DE60022021T2

DE60022021T2 - Zubereitungen enthaltend Apomorphin und Sildenafil und ihre Verwendung zur Behandlung von erektiler Dysfunktion

Info

Publication number: DE60022021T2
Application number: DE60022021T
Authority: DE
Inventors: Ragab El-Rashidy
Original assignee: Pentech Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Pentech Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-03-16
Filing date: 2000-03-14
Publication date: 2006-06-08
Anticipated expiration: 2020-03-15
Also published as: EP1173178A4; MXPA01009332A; NO20014519D0; DE60022021D1; BR0009016A; ES2244418T3; EP1173178B1; CZ20013344A3; ZA200107920B; US6087362A; ATE302003T1; JP2002539163A; NO324511B1; DK1173178T3; PL350313A1; CA2367605A1; HUP0200549A2; AU3744500A; IL145487A0; CN1350454A

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, Dosisformen und die Verwendung davon zur Behandlung von sexueller Störung in Menschen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Zusammensetzungen, die Apomorphin und Sildenafil enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Eine normale Erektion tritt als ein Ergebnis eines koordinierten vaskulären Vorgangs in dem Penis auf. Dies wird gewöhnlich neural gesteuert und besteht aus einer Vasodilatation und Relaxation des glatten Muskels in dem Penis und seiner zuführenden arteriellen Gefäße. Ein arterieller Zufluss bewirkt eine Vergrößerung der Substanz der Corpora cavernosa. Ein venöser Ausfluss wird durch diese Vergrößerung verschlossen, was anhaltende hohe Blutdrücke in dem Penis ermöglicht, die ausreichen, eine Steifheit zu bewirken und beizubehalten. Muskeln in dem Perineum unterstützen auch ein Ausbilden und Beibehalten der Penissteifigkeit. Erektionen werden zentral in dem Nervensystem durch sexuelle Gedanken, Phantasien und/oder Stimulation induziert und können lokal durch Reflexmechanismen (z.B. taktile Stimulation) verstärkt werden.
Impotenz oder männliche Erektionsstörung ist als eine Unfähigkeit definiert, eine Erektion zu erreichen und aufrecht zu erhalten, die für eine zufriedenstellende sexuelle Leistung und zufriedenstellenden Sexualverkehr ausreicht. Impotenz kann in jedem bestimmten Fall von psychologischen Störungen (psychogen), von physiologischen Abnormalitäten im Allgemeinen (organisch), von neurologischen Störungen (neurogen), hormonellen Mängeln (endokrin) oder von einer Kombination der vorstehenden herrühren.
Wie hierin verwendet, wird psychogene Impotenz als funktionelle Impotenz ohne ersichtliche dominierende organische Basis definiert. Sie kann durch eine Fähigkeit charakterisiert werden, eine Erektion in Reaktion auf einige Stimuli (z.B. Masturbation, spontane nächtliche, spontane am frühen Morgen, Videoerotika, usw.) aber nicht andere (z.B. Beachtung durch Partner oder Ehegatten) aufzuweisen.
Eine gegenwärtige Diagnose von und eine professionelle Ansicht über die Ethyologie der männlichen Erektionsstörung richtete sich auf die Schwere des Zustands, d.h. mild, mäßig oder schwer. Ein Diagnoseverfahren verwendet eine orale Medikation als ein Mittel, um Patienten mit Störungen, die auf orale Medikationen ansprechen, von denjenigen zu unterscheiden, die einen direkteren Eingriff, d.h. z.B. eine intracavernosale Injektion oder eine Operation, benötigen.
Orale Arzneimittel sind besonders wünschenswerte und gefragte diskrete Formen einer Behandlung. Vergleiche z.B. Leland J., "A Pill for Impotence?", Newsweek, Seiten 62–68 (17. November 1997).
Apomorphin, ein selektiver Dopamin-Rezeptor-Agonist, wurde weit verbreitet als ein Brechmittel, Sedativum, Antiparkinson-Mittel und ein Verhalten-veränderndes Mittel verwendet und es wurde kürzlich gezeigt, dass es eine sehr geringe orale Bioverfügbarkeit aufweist. Vergleiche z.B. Baldessarini et al., in Gessa et al., Hrsg., Apomorphin and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, 1, Seiten 219–228, Raven Press, N.Y. (1981). Jedoch zeigen kürzliche Forschungs- und klinische Studien der Wirkung von oral verabreichtem Apomorphin auf eine Penisschwellung in männlichen Patienten, die an psychogener Impotenz leiden, dass eine orale Verabreichung von Apomorphin tatsächlich eine Erektion in einem psychogenen männlichen Patienten in Reaktion auf eine physische sexuelle Stimulation induzieren kann. Die spezifischen Mechanismen, durch die Apomorphin wirkt, um eine Erektionsreaktion in einem Mann zu erzielen, werden bis jetzt nicht vollständig verstanden, aber es wird angenommen, dass sie zentral durch eine Dopamin-Rezeptor-Stimulation in dem medialen präoptischen Bereich des Gehirns wirken.
Obwohl Apomorphin in einer wirksamen Dosis oral verabreicht werden kann, muss die Dosis, die benötigt wird, um eine signifikante Erektionsreaktion zu erreichen, nicht von wesentlicher Übelkeit und Erbrechen oder anderen unerwünschten Nebenwirkungen wie arterieller Hypotonie, Erröten und Diaphorese (Schwitzen) begleitet sein. Bei Dosen von mehr als 6 Milligramm stört z.B. in manchen Fällen der Grad an begleitender Übelkeit und begleitendem Erbrechen den Vorteil bei einer Behandlung von männlicher Erektionsstörung mit Apomorphin.
Während normaler Peniserektionen drückt, wenn der Blutzufluss zu den Corpora cavernosa die sinuidalen Räume belegt, das trabekuläre Gewebe kleine kavernöse Venen gegen das dicke fibröse Gewebe, das die Corpora umgibt, um die Erektion aufrecht zu erhalten. Um diese Veränderungen des Blutflusses zu vermitteln, wird Stickstoffoxid aus postsynaptischen parasympathischen Neuronen und, zu einem geringeren Grad, Endothelzellen freigesetzt und α-adrenerge Neuronen werden in dem arteriellen und trabekulären glatten Muskel gehemmt. Stickstoffoxid, das leicht diffusionsfähig ist, stimuliert die Bildung von erhöhtem zyklischem Guanosinmonophosphat (GMP) in dem Corpus cavernosum durch Guanylatcyclase, um die glatten Muskelzellen zu relaxieren.
