｃｋｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）のモジュレーター、
１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、
蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、
ナトリウム／グルコース共輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、
抗高脂血症性有効成分や抗脂血有効成分などの脂質代謝を変える化合物、
食物摂取量と食物吸収を低下させる化合物、
熱発生を増加させる化合物、
ＰＰＡＲとＰＸＲモジュレーター、及び
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分、
が挙げられる。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はＬ−６５９６９９などのＨＭＧレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシド、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／リン酸カンペステロールアスコルビル；Forbes Medi-Tech によるＷＯ第２００５０４２６９２号）、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc. によるＷＯ第２００５０２１４９７号）などのコレステロール吸収阻害剤、又はＷＯ第２００２０６６４６４号（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、ＷＯ第２００５０６２８２４号（Merck & Co.）、若しくはＷＯ第２００５０６１４５１号及びＷＯ第２００５０６１４５２号（AstraZeneca AB）に記載の化合物と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）などのＰＰＡＲガンマ作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１又はＤＲＦ−１０９４５などのＰＰＡＲアルファ作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ムラグリタザル、テサグリタザル、ナベグリタザル、 ＬＹ−５１０９２９、 ＯＮＯ−５１２９、 Ｅ−３０３０、又はＷＯ第００／６４８８８号、ＷＯ第００／６４８７６号、ＷＯ第０３／０２０２６９号、ＷＯ第２００４０７５８９１号、ＷＯ第２００４０７６４０２号、ＷＯ第２００４０７５８１５号、ＷＯ第２００４０７６４４７号、ＷＯ第２００４０７６４２８号、ＷＯ第２００４０７６４０１号、ＷＯ第２００４０７６４２６号、ＷＯ第２００４０７６４２７号、ＷＯ第２００６０１８１１８号、ＷＯ第２００６０１８１１５号及びＷＯ第２００６０１８１１６号に；又はJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences
28(5), 244-251, 2005に記載の混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６又はＷＯ第２００５０９７７６２号、ＷＯ第２００５０９７７８６号、ＷＯ第２００５０９７７６３号及びＷＯ第２００６０２９６９９号に記載のＰＰＡＲデルタ作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセンと、又はＭＢＸ−２０４４若しくは他のＰＰＡＲガンマ部分作動薬／拮抗薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートなどのフィブラートと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７又はＷＯ第２００５０８５２２６号に記載のものなどのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ又はＪＴＴ−７０５などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１７４１又はＤＥ第１０ ２００５ ０３３０９９．１号及びＤＥ第１０ ２００５ ０３３１００．９号に記載のものなどの胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳ第６，２４５，７４４号、ＵＳ第６，２２１，８９７号又はＷＯ第００／６１５６８号参照）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムなどの重合体の胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６又はＷＯ第２００５０９７７３８号に記載のものなどのＬＤＬ受容体誘導剤（ＵＳ第６，３４２，５１２号参照）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Omacor（登録商標）（オメガ−３脂肪酸類；高濃縮のエイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチン又はセレンなどの抗酸化剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２などのビタミンと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）などのリポ蛋白質リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０などのＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４又はＷＯ第２００５０７７９０７号に記載のスクアレンシンターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）（ＣＩ−１０２７）などのリポ蛋白質（ａ）拮抗薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸などのＨＭ７４Ａ受容体作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）などのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどのスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンなどのビグアニドと組み合わせて投与される。
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド又はナテグリニドなどのメグリチニドと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationによるＷＯ第９７／４１０９７号に記載されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］−フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどのベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する有効成分と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、上記化合物の２つ以上と併用して、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７又はＦＲ第２５８９００、又はＷＯ第２００３０８４９２２号、ＷＯ第２００４００７４５５号、ＷＯ第２００５０７３２２９−３１号若しくはＷＯ第２００５０６７９３２号に記載のものなどのグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４、又はＷＯ第２００４１００８７５号若しくはＷＯ第２００５０６５６８０号におけるようなグルカゴン受容体拮抗薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＲＯ−４３８９６２０、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ第２００４０６３１７９号）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は例えばProsidionによるＷＯ第２００４０７２０３１号、ＷＯ第２００４０７２０６６号、ＷＯ第０５１０３０２１号若しくはＷＯ第０６０１６１７８号に記載のもの、RocheによるＷＯ第０００５８２９３号、ＷＯ第００１８３４６５号、ＷＯ第００１８３４７８号、ＷＯ第００１８５７０６号、ＷＯ第００１８５７０７号、ＷＯ第０１０４４２１６号、ＧＢ０２３８５３２８号、ＷＯ第０２００８２０９号、ＷＯ第０２０１４３１２号、ＷＯ第０２４６１７３号、ＷＯ第０２４８１０６号、ＤＥ第１０２５９７８６号、ＷＯ第０３０９５４３８号、ＵＳ第０４０６７９３９号若しくはＷＯ第０４０５２８６９号に記載のもの、Novo NordiskによるＥＰ第１５３２９８０号、ＷＯ第０３０５５４８２号、ＷＯ第０４００２４８１号、ＷＯ第０５０４９０１９号、ＷＯ第０５０６６１４５号若しくはＷＯ第０５１２３１３２号に記載のもの、Merck/BanyuによるＷＯ第０３０８０５８５号、ＷＯ第０３０９７８２４号、ＷＯ第０４０８１００１号、 ＷＯ第０５０６３７３８号若しくはＷＯ第０５０９０３３２号に記載のもの、Eli LillyによるＷＯ第０４０６３１９４号に記載のもの、又はAstra ZenecaによるＷＯ第０１０２０３２７号、ＷＯ第０３０００２６２号、ＷＯ第０３０００２６７号、ＷＯ第０３０１５７７４号、ＷＯ第０４０４５６１４号、ＷＯ第０４０４６１３９号、ＷＯ第０５０４４８０１号、ＷＯ第０５０５４２００号、ＷＯ第０５０５４２３３号、ＷＯ第０５０５６５３０号、ＷＯ第０５０８０３５９号、ＷＯ第０５０８０３６０号若しくはＷＯ第０５１２１１１０号に記載のものなどの、グルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ第２２５６５４号などの糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７などのフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰアーゼ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８ (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)) などのグルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４１０１５２８号に記載のグルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、又はＷＯ第２００３０７４５００号、ＷＯ第２００３１０６４５６号、ＷＯ第２００４５０６５８号、ＷＯ第２００５０５８９０１号、ＷＯ第２００５０１２３１２号、ＷＯ第２００５／０１２３０８号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７８２１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００５号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００２号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８００４号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００８２８３号、ＤＥ第１０ ２００５ ０１２８７４．２号若しくはＤＥ第１０ ２００５ ０１２８７３．４号に記載のものなどの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、又は例えばＷＯ第２００１９００９０−９４号、ＷＯ第２００３４３９９９号、ＷＯ第２００４１１２７８２号、ＷＯ第２００３４４０００号、ＷＯ第２００３４４００９号、ＷＯ第２００４１１２７７９号、ＷＯ第２００４１１３３１０号、ＷＯ第２００４１０３９８０号、ＷＯ第２００４１１２７８４号、ＷＯ第２００３０６５９８３号、ＷＯ第２００３１０４２０７号、ＷＯ第２００３１０４２０８号、ＷＯ第２００４１０６２９４号、ＷＯ第２００４０１１４１０号、ＷＯ第２００４０３３４２７号、ＷＯ第２００４０４１２６４号、ＷＯ第２００４０３７２５１号、ＷＯ第２００４０５６７４４号、ＷＯ第２００４０６５３５１号、ＷＯ第２００４０８９３６７号、ＷＯ第２００４０８９３８０号、ＷＯ第２００４０８９４７０−７１号、ＷＯ第２００４０８９８９６号、ＷＯ第２００５０１６８７７号若しくはＷＯ第２００５０９７７５９号に記載のものなどの、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１１９８３０−３１号、ＷＯ第２００１１７５１６号、ＷＯ第２００４５０６４４６号、ＷＯ第２００５０１２２９５号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３１１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３２１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７１５１号、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／号若しくはＤＥ第１０ ２００４ ０６０５４２．４号に記載の、蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５及びＳＧＬ−００１０、又は例えばＷＯ第２００４００７５１７号、ＷＯ第２００４５２９０３号、ＷＯ第２００４５２９０２号、ＷＯ第２００５１２１１６１号、ＷＯ第２００５０８５２３７号、ＪＰ第２００４３５９６３０号若しくはA. L. Handlon による Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540に記載のナトリウム／グルコース共輸送体１若しくは２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第０１／１７９８１号、ＷＯ第０１／６６５３１号、ＷＯ第２００４０３５５５０号、ＷＯ第２００５０７３１９９号又はＷＯ第０３／０５１８４２号に記載のものなどの、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第１９９９４６２６２号、ＷＯ第２００３７２１９７号、ＷＯ第２００３０７２１９７号又はＷＯ第２００５０４４８１４号に記載のものなどの、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０７４２８８号に記載のものなどの、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ第２００５２２２２２０号、ＷＯ第２００４０４６１１７号、ＷＯ第２００５０８５２３０号、ＷＯ第２００５１１１０１８号、ＷＯ第２００３０７８４０３号、ＷＯ第２００４０２２５４４号、ＷＯ第２００３１０６４１０号、ＷＯ第２００５０５８９０８号、ＵＳ第２００５０３８０２３号、ＷＯ第２００５００９９９７号、ＵＳ第２００５０２６９８４号、ＷＯ第２００５０００８３６号、ＷＯ第２００４１０６３４３号、ＥＰ第１４６００７５号、ＷＯ第２００４０１４９１０号、ＷＯ第２００３０７６４４２号、ＷＯ第２００５０８７７２７号又はＷＯ第２００４０４６１１７号に記載のものなどの、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンなどの蛋白質キナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）（ＳＰＰ−３０１）などのエンドセリン−Ａ受容体拮抗薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００１０００６１０号、ＷＯ第２００１０３０７７４号、ＷＯ第２００４０２２５５３号又はＷＯ第２００５０９７１２９号に記載のものなどの“Ｉ−カッパＢキナーゼ”の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の更なる実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の物質：
ＣＡＲＴモジュレーター（“コカイン−アンフェタミン制御転写産物はマウスにおいてエネルギー代謝、不安及び胃内容排出に影響する”、 Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；
ＮＰＹ拮抗薬、例えば、｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝ナフタレン−１−スルホンアミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ）など；
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類似化合物、例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンと接合したＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（血清アルブミンにインビボで接合するＰＹＹ３−３６の誘導体）又はＷＯ第２００５０８０４２４号に記載のものなど；
カンナビノイド受容体１拮抗薬、例えば、リモナバント、ＳＲ１４７７７８、又は例えばＥＰ第０６５６３５４号、ＷＯ第００／１５６０９号、ＷＯ第０２／０７６９４９号、ＷＯ第２００５０８０３４５号、ＷＯ第２００５０８０３２８号、ＷＯ第２００５０８０３４３号、ＷＯ第２００５０７５４５０号、ＷＯ第２００５０８０３５７号、ＷＯ第２００１７０７００号、ＷＯ第２００３０２６６４７−４８号、ＷＯ第２００３０２７７６号、ＷＯ第２００３０４０１０７号、ＷＯ第２００３００７８８７号、ＷＯ第２００３０２７０６９号、ＵＳ第６、５０９、３６７号、ＷＯ第２００１３２６６３、ＷＯ第２００３０８６２８８号、ＷＯ第２００３０８７０３７号、ＷＯ第２００４０４８３１７号、ＷＯ第２００４０５８１４５号、ＷＯ第２００３０８４９３０号、ＷＯ第２００３０８４９４３号、ＷＯ第２００４０５８７４４号、ＷＯ第２００４０１３１２０号、ＷＯ第２００４０２９２０４号、ＷＯ第２００４０３５５６６号、ＷＯ第２００４０５８２４９号、ＷＯ第２００４０５８２５５号、ＷＯ第２００４０５８７２７号、ＷＯ第２００４０６９８３８号、ＵＳ第２００４０２１４８３７号、ＵＳ第２００４０２１４８５５号、ＵＳ第２００４０２１４８５６号、ＷＯ第２００４０９６２０９号、ＷＯ第２００４０９６７６３号、ＷＯ第２００４０９６７９４号、ＷＯ第２００５０００８０９号、ＷＯ第２００４０９９１５７号、ＵＳ第２００４０２６６８４５号、ＷＯ第２００４１１０４５３号、ＷＯ第２００４１０８７２８号、ＷＯ第２００４０００８１７号、ＷＯ第２００５０００８２０号、ＵＳ第２００５０００９８７０号、ＷＯ第２００５００９７４号、ＷＯ第２００４１１１０３３−３４号、ＷＯ第２００４１１０３８−３９号、ＷＯ第２００５０１６２８６号、ＷＯ第２００５００７１１１号、ＷＯ第２００５００７６２８号、ＵＳ第２００５００５４６７９号、ＷＯ第２００５０２７８３７号、ＷＯ第２００５０２８４５６号、ＷＯ第２００５０６３７６１−６２号、ＷＯ第２００５０６１５０９号若しくはＷＯ第２００５０７７８９７号に記載のものなど；
ＭＣ４作動薬（例えば、［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキサミド（ＷＯ第０１／９１７５２号））、又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８若しくはＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、又はＷＯ第２００５０６０９８５号、ＷＯ第２００５００９９５０号、ＷＯ第２００４０８７１５９号、ＷＯ第２００４０７８７１７号、ＷＯ第２００４０７８７１６号、ＷＯ第２００４０２４７２０号、ＵＳ第２００５０１２４６５２号、ＷＯ第２００５０５１３９１号、ＷＯ第２００４１１２７９３号、ＷＯＵＳ第２００５０２２２０１４号、ＵＳ第２００５０１７６７２８号、ＵＳ第２００５０１６４９１４号、ＵＳ第２００５０１２４６３６号、ＵＳ第２００５０１３０９８８号、ＵＳ第２
００４０１６７２０１号、ＷＯ第２００４００５３２４号、ＷＯ第２００４０３７７９７号、ＷＯ第２００５０４２５１６号、ＷＯ第２００５０４０１０９号、ＷＯ第２００５０３０７９７号、ＵＳ第２００４０２２４９０１号、ＷＯ第２００５０１９２１号、ＷＯ第２００５０９１８４号、ＷＯ第２００５０００３３９号、ＥＰ第１４６００６９号、ＷＯ第２００５０４７２５３号、ＷＯ第２００５０４７２５１号、ＥＰ第１５３８１５９号、ＷＯ第２００４０７２０７６号、ＷＯ第２００４０７２０７７号若しくはＷＯ第２００６０２４３９０号に記載のもの；
オレキシン受容体拮抗薬（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は例えばＷＯ第２００１９６３０２号、ＷＯ第２００１８５６９３号、ＷＯ第２００４０８５４０３号若しくはＷＯ第２００５０７５４５８号に記載のもの）；
ヒスタミンＨ３受容体作動薬（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ第００／６３２０８号）又はＷＯ第２０００６４８８４号、ＷＯ第２００５０８２８９３号に記載のもの）；
ＣＲＦ拮抗薬（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ第００／６６５８５号））；
ＣＲＦＢＰ拮抗薬（例えば、ウロコルチン）；
ウロコルチン作動薬；
β３作動薬（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ第０１／８３４５１号）など）；
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体拮抗薬（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０、又はＷＯ第２００３／１５７６９号、ＷＯ第２００５０８５２００号、ＷＯ第２００５０１９２４０号、ＷＯ第２００４０１１４３８号、ＷＯ第２００４０１２６４８号、ＷＯ第２００３０１５７６９号、ＷＯ第２００４０７２０２５号、ＷＯ第２００５０７０８９８号、ＷＯ第２００５０７０９２５号、ＷＯ第２００６０１８２８０号、ＷＯ第２００６０１８２７９号、ＷＯ第２００４０３９７８０号、ＷＯ第２００３０３３４７６号、ＷＯ第２００２００６２４５号、ＷＯ第２００２００２７４４号、ＷＯ第２００３００４０２７号若しくはＦＲ第２８６８７８０号に記載の化合物など）；