Kürzlich wurde die orale Verwendung des Citratsalzes von Sildenafil durch die U.S. Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von männlicher Erektionsstörung zugelassen. Es wird berichtet, dass Sildenafil ein selektiver Hemmer für zyklisches-GMP-spezifische Phosphodiesterase Typ 5 (PDES), dem vorherrschenden Isoenzym, das das in dem Corpus cavernosum gebildete zyklische GMP metabolisiert, ist. Da Sildenafil ein wirksamer Hemmer von PDES in dem Corpus cavernosum ist, wird angenommen, dass es die Wirkung von Stickstoffoxid verstärkt, wodurch sich der kavernöse Blutfluss in dem Penis, insbesondere unter sexueller Stimulation, erhöht. Sofern Sildenafil bei den gegenwärtig vorgeschlagenen Dosen von 25 bis 100 mg wenig Wirkung ohne eine sexuelle Stimulation aufweist, wird angenommen, dass Sildenafil die natürliche Erektionsreaktion auf eine sexuelle Stimulation wiederherstellt, aber keine Erektionen ohne eine solche Stimulation bewirkt. Vergleiche z.B. Goldstein et al., "Oral Sildenafil in the Treatment of Erectile Dysfunction", The New England Journal of Medicine, 338, Seiten 1397–1404 (1998). Der lokalisierte Mechanismus, durch den zyklisches GMP eine Relaxierung der glatten Muskeln stimuliert, wurde nicht aufgedeckt.
In Dosis-Reaktion-Untersuchungen erhöhten zunehmende Dosen an Sildenafil (25 bis 100 mg) angeblich die erektogene Wirksamkeit von Sildenafil. Jedoch ist die orale Verabreichung von Sildenafil auch von Dosis-gesteuerten unerwünschten Nebenwirkungen begleitet. Folglich steigt bei Dosen von mehr als 50 mg die Inzidenz solcher Nebenwirkungen wie abnormale Sehprobleme, die von blauen oder grünen Lichthofeffekten bis zu Unschärfe reichen, Dyspepsie, Nasenstauung, blendende Kopfschmerzen, Erröten, Diarrhö, Schwindel, Ausschlag und Harnwegsinfektion.
Andere gravierendere Nebenwirkungen wurden berichtet, wie Synkope (Bewusstlosigkeit), Priapismus (Erektion, die 4 Stunden oder länger dauert) und erhöhtes Herzrisiko (Koitalherzinfarkte), können in einigen Fällen durch eine physiologische Prädisposition, nachteilige Arzneimittelwechselwirkung oder -potenzierung oder durch Drogenmissbrauch verursacht werden. Insbesondere kann eine Hypotonie-Krise von der Kombination von Sildenafil-Citrat und organischen Nitraten herrühren, was in manchen Fällen zum Tod führt, so dass seine Verabreichung an Patienten, die gleichzeitig organische Nitrate (wie Nitroglycerin) in jeglicher Form verwenden, contraindiziert ist. Außerdem sind die Langzeitwirkungen von hohen Dosen an Sildenafil-haltigen Arzneimitteln nicht bekannt. Vergleiche z.B. Handy B., "The Viagra^TM Craze", Time, Seiten 50–57 (4. Mai 1998).
Einige Versuche wurden unternommen, um eine sexuelle Störung in Frauen, die durch Hysterektomie, Menopause und vaskuläre Störungen wie Diabetes verursacht wird, unter Verwendung von topischen Gelen, die Viagra^TM enthalten, zu behandeln. Vergleiche z.B. Valdes-Rodriguez, A., "Viagra for her", Chicago Tribune, Womanews Abschnitt 13, Seite 7 (20. Dezember 1998). Eine Kombination von Apomorphin und Sildenafil für Erektionsstörung wurde von Gemalmaz et al., Journal of Urology, 159(5), 1998, 91, untersucht.
Es gibt einen bestehenden Bedarf und ein bestehendes Verlangen für eine diskrete geeignete Behandlung von sexueller Störung in Menschen, die für Männer oder Frauen geeignet ist, und insbesondere für orale Zufuhrsysteme ohne die Inzidenz oder Wahrscheinlichkeit von unerwünschten begleitenden Nebenwirkungen.
Zusammenfassung der Erfindung
Erfindungsgemäß werden Apomorphin- und Sildenafil-Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung bereitgestellt. Apomorphin und Sildenafil sollen vor einer sexuellen Aktivität entweder zusammen verabreicht oder nacheinander verabreicht werden. Ein praktisches therapeutisches Zufuhrsystem wird bereitgestellt, das Apomorphin und Sildenafil verwendet, wobei das System eine Befriedigung während einer sexuellen Aktivität aufrechterhält, d.h. es optimiert die Reaktion des erektilen Penis bei Männern und klitorale Reaktion bei Frauen auf sexuelle Stimuli, während unerwünschten Nebenwirkungen, die individuell damit verbunden sind, minimiert. Die oralen Zusammensetzungen sollen in sublingualen Dosisformen verabreicht werden.
In einer Ausführungsform der Zusammensetzung, die für eine orale Therapie geeignet ist, sollen Apomorphin und Sildenafil gleichzeitig gemeinsam als eine sublinguale Kombinationsdosiseinheit verabreicht werden. Sublinguale Kombinationsdosiseinheiten enthalten vorzugsweise Apomorphin in dem Bereich von 1 bis 6 Milligramm (mg) und Sildenafil in dem Bereich von 10 bis 75 mg, sofern die Enddosiskombination, die der Patient erhält, von minimalen oder im Wesentlichen keinen unerwünschten Nebenwirkungen begleitet wird. Eine bevorzugte sublinguale Kombinationsdosiseinheit enthält 2 mg Apomorphin und 15 bis 50 mg Sildenafil.
Für eine aufeinanderfolgende Verabreichungstherapie sollen Apomorphin und Sildenafil in getrennten Dosiseinheiten verabreicht werden, von denen jede eine geringere Dosismenge des entsprechenden Arzneimittels verwendet als diejenige, die zum Erreichen des gleichen Grads an Erektionsreaktion benötigt wird, wenn es als das einzige aktive Medikament verwendet wird. Ausführungsformen der Zusammensetzung, die für eine aufeinanderfolgende Verabreichung von Sildenafil und Apomorphin, jeweils in sublingualer Dosisform, geeignet sind, enthalten vorzugsweise Sildenafil in einem Bereich von 10 bis 75 mg, mehr bevorzugt in dem Bereich von 15 bis 50 mg und Apomorphin in einem Bereich von 1 bis nicht mehr als 6 mg, mehr bevorzugt in dem Bereich von 2 bis 5 mg, sofern die Gesamtdosiskombination, die der Patient erhält, durch minimale oder im Wesentlichen keine unerwünschten Nebenwirkungen begleitet wird.
Apomorphin und Sildenafil, die entweder gemeinsam verabreicht werden oder nacheinander verabreicht werden sollen, stellen vorteilhafterweise einen diskreten, zweckmäßigen Behandlungsplan für ein wirksames Erreichen und Beibehalten von Erektionen bereit, die für eine vaginale Penetration in Reaktion auf physische sexuelle Stimuli innerhalb eines praktischen Therapiezeitraums ausreichend sind.
Für eine gemeinsame Verabreichung von Sildenafil und Apomorphin wird die Kombinationsdosiseinheit vorzugsweise durch einen männlichen Patienten, der an Erektionsstörung leidet, etwa 20 bis 45 Minuten vor einer sexuellen Aktivität eingenommen, um eine Erektion von ausreichender Steifigkeit für eine vaginale Penetration mit im Wesentlichen keinen begleitenden nachteiligen Nebenwirkungen, insbeson dere im Wesentlichen keiner Übelkeit und keinem Erbrechen, zu erreichen und beizubehalten.
Für eine aufeinanderfolgende Verabreichung nimmt der männliche Patient vorzugsweise eine Dosiseinheit an Sildenafil, die die geeignete Sildenafil-Dosis enthält, und eine Dosiseinheit an Apomorphin, die die geeignete Apomorphin-Dosis enthält, im Wesentlichen innerhalb von 30 bis 60 Minuten voneinander und innerhalb von 15 bis 30 Minuten vor einer sexuellen Aktivität ein.
Es wurde nun festgestellt, dass orales Apomorphin und Sildenafil in Kombination miteinander wirksam die Initiation und Aufrechterhaltung einer Peniserektion in Reaktion auf sexuelle Stimuli optimieren und die Nebenwirkungen, die mit jedem jeweiligen Medikament einhergehen, minimieren können. Außerdem wird eine Optimierung bei Dosismengen unter den Wirksamkeitsmengen erreicht, die bei oralen Therapien benötigt werden, die jedes Arzneimittel als das einzige Medikament verwenden.
Ferner können Apomorphin und Sildenafil auch für gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichungstherapien mit weniger Mengen an erektogenen Mitteln kombiniert werden, ausgewählt aus adrenalen Steroiden wie Testosteron und Dehydroepiandrosteron (DHEA), alpha-Rezeptor-Blockern wie Phentolamin, Yohimbin, Prazosin, Doxazosin, Terazosin und Trimazosin, oder peripheren Vasodilatatoren wie Prostaglandin E₁ (Alprostadil) und ähnliche Relaxanzien der glatten Muskulatur. Vorzugsweise werden die erektogenen Mittel in einer Menge von 50 bis 100 Gew.-% des Gewichts des zu verabreichenden Apomorphins zugegeben.
Vorteilhafterweise vermeidet oder minimiert ein Durchführen der Erfindung die Möglichkeit einer missbräuchlichen Verwendung von Sildenafil, da die emetische Wirkung einer erhöhten Apomorphin-Einnahme die Kombination im Wesentlichen selbstbeschränkend macht.
Genaue Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Apomorphin ist ein Dopamin-Rezeptor-Agonist, der eine anerkannte Verwendung als ein Emetikum aufweist, wenn er subkutan in einer Dosis von etwa 5 mg verabreicht wird. Für die erfindungsgemäßen Zwecke soll Apomorphin oder ein ähnlich wirkender Dopamin-Rezeptor-Agonist in einer Menge verabreicht werden, die ausreicht, um Zellen in dem Mittelhirnbereich des Patienten aber mit minimalen Nebenwirkungen zu erregen. Es wird angenommen, dass diese Zellerregung ein Teil einer Kaskade einer Stimulation ist, die wahrscheinlich eine Neurotransmission mit Serotonin und Oxytocin beinhaltet, und die eine Erektion auf physische sexuelle Stimulation initiiert.
Die Dopamin-Rezeptoren in dem Mittelhirnbereich eines Patienten können zu einem Ausmaß stimuliert werden, das ausreicht, um eine Erektion durch die sublinguale Verabreichung von Apomorphin zu bewirken. Apomorphin, das auch durch den chemischen Namen (R)-5,6,6a,7-Tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo-[de,g]-chinolin-10,11-diol bekannt ist, weist die nachstehende chemische Struktur auf:
Apomorphin liegt in einer freien Basenform oder als ein Säureadditionssalz vor. Für die erfindungsgemäßen Zwecke ist Apomorphinhydrochlorid bevorzugt. Jedoch können andere pharmakologisch verträgliche Einheiten davon auch verwendet werden. Der Begriff "Apomorphin", wie hierin verwendet, beinhaltet die freie Basenform dieser Verbindung als auch die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze davon. Zusätzlich zu dem Hydrochloridsalz sind andere verträgliche Säureadditionssalze das Hydrobromid, das Hydroiodid, das Bisulfat, das Phosphat, das Säurephosphat, das Lactat, das Citrat, das Tartrat, das Salicylat, das Succinat, das Maleat und das Gluconat.
Eine sublinguale Verabreichung von Apomorphin findet vorzugsweise über einen Zeitraum von etwa 2 bis etwa 10 Minuten oder länger statt. Wenn Apomorphin das einzige therapeutische Mittel ist, beträgt die Menge an sublingual zu verabreichendem Apomorphin über diesen Zeitraum etwa 5 bis etwa 74 Mikrogramm pro Kilogramm (μg/kg) des Körpergewichts eines Patienten und am meisten bevorzugt etwa 50 bis etwa 74 μg/kg Körpergewicht.