ＣＣＫ−Ａ作動薬（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２、５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ第９９／１５５２５号）、ＳＲ−１４６１３１（ＷＯ第０２４４１５０号）又はＳＳＲ−１２５１８０など）；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；
混合型セロトニン・ノルアドレナリン作動化合物（例えば、ＷＯ第００／７１５４９号）；
５−ＨＴ受容体作動薬、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ第０１／０９１１１号）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬（例えば、ＡＰＤ−３５６、ＢＶＴ−９３３、又はＷＯ第２０００７７０１０号、ＷＯ第２００７７００１−０２号、ＷＯ第２００５０１９１８０号、ＷＯ第２００３０６４４２３号、ＷＯ第２００２４２３０４号若しくはＷＯ第２００５０８２８５９号に記載のものなど）；
５−ＨＴ６受容体拮抗薬、例えば、ＷＯ第２００５０５８８５８号に記載のものなど；
ボンベシン受容体作動薬（ＢＲＳ−３作動薬）；
ガラニン受容体拮抗薬；
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（ＷＯ第０１／８５６９５号））；
成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗薬（グレリン拮抗薬）、例えば、Ａ−７７８１９３又はＷＯ第２００５０３０７３４号に記載のものなど；
ＴＲＨ作動薬（例えば、ＥＰ第０ ４６２ ８８４号参照）；
脱共役蛋白質２又は３モジュレーター；
レプチン作動薬(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. 肥満治療の可能性のあるアプローチとしてのレプチン作動薬. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照);
ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン又はドプレキシン（Doprexin））；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ第００／４０５６９号に記載のものなど）；
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、例えば、ＵＳ第２００４／０２２４９９７号、ＷＯ第２００４０９４６１８号、ＷＯ第２０００５８４９１号、ＷＯ第２００５０４４２５０号、ＷＯ第２００５０７２７４０号、ＪＰ第２００５２０６４９２号又はＷＯ第２００５０１３９０７号に記載のものなど；
脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤、例えば、Ｃ７５又はＷＯ第２００４００５２７７号に記載のものなど；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン、又は例えばＫＢ−２１１５又はＷＯ第２００５８２７９号、ＷＯ第２００１７２６９２号、ＷＯ第２００１９４２９３号、ＷＯ第２００３０８４９１５号、ＷＯ第２００４０１８４２１号若しくはＷＯ第２００５０９２３１６号に記載の甲状腺ホルモン受容体作動薬；
と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はレプチンである； 例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照。
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はフェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
本発明の別の実施態様において、更なる有効成分はシブトラミンである。
本発明の１つの実施態様において、更なる有効成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤（例えば、イナゴマメ／Caromax（登録商標）(Zunft H J; et al. Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)と組み合わせて投与される。Caromax（登録商標）はNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main製のイナゴマメ含有製品である)。Caromax（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤で、又は式Ｉの化合物及びCaromax（登録商標）を別々に投与することにより可能である。これに関連して、Caromax（登録商標）は、例えば、ベーカリー製品又はムースリ・バーなどの食品の形態でも投与することができる。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３／０７７９４９号又はＷＯ第２００５０１２４８５号に記載のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のＮＡＲ−１（ニコチン酸受容体）作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ第２００５／１４３４４８号に記載のＣＢ２（カンナビノイド受容体）作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０１９７９号に記載のヒスタミン１作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００６０１７５０４号に記載のブプロピオンと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５１０７８０６号又はＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のオピオイド拮抗薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０２５１３号、ＷＯ第２００２／０６４９２号、ＷＯ第２００２０４０００８号、ＷＯ第２００２０４００２２号又はＷＯ第２００２０４７６７０号に記載の、中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０４７６７０号に記載のＮＰＹ阻害剤（ニューロペプチドＹ）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００３０９２６９４号に記載のナトリウム／プロトン交換阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００５０９０３３６号に記載のグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００４０９４４２９号に記載のニコチン受容体作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＮＲＩ（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、セゲリン（segeline）、又は例えばＷＯ第２００２０５３１４０号に記載のＭＯＡ（Ｅ−ベータ−メトキシアクリレート）と組み合わせて投与される。
本発明の１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、クロピドロゲル（clopid
rogel）などの抗血栓性有効成分と組み合わせて投与される。
当然ながら、本発明の化合物と、１つ又はそれ以上の上記の化合物、及び場合により１つ又はそれ以上の更なる薬理学的に活性な物質との適切な組み合わせは、本発明の範囲に包含される。
上記の開発コードのいくつかの化学式を以下に示す。
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
化合物の活性は、以下のように試験した。
細胞ＰＰＡＲアルファのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲアルファに結合し、作動的な様式でそれを活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲアルファレポーター細胞株と称する、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて分析した。それには２つの遺伝要素が含まれ、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）と、ＰＰＡＲアルファリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲介する、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）である。安定的で構成的に発現された融合蛋白ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を介して細胞株のゲノムに安定的に融合されたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡモチーフの５’上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）をアッセイで用いる場合、ＰＰＡＲアルファリガンドの不存在下では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子はわずかしか発現しない。ＰＰＡＲアルファリガンドは、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白に結合してこれを活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を介して化学発光法によって検出し得る。
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を２段階で調製した。先ず、ルシフェラーゼレポーター要素を構築し、ＨＥＫ細胞に安定的にトランスフェクションした。この目的のために、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃ＡＦ２６４７２４）の５つの結合部位を、６８個の塩基対の長さの最小限ＭＭＴＶプロモータ（登録番号＃Ｖ０１１７５）の５’上流にクローニングした。最小限ＭＭＴＶプロモータ部位には、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる十分な転写を可能にするために、ＣＣＡＡＴボックスとＴＡＴＡ要素が含まれる。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構築物のクローニングとシーケンシングは、Sambrook J.らの記述と同様にして行なった（Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1998）。次に、完全Photinus pyralis遺伝子（登録番号＃Ｍ１５０７７）をＧＡＬ４−ＭＭＴＶ要素の３’−下流にクローニングした。シーケンシング後、５つのＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーター及びシフェラーゼ遺伝子から成るルシフェラーゼレポーター要素を、ゼオシン耐性を与えたプラスミドに再クローニングして、プラスミドｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得た。このベクターを、F. M. Ausubelらの記載に従ってＨＥＫ細胞にトランスフェクションした（Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995）。そして、ゼオシン含有培地（０．５ｍｇ／ｍｌ）を使用して、ルシフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現を示す、適切な安定細胞クローンを選択した。
第２の段階では、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、前述の安定な細胞クローンに導入した。この目的のために、先ずグルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部分に連結した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド結合領域（アミノ酸Ｓ１６７−Ｙ４６８；登録番号＃Ｓ７４３４９）のｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’末端にクローニングした。この方法で調製した融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモータによるそこでの構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、前記のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲアルファ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を構成的に発現する最終的なＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
アッセイ手順
ＰＰＡＲアルファ作動薬の活性を、以下に示す３日間分析によって測定した。
１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株を、以下の添加物類を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）において、８０％のコンフルエンスまで培養した：１０％のｃｓ−ＦＣＳ（ウシ胎児血清；＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、０．５ｍｇ／ｍｌゼオシン（＃Ｒ２５０−０１、Invitrogen）、０．５ｍｇ／ｍｌＧ４１８（＃１０１３６−０２７、Invitrogen）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（＃１５１４０−１２２、Invitrogen）及び２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）であった。５％炭酸ガス存在下、３７℃の条件で、細胞培養インキュベーター中で標準細胞培養ビン（＃３５３６１２、Becton Dickinson）にて培養を行った。８０％コンフルエントの細胞を、１５ｍｌのＰＢＳ（＃１４１９０−０９４、Invitrogen）で一回洗浄し、３７℃で２分間、３ｍｌのトリプシン溶液（＃２５３００−０５４、Invitrogen）で処理し、５ｍｌの前記ＤＭＥＭに溶解し、細胞計数装置で計数した。５００,０００細胞数／ｍｌに希釈後、透明のプラスチック基板（＃３６１０、Corning Costar）を有する９６穴マイクロタイタープレートの各ウェルに３５,０００細胞を播種した。そのプレートを３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間細胞培養インキュベーターでインキュベートした。
２日目
テストしようとするＰＰＡＲアルファ作動薬を、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した。この保存液を、５％のｃｓ−ＦＣＳ（＃ＳＨ−３００６８．０３、Hyclone）、２ｍＭのＬ−グルタミン（＃２５０３０−０２４、Invitrogen）及び前記の抗生物質（ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリン及びストレプトマイシン）を混合したＤＭＥＭ（＃４１９６５−０３９、Invitrogen）中に希釈した。
試験物質は１０μＭから１００ｐＭの範囲の１１の異なった濃度でテストした。より強力な化合物は１μＭから１０ｐＭ、又は１００ｎＭから１ｐＭの濃度範囲でテストした。
１日目に播種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の培地は吸引によって完全に取り除き、培地中に希釈された試験物質を直ちに細胞に加えた。物質の希釈と添加は、ロボット（Beckman FX）で行った。培地に希釈された試験物質の最終体重は、９６穴マイクロタイタープレートのウェル当たり１００μｌである。アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒性の影響を回避するために０．１％ｖ／ｖよりも少ない量とした。
それぞれ個々のプレートにおいてアッセイが機能しているのを実証するために、それぞれのプレートを、１１の異なった濃度に同様希釈した標準ＰＰＡＲアルファ作動薬で満たした。アッセイプレートは、インキュベーター中、３７℃、５％炭酸ガス下で２４時間インキュベートされた。
３日目
試験物質で処理されたＰＰＡＲアルファレポーター細胞を、インキュベーターから取り出し、培地を吸引除去した。９６穴マイクロタイターのそれぞれのウェルに５０μｌのBright Glo試薬（Promega製）をピペッティングして細胞を溶解した。暗所で１０分間、室温にてインキュベーション後、マイクロタイタープレートを照度計（Wallac製のTrilux）で測定した。マイクロタイタープレートにおける１穴当たりの測定時間は１秒間であった。
評価
照度計からの生データを、Microsoft社のExcelファイルに転送した。用量−効果プロットとＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値を、製造会社（ＩＤＢＳ）仕様のXL.Fitプログラムを用いて計算した。
このアッセイにおける実施例１から６９までの化合物のＰＰＡＲアルファのＥＣ５０値は、１０ｎＭから１３３μＭより大の範囲にあった。式Ｉの本発明の化合物は、ＰＰＡＲアルファ受容体を活性化する。
細胞のＰＰＡＲデルタのアッセイにおけるＰＰＡＲ作動薬のＥＣ５０値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲデルタに結合し、それを作動的な様式で活性化する物質の効力は、本明細書でＰＰＡＲデルタレポーター細胞株と称する、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて分析した。ＰＰＡＲアルファの項で記載されたアッセイと同様に、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株も、２つの遺伝要素、ルシフェラーゼレポーター要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）とＰＰＡＲデルタリガンドに依存するルシフェラーゼレポーター要素の発現を仲介する、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を含有する。安定的で構成的に発現された融合蛋白ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の細胞核において、ＧＡＬ４蛋白部分を介して細胞株のゲノムに安定的に融合されたルシフェラーゼレポーター要素のＧＡＬ４ＤＮＡモチーフの５’上流に結合する。脂肪酸除去ウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）をその測定に用いる場合、ＰＰＡＲデルタリガンドの不存在下では、ルシフェラーゼレポーター遺伝子はわずかしか発現しない。ＰＰＡＲデルタリガンドは、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白に結合し活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を刺激する。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を介して化学発光法によって検出し得る。
ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の構築
安定なＰＰＡＲデルタレポーター細胞株の生産は、ルシフェラーゼレポーター要素で安定的にトランスフェクションされた安定なＨＥＫ−細胞クローンに基づいている。この工程は、すでに「ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株の構築」の項で述べた。第２工程で、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を、この細胞株に安定的に導入した。この目的のために、グルココルチコイド受容体（登録番号＃Ｐ０４１５０）のＮ末端７６アミノ酸をコードするｃＤＮＡを、酵母転写因子ＧＡＬ４（登録番号＃Ｐ０４３８６）の１から１４７のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ部分に連結した。ヒトＰＰＡＲデルタ受容体のリガンド結合領域（アミノ酸Ｓ１３９−Ｙ４４１；登録番号＃Ｌ０７５９２）のｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ４構築物の３’末端にクローニングした。この方法で調製した融合構築物（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモータによるそこでの構成的発現を可能にするために、プラスミドｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、前記のルシフェラーゼレポーター要素を含む細胞クローンに安定的にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター要素を含み、ＰＰＡＲデルタ融合蛋白（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲデルタ−ＬＢＤ）を構成的に発現する得られたＰＰＡＲデルタレポーター細胞株を、ゼオシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）とＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
アッセイの手順と評価
ＰＰＡＲデルタ作動薬の活性を、ＰＰＡＲデルタレポーター細胞株及び特異的ＰＰＡＲデルタレポーター作動薬を、標準として用いて試験の有効性の対照としたことを除いて、３日間分析にて、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞株ですでに記載したのと全く同様の手順で測定した。
この明細書に記載された実施例１から６９のＰＰＡＲ作動薬について、測定されたＰＰＡＲデルタのＥＣ５０値は０．３ｎＭから１０μＭより大の範囲であった。本発明の式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタ受容体を活性化する。
表１に示された実施例は、本発明を例証するものであるが、それに限定されるものではない。
Figure 2009509988
 ここで、
Ｒ８及びＲ１０は水素原子であり；.