Die maximale Plasmakonzentration (C_max) des Apomorphin-Arzneimittels, an der der Beginn von Nebenwirkungen wie Übelkeit in menschlichen männlichen Patienten auftritt, liegt bei einem Schwellenwert C_max von etwa 2,5 Nanogramm/Milliliter (ng/ml). Eine Plasmakonzentration wird vorzugsweise bei nicht mehr als 5,5 ng/ml während einer sexuellen Aktivität aufrechterhalten, wenn Apomorphin das einzige aktive Mittel ist.
Sildenafil wird chemisch als 1-[[3-(6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin bezeichnet und weist die nachstehende Strukturformel auf:
Der Begriff "Sildenafil", wie hierin verwendet, beinhaltet die freie Basenform dieser Verbindung als auch pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze davon, die mit Organocarbonsäuren, Organosulfonsäuren oder anorganischen Säuren gebildet werden. Für die erfindungsgemäßen Zwecke ist das Organocarbonsäuresalz Sildenafil-Citrat mit einer Löslichkeit in Wasser von 3,5 mg/ml besonders bevorzugt. Ein Bezug auf "Sildenafil" beinhaltet Sildenafil-Citrat.
Sildenafil-Citrat ist gegenwärtig der aktive Bestandteil einer käuflichen Medikation für Impotenz, die unter der Bezeichnung Viagra^TM (Pfizer Labs, New York) vertrieben wird und in Tabletten, die äquivalent zu 25 mg, 50 mg und 100 mg Sildenafil sind, für eine orale Verabreichung formuliert ist. Gemäß dem Hersteller enthält jede Tablette zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil Sildenafil-Citrat die nachstehenden inaktiven Bestandteile: mikrokristalline Cellulose, wasserfreies dibasisches Calcium phosphat, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Laktose, Triacetin und FD&C Blue #2-Aluminiumlake.
Es ist aus in vitro-Untersuchungen bekannt, dass Sildenafil etwa 4000fach selektiver für eine Hemmung von Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) ist als hinsichtlich anderer bekannter Phosphodiesterasen wie PDE3, die bei der Steuerung von kardialer Kontraktilität beteiligt ist. Sildenafil ist Berichten zufolge lediglich etwa 10fach so wirksam hinsichtlich PDE5 im Vergleich zu PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird, und es ist diese niedrigere Selektivität, von der angenommen wird, dass sie die Grundlage für Abnormalitäten ist, die mit dem Farbsehen in Beziehung stehen und mit höheren Dosen oder Plasmaspiegeln festgestellt werden.
Es wird berichtet, dass Sildenafil, das als die käuflich erhältliche Viagra^TM-Formulierung verabreicht wird, schnell nach einer oralen Verabreichung mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 40% resorbiert wird. Seine Pharmakokinetiken sind Dosis-proportional über dem empfohlenen Dosisbereich. Basierend auf der Produktliteratur des Viagra^TM-Herstellers werden maximale beobachtete Plasmakonzentrationen innerhalb von 30 bis 120 Minuten (im Mittel 60 Minuten) einer oralen Dosierung in nüchternem Zustand erreicht. Wenn die Viagra^TM-Formulierung mit einem Essen mit hohen Fettgehalt eingenommen wird, ist die Resorptionsgeschwindigkeit vermindert mit einer mittleren Verzögerung in Tmax von 60 Minuten und einer mittleren Verminderung in Cmax von 29%. Es wird berichtet, dass das mittlere Gleichgewichtsverteilungsvolumen (Vss) für Sildenafil 105 l beträgt, was eine Verteilung in die Gewebe anzeigt. Basierend auf berichteten Messungen von Sildenafil in dem Samen von gesunden Freiwilligen 90 Minuten nach einer Dosierung erschien weniger als 0,001% der verabreichten Dosis in dem Samen der Patienten.
Gewöhnlich wird, wenn höhere Dosen an Apomorphin allein sublingual verabreicht werden, Apomorphin vorzugsweise etwa 15 bis etwa 20 Minuten vor einer sexuellen Aktivität verabreicht, um denjenigen Teil des Gehirns zu beeinflussen, der eine Erektion initiiert, und, wenn höhere Dosen von Sildenafil allein verabreicht werden, wird Sildenafil etwa eine Stunde oder mehr vor einer sexuellen Stimulation eingenommen, um eine Relaxation der glatten Muskelzellen für ein Aufrechterhalten einer Erektion zu induzieren. Überraschenderweise maximiert eine therapeutisch wirksame Dosiskombination von Apomorphin und Sildenafil, die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet wird, die vorteilhafte erektogene Wirksamkeit von sowohl Apomorphin als auch Sildenafil bei Dosen jedes Arzneimit tels, die wesentlich geringer sind als diejenigen, die jeweils benötigt werden, und minimiert wesentlich Übelkeit oder unerwünschte Nebenwirkungen, die mit solchen Dosen verbunden sind.
Beispielhafte bevorzugte sublinguale Dosisformen für eine gemeinsame Verabreichung von Apomorphin sind in der nachstehenden Tabelle I beschrieben.
Sublinguale Kombinationsdosiseinheiten enthalten vorzugsweise Apomorphin in dem Bereich von 1 bis nicht mehr als 6 Milligramm (mg), vorzugsweise in dem Bereich von 2 bis 5 mg und Sildenafil in dem Bereich von 10 bis 75 mg, vorzugsweise in dem Bereich von 15 bis 50 mg, sofern die kombinierte Dosis, die von dem Patienten eingenommen wird, von minimalen oder im Wesentlichen keinen unerwünschten Nebenwirkungen begleitet wird. Eine besonders bevorzugte sublinguale Kombinationsdosiseinheit enthält 2 mg Apomorphin und nicht mehr als 50 mg Sildenafil, mehr bevorzugt 2 mg Apomorphin und nicht mehr als 25 mg Sildenafil.
Alternativ dazu kann das Apomorphin und Sildenafil getrennt in den vorstehenden Zusammensetzungen als der einzige aktive Bestandteil für ein Durchführen einer aufeinanderfolgenden Verabreichung eines jeden jeweiligen Arzneimittels formuliert werden.