点線は結合点を意味する。
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
Figure 2009509988
記載された実施例の物質のいくつかの効力を次表に示す。
Figure 2009509988
方法
本発明に従う一般式Ｉの化合物は、以下の反応スキームで概説するようにして得ることができる。
方法Ａ
Figure 2009509988
Ｘが−ＯＨ又は−ＳＨであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が定義した通りである一般式Ａ−１の化合物は、Ｒ＝ハライドであり、そしてＵ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が定義した通りである一般式Ａ−２のハライドと、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中で反応させるか、又はＲ＝ＯＨであり、そしてＵ、Ｖ，Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲが定義した通りである一般式Ａ−２のアルコールと、Mitsunobu反応条件下（例えば、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル）において、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランの様な溶媒中で反応させて、一般式Ａ−３の化合物を得る。一般式Ａ−３の化合物においてＸ＝Ｓの場合、硫黄原子は、当分野で公知の方法により、例えば、ジクロロメタンの様な非極性の溶媒中、メタ−クロロ過安息香酸の様な酸化剤を用いて酸化することができる（Ｘ＝ＳＯ又はＸ＝ＳＯ2）。一般式Ａ−３の化合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中で反応させ、一般式Ａ−４の化合物を得る。この反応は、マイクロウエーブ照射下で反応混合物を加熱することにより促進することができる。一般式Ａ−４のこの化合物を、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下、クロロギ酸フェニルと反応させ、次いで反応混合物をマイクロウエーブ照射で加熱することにより環化させるか、又は代わりに得られた中間体を単離し、そしてそれを１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基と、アセトニトリルの様な溶媒中で処理することにより、一般式Ａ−５の生成物に転換させる。
実施例１〜２４、６５〜６８は、方法Ａに従って得られた。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
方法Ｂ
この方法を用いて、ＲがＯＨであり、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＡ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記で定義された通りである方法Ａの一般式Ａ−２、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＡ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記で定義した通りである方法Ｄの一般式Ｄ−２、そしてＲ９及びＲ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＡ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記で定義した通りである方法Ｅの一般式Ｅ−２に対応するビルディングブロックＢ−５、並びにＲがＣｌであり、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＡ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記で定義した通りである方法Ａの一般式Ａ−２に対応するビルディングブロックＢ−６を合成する。
Figure 2009509988
Ｗ、Ｙ及びＲ５が上記で定義された通りである一般式Ｂ−１の３−オキソ酪酸メチル又はエチルエステルを、スルフリルクロリド又は塩素と反応させて、一般式Ｂ−２の塩素置換化合物とする。一般式Ｂ−２のこの化合物を、Ａ、Ｚ、Ｕ、Ｒ７及びＲ８が定義された通りである一般式Ｂ−３のアミド又はチオアミドと反応させて、一般式Ｂ−４のオキサゾール又はチアゾールエステルを得る。一般式Ｂ−４のエステルを、還元剤、例えばリチウムアルミニウムヒドリドを用いて還元し、一般式Ｂ−５のアルコールとする。一般式Ｂ−５のアルコールを、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、ジクロロメタンの様な溶媒中で反応させ、メタンスルホニルクロリドと一般式Ｂ−６のビルディングブロックを得る。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
方法Ｃ
この方法を用いて、ＲがＯＨであり、ＶがＮであり、ＷがＣＨ2であり、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、Ｚが結合、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｃ−であり、そしてＡ、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が定義した通りである方法Ａの一般式Ａ−２に対応するビルディングブロックＣ−４、並びにＲがＣｌであり、ＶがＮであり、ＷがＣＨ2であり、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、Ｚが結合、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｃ−であり、そしてＡ、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が定義された通りである方法Ａの一般式Ａ−２に対応するビルディングブロックＣ−５を合成する。
Figure 2009509988
一般式Ｃ−１のオキサゾール又はチアゾールエステル（Ｚが結合、（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ(Ｃ−であり、ＷがＣＨ2であり、ＶがＮであり、Ｙが結合であり、Ｒ５がＨであり、そしてＵ、Ａ、Ｒ７及びＲ８が定義された通りである方法Ｂの一般式Ｂ−４に対応する）を、テトラクロロメタンの還流下、ＡＩＢＮの様なラジカル開始剤の存在下で、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた処理によりブロム化して、一般式Ｃ−２のブロム化生成物を得る。Ｚが（Ｃ２−Ｃ６）アルキルの場合、又はＺが結合であり、環Ａが脂肪族炭素環又は脂肪族へテロ環であって、ここでＲ７及びＲ８は同一炭素原子に結合せず、そしてオキサゾール又はチアゾール部分に直接結合する環Ａの原子は炭素原子であり、そして水素原子を有する場合、オキサゾール又はチアゾール部分に直接結合する炭素原子は、同様にブロム化される。一般式Ｃ−２のブロム化生成物を、ＹがＯＨ、又はＹがＮＨ（Ｒ６）である求核剤Ｙ−Ｒ５と、テトラヒドロフランの様な極性溶媒中、ＤＢＵの様な塩基の存在で反応させて、一般式Ｃ−３の化合物を得る。一般式Ｃ−２の化合物のオキサゾール環又はチアゾール環に直接結合した炭素原子が同様にブロム化される場合、これは、この反応条件下で脱離して二重結合を生成する。この二重結合は、パラジウム触媒の存在下、エタノール又はメタノールの様な極性溶媒中で、水素を用いて水素化することができる。
一般式Ｃ−３のエステルを、還元剤、例えばリチウムアルミニウムヒドリドで還元して、一般式Ｃ−４のアルコールとする。一般式Ｃ−４のアルコールを、メタンスルホニルクロリドと、トリエチルアミンの様な塩基の存在下で、ジクロロメタンの様な溶媒中で反応させ、一般式Ｃ−５のビルディングブロックを得る。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
方法Ｄ
Figure 2009509988
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義した通りである一般式Ｄ−２の化合物を、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記で定義した通りである一般式Ｄ−１のフルオロ−ニトリルと、水素化ナトリウムの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中で反応させ、一般式Ｄ−３の化合物を得る。方法Ａにおいて記載した通りに、化合物Ｄ−３を、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって、一般式Ｄ−４の化合物を得る。この反応は、反応混合物をマイクロウエーブ照射下で加熱することにより、促進することができる。化合物Ｄ−４を、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、クロロギ酸フェニルと反応させ、次いで反応混合物をマイクロウエーブ照射下で加熱することにより環化させるか、又は代わりに、得られた中間体を単離し、そしてそれを１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基を用いて、アセトニトリルの様な溶媒中で処理することにより、一般式Ｂ−５の生成物に転換させる。
実施例２５〜２９、４７〜６４は、方法Ｄに従って得られた。
方法Ｅ
Figure 2009509988
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義された通りである一般式Ｅ−２の化合物を、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記で定義した通りである一般式Ｅ−１のベンジルブロミドと、水素化ナトリムの様な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中で反応させ、一般式Ｅ−３の化合物を得る。方法Ａにおいて記載した通り、化合物Ｅ−３を、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中において、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによって、一般式Ｅ−４の化合物を得る。この反応は、反応混合物をマイクロウエーブ照射下で加熱することにより、促進することができる。化合物Ｅ−４を、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンの様な塩基の存在下で、クロロギ酸フェニルと反応させ、次いで反応混合物をマイクロウエーブ照射下で加熱することにより環化させるか、又は代わりに、得られた中間体を単離し、そしてアセトニトリルの様な溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基で処理することにより、一般式Ｅ−５の生成物に転換させる。
実施例３０〜４３は、方法Ｅに従って得られた。
方法Ｆ
この方法を使用して、ＲがＯＨであり、Ｒ１０がＨであり、ＶがＮであり、Ａ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が上記で定義した通りである方法Ａの一般式Ａ−２、Ｒ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＡ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が上記で定義した通りである方法Ｄの一般式Ｄ−２、そして、Ｒ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＡ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が上記で定義した通りである方法Ｅの一般式Ｅ−２に対応する、ビルディングブロックＦ−３を合成する。
Figure 2009509988
一般式Ｂ−５の化合物（方法Ｂから誘導される）を、ジクロロメタンの様な非極性溶媒中、二酸化マンガンの様な酸化剤で処理して、Ｗ、Ｙ、Ｕ、Ｚ、Ａ、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が定義した通りである一般式Ｆ−１のアルデヒドを得る。一般式Ｆ−１のアルデヒドを、Ｒ９が定義した通りである一般式Ｆ−２のGrignard試薬と反応させて、一般式Ｆ−３の第二級アルコールを得る。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
方法Ｇ
この方法を用いて、ＲがＯＨであり、Ｒ９が−ＣＦ2Ｒ”であり、Ｒ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＡ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記で定義した通りである方法Ａの一般式Ａ−２、Ｒ９が−ＣＦ2Ｒ”であり、Ｒ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＡ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記で定義した通りである方法Ｄの一般式Ｄ−２、並びにＲ９が−ＣＦ2Ｒ”であり、Ｒ１０がＨであり、ＶがＮであり、そしてＡ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上記で定義した通りである方法Ｅの一般式Ｅ−２に対応する、ビルディングブロックＧ−３を合成する。
Figure 2009509988
一般式Ｆ−１の化合物（方法Ｆから誘導される）を、テトラヒドロフランの様な溶媒中、触媒量のＫＦ又はテトラブチルアンモニウムフルオリドの様なフルオリドイオン源と共に、一般式Ｇ−１のジフルオロトリメチルシリル試薬で処理するか、又は代わりに、インジウムの存在下、テトラヒドロフランの様な極性溶媒中で、一般式Ｇ−２のブロモジフルオロメチル試薬で超音波浴中で処理して、一般式Ｇ−３の第二級アルコールを得る。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
方法Ｈ
この方法を用いて、方法Ｅの一般式Ｅ−１の化合物に対応するビルディングブロックＨ−３を合成する。
Figure 2009509988
 Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記で定義された通りである、一般式Ｈ−１の１−ブロモ−４−メチル−ベンゼンを、ジメチルホルムアミドの様な極性溶媒中、シアン化銅と高温下で反応させ、一般式Ｈ−２の４−メチル−ベンゾニトリルを得る。一般式Ｈ−２の４−メチル−ベンゾニトリルを、Ｎ−ブロモスクシンイミドと、テトラクロロメタンの還流下、ＡＩＢＮの様なラジカル開始剤の存在下で処理してブロム化し、一般式Ｈ−３の４−ブロモメチル−ベンゾニトリルを得る。
方法Ｉ
この方法を用いて、方法Ｅの一般式Ｉ−７の化合物を合成する。
Figure 2009509988
Ｑがハロゲンであり、Ｒ’がＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＵ、Ｗ、Ｙ、Ｒ５が上記で定義した通りである式Ｉ−１の化合物を、ＴＨＦの様な溶媒中で、例えばＬｉＡｌＨ4のような還元剤を用いて、又はエタノール／水の様な溶媒中でＮａＢＨ4を用いて、Ｉ−２に転換させる。一般式Ｉ−２のアルコールを、ジクロロメタンの様な非極性溶媒中、二酸化マンガンの様な酸化剤で処理することにより、一般式Ｉ−３のアルデヒドに酸化することができる。一般式Ｉ−３のアルデヒドを、ＸがＣｌ又はＢｒであり、そしてＲ９が上記で定義した通りである（Ｈは除く）一般式Ｉ−４のGrignard試薬と反応させ、一般式Ｉ−５の第二級アルコールを得る。ビルディングブロックＩ−５（又はＲ９がＨの場合、Ｉ−２）を、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、ジクロロメタンの様な溶媒中で、メタンスルホニルクロリドと反応させ、一般式Ｉ−６のビルディングブロックを得る。Ｘが−ＯＨ又は−ＳＨであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が定義した通りである一般式Ａ−１の化合物を、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドの様な溶媒中、一般式Ｉ−６の化合物と反応させ、一般式Ｉ−７の化合物を得る。一般式Ｉ−７の化合物において、ＸがＳの場合、硫黄原子は、当分野で公知の方法により、例えば、メタ−クロロ過安息香酸の様な酸化剤を用いて、ジクロロメタンの様な非極性溶媒中で酸化することができる（Ｘ＝ＳＯ又はＸ＝ＳＯ2）。一般式Ｉ−７の化合物を、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、テトラヒドロフラン及びメタノールの様な溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、一般式Ｉ−８の化合物を得る。一般式Ｉ−８の化合物を、ピリジンの様な塩基の存在下で、クロロギ酸フェニルと反応させ、そしてこの中間体を、アセトニトリルの様な溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの様な塩基で処理することにより、一般式Ｉ−９の生成物に転換させる。一般式Ｉ−９の化合物を、Ｍ１及びＭ２が独立に水素又はアルキル（アルキルの場合、Ｍ１／Ｍ２は環系を形成することができる）であり、そしてＡ、Ｒ７及びＲ８が上記で定義した通りである一般式Ｉ−１０のボロン酸、又はボロン酸エステルと、触媒量のパラジウムの様な遷移金属及び例えばトリフェニルホスフィンの様なリガンドを用い、例えばＣｓ2ＣＯ3の様な塩基の存在下、例えばＤＭＦ／水の様な溶媒中で反応させることにより、一般式Ｉ−１１の化合物に転換させる。
化合物４４〜４６は、この方法Ｉに従って得られた。
方法Ｊ
Figure 2009509988
 Ｒ１がＦであり、そしてＢ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｗ、Ｙ及びＺが上記で定義した通りである一般式Ｊ−１を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの様な塩基の存在下、ナトリウムメチラートの様な求核剤又はアルコールと、マイクロウエーブの照射下で反応させ、一般式Ｊ−２の化合物を得る。
実施例６９は、方法Ｊに従って得られた。
方法Ｋ
この方法を用いて、ＲがＯＨである方法Ａの一般式Ａ−２、方法Ｄの一般式Ｄ−２、並びにＹがＮであり、ＷがＣＨ2がＣ（Ｏ）であり、Ｒ１０がＨであり、そしてＡ、Ｚ、Ｕ、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が上記で定義した通りであり、Ｒ９がＨ又は上記で定義した別の置換基である方法Ｅの一般式Ｅ−２に対応するビルディングブロックＫ−６、Ｋ−７、Ｋ−９及びＫ−１０を合成する。
Figure 2009509988
一般式Ｋ−１のブロモピルビン酸メチル又はエチルを、Ａ、Ｚ、Ｕ、Ｒ７及びＲ８が上記で定義した通りである一般式Ｋ−２のアミド又はチオアミドと反応させて、一般式Ｋ−３のオキサゾール又はチアゾールを得る。一般式Ｋ−３のエステルを、例えば水酸化ナトリウムで一般式Ｋ−４のカルボン酸にケン化し、次いでＲ５及びＲ６が上記で定義した通りである一般式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミンと、当業者に公知の反応条件下で反応させて、一般式Ｋ−５のアミドを得る。代わりに、一般式Ｋ−５のアミドは、一般式Ｋ−３のエステルから、還流トルエン中トリメチルアルミニウムの存在下で、一般式Ｒ５Ｒ６ＮＨのアミンで処理することにより直接得ることができる。一般式Ｋ−５の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の様な強塩基と反応させ、次いでＲ９が上記で定義した通りである一般式Ｒ９ＣＨＯのアルデヒドにより、一般式Ｋ−６の第二級アルコールを得る。代わりに、一般式Ｋ−５の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の様な強塩基と反応させ、次いでジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）と反応させることにより、一般式Ｋ−８のアルデヒドを得るが、この化合物はＸがＣｌ又はＢｒであり、Ｒ９が上記で定義した通りである一般式Ｒ９ＭｇＸのGrignard試薬で処理することにより、一般式Ｋ−６の第二級アルコールに誘導されるものである。一般式Ｋ−６のアミドを、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の様な還元剤を用いて、一般式Ｋ−７のアミンに還元する。
一般式Ｋ−８のアルデヒドは、ナトリムボロヒドリドの様な穏やかな還元剤を用いて、一般式Ｋ−９の第一級アルコールに還元することができる。次いで、一般式Ｋ−９のアミドを、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の様なより強い還元剤を用いて還元し、一般式Ｋ−１０のアミンとする。
方法Ｌ
この方法を用いて、ＢがＣ（Ｒ４）であり、Ｒ１がＯＲであり、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ0−Ｃ2）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は上記で定義した通りである方法Ｂの一般式Ｂ−２に対応する、ビルディングブロックＬ−３を合成する。
Figure 2009509988
 Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記で定義した通りの一般式Ｌ−１のアリールメチルエーテルを、還流ジクロロメタン中、三塩化アルミニウムで処理することにより脱メチル化させて、一般式Ｌ−２のフェノールを得る。一般式Ｌ−２のフェノールは、Ｘがハライド又はスルホナートの様な脱離基である求電子剤ＲＸと、ジメチルホルムアミドの様な極性溶媒中、炭酸カリウムの様な塩基の存在下で反応させて、一般式Ｌ−３の化合物を得る。クロロジフルオロ酢酸メチルを求電子剤として使用し、そして反応混合物をジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの様な溶媒中６０〜１２０℃に加熱した場合、ＲがＣＨＦ2である一般式Ｌ−３の化合物が得られる。
他の化合物も本方法に従って、又は公知の方法により得ることができる。
略号のリスト
Figure 2009509988
式Ｉの更なる化合物を、本方法に従って又は公知の方法により製造することができる。
上に記載した実施例を製造するための実験的手順を、以下に記載する。
方法Ｂに従ったビルディングブロックの合成
５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール
Figure 2009509988
１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド
Figure 2009509988
 １−メチル−シクロヘキサンカルボン酸（２５．０ｇ）を、チオニルクロリド（２００ｍｌ）中で３時間還流した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に溶解させ、そして氷で冷却した３３％アンモニア水溶液（３００ｍｌ）に滴下しながら加えた。添加を終えた後、混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル２００ｍｌずつで、５回抽出した。合せた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド（２５．０ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ８Ｈ１５ＮＯ（１４１．２１），ＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Figure 2009509988
 １−メチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド（２５．０ｇ）を、エタノール（４０ｍｌ）中で懸濁させ、そして５０℃に加温した。この温度で、２−クロロアセト酢酸エチル（２９．０ｍｌ）を加え、反応混合物を還流下で終夜加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をクロマトグラフィーで、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１を溶離液として用いて精製し、４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２１．０ｇ）を油状物質として得た。この物質は、放置することにより固化した。
Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ３（２５１．３３），ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール
Figure 2009509988
 リチウムアルミニウムヒドリド（０．３０ｇ）を無水のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した、４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間かけて撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和の塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を、氷冷混合物に加えた。反応混合物を６０ｍｌずつの酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール（１．５４ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ２（２０９．２９），ＭＳ（ＥＳＩ）：２１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール
Figure 2009509988
 ［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール（１．５４ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、 トリエチルアミン（１．５３ｍｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．６８ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ジクロロメタン（４０ｍｌ）を加え、そして反応混合物を水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール（１．６８ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ（２２７．７４），ＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．２（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．７３。
５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾールを、市販のシクロヘキサンカルボキサミド及び２−クロロアセト酢酸エチルから得た。
Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ （２１３．７１），ＭＳ（ＥＳＩ）：２１４．１（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．６４。
５−クロロメチル−４−メチル−２−（シス／トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、シス及びトランスの５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの混合物を、市販のシス／トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸及び２−クロロアセト酢酸エチルから得た。
Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ（２８１．７１），ＭＳ（ＥＳＩ）：２８２．１（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．６４。
５−クロロメチル−２−（トランス−１，４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−オキサゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−（トランス−１，４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−オキサゾールを、市販の４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸及び２−クロロアセト酢酸エチルから得た。
Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ２（２４３．７４），ＭＳ（ＥＳＩ）：２４４．１（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．３１。
５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メチル−チアゾール
Figure 2009509988
シクロヘキサンカルボチオ酸アミド
Figure 2009509988
 シクロヘキサンカルキサミド（２５．０ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解した。五硫化リン（８．７４ｇ）を加え、次いで重炭酸ナトリウム（３３．０ｇ）を加えた。反応混合物を１１５℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をCeliteパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、そして有機層を水（１００ｍｌ）で３回洗浄し、そしてブライン（１００ｍｌ）で２回洗浄した。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１の溶離液を用いたクロマトグラフィーにより精製して、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド（７．９２ｇ）を黄色の固体として得た。
Ｃ７Ｈ１３ＮＳ（１４３．２５），ＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メチル−チアゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メチル−チアゾールを、シクロヘキサンカルボチオ酸アミド及び２−クロロアセト酢酸エチルから得た。
Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＳ（２２９．７７），ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．１（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．７４。
４−（５−クロロメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、４−（５−クロロメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、市販の４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び２−クロロアセト酢酸エチルから得た。
Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ（３３０．８８），ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
１−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 2009509988
４−カルバモイル−１−（２，４−ジニトロ−フェニル）−ピリジニウム塩酸塩
Figure 2009509988
 １−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（１１３．４ｇ）及びイソニコチンアミド（５７．０ｍｇ）の混合物を、１０５℃で１時間３０分撹拌した。冷却した混合物をメタノール（３００ｍｌ）を加えて希釈した。懸濁液を温め濾過した。不溶の残留物をメタノールで洗浄し、集めて、減圧下で乾燥し、４−カルバモイル−１−（２，４−ジニトロ−フェニル）−ピリジニウム塩酸塩を（９９．４ｇ）、白色固体として得た。
Ｃ１２Ｈ９Ｎ４Ｏ５．Ｃｌ（３２４．６８）。
４−カルバモイル−１−フェニル−ピリジニウム塩酸塩
Figure 2009509988
 ４−カルバモイル−１−（２，４−ジニトロ−フェニル）−ピリジニウム塩酸塩（３０．０ｇ）及びアニリン（２２．４ｇ）のメタノール（６００ｍｌ）中の懸濁液を、室温で４日間撹拌した。懸濁液を５５℃に温め、そしてこの温度で１時間撹拌した。生成した溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をプロパン−２−オン（３００ｍｌ）に懸濁させ、室温で撹拌した。不溶の残留物を濾過し、減圧下で乾燥し、４−カルバモイル−１−フェニル−ピリジニウム塩酸塩（２７．３ｇ）を得た。
Ｃ１２Ｈ１１Ｎ２Ｏ．Ｃｌ（２３４．６９），ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
１−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 2009509988