Für eine aufeinanderfolgende Verabreichung sollen Sildenafil und Apomorphin jeweils in einer getrennten Dosiseinheit verabreicht werden, die eine geringere Dosismenge des jeweiligen Arzneimittels enthält als die, die zum Erreichen des gleichen Grads an Erektionsreaktion benötigt werden, wenn das Arzneimittel das einzige Medikament ist. Für eine aufeinanderfolgende Verabreichung von Sildenafil enthält die Dosiseinheit vorzugsweise Sildenafil in einem Bereich von 10 bis 75 mg, mehr bevorzugt in dem Bereich von 15 bis 50 mg und für eine Verabreichung von Apomorphin enthält die Dosiseinheit vorzugsweise Apomorphin in einem Bereich von 1 bis nicht mehr als 6 mg, mehr bevorzugt in dem Bereich von 2 bis 5 mg, so lange die gesamte kombinierte Dosis, die von dem Patienten eingenommen wird, von minimalen oder im Wesentlichen keinen unerwünschten Nebenwirkungen begleitet wird.
Eine besonders bevorzugte Dosiseinheit für eine aufeinanderfolgende Verabreichung von Sildenafil enthält Sildenafil in dem Bereich von 15 bis 35 mg und sie enthält Apomorphin in dem Bereich von 2 bis 4 mg. Jedes Arzneimittel soll sublin gual verabreicht werden. Alternativ dazu kann jedes Arzneimittel mittels unterschiedlichen oralen Wegen verabreicht werden, d.h. eines kann eingenommen werden und das andere kann sublingual oder durch ein bukkales Pflaster verabreicht werden.
Vorzugsweise lösen sich sublinguale Dosisformen innerhalb einer Zeitspanne von mindestens etwa 2 Minuten aber weniger als etwa 10 Minuten auf. Die Auflösungszeitspanne kann jedoch länger sein, falls gewünscht, so lange wie die erforderliche Plasmakonzentration von Apomorphin und Sildenafil aufrecht erhalten werden kann. Mehr bevorzugt beträgt die Auflösungszeitspanne in Wasser für die erfindungsgemäß vorgesehenen Dosisformen etwa 3 Minuten bis etwa 5 Minuten.
Falls gewünscht, können, um eine Resorption und folglich Bioverfügbarkeit zu erleichtern, Resorptions-verstärkende Mittel wie Cyclodextrine, insbesondere β-Cyclodextrin, oder ein Derivat davon wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) und dergleichen eingebaut werden. Cyclodextrine sind eine Gruppe von cyclischen, nicht reduzierenden Oligosacchariden, die aus sechs, sieben oder acht Glucopyranose-Ringen aufgebaut sind und als alpha-, beta- bzw. gamma-Cyclodextrine bekannt sind. Die Cyclodextrine sind eine Klasse von Hohlraum-haltigen cyclischen Verbindungen, die die Fähigkeit eines Ausbildens eines molekularen Einschlusskomplexes aufweisen, der andere chemische Verbindungen ohne die Ausbildung von kovalenten Bindungen verankert oder einschließt. HPBCD ist ein cyclisches Polymer mit einer Donut-förmigen Molekularstruktur, einschließlich eines inneren Hohlraums, wie nachstehend gezeigt:
Hydroxypropyl-β-cyclodextrine sind käuflich erhältliche Verbindungen, die sich von β-Cyclodextrinen durch Kondensation mit einem Propylenoxid ableiten, um die entsprechenden Hydroxylpropyl-Derivate mit einem Substitutionsgrad (D.S.) von bis zu etwa 15 oder mehr bereitzustellen. Für die erfindungsgemäßen Zwecke wird ein D.S.-Wert von etwa 5 bis 7 bevorzugt.
Die Herstellung solcher geeigneten Hydroxypropyl-β-cyclodextrine ist unter anderem in dem International Journal of Pharmaceutics, 29, 73–82 (1986) und in dem Journal of Pharmaceutical Sciences, 75 (6), 571–572 (1986) beschrieben. Auch bekannt und erfindungsgemäß geeignet sind die Hydroxypropyl-β-cyclodextrine, die Polyether von Cyclodextrinen sind und durch die Kondensation eines Überschusses an Hydroxypropylenoxid mit β-Cyclodextrin erhalten werden, wie in der US-PS 3,459,731, Gramera et al., beschrieben. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) ist ein besonders bevorzugter Cyclodextrinbestandteil, aber nicht darauf beschränkt. Die Gewichtsprozente an dem HPBCD in der Zusammensetzung betragen vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung.
Insbesondere in dem Fall von Sildenafil wurde festgestellt, dass HPBCD die Bioverfügbarkeit verstärkt. Folglich kann die gewünschte therapeutische Wirkung mit einer relativ niedrigeren Dosis an Sildenafil erreicht werden, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen minimiert wird.
Für eine wirksame aufeinanderfolgende Verabreichung von Sildenafil und Apomorphin ist die Freisetzung eines jeden Arzneimittels vorzugsweise gestaffelt, um die vorteilhafte Induktion einer Erektion durch Apomorphin und Aufrechterhaltung der Erektion durch Sildenafil nach einer sexuellen Stimulation zu maximieren.
Um die vorteilhafte Wirkung einer Therapie mit Apomorphin und Sildenafil zu verstärken, können geringere Mengen an erektogenen Mitteln eingebaut werden. Der Begriff "erektogene Mittel", wie hierin verwendet, betrifft adrenale Steroide wie Testosteron und Dehydroepiandrosteron (DHEA), alpha-Rezeptor-Blocker wie Phentolamin, Yohimbin, Prazosin, Doxazosin, Terazosin und Trimazosin oder periphere Vasodilatatoren wie Prostaglandin E₁ (Alprostadil) und ähnliche Relaxanzien der glatten Muskulatur, die bekannt dafür sind, den Blutfluss in dem vaskulären System zu verbessern. Vorzugsweise werden die erektogenen Mittel in einer Menge von 50 bis 100 Gew.-%, mehr bevorzugt 60 bis 80 Gew.-% des verabreichten Gewichts an Apomorphin zugesetzt.
Obwohl eine Übelkeit aufgrund der Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination von Apomorphin und Sildenafil unwahrscheinlich ist, kann der Ausbruch von Übelkeit, sollte sie auftreten, dadurch im Wesentlichen überwunden oder verzögert werden, dass ein Antibrechmittel eingebaut wird. Antibrechmittel sind Antiübelkeitsmittel, die Übelkeit und Erbrechen verhindern oder im Wesentlichen vermindern. Wie hierin verwendet, sind die Begriffe "Antibrechmittel" und "Antiübelkeitsmittel" austauschbar und betreffen eine pharmazeutisch verträgliche Verbindung, die Übelkeitssymptome wesentlich vermindert.
Antibrechmittel, die in Verbindung mit Apomorphin in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind antidopaminerge Mittel wie die Benzamide, z.B. Metoclopramid, Trimethobenzamid und Benzquinamid, die Phenothiazine, z.B. Chlorpromazin, Prochlorperazin, Pipamazin, Thiethylperazin, Oxypendylhydrochlorid, Promazin, Triflupromazin, Propiomazin, Acepromazin, Acetophenazin, Butaperazin, Carphenazin, Fluphenazin, Perphenazin, Thiopropazat, Trifluoperazin, Mesoridazin, Piperacetazin, Thioridazin, Pipotiazin, Pipotiazinpalmitat, Chlorprothixin, Thiothixin, Doxepin, Loxapin, Triflupromazin, Methdilazin, Trimeprazin und Methotrimeprazin, Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT)-Antagonisten wie Domperidon und Odansetron (käuflich erhältlich als das Hydrochloridsalz unter der Bezeichnung Zofran^®), die Histamin-Antagonisten wie Buclizinhydrochlorid, Cyclizinhydrochlorid und Dimenhydrinat (Dramamin), die parasympathischen Unterdrückungsmittel wie Scopolamin, andere Antibrechmittel wie Metopimazin, Trimethobenzamid, Benzquinaminhydrochlorid und Diphenidolhydrochlorid und Piperazine wie Meclizin und Chlorcylizin. Antibrechmittel-haltige Apomorphin-Zusammensetzungen sind in dem gleichzeitig anhängigen US-Patent US 5994363 (Anmeldenummer 09/138,982), eingereicht am 24. August 1998, beschrieben.
Die Wahrscheinlichkeit des Ausbruchs von Übelkeit kann auch dadurch im Wesentlichen beseitigt oder verzögert werden, dass in die Formulierung ein Ganglienmittel (Hemmer einer Ganglienreaktion) oder bestimmte Ganglien-stimulierende Alkaloide wie Nikotin oder Lobelin, vorzugsweise als Lobelinsulfat, die als Antibrechmittel fungieren können, eingebaut werden.
Die Erfindung kann durch Untersuchungen mit teilnehmenden männlichen Patienten mit einer Impotenzbeschwerde oder Erektionsstörung veranschaulicht werden, die auf der Grundlage ihrer Antwort auf einen Grundliniensexualgeschichte-Fragebogen, der nachstehend wie anfangs präsentiert gezeigt ist, ausgewählt wurden. Anweisungen werden hinsichtlich des Protokolls gegeben, das die freiwilligen Patienten in einer Studie einer häuslichen Verwendung unter Verwendung von sublingualen Tabletten befolgen sollen, und eine Einverständniserklärung wird erhalten. Patienten werden angewiesen, dass ihnen freisteht, sich aus der Studie jederzeit ohne Nachteil oder Schaden zurückzuziehen. Während der Studie einer häuslichen Verwendung werden die freiwilligen männlichen Patienten gebeten, einen Sexualfunktion-Untersuchung-Heim-Fragebogen, der nachstehend in Beispiel 2 gezeigt ist, auszufüllen.
Die Erfindung wird weiter durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1: Sublinguale Tabletten
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von sublingualen (SL) Tablettendosisformen, die für eine orale gemeinsame Verabreichung von Apomorphin und Sildenafil geeignet sind.
Eine Reihe von SL-Tabletten wurden als Kombinationsdosiseinheiten hergestellt, um Apomorphin in einem Bereich von 2 bis 6 mg und Sildenafil in einem Bereich von 15 bis 35 mg, wie nachstehend gezeigt, zu enthalten. Für Veranschaulichungszwecke und nicht als Begrenzung wurden die SL-Tabletten durch Vermahlen von Tabletten der Viagra^TM-Formulierung (50 mg) zu einem Pulver, Mischen des Viagra^TM-Pulvers mit Apomorphin und herkömmlichen Exzipienzien und Verpressen des Gemisches zu einer Tablettenform hergestellt.
Beispiel 2: Studie einer häuslichen Verwendung
Dieses Beispiel veranschaulicht die orale gemeinsame Verabreichung von Apomorphin und Sildenafil durch sublinguale (SL) Tablettendosisformen durch vier gesunde männliche freiwillige Patienten, die 36 bis 54 Jahre alt waren, in einer informellen Studie einer häuslichen Verwendung.
Die nachstehenden Tablettennummern 1–6 wurden hergestellt, die die angegebenen Mengen an Arzneimittel enthielten und sublingual (SL) oder herkömmlicherweise (oral), wie angewiesen, eingenommen werden sollten:

Tablette Nr. 1: SL Placebo.
Tablette Nr. 2: SL (2 mg) Apomorphin.
Tablette Nr. 3: Oral (50 mg) Sildenafil.
Tablette Nr. 4: SL Kombination von (2 mg) Apomorphin und (20 mg) Sildenafil.
Tablette Nr. 5: SL (20 mg) Sildenafil feste Dispersion (sd), wie nachstehend beschrieben hergestellt.
Tablette Nr. 6: SL (20 mg) Sildenafil mit zugesetztem Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD) bei etwa 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung, wie nachstehend beschrieben hergestellt.

Herstellung der Tablette Nr. 5: Sildenafil-Citrat (250 mg) wurde in Ethanol (100 ml, 90%) gelöst. PEG 8000 (Polyethylenglykol, Molekulargewicht von 8000) wurde sodann zugegeben und aufgelöst. Die sich ergebende Ethanollösung wurde bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden inkubiert und sodann unter vermindertem Druck zu einer festen Dispersion verdampft. 2,6 Gramm der sich ergebenden festen Dispersion wurden mit 50 mg Süßmittel (Acesulfam K), 400 mg Avicel, 30 mg Pfefferminzaroma, 20 mg Schokoladenaroma und 100 mg Magnesiumstearat vermischt. Zehn Tabletten, die jeweils ein durchschnittliches Gewicht von etwa 322 mg und eine durchschnittliche Härte von etwa 6 Kp aufwiesen, wurden durch manuelle Kompression unter Verwendung einer ovalen Pressform von 1 × 0,5 cm hergestellt.