 活性炭上のパラジウム（１０％）（２ｇ）を、４−カルバモイル−１−フェニル−ピリジニウム塩酸塩（２２．７ｇ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を、室温、３ｂａｒの水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒をCeliteパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。得られた混合物を、溶離液として酢酸エチル／メタノール＝９／１→４／１を用いた、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（６．９ｇ）を固体として得た。
Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ（２０４．２７），ＭＳ（ＥＳＩ）：２０５．０（Ｍ＋Ｈ+）。
４−（５−クロロメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−１−フェニル−
ピペリジン
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、４−（５−クロロメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−１−フェニル−ピペリジンを、１−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド及び２−クロロアセト酢酸エチルから得た。
Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ２Ｓ（３０６．８６），ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロメチル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾール
Figure 2009509988
２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル
Figure 2009509988
 ４−メトキシアセト酢酸メチル（４６．０ｇ）を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した。スルフリルクロリド（２８．１ｍｌ）を一度に加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、溶離液としてｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝５／１→２／１を用いた、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（４５．０ｇ）を黄色の油状物質として得た。
Ｃ６Ｈ９ＣｌＯ４（１８０．５９），ＭＳ（ＥＳＩ）：１８１．２（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）＝０．３１。
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボチオ酸アミド
Figure 2009509988
 １−メチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド及びシクロヘキサンカルボチオ酸アミドの項で記載した方法に従い、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボチオ酸アミドを、市販の４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸から得た。
Ｃ７Ｈ１１Ｆ２ＮＳ（１７９．２３），ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾール
−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 2009509988
 ４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボチオ酸アミド（７．０ｇ）及び２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（８．４６ｇ）を、エタノール（７０ｍｌ）に溶解し、そして還流下で終夜加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１→２／１の溶離液を用いたシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４．０ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３Ｓ（３０５．３５），ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６．２（Ｍ＋Ｈ＋），+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．１４。
５−クロロメチル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾールを、２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステルから得た。
Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯＳ（２９５．７８），ＭＳ（ＥＳＩ）：２９６．２（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．６０。
５−クロロメチル−２−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシメチル−
チアゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール及び５−クロロメチル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシメチル−チアゾールを、２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル及び３−シクロヘキシル−プロピオン酸から得た。
Ｃ１４Ｈ２２ＣｌＮＯＳ（２８７．８５），ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロメチル−２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−チアゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール及び５−クロロメチル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−チアゾールを、２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル及びシクロヘプタンカルボン酸から得た。
Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮＯＳ（２７３．８３），ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．０（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．７１。
５−クロロメチル−２−［トランス−１，４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシメチル−チアゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール及び５−クロロメチル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−［トランス−１，４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシメチル−チアゾールを、２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル及び４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸から得た。
Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯＳ（３７０．３４），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．０（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．６８。
５−クロロメチル−２−シクロペンチル−４−メトキシメチル−オキサゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール及び５−クロロメチル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−シクロペンチル−４−メトキシメチル−オキサゾールを、２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル及びシクロペンタンカルボン酸か ら得た。
Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ２（２２９．７１），ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−メトキシメチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 2009509988
 ６−トリフルオロメチル−チオニコチンアミド（５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール及び５−クロロメチル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾールの項で記載した方法に従い、６−トリフルオロメチル−ニコチン酸から誘導した）（１０．５ｇ）及び２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（１０．０ｇ）を、エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そして、還流下で終夜加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、４−メトキシメチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ）を得た。
Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ（３３２．３０），ＭＳ（ＥＳＩ）：３３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−（５−クロロメチル−４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、５−（５−クロロメチル−４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジンを、４−メトキシメチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステルから得た。
Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ２ＯＳ（３２２．７４），ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
Figure 2009509988
 ［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−メタノールの項で記載した方法に従い、［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノールを、６−トリフルオロメチル−チオニコチンアミド（シクロヘキサンカルボチオ酸アミドの項で記載した方法に従い、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドから誘導した）及び２−クロロアセト酢酸エチルから得た。
Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２ＯＳ（２７４．２７），ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリ
ジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
Figure 2009509988
６−ベンジルオキシ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
Figure 2009509988
 水素化ナトリウム（油中５５％）（２．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解したアセト酢酸エチル（７．０ｍｌ）を、−４０℃で加えた。得られた反応混合物を、−２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物が透明になった。次いで、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのｎ−ヘプタン溶液）（２２．０ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解したベンジル２−ブロモエチルエーテル（７．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。飽和のＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）を加え、そして混合物を１５０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、未精製の６−ベンジルオキシ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（１３．９ｇ）を黄色の油状物質として得た。この物質は精製せずに次の工程で用いた。
Ｃ１５Ｈ２０Ｏ４（２６４．３２），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．２３。
６−ベンジルオキシ−２−クロロ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
Figure 2009509988
 未精製の６−ベンジルオキシ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（１３．９ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、撹拌しつつ、スルフリルクロリド（４．３ｍｌ）を滴下しながら加えた。反応混合物を０℃で、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン１５０ｍｌずつで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の６−ベンジルオキ
シ−２−クロロ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（１４．９ｇ）を黄色の油状物質として得た。
Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＯ４（２９８．７７），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝９／１）＝０．１６。
［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
Figure 2009509988
 ［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−メタノールの項で記載した方法に従い、［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノールを、６−トリフルオロメチル−チオニコチンアミド（シクロヘキサンカルボチオ酸アミドの項で記載した方法に従い、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドから誘導した）、及び６−ベンジルオキシ−２−クロロ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルから得た。
Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ（４０８．４５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
５−クロロメチル−２−（２−シクロヘキシル−ビニル）−４−メトキシメチル−チアゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール及び５−クロロメチル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−（２−シクロヘキシル−ビニル）−４−メトキシメチル−チアゾールを、２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソ−酪酸メチルエステル及び３−シクロヘキシル−アクリル酸から得た。
Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮＯＳ（２８５．８４），ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．１（Ｍ＋Ｈ
＋）。
［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
Figure 2009509988
トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド
Figure 2009509988
 ４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド（１４．０ｇ）（１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸アミドの項で記載した方法に従い、市販の４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルカルボン酸から得られた、シス及びトランスの混合物）を、メタノール（１４０ｍｌ）に溶解し、１０個の部分に分離した。各部分にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ）を加え、各混合物をマイクロウエーブ照射下、９０℃で３０分間加熱した。各部分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に溶解した。水相を１００ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド（１２．６８ｇ）を固体として得た。
Ｃ８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ（１９５．１９），ＭＳ（ＥＳＩ）：１９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）
−チアゾール−５−イル］−メタノール
Figure 2009509988
 ［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−メタノールの項で記載した方法に従い、［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−メタノールを、トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボチオ酸アミド（シクロヘキサンカルボチオ酸アミドで記載した方法に従い、トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸アミドから誘導した）及び２−クロロアセト酢酸エチルから得た。
Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３ＮＯＳ（２７９．３３），ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール
−５−イル］−メタノール
Figure 2009509988
 ［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−メタノールの項で記載した方法に従い、［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−メタノールを、トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸アミド及び ２−クロロアセト酢酸エチルから得た。
Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２（２６３．２６），ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
方法Ｃに従ったビルディングブロックの合成
５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−エトキシメチル−オキサゾール
Figure 2009509988
２−（１−ブロモ−シクロヘキシル）−４−ブロモメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Figure 2009509988
 ２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、市販のシクロヘキサンカルボキサミド及び２−クロロアセト酢酸エチルから誘導された）（５．０ｇ）の四塩化炭素（１５０ｍｌ）中の混合物を還流しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．３８ｇ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンニトリル）（２．７７ｇ）の混合物を少しずつ加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱した。冷却した反応混合物をCeliteパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２０／１→５／１の溶離液を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、２−（１−ブロモ−シクロヘキシル）−４−ブロモメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１３Ｈ１７Ｂｒ２ＮＯ３（３９５．０９），ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．０，３９６．０，３９７．９（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）
＝０．５０。
２−シクロヘキシル−４−エトキシメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Figure 2009509988
 ２−（１−ブロモ−シクロヘキシル）−４−ブロモメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．２５ｇ）を、エタノール（１５ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（１７６ｍｇ）を加え、反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸（ｐＨ約６）を加えて中和した。パラジウム／炭（１０％）（５０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒をCeliteパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物質を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２−シクロヘキシル−４−エトキシメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３７０ｍｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ４（２８１．３５），ＭＳ（ＥＳＩ）：２８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−エトキシメチル−オキサゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−エトキシメチル−オキサゾールを、２−シクロヘキシル−４−エトキシメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルから得た。
Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮＯ２（２５７．７６），ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾール
Figure 2009509988
２−シクロヘキサ−１−エニル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 2009509988
 ２−（１−ブロモ−シクロヘキシル）−４−ブロモメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１４．７ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムメチラート（６．０３ｇ）を加え、そして反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸（ｐＨ約６）を加えて中和した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解し、水及びブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、２−シクロヘキサ−１−エニル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５．３０ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４（２５１．２８），ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．２（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．１４ 。
２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 2009509988
 ２−シクロヘキサ−１−エニル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５．３０ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。パラジウム／炭（１０％）（５００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒をCeliteパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で除去し、２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４．７０ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ４（２５３．３０），ＭＳ（ＥＳＩ）：２５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾールを、２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルから得た。
Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮＯ２（２４３．７４），ＭＳ（ＥＳＩ）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．６９。
５−クロロメチル−２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−オキサゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾールの項で記載した方法に従い、５−クロロメチル−２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−オキサゾールを、２−シクロヘプチル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、市販のシクロヘプタンカルボン酸及び２−クロロアセト酢酸エチルから誘導した）から得た。
Ｃ１３Ｈ２０ＣｌＮＯ２（２５７．７６），ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
シス／トランス−５−クロロメチル−４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾールの項で記載した方法に従い、シス及びトランスの５−クロロメチル−４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの混合物を、シス／トランス−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、市販の４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸及び２−クロロアセト酢酸エチルから誘導した）から得た。
Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ２（３１１．７３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−（５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメチル）−モルホリン
Figure 2009509988
２−シクロヘキサ−１−エニル−４−モルホリン−４−イルメチルオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Figure 2009509988
 ２−（１−ブロモ−シクロヘキシル）−４−ブロモメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．２５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した。モルホリン（１．３８ｍｌ）及びＤＢＵ（０．５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥物を酢酸エチルに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3及び２ＮのＮａＯＨで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、２−シクロヘキサ−１−エニル−４−モルホリン−４−イルメチルオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５８０ｍｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４（３２０．３９），ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−シクロヘキシル−４−モルホリン−４−イルメチルオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
Figure 2009509988
 ２−シクロヘキサ−１−エニル−４−モルホリン−４−イルメチルオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５８０ｍｇ）を、メタノール（１５ｍｌ）に溶解した。パラジウム／炭（１０％）（５０ｍｇ）を加え、そして反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒をCeliteパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、２−シクロヘキシル−４−モルホリン−４−イルメチルオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５７０ｍｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ４（３２２．４１），ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−（５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメチル）−モルホリン
Figure 2009509988
 ５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、４−（５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメチル）−モルホリンを、２−シクロヘキシル−４−モルホリン−４−イルメチルオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルから得た。
Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２（２９８．８２），ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメチル）−ジエチル−アミン
Figure 2009509988
 ４−（５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメチル）−モルホリン及び５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾールの項で記載した方法に従い、（５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメチル）−ジエチル−アミンを、２−（１−ブロモ−シクロヘキシル）−４−ブロモメチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル及びジエチルアミンから得た。