Herstellung der Tablette Nr. 6: Sildenafil-Citrat (250 mg) wurde in Ethanol (50 ml, absolut) aufgelöst. HPBCD (551,2 mg) wurde sodann zugegeben und aufgelöst, um ein molares Verhältnis von 1:1 von HPBCD:Sildenafil bereitzustellen. Die sich ergebende Ethanollösung wurde bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden inkubiert und sodann unter vermindertem Druck verdampft, um ein weißes bis cremefarbenes frei fließendes Pulver zu bilden. 640 Gramm des sich ergebenden Pulvers wurden mit 50 mg Süßstoff (Acesulfam K), 350 mg Avicel, 30 mg Pfefferminzaroma, 20 mg Schokoladenaroma, 380 mg Mannitolpulver und 30 mg Magnesiumstearat gemischt. Zehn Tabletten, die jeweils ein durchschnittliches Gewicht von etwa 155 mg und eine durchschnittliche Härte von etwa 5 Kp aufwiesen, wurden durch manuelle Kompression unter Verwendung einer ovalen Pressform von 1 × 0,5 cm hergestellt.
Jeder freiwillige Patient wurde willkürlich ausgewählt, um mindestens eine Behandlung, vorzugsweise zwei Behandlungen, mit jeweils einer der Tabletten Nr. 1–6 über einen zwölfwöchigen Zeitraum zu erhalten. Der freiwillige Patient wurde angewiesen, mindestens einmal pro Woche einen Beischlaf zu versuchen und davor eine einzige Tablette sublingual (oder oral, wie für die Tablette Nr. 3 angegeben) bei dem ersten Versuch einzunehmen, wobei bei jedem weiteren Versuch eine einzige Tablette aus der nummerierten Packung eingenommen werden sollte.
Jeder Patient wurde angewiesen, einen nachstehend gezeigten Sexualfunktions-Fragebogen innerhalb von 24 Stunden nach einer Verwendung einer Tablette auszufüllen. In der Antwort zu Frage 1 auf dem Fragebogen sollte die Erektion/sexuelle Befriedigung des Patienten über eine 10 cm-Linie mit einer Bewertung von links nach rechts (0 bis 10) angegeben werden. Die Bewertungen, die für jeden der Patienten A (53 Jahre alt), B (36 Jahre alt), C (52 Jahre alt) und D (54 Jahre alt) an dem Ende der Untersuchung zusammengefasst wurden, sind in der Tabelle 1 gezeigt.
Die Bewertungen der Patienten B und C zeigten, dass die Kombination von 2 mg Apomorphin und 15 mg Sildenafil, sublingual eingenommen (Tablette Nr. 4), optimale Erektions- und Befriedigungsgrade erzeugte, die größer als diejenigen waren, die durch sublingual verabreichte 2 mg Apomorphin allein (Tablette Nr. 2) oder höhere Mengen (50 mg) an herkömmlich verabreichtem (oral) Sildenafil (Tablette Nr. 3) erzeugt wurden. Die Bewertungen der Patienten B und C zeigten auch, dass eine Erektion/Befriedigung, die gleich oder größer als diejenige war, die durch oral eingenommene 50 mg Sildenafil (Tablette Nr. 3) erzeugt wurde, mit weniger Mengen (20 mg) an sublingual eingenommenem Sildenafil (Tabletten Nr. 5 und 6) erreicht wurde. Die Daten der Patienten C und D zeigten eine gewisse Verbesserung der Bewertungen der Erektion/sexuellen Befriedigung, die mit sublingualen 20 mg Sildenafil durch Einbau von HPBCD (Tablette Nr. 6) erreicht wurden, gegenüber denjenigen, die mit sublingualen 20 mg Sildenafil allein (Tablette Nr. 5) erhalten wurden. Die Daten des Patienten A zeigten, dass keine negative Abnahme der Erektion/sexuellen Befriedigung durch die Verwendung von entweder Apomorphin, Sildenafil oder einer Kombination davon erzeugt wurde.
Beispiel 3: Direkte Kompressionszusammensetzungen
Dieses Beispiel veranschaulicht SL-Tablette A-, B- und C-Zusammensetzungen, die in der Tabelle 2 gezeigt sind und durch ein direktes Kompressionsverfahren hergestellt werden.
Tabelle 2: Direkte Kompressionszusammensetzungen
Die Zusammensetzung A wird durch Abwiegen der Mengen der in der Tabelle 2 aufgeführten Bestandteile hergestellt. Jeder Bestandteil wird durch ein geeigneterweise dimensioniertes (30 Mesh) Sieb geleitet. Apomorphin-HCl, Sildenafil-Citrat, Ascorbinsäure, Aspartam, D&C-Gelb-10-Lake und Zitronensäure werden in einen Mischer gegeben und 5 Minuten gemischt. Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M, Premium) wird zu dem Mischer gegeben und ein Mischen wird zusätzliche 5 Minuten fortgesetzt. Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) wird sodann zu dem Mischer gegeben und ein Mischen wird zusätzliche 5 Minuten fortgesetzt. Sodann wird das Mannitol zu dem Mischer gegeben und zusätzliche 5 Minuten gemischt. Schließlich wird das Magnesiumstearat zu dem Mischer gegeben und zusätzliche 2 Minuten gemischt, um ein Endpulvergemisch zu ergeben. Das Endpulvergemisch wird in eine geeignete Tablettierungsmaschine, die mit dem geeigneterweise dimensionierten Werkzeug ausgestattet ist, überführt und in Tabletten verpresst.
Die Zusammensetzungen B und C werden durch Befolgen des Verfahrens der Zusammensetzung A hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Mengen an Bestandteilen wie angegeben sind.
Beispiel 4: Feuchtgranulationszusammensetzungen
Dieses Beispiel veranschaulicht SL-Tabletten-Zusammensetzungen D–J, die in der nachstehenden Tabelle 3 angegeben sind und durch ein Feuchtgranulationsverfahren hergestellt werden.
Tabelle 3: Feuchtgranulationszusammensetzungen
Die Zusammensetzung D wird aus den in Tabelle 3 aufgeführten Bestandteilen unter Verwendung des wasserdispergierbaren Polymers, Carbomer, Carbopol 974P, hergestellt. Jeder Bestandteil wird wie angegeben eingewogen. Eine Lösung mit Apomorphin-HCl, Sildenafil-Citrat, Zitronensäure und Ascorbinsäure wird dadurch hergestellt, dass die Bestandteile in einem Gemisch an gleichen Volumina an aufgereinigtem Wasser und Ethanol, USP, aufgelöst werden. Die Lösung wird leicht erwärmt und Mannitol wird zugesetzt. Die Lösung wird, bis sie klar ist, gemischt und sodann auf die mikrokristalline Cellulose absorbiert, um eine Masse zu bilden. Die Masse wird in einem Edelstahltiegel bis zur Gleichförmigkeit gemischt. Die Masse wird dadurch granuliert, dass sie durch ein #8-Mesh-Sieb gesiebt und sodann bei etwa 60 bis etwa 70°C etwa 4 Stunden getrocknet wird. Die Masse wird periodisch während dieses Trocknungsschritts gemischt.
Die sich ergebenden getrockneten Granula werden durch ein 32-Mesh-Sieb geleitet. Die geeigneten Polymere und Aspartam werden mit den getrockneten Granula für eine Zeitspanne von etwa 5 Minuten unter Verwendung eines V-förmigen Doppelmantelmischers gemischt. An dem Ende des Mischzyklus wird Magnesiumstearat zu dem Mischer gegeben und das Mischen wird zusätzliche 2 Minuten fortgesetzt, um ein Endgemisch herzustellen.
Das Endgemisch wird aus dem Mischer entfernt und in eine Stoke'sche Tablettenpresse mit einem einzigen Stempel, die mit einem bikonvexen Werkzeug mit einem Durchmesser von 7/32'' ausgestattet ist, für eine Tablettenherstellung eingebracht. Tabletten können bei verschiedenen Kompressionskräften hergestellt werden, was Tabletten unterschiedlicher Härten ergibt.
Mit Ausnahme einer Verwendung des in Tabelle 3 aufgeführten wasserdispergierbaren Polymers können die Zusammensetzungen E–J durch Befolgen des Verfahrens für die Zusammensetzung D hergestellt werden.
Beispiel 5: Feuchtgranulationszusammensetzungen
Dieses Beispiel veranschaulicht ferner SL-Tabletten K–Q, die in der nachstehenden Tabelle 4 gezeigt sind, unter Verwendung verschiedener wasserdispergierbarer Verbindungen, hergestellt durch ein Feuchtgranulationsverfahren.
Tabelle 4: Andere Feuchtgranulationszusammensetzungen
Die Zusammensetzungen werden dadurch hergestellt, dass die entsprechenden Mengen der in der Tabelle 4 aufgeführten Bestandteile eingewogen werden, die Bestandteile gemischt werden und die Tabletten durch das in Beispiel 4 beschriebene Feuchtgranulationsverfahren geformt werden.
Beispiel 6: Direkte Kompressionszusammensetzungen
Dieses Beispiel veranschaulicht weitere SL-Tabletten-Zusammensetzungen R und S, die in der nachstehenden Tabelle 5 gezeigt sind, und durch ein direktes Kompressionsverfahren hergestellt werden.
Tabelle 5: Direkte Kompressionszusammensetzungen
Die Zusammensetzungen R und S werden dadurch hergestellt, dass die entsprechenden Mengen der in der Tabelle 5 aufgeführten Bestandteile eingewogen werden, die Bestandteile gemischt werden und die Tabletten durch das direkte Kompressionsverfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, geformt werden.
Die vorstehende Erörterung und die beschriebenen Untersuchungen sollen beispielhaft für die Erfindung sein.

Claims

Verwendung von Apomorphin oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon und Sildenafil oder einem pharmazeutisch verträglichem Säureadditionssalz davon, die beide in einer Menge, die ausreicht, um eine Erektion zu induzieren und beizubehalten, die zum Aufrechterhalten einer Befriedigung während einer sexuellen Aktivität geeignet ist, aber weniger als eine Menge, die ein erhebliches Erbrechen induziert, verabreicht werden sollen, zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Erektionsstörung in einem menschlichen Patienten, wobei das Medikament zum sublingualen Verabreichen von Apomorphin und Sildenafil vorgesehen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Apomorphin und Sildenafil zusammen in einer einzelnen Dosiseinheit verabreicht werden sollen, die 1 bis 6 mg Apomorphin und 10 bis 75 mg Sildenafil umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die einzelne Dosiseinheit 2 bis 5 mg Apomorphin und 15 bis 50 mg Sildenafil umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Sildenafil und Apomorphin als getrennte Dosiseinheiten hergestellt werden, wobei eine Dosiseinheit Sildenafil in einer Menge von 10 bis 75 mg umfasst und die andere Dosiseinheit Apomorphin in einer Menge von 1 bis 6 mg umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Menge von Apomorphin 2 bis 5 mg beträgt.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Menge von Sildenafil 15 bis 50 mg beträgt.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Menge von Apomorphin 2 bis 5 mg beträgt und die Menge von Sildenafil 15 bis 50 mg beträgt.
Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei das Sildenafil innerhalb von etwa 30 bis etwa 60 Minuten nach einer Verabreichung von Apomorphin verabreicht werden soll.
Pharmazeutische Zusammensetzung in einer sublingualen oder bukkalen Tablettenform, die Sildenafil und Apomorphin in einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 9 in sublingualer Tablettenform, wobei die Menge von Sildenafil 10 bis 25 mg beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 9 in sublingualer Tablettenform, wobei die Menge von Apomorphin 1 bis 6 mg beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 9 in sublingualer Tablettenform, die ferner ein Cyclodextrin umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das Cyclodextrin Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Menge an Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin 1 bis 10 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 9 in sublingualer Tablettenform, die ferner erektogene Mittel, ausgewählt aus adrenalen Steroiden, alpha-Rezeptor-Blockern oder peripheren Vasodilatatoren, die in einer Konzentration von 50 bis 100 Gew.-% des Gewichts an Apomorphin zugesetzt werden, beinhaltet.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei das erektogene Mittel ein adrenales Steroid ist, ausgewählt aus Testosteron und Dehydroepiandrosteron.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei das erektogene Mittel ein alpha-Rezeptor-Blocker ist, ausgewählt aus Phentolamin, Yohimbin, Prazosin, Doxazosin, Terazosin und Trimazosin.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei das erektogene Mittel Prostaglandin E₁ ist.