Ｃ１５Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ（２８４．８３），ＭＳ（ＥＳＩ）：２８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法Ｆに従ったビルディングブロックの合成
４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒド
Figure 2009509988
 ［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１．０ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。二酸化マンガン（ＩＶ）（４．２９ｇ）を加え、そして得られた混合物を還流下で４時間加熱した。冷却した反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（６００ｍｇ）を黄色の油状物質として得た。
Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯＳ（２７７．３１），ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−［４−メチル−２−（ トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノール
Figure 2009509988
 アルゴンを流したフラスコに、マグネシウム（１０７ｍｇ）を置いた。ヨウ素の小さな結晶を加えた。１０分後ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。ベンジルブロミド（０．１ｍｌ）を加えた。反応が始まると、ヨウ素の褐色が消えた。次いで、ベンジルブロミド（６８０ｍｇ）を加えた。反応温度を３５℃に上げた。反応温度が室温まで低下した時、更に３０分間撹拌した。次いで、ジエチルエーテルに溶解した、４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（６００ｍｇ）を加え、そして室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、水（２０ｍｌ）を加えてクエンチした。混合物を５０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノール（１．１０ｇ）を油状物質として得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３ＮＯＳ（３６９．４５），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．２（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）＝０．１８。
１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エタノール
Figure 2009509988
 １Ｍのエチルマグネシウムブロミドの溶液（４．３ｍｌ）を、２−ピコリン（０．４３ｍｌ）のジブチルエーテル（４０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を１４０℃で４０分間撹拌した。次いで、アルゴン流により反応混合物を通して１０分間泡立たせた。混合物を７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ）を加え、そして室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、８０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４０／１→１／１０の溶離液を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エタノール（５８０ｍｇ）を黄色の油状物質として得た。
Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ２ＯＳ（３７０．４４），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．０６。
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
Figure 2009509988
 １−［４−メチル−２−（ トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノールの項で記載した方法に従い、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノールを、４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒドの項で記載した方法に従い、［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノールから誘導した）及び４−フルオロベンジルマグネシウムブロミドから得た。
Ｃ１８Ｈ１４Ｆ４Ｎ２ＯＳ （３８２．３８），ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
Figure 2009509988
 １−［４−メチル−２−（ トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノールの項で記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを、４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒドで記載した方法に従い、［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノールから誘導した）、及びエチルマグネシウムブロミドから得た。
Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２ＯＳ（３０２．３２），ＭＳ（ＥＳＩ）：３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
Figure 2009509988
 １−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノールの項で記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを、４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒド及びエチルマグネシウムブロミドから得た。
Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３ＮＯＳ（３０７．３８），ＭＳ（ＥＳＩ）：３０８（Ｍ＋Ｈ+）。
１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
Figure 2009509988
 １−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノールの項で記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オールを、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−カルバルデヒド（４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒドの項で記載した方法に従い、［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−メタノールから誘導した）、及びエチルマグネシウムブロミドから得た。
Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２（２９１．３２），ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．２（Ｍ＋Ｈ
+）。
方法Ｇに従ったビルディングブロックの合成
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
Figure 2009509988
 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒドの項で記載した方法に従い、［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノールから誘導した）（２．０ｇ）、及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．０９ｍｌ）の氷***液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２ＮのＨＣＬ（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を５０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。
溶媒を減圧下で蒸発させて、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（１．５ｇ）を固体として得た。
Ｃ１２Ｈ８Ｆ６Ｎ２ＯＳ（３４２．２６），ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，２，２−トリフルオロ−１−［トランス−１，４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エタノール
Figure 2009509988
 ２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノールの項で記載した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−［トランス−１，４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エタノールを、４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒド及び（トリフルオロメチル）トリメチルシランから得た。
Ｃ１３Ｈ１５Ｆ６ＮＯＳ（３４７．３３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブタ−３−エン−１−オール
Figure 2009509988
 ４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−カルバルデヒドの項で記載した方法に従い、［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノールから誘導した）（５．０ｇ）、及び３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（４．３３ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に、インジウム（２．１１ｇ）を加え、そして得られた懸濁液を超音波浴で３時間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣＬ（２０ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を５０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブタ−３−エン−１−オール（４．６７ｇ）を無色の凍結乾燥物として得た。
Ｃ１４Ｈ１１Ｆ５Ｎ２ＯＳ（３５０．３１），ＭＳ（ＥＳＩ）：３５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール
Figure 2009509988
 ２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブタ−３−エン−１−オール（５００ｍｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。パラジウム（５０ｍｇ）（炭上５％）を加え、そして反応混合物を水素雰囲気下、室温で撹拌した。３時間後触媒を濾去し、濾液を減圧下で蒸発させ、２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール（４９０ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｃ１４Ｈ１３Ｆ５Ｎ２ＯＳ（３５２．３３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
方法Ｈに従ったビルディングブロックの合成
４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
２−クロロ−４−メチル−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ４−ブロモ−３−クロロトルエン（２５．０ｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（２１．８ｇ）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解し、そして１５０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍｌ）を加えることによって稀釈し、１５０ｍｌずつの飽和のＮＨ4Ｃｌ水溶液で３回洗浄した。沈殿物を濾去し、濾液をＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で減少させ、２−クロロ−４−メチル−ベンゾニトリル（１７．３ｇ）を得た。この物質は、精製を行わずに次の工程で用いた。
Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ（１５１．６０）。
４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ２−クロロ−４−メチル−ベンゾニトリル（１７．３ｇ）を、テトラクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、そして還流下で加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４．３ｇ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（７．４８ｇ）の混合物を、５回に分けて１時間かけて加えた。反応混合物を還流下で、更に３時間加熱した。冷却した反応混合物をCeliteパッドを通して濾過した。濾液を飽和のＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。亜リン酸ジエチル（８８．０ｍｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１７．０ｍｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を５０％のＮａＨＣＯ3水溶液（４００ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、５０％のＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１９／１の溶離液を用いたシリカゲル上で精製し、４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリル（１３．０ｇ）を固体として得た。
Ｃ８Ｈ５ＢｒＣｌＮ（２３０．４９），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．３１。
８−メチル−キノリン−５−カルボニトリル
Figure 2009509988
 ８−ブロモ−５−メチル−キノリン（４．０ｇ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．６９ｇ）をジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）に溶解し、そしてマイクロウエーブ照射下、２００℃で３０分間撹拌した。冷却した反応混合物を２ＮのＨＣＬ（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を２ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１の溶離液を用いたシリカゲル上で精製し、８−メチル−キノリン−５−カルボニトリル（３．０ｇ）を得た。
Ｃ１１Ｈ８Ｎ２（１６８．２０），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．２０。
８−ブロモメチル−キノリン−５−カルボニトリル
Figure 2009509988
 ４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、８−ブロモメチル−キノリン−５−カルボニトリルを、８−メチル−キノリン−５−カルボニトリルから得た。
Ｃ１１Ｈ７ＢｒＮ２（２４７．１０），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．２４。
４−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボニトリル
Figure 2009509988
 ４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、４−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボニトリルを、市販の１−シアノ−４−メチルナフタレンから得た。
Ｃ１２Ｈ８ＢｒＮ（２４６．１１），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．３８。
４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを、市販の４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ９Ｈ５ＢｒＦ３Ｎ（２６４．０５），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．２５。
２−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、２−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゾニトリルを、市販の２−ブロモ−４−メチル−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ８Ｈ５Ｂｒ２Ｎ（２７４．９４），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．３０。
６−ブロモメチル−２−クロロ−ニコチノニトリル
Figure 2009509988
 ４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、６−ブロモメチル−２−クロロ−ニコチノニトリルを、市販の２−クロロ−６−メチル−ニコチノニトリルから得た。
Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＮ２（２３１．４８），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４８。
４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリルを、市販の２−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ８Ｈ５ＢｒＦＮ（２１４．０４），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）＝０．２５。
方法Ｋに従ったビルディングブロックの合成
［５−ヒドロキシメチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2009509988
２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2009509988
 トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボチオ酸アミド（５．２ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、ブロモピルビン酸メチル（３．４ｍＬ）を滴下しながら加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を０℃で４５分間撹拌し、固形物を濾過し、ヘプタン及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５．７ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ１２Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２Ｓ（２９３．３１），ＭＳ（ＥＳＩ）：２９４（Ｍ＋Ｈ+）。
２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−カルボン酸
Figure 2009509988
 ２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（６．２ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）の溶液に、０℃で、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、温度を室温まで温まるにまかせた。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を更に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水層を飽和のＫＨＳＯ4水溶液で酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−カルボン酸（４．６ｇ）をベージュ色の固体として得た。
Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２Ｓ（２７９．２８），ＭＳ（ＥＩ）：２７９（Ｍ+）。
［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2009509988
 ２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−カルボン酸（１７．８ｇ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）溶液に、４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（１２．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍＬ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で７時間撹拌した。反応液の体積を減圧下で半分に減らし、そして混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０の勾配溶離液）により精製し、２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−カルボン酸（２２ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ１７Ｈ２０Ｆ６Ｎ２ＯＳ（４１４．４２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５（Ｍ＋Ｈ+）。
２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド
Figure 2009509988
 ２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−カルボン酸（２２ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の溶液に、 −７８℃で、２Ｍのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン／ヘプタン溶液（４７．８ｍＬ）を滴下しながら加えた。得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌し、無水のジメチルホルムアミド（１１．７ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、そして温度を室温まで温めまるにまかせた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０の勾配溶離液）により精製し、２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（１６．８ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ（４４２．４３），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４３（Ｍ＋Ｈ+）。
［５−ヒドロキシメチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2009509988
 ２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（５ｇ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液に、０℃で、ナトリウムボロヒドリド（４２７ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、酢酸エチル／水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、［５−ヒドロキシメチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（５ｇ）を無色のゴム状物質として得た。
Ｃ１８Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ（４４４．４１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５．０（Ｍ＋Ｈ+）。
［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
Figure 2009509988
 ［５−ヒドロキシメチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に、室温で、１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。更に、１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（１１．５ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で４５分間撹拌した。出発物質が残っていたので、追加の１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（２３ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質が残っていたので、追加の１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（１０ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で一部除去し、混合物を冷ＮａＨＳＯ4水溶液及びジクロロメタン上に注いだ。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル／ヘプタン中で摩砕し、そして濾過し、［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１．７５ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ１８Ｈ２４Ｆ６Ｎ２ＯＳ（４３０．４６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
Figure 2009509988
［５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−（トランス−１，４−トリフルオロメ
チル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−
ピペリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2009509988
 ２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（０．６７ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の溶液に、０℃で、１Ｍのエチルマグネシウムブロミド溶液（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で３５分間撹拌した。１Ｍのエチルマグネシウムブロミド溶液（０．５ｍＬ）を更に加えた。０℃で１０分後、反応混合物を酢酸エチル／飽和の塩化アンモニウム水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝９９／１→５０／５０の勾配溶離液）により精製し、［５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（０．５ｇ）を無色のゴム状物質として得た。
Ｃ２０Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ（４７２．５０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール
Figure 2009509988
 ［５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液に、室温で、１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を更に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質が残留していたので、１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドの溶液（５ｍＬ）を追加して加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ4水溶液及びジクロロメタン上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝９０／１０→５０／５０の勾配溶離液）により精製し、１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（３．５ｇ）を得た。
Ｃ２０Ｈ２８Ｆ６Ｎ２ＯＳ（４５８．５１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
方法Ｌに従ったビルディングブロックの合成
２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリルを、以前の刊行物（ＪＰ９１４３１３９号）に従って調製した。４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（１ｇ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、三塩化アルミニウム（１．１ｇ）を加えた。得られた混合物を１日間還流し、次いで徐々に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１０％の水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。合わせた塩基性層を酢酸エチルで２回洗浄し、濃塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（０．７８ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ７Ｈ４ＦＮＯ （１３７．１１），ＭＳ（ＥＳＩ）：１３８．１７（Ｍ＋Ｈ+）。
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（４．６ｇ）の無水ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸メチル（６．８ｇ）及び炭酸カリウム（６．５ｇ）を加えた。得られた混合物を通してアルゴンを泡立たせて脱気し、１１０℃で２時間加熱し、次いでクロロジフルオロ酢酸メチル（６．５ｇ）及び炭酸カリウム（６．５ｇ）を追加して加えた。得られた混合物を１１０℃で更に１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で２回、次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０の勾配溶離液）により精製し、２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（４．７８ｇ）を黄色みを帯びた液体として得た。
Ｃ８Ｈ４Ｆ３ＮＯ（１８７．１２），ＭＳ（ＥＳＩ）：１８８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 市販の４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１ｇ）の無水ジメチルアセトアミド溶液（５ｍＬ）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸メチル（１．３ｇ）及び炭酸カリウム（１．２８ｇ）を加えた。得られた混合物を通してアルゴンを泡立たせて脱気し、そして１１０℃で１．５時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で２回、次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０の勾配溶離液）により精製し、２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（０．４２ｇ）を黄色みを帯びた液体として得た。
Ｃ８Ｈ３Ｆ４ＮＯ（２０５．１１），ＭＳ（ＥＩ）：２０５（Ｍ+）。
以下の実施例の物質を、方法Ａに従って製造した。
〔実施例１〕
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．７０ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の溶液に、５−クロロメチル−４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール（１．６８ｇ）及び炭酸セシウム（４．８０ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、混合物を水及びブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリル（１．２４ｇ）を非晶性の凍結乾燥物として得た。
Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２（３４４．８４），ＭＳ（ＥＳＩ）：３４５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンズアミジン
Figure 2009509988
 ２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリル（１．２４ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０ｇ）を加え、次いでトリエチルアミン（１０．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンズアミジン（１．３９ｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３（３７７．８７），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンズアミジン（１．３９ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ピリジン（０．３６ｍｌ）及びクロロギ酸フェニル（０．５６ｍｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物にアセトニトリル（３０ｍｌ）を加えて稀釈し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．７５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（９５０ｍｇ）を、非晶性の凍結乾燥物として得た。
Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４（４０３．８７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例２〕
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４（３８９．８４），ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例３〕
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン：３ａ及び
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（シス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン：３ｂ
Figure 2009509988
 実施例１で記載した方法に従い、シス及びトランスの３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの混合物を、５−クロロメチル−４−メチル−２−（シス／トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾールから得た。ジアステレオマーは、キラル相Chiralpak AD-H/45上で、ｎ−ヘプタン／エタノール／メタノール＝１０／１／１＋０．１％トリフルオロ酢酸で溶離するクロマトグラフィーにより分離し、３−｛２−クロロ−４−［ トランス−１，４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン：３ａ［Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４（４５７．８４），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．１（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｔ＝４８．４ｍｉｎ］、及び３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（シス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン：３ｂ［Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４（４５７．８４），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．１（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｔ＝８．６ｍｉｎ］を得た。
〔実施例４〕
３−｛２−クロロ−４−［２−（トランス−１，４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１で記載した方法に従い、３−｛２−クロロ−４−［２−（ トランス−１，４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−（トランス−１，４−メトキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−オキサゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ５（４１９．８７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例５〕
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メチル−チアゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（４０５．９１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例６〕
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
２−クロロ−４−（４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ４−［５−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシメチル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ）（実施例１に記載した方法に従い、４−（５−クロロメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから誘導した）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で３回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、２−クロロ−４−（４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（３．５ｇ）を無色の固体として得た。
Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３ＯＳ（３４７．８７），ＭＳ（ＥＳＩ）：３４８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ２−クロロ−４−（４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（５００ｍｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ）及びジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加えた。次いで、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．２６ｍｌ）を、氷冷反応混合物に加えた。冷却浴を取り除き、そして反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和のＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリル（３５０ｍｇ）を非晶性の固体として得た。
Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２（４７９．９３），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．９（Ｍ＋Ｈ+）。
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２（５３８．９６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例７〕
３−（２−クロロ−４−｛４−メチル−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−５−イルメトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
２−クロロ−４−｛４−メチル−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−５−イルメトキシ｝−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ２−クロロ−４−（４−メチル−２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾニトリル（７１０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍｌ）及び２，２，２−トリフルオロエチル−トリフルオロメタンスルホネート（７１０ｍｇ）を加え、そして反応混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて希釈し、水及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の２−クロロ−４−｛４−メチル−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−５−イルメトキシ｝−ベンゾニトリル（１．０ｇ）を得た。
Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３ＯＳ（４２９．８９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．０（Ｍ＋Ｈ+）。
３−（２−クロロ−４−｛４−メチル−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−５−イルメトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛４−メチル−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−５−イルメトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−｛４−メチル−２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−５−イルメトキシ｝−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（４８８．９２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例８〕
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（５−クロロメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−１−フェニル−ピペリジン、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（４８２．９９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３．４（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例９〕
３−｛２−クロロ−４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−｛２−クロロ−４−［２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−４−メトキシメチル−チアゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ（４７１．９１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．４（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例１０〕
３−｛２−クロロ−４−［２−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−｛２−クロロ−４−［２−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシメチル−チアゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（４６３．９９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４．４（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例１１〕
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−チアゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（４４９．９６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５０．５（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例１２〕
トランス−３−（２−クロロ−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、トランス−３−（２−クロロ−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、トランス−５−クロロメチル−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−シクロヘキシル］−４−メトキシメチル−チアゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２６Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ（５４６．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６．４（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例１３〕
３−［２−クロロ−４−（２−シクロペンチル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（２−シクロペンチル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−シクロペンチル−４−メトキシメチル−オキサゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ５（４０５．８４），ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例１４〕
３−｛２−クロロ−４−［４−メトキシメチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−｛２−クロロ−４−［４−メトキシメチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−（５−クロロメチル−４−メトキシメチル−チアゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ピリジン、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（４９８．８７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例１５〕
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−エトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−エトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−エトキシメチル−オキサゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５（４３３．９０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例１６〕
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−４−メトキシメチル−オキサゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ５（４１９．８７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例１７〕
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−シクロヘプチル−４−メトキシメチル−オキサゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５（４３３．９０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例１８〕
トランス−３−｛２−クロロ−４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン：１８ａ及び
シス−３−｛２−クロロ−４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン：１８ｂ
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、シス及びトランスの３−｛２−クロロ−４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの混合物を、シス／トランス−５−クロロメチル−４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾールから得た。ジアステレオマーは、キラル相Chiralpak AD-H/45上で、ｎ−ヘプタン／メタノール／エタノール＝１０／１／１＋０．１％トリフルオロ酢酸で溶離するクロマトグラフィーにより分離し、トランス−３−｛２−クロロ−４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン：１８ａ［Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５（４８７．８７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．２（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｔ＝２４．５ ｍｉｎ］、及びシス−３−｛２−クロロ−４−［４−メトキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン：１８ｂ［Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５（４８７．８７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．２（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｔ＝８．０ｍｉｎ］を得た。
〔実施例１９〕
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−モルホリン−４−イルメチルオキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−モルホリン−４−イルメチルオキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−（５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメチル）−モルホリン、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ５（４７４．９５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７５．２２（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例２０〕
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−ジエチルアミノメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−４−ジエチルアミノメチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、（５−クロロメチル−２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメチル）−ジエチル−アミン、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４（４６０．９６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例２１〕
３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（２−シクロヘキシル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−シクロヘキシル−４−ヨードメチル−オキサゾール（ＷＯ第２００４０７５８１５号）、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ４（３７５．８１），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例２２〕
３−｛２−クロロ−４−［２−（２−シクロヘキシル−ビニル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−｛２−クロロ−４−［２−（２−シクロヘキシル−ビニル）−４−メトキシメチル−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、５−クロロメチル−２−（２−シクロヘキシル−ビニル）−４−メトキシメチル−チアゾール、及び市販の２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（４６１．９７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例２３〕
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
２−クロロ−４−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 氷冷した［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（２．７６ｇ）、２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２．０６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３．０３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．７４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。３０％のＨ2Ｏ2（０．５６ｍｌ）を加え、反応混合物にジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加えて稀釈した。有機層を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−クロロ−４−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリル（２．０２ｇ）を凍結乾燥物として得た。
Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ３ＯＳ（４０９．８２），ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（４６８．８４），ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例２４〕
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エトキシ｝−ベンゾニトリル（実施例２３に記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（ トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−フェニル−エタノール、及び２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから誘導された）から得た。ラセミ体混合物を、キラル相（Chiralpak AD-H/39）上でのクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘプタン／プロパノール／エタノール＝８／１／１の溶離液を用いて、そのエナンチオマーに分離した。
Ｒｔ＝７．１３ｍｉｎ及び９．９４ ｍｉｎ。
Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ（５６４．０３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６４．３３（Ｍ＋Ｈ+）。
以下の実施例の物質は、方法Ｄに従って製造した。
〔実施例２５〕
３−｛４−［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
４−［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１．４４ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（９５％）（２３１ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５４９ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応を水（２０ｍｌ）加えてクエンチし、５０ｍｌずつのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。合わせ
た有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−ベンゾニトリル（６４１ｍｇ）を黄色を帯びた凍結乾燥物として得た。
Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓ（５４４．０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４．２（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）＝０．６６。
３−｛４−［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−｛４−［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−フェニル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−［４−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−クロロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２８Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓ（６０３．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：６０３．３（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例２６〕
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル（実施例２５に記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（４９６．９０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例２７〕
３−（２−クロロ−４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル（実施例２５で記載した方法に従い、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノール及び２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３Ｓ（５７６．９６），ＭＳ（ＥＳＩ）／５７７．０（Ｍ＋Ｈ+）．
〔実施例２８〕
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリル（実施例２５に記載した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ３Ｓ（５４１．９０），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例２９〕
３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エトキシ｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−｛１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エトキシ｝−ベンゾニトリル（実施例２５に記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−２−ピリジン−２−イル−エタノール、及び２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ（５６５．０２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
以下の実施例の物質は、方法Ｅに従って製造した。
〔実施例３０〕
３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ２，２，２−トリフルオロ−１−［ ４−メチル−２−（ トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エタノール（８００ｍｇ）及び４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（４９３ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。０℃で水素化ナトリウム（９５％）（１１６ｍｇ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで水（１０ｍｌ）を加え、反応物を３０ｍｌずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（５５０ｍｇ）を得た。
Ｃ２１Ｈ１９Ｆ７Ｎ２ＯＳ（４８０．４５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（ トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２２Ｈ２０Ｆ７Ｎ３Ｏ３Ｓ（５３９．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例３１〕
３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−フルオロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリルから誘導した）から得た。ラセミ体混合物を、キラル相（Chiralpak AD-H/39）上でのクロマトグラフィー（０．１％のトリフルオロ酢酸で、カラムを事前処理した）により、ｎ−ヘプタン／プロパノール／エタノール＝８／１／１の溶離液を用いて、そのエナンチオマーに分離した。Ｒｔ＝９．５１ｍｉｎ及び１１．４９ｍｉｎ。
Ｃ２１Ｈ１３Ｆ７Ｎ４Ｏ３Ｓ（５３４．４２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例３２〕
３−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び市販の４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２１Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓ（５１６．４３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例３３〕
３−（４−｛１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−｛１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシメチル｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２３Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓ（５４４．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例３４〕
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ３Ｓ（５５５．９３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例３５〕
３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ３Ｓ（５５０．８７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５０．９７（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例３６〕
３−（８−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（８−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、８−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−キノリン−５−カルボニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び８−ブロモメチル−キノリン−５−カルボニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ３Ｓ（５６７．４７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例３７〕
３−（２−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ニコチノニトリイル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び６−ブロモメチル−２−クロロ−ニコチノニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ３Ｓ（５５１．８６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例３８〕
３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ２−ブロモ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び２−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから誘導した）（３０９ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３２ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１４８ｍｇ）及びＫ3ＰＯ4一水和物（４７０ｍｇ）を、トルエン（４ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）の混合物に溶解した。反応混合物にアルゴンを吹き込み、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて稀釈し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を水（２５ｍｌ）で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリ（１８５ｍｇ）を得た。
Ｃ２３Ｈ１７Ｆ６Ｎ３ＯＳ （４９７．４７），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２４Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ３Ｓ（５５６．４９），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例３９〕
３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ２−ブロモ−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エタノール、及び２−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから誘導した）（１５７ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（３２ｍｇ）及びＫ3ＰＯ4一水和物（２３７ｍｇ）を、トルエン（２ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）の混合液に溶解した。反応混合物にアルゴンを吹き込み、次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ）を加えた。反応混合物を１５０℃で５時間撹拌した。冷却した反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて稀釈し、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を水（２５ｍｌ）で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１の溶離液を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリル（４４ｍｇ）を得た。
Ｃ２４Ｈ２４Ｆ６Ｎ２ＯＳ（５０２．５３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．２（Ｍ＋Ｈ+），Ｒｆ（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１）＝０．２８。
３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−シクロプロピル−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−エトキシメチル｝−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２５Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓ（５６１．５５），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例４０〕
３−（４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−ベンゾニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール、及び市販の４−ブロモメチル−ベンゾニトリルから誘導した）から得た。ラセミ体混合物を、キラル相（Chiralpak AD-H/39）上でのクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘプタン／エタノール＝５／２＋０．１％トリフルオロ酢酸の溶離液を用いて、そのエナンチオマーに分離した。
Ｒｔ＝６．５０ｍｉｎ及び８．７７ｍｉｎ。
Ｃ２３Ｈ１９Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓ（５２６．４９），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２７．０（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例４１〕
３−（２−クロロ−４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（２−クロロ−４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、２−クロロ−４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−ベンゾニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール、及び４−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゾニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３Ｓ（５６０．９３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５６１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例４２〕
３−（４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−ナフタレン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、４−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−ナフタレン−１−カルボニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール、及び４−ブロモメチル−ナフタレン−１−カルボニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２７Ｈ２１Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓ（５７６．５５），ＭＳ（ＥＳＩ）：５７７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例４３〕
３−（８−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例１に記載した方法に従い、３−（８−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−キノリン−５−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、８−｛２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブトキシメチル｝−キノリン−５−カルボニトリル（実施例３０に記載した方法に従い、２，２−ジフルオロ−１−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−１−オール、及び８−ブロモメチル−キノリン−５−カルボニトリルから誘導した）から得た。
Ｃ２６Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３Ｓ（５７７．５４），ＭＳ（ＥＳＩ）／５７８．２（Ｍ＋Ｈ+）．
〔実施例４４〕
３−［４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−メタノール
Figure 2009509988
 ナトリウムボロヒドリド（１．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を注意深く、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に加え、そして室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で注意深く除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去し、（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−メタノール（３．２ｇ）を得、それを更に精製せずに用いた。
Ｃ５Ｈ６ＢｒＮＯＳ（２０８．０８），ＭＳ（ＥＳＩ）：２０８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
メタンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル
Figure 2009509988
 （２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−メタノール（３．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）の氷***液に、メタンスルホニルクロリド（２．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。混合物をこの温度に４５分間維持し、その後、室温まで温まるにまかせた。３時間後水（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去し、メタンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル（３．０ｇ）を得、それを更に精製せずに用いた。
４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ２−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（１．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４８６ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。メタンスルホン酸２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加え、そして反応混合物を室温で撹拌した。５時間後、反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて稀釈し、そして水（２０ｍＬ）を注意深く加えた（注意：Ｈ2の発生）。相を分離し、そして有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル（２．２ｇ）を得た。
Ｃ１２Ｈ８ＢｒＣｌＮ２ＯＳ（３４３．６３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．０（Ｍ＋Ｈ+）。
４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
Figure 2009509988
 ４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）の混合液に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（２．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１９９ｍｇ）を油状物質として得た。
Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓ （３７６．６６），ＭＳ（ＥＳＩ）：３７６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
３−［４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解した。ピリジン（５５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸フェニル（１０８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物にアセトニトリル（２５ｍｌ）を加えて稀釈し、そして１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１０分攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、得られた粗製の物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３−［４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（１４２ｍｇ）を非晶性の凍結乾燥物として得た。
Ｃ１３Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（４０２．６６），ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
３−［４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−［４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（１４２ ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７３０ｍｇ、２．２ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、アルゴン流を用いて１５分間脱気した。テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４時間温めた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで更に２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、３−［４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（１４７ｍｇ）を非晶性の凍結乾燥物として得た。
Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２（４５５．９５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例４５〕
３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例４４に記載した方法に従い、３−｛２−クロロ−４−［４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、３−［４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−１Ｈ−ピラゾールの反応により得た。
Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ（４０３．８４），ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例４６〕
３−［２−クロロ−４−（４−メチル−２−キノリン−８−イル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 実施例４４に記載した方法に従い、３−［２−クロロ−４−（４−メチル−２−キノリン−８−イル−チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを、３−［４−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−イルメトキシ）−２−クロロ−フェニル］−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン及び８−キノリンボロン酸の反応により得た。
Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（４５０．９１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
以下の実施例の物質を、方法Ｄに従って製造した。
〔実施例４７〕
３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 １−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロパン−１−オール（０．７ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、５℃で、鉱油中の５５％の水素化ナトリウム懸濁液（１１３ｍｇ）を加えた。反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、徐々に４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリル（４２９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に５℃で加えた。得られた混合物を５℃で撹拌し、温度が室温まで温まるにまかせた。次いで、封管中でマイクロウエーブ照射下、６０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却するにまかせた後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０の勾配溶離液）により精製し、２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル（１．０５ｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３（４２２．４５），ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ+）４２３．４（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンズアミジン
Figure 2009509988
 ２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンゾニトリル（１．０７ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７ｍＬ）を加え、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（７９２ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、封管中でマイクロウエーブ照射下、１４０℃で３０分間加熱した。室温まで冷却するにまかせた後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝７０／３０→１０／９０の勾配溶離液）で精製し、Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（ トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンズアミジン（４５０ｍｇ）を得た。
Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４（４５５．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−ベンズアミジン（４３０ｍｇ）の、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ）を加え、次いでクロロギ酸フェニル（０．１２０ｍＬ）加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液を封管中でマイクロウエーブ照射下、１５０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却するにまかせた後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、次いでジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルで摩砕して、３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（２１０ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５（４８１．４１），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AS、カラム：２５０×５０ｍｍ、２０μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液としてイソプロパノール／二酸化炭素＝３０／７０％を用い、１３６ｂａｒ、流速：３００ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２３０ｎｍの条件で、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AS、カラム：２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ）上での分析用の超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液としてイソプロパノール／二酸化炭素＝１５／８５％を用い、１００ｂａｒ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍの条件で測定した。左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝６．６２ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１１．０ｍｉｎ。
〔実施例４８〕
３−｛２−メトキシ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−｛２−メトキシ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−メタノール、及び４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（４６９．４９），ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例４９〕
３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール及び４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ（４９７．５４），ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralpak AS-H、カラム：２５０×２１ｍｍ、５μｍ）上での、超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液としてメタノール／二酸化炭素＝１５／８５％を用い、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍの条件で、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak AS、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液としてメタノール／二酸化炭素＝１５／８５＋トリエチルアミン０．１％を用いて、１００ｂａｒ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍの条件で測定した。左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝６．７７ｍｉｎ；右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１１．０ｍｉｎ。
〔実施例５０〕
３−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−メタノール、及び市販の４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２１Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ（４８７．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例５１〕
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び市販の４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ（５１５．５３），ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralcel OJ-H、カラム：２５０×２１ｍｍ、５μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液としてメタノール／二酸化炭素＝５／９５％を用い、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２３０ｎｍの条件で、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralcel OJ、カラム：２５０×４．６ｍｍ、１０μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液としてイソプロパノール／二酸化炭素＝１５／８５を用い、１００ｂａｒ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２３０ｎｍの条件で測定した。第一エナンチオマー：９２．４％ｅｅ、Ｒｔ＝９．０３ｍｉｎ；第二エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１２，４８ｍｉｎ。
〔実施例５２〕
３−｛２−ジフルオロメトキシ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−｛２−ジフルオロメトキシ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−メタノール、及び２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓ（５０５．４７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例５３〕
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓ（５３３．５２），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例５４〕
３−｛２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−｛２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−メタノール、及び２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２１Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ（５２３．４６），ＭＳ（ＥＳＩ）：５２４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例５５〕
３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ（５５１．５１），ＭＳ（ＥＳＩ）：５５２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例５６〕
３−｛２−メトキシ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−｛２−メトキシ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−メタノール、及び４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２７Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ（６２０．１９），ＭＳ（ＥＳＩ）：６２１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例５７〕
３−（２−メトキシ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−メトキシ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２９Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓ（６４８．６７），ＭＳ（ＥＳＩ）：６４９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralcel AS-H、カラム：２５０×５０ｍｍ、５μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液としてメタノール／二酸化炭素＝１５／８５％を用い、１２８ｂａｒ、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍの条件で、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralcel AS-H、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液としてメタノール／二酸化炭素＝１５／８５％を用い、１００ｂａｒ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍの条件で測定した。第一エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝４．２４ｍｉｎ；第二エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝８．８３ｍｉｎ。
〔実施例５８〕
３−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−メタノール、及び市販の４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２７Ｈ２９Ｆ７Ｎ４Ｏ４Ｓ（６３８．６１），ＭＳ（ＥＳＩ）：６３９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例５９〕
３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び市販の４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンゾニトリルから得た。
Ｃ２９Ｈ３３Ｆ７Ｎ４Ｏ４Ｓ（６６６．６６），ＭＳ（ＥＳＩ）：６６７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralcel OD、カラム：２５０×２０ｍｍ、５μｍ）上での超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液としての（メタノール／イソプロパノール＝７５％／２５％混合液）／二酸化炭素＝１５％／８５％を用いて、１４８ｂａｒ、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２３０ｎｍの条件で、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak OD、カラム：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）上での分析用超臨界流体クロマトグラフィーにより、溶離液として（メタノール／イソプロパノール＝７５％／２５％混合液）／二酸化炭素＝１０％／９０％を用いて、１００ｂａｒ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２３０ｎｍの条件で測定した。第一エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝４．９９ｍｉｎ；第二エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝５．９８ｍｉｎ。
〔実施例６０〕
３−｛２−ジフルオロメトキシ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−｛２−ジフルオロメトキシ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−メタノール、及び２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓ（５０５．４７），ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例６１〕
３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−ジフルオロメトキシ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２９Ｈ３２Ｆ８Ｎ４Ｏ４Ｓ（６８４．６５），ＭＳ（ＥＳＩ）：６８５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例６２〕
３−｛２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−｛２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−メタノール、及び２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２７Ｈ２７Ｆ９Ｎ４Ｏ４Ｓ（６７４．５９），ＭＳ（ＥＳＩ）：６７５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例６３〕
３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フルオロ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−ジフルオロメトキシ−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２９Ｈ３１Ｆ９Ｎ４Ｏ４Ｓ（７０２．６４），ＭＳ（ＥＳＩ）：７０３．０（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例６４〕
３−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び４，５−ジフルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾニトリル（ＷＯ第２００５／１１１００３号）から得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｆ１０Ｎ４Ｏ４Ｓ（７３４．６６），ＭＳ（ＥＳＩ）：７３５．０（Ｍ＋Ｈ+）。
以下の実施例の物質を、方法Ａに従って製造した。
〔実施例６５〕
３−｛２−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
２−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリル
Figure 2009509988
 ２−クロロ−４−［４−メチル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリルの項で記載した方法に従い、２−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリルを、［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−メタノール、及び２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ２ＯＳ（３９８．４３），ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．０（Ｍ＋Ｈ+）。
３−｛２−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−（２−メトキシ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−オキサゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−｛２−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、２−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ（４５７．４５），ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
〔実施例６６〕
３−（２−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−｛２−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛１−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロパン−１−オール、及び２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ（４８５．５０），ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
ラセミ体を、キラル相（Chiralcel QN-AX、カラム：３５×６ｃｍ、１０μｍ）上でのＨＰＬＣにより、溶離液としてメタノール１００％を用い、流速：１０３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍの条件で、そのエナンチオマーに分離した。各エナンチオマーのエナンチオマー余剰は、キラル相（Chiralpak 50801、カラム：２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ）上での分析用ＨＰＬＣにより、溶離液としてメタノール／イソプロパノール／アセトニトリル＝２％／２％／９６％を用い、３ｂａｒ、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ：２５４ｎｍの条件で測定した。右旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝５．２１ｍｉｎ；左旋性エナンチオマー：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝８．１４ｍｉｎ。
〔実施例６７〕
３−｛２−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
３−｛２−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−｛２−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−｛２−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、［５−ヒドロキシメチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、及び２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２６Ｈ２５Ｆ７Ｎ４Ｏ４Ｓ（６２２．５７），ＭＳ（ＥＳＩ）：６２３．０（Ｍ＋Ｈ+）。
３−｛２−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−｛２−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（１４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、室温で、１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリドのテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ4の水溶液及びジクロロメタンに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／アセトン＝９３／７）上での分取型薄層クロマトグラフィーにより精製し、３−｛２−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（３７ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｃ２６Ｈ２７Ｆ７Ｎ４Ｏ３Ｓ（６０８．５８），ＭＳ（ＥＳＩ）：６０９．１（Ｍ＋Ｈ+）．
〔実施例６８〕
３−（２−フルオロ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 ３−｛２−フルオロ−４−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの項で記載した方法に従い、３−（２−フルオロ−４−｛１−［２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−４−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンを、［５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、及び２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから得た。
Ｃ２８Ｈ３１Ｆ７Ｎ４Ｏ３Ｓ（６３６．６４），ＭＳ（ＥＳＩ）：６３７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
以下の実施例の物質を、方法Ｊに従って製造した。
〔実施例６９〕
３−［４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
Figure 2009509988
 トリフルオロエタノール（９６μＬ）の溶液に、０℃で、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１．３１ｍＬ）を徐々に加えた。得られた溶液を、３−｛２−フルオロ−４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、０℃で徐々に加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、温度が室温まで温まるにまかせ、次いで封管中マイクロウエーブ照射下、１２０℃で４５分間加熱した。トリフルオロエタノール（４８μＬ）及び１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのｔｅｒｔ−ブタノール溶液（０．６５ｍＬ）を含む溶液を加え、そして混合物を封管中マイクロウエーブ照射下で、１２０℃で２０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に取った。水相を分離し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン１００→ヘプタン／酢酸エチル＝３０／７０の勾配溶離液）により精製し、次いでシリカゲル上の分取型薄層クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝３０／７０）で精製し、３−［４−［４−メチル−２−（トランス−１，４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン（２４ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓ（５３７．４８），ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．０（Ｍ＋Ｈ+）。

Claims (31)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009509988
     の化合物、全てのその立体異性体及び任意の割合の混合物、並びに生理学的に許容されるその塩及び互変異性体。
    式中、
    Ｂは、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより１から５重に置換され；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＨ3、ＣＮであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより１から５重に置換され；
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になり、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）へテロアリール環を形成し；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｏ−ＣＨ2、Ｓ−ＣＨ2、ＣＨ2−Ｏ、ＣＨ2−Ｓであり；
    Ｕ及びＶのうちの一方はＮであり、他方はＳ又はＯであり；
    Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニレンであり、それらは無置換、又はＯＨ及びＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ｙは、結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｎ（Ｒ６）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換されても良く、そして、アルキル及びアルキレンは、Ｆにより１から５重に置換されても良く、そして、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換され；
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は（Ｃ2−Ｃ8）アルケニルであり、それらは無置換、又はＦ及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｈにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ6））、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルケニル又は（Ｃ5−Ｃ9）−ヘテロアリールを形成し、それは更に、１から３個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有しても良く、そしてそれは、無置換、又はＦ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＯＨ、ＣＨ2−ＯＨ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−ＮＨ2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ6−Ｃ14）アリール及び（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールにより一若しくは二置換され；
    Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ8）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ8）アルキリデン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    Ａは、（Ｃ3−Ｃ13）シクロアルキル、又は（Ｃ4−Ｃ15）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ15）ヘテロシクロアルケニル若しくは（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール環であり；
    Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、ＳＣＦ3、ＳＦ5、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ12）アリール、（Ｃ6−Ｃ12）アリール、ＮＯ2であり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6） アルケニル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリール、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリール及びヘテロアリールは無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより一、二若しくは三置換される。
  2. Ｂは、Ｃ（Ｒ４）又はＮであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ２はＨであり；
    Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＣ原子と一緒になり、（Ｃ6）アリール−又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール環を形成し；
    Ｘは、Ｏ、Ｏ−ＣＨ2であり；
    Ｕ及びＶの内の一方はＮであり、他方はＳ又はＯであり；
    Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ5）アルキレンであり；
    Ｙは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリールであり；
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり；
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ3−Ｃ9）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それらは無置換、又はＣＦ3により一置換され；
    Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニレンであり；
    Ａは、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ5−Ｃ12）ヘテロアリール環であり；
    Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3、（Ｃ6−Ｃ12）アリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは、無置換、又はハロゲンにより一、二若しくは三置換され、
    Ｒ８は、Ｈであり；
    Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）アリール（Ｃ0−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ15）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは無置換、又はハロゲンにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ１０は、Ｈである；
    請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｂは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ２、Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｒ３は、Ｈ又はＦであり；
    Ｒ２及びＲ３は、それが結合しているＣ原子と一緒になって、（Ｃ6）−アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールを形成し；
    Ｘは、Ｏ、ＯＣＨ2であり；
    Ｖは、Ｎであり；そして
    Ｕは、Ｏ、Ｓであり；
    Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；
    Ｙは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換されても良く；
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ3−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは更に、１個のヘテロ原子Ｎ又はＯを含有しても良く、そしてそれは無置換、又はＦ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3及びフェニルで一若しくは二置換され；
    Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニレンであり；
    Ａは、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクロアルケニル若しくは（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール環であり；
    Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ6−Ｃ12）アリール、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3であり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールはハロゲンで置換され；
    Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルキレン、アリール及びヘテロアリールは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ１０は、Ｈである；
    請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され；
    Ｒ２、Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆであり；
    Ｘは、Ｏ、Ｓであり；
    Ｖは、Ｎであり；そして
    Ｕは、Ｏ、Ｓであり；
    Ｗは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；
    Ｙは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ4−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ4−Ｃ6）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは、Ｆ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換されても良く、そしてここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、Ｆ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈにより一、二又は三置換され；
    Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり（Ｙ＝Ｎ（Ｒ６））、（Ｃ3−Ｃ6）−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−ヘテロシクロアルケニル又は（Ｃ5−Ｃ6）−ヘテロアリールを形成し、それは更に、１個のヘテロ原子Ｎ又はＯを含有しても良く、そしてそれは、無置換、又はＦ、ＣＦ3、ＣＨ3、ＯＣＨ3、フェニル及び（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールにより一若しくは二置換され；
    Ｚは、結合、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）アルキリデン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
    Ａは、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクロアルケニル若しくは（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール環であり；
    Ｒ７、Ｒ８は、独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−Ｈ、（Ｃ6−Ｃ12）アリールであり、ここで、アルキル及びアルキレンは無置換、又はＦにより一、二若しくは三置換され、そしてアリールは、ハロゲンで置換され；
    Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−フェニル、（Ｃ0−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである；
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  5. Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2ＣＦ3又はシクロプロピルである；
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ１は、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2又はＯＣＨ2ＣＦ3である；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3又はシクロプロピルである；
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  8. Ｒ２及びＲ３は、Ｈである；
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  9. Ｘは、Ｏ又は−Ｏ−ＣＨ2−である；
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｖは、Ｎであり、そしてＵは、Ｏであるか；又は
    Ｖは、Ｎであり、そしてＵは、Ｓである；
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  11. Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になり、（Ｃ3−Ｃ7）−ヘテロシクロアルキルを形成し、それは更に、１から２個のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有しても良く、それは無置換、又はＦ、ＣＦ3、ＣＨ3若しくはＯＣＨ3により一若しくは二置換される；
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  12. Ｚは、結合である；
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  13. Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＣＨ3、フェニルであり；そして、
    Ｒ８は、Ｈである；
    請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  14. Ｒ９は、エチル、ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＨ2−フェニル、ＣＨ2−（４−Ｆ−フェニル）、ＣＨ2−ピリジルであり；そして
    Ｒ１０は、Ｈである；
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  15. Ａは、シクロヘキシルであり；
    Ｒ７は、４−ＣＦ3であり；
    Ｒ８は、Ｈであり；そして
    Ｒ１は、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨＦ2である；
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  16. Ｗは、−ＣＨ2−であり；
    Ｙは、結合であり；そして
    Ｒ５は、Ｈである；
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  17. Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｘは、Ｏ又はＯ−ＣＨ2であり；
    Ｖは、Ｎであり；
    Ｕは、Ｓであり；
    Ｗは、−ＣＨ2−であり；
    Ｙは、結合であり；
    Ｒ５は、Ｈであり；
    Ｚは、結合であり；
    Ａは、ピリジニル又はシクロヘキシルであり；
    Ｒ７は、ＣＦ3であり；
    Ｒ８は、Ｈであり；
    Ｒ９は、ＣＨ2−ＣＨ3、ＣＦ3、ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ3、ＣＨ2−４Ｆ−フェニル、ＣＨ2−ピリジルであり；そして
    Ｒ１０は、Ｈである；
    請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  18. Ｂは、Ｃ（Ｒ４）であり；
    Ｒ１は、Ｏ−ＣＨ3、Ｏ−ＣＨ2ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＨＦ2であり；
    Ｒ２、Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｒ３は、Ｈ又はＦであり；
    Ｘは、Ｏであり；
    Ｖは、Ｎであり；
    Ｕは、Ｏ又はＳであり；
    Ｗは、結合又は−ＣＨ2−であり；
    Ｙは、結合又はＮ（Ｒ６）であり；
    Ｒ５は、ＣＨ3であり；
    Ｒ６は、ＣＨ3であり；
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になりピペリジン環を形成し、それがＣＦ3で置換され；
    Ｚは、結合であり；
    Ａは、シクロヘキシルであり；
    Ｒ７は、４−ＣＦ3であり；
    Ｒ８は、Ｈであり；
    Ｒ９は、Ｈ又はエチルであり；
    Ｒ１０は、Ｈである；
    請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬品。
  20. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び代謝障害又はそれと高頻度に併発する障害に対して好ましい効果を有する１つ又はそれ以上の有効成分を含む医薬品。
  21. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬品。
  22. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬品。
  23. 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  24. インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  25. 糖尿病に伴う続発症の予防を含む糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  26. 異脂肪血症及びその続発症の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  27. メタボリックシンドロームに関連する可能性のある状態の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  28. 中枢及び末梢神経系の脱髄疾患及び他の神経変性障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  29. 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療のために、少なくとも１つの更なる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  30. インスリン抵抗性が関与する障害の治療のために、少なくとも１つの更なる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
  31. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬品の製造法であって、活性化合物を薬学的に適切な担体と混合し、この混合物を投与に適切な形態にすることを含む方法。
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