MXPA01009332A

MXPA01009332A - Composicion de apomorfina y sildenafil.

Info

Publication number: MXPA01009332A
Application number: MXPA01009332A
Authority: MX
Inventors: Ragab El-Rashidy
Original assignee: Pentech Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-03-16
Filing date: 2000-03-14
Publication date: 2002-06-21
Also published as: PL350313A1; ATE302003T1; EP1173178A4; NO324511B1; EP1173178B1; ES2244418T3; HUP0200549A2; CA2367605A1; ZA200107920B; WO2000054774A1; CN1350454A; US6087362A; DE60022021D1; NO20014519L; AU3744500A; CZ20013344A3; IL145487A0; PT1173178E; NZ514464A; NO20014519D0

Abstract

Se expone el tratamiento de la disfuncion sexual en pacientes humanos mediante un regimen de administracion para terapia oral de apomorfina y sildenafil. Este tratamiento optimiza la eficacia de cada farmaco y practicamente minimiza los efectos secundarios indeseables asociados individualmente con el mismo. La apomorfina y el sildenafil se pueden co-administrar con una unidad de dosis por combinacion o se pueden administrar secuencialmente en unidades de dosis por separado, sustancialmente antes de la actividad sexual. Se pueden administrar otros agentes erectogenicos junto con la apomorfina y el sildenafil.

Description

COMPOSICIÓN DE APOMORFINA Y SI DENAFIL CAMPO DE LA INVENCIÓN • Esta invención se relaciona con composiciones, formas de dosificación y métodos para tratar la disfunción sexual en seres humanos. Más particularmente, esta invención se relaciona con el uso de composiciones que contienen apomorfina y sildenafil . 10 • ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una erección normal se presenta como resultado de un evento vascular coordinado en el pene. Usualmente, esto se activa de manea neural y 15 consiste en la vasodilatación y relajación del músculo liso en el pene y su suministro de vasos arteriales. La afluencia arterial provoca el agrandamiento de la sustancia de los cuerpos cavernosos. El flujo venoso queda atrapado por este 20 alargamiento, permitiendo altas presiones sanguíneas sostenidas en el pene suficientes para provocar y mantener la rigidez. Los músculos en el perineo también ayudan a crear y mantener la rigidez peneal. Las erecciones se inducen centralmente en el sistema 25 nervioso mediante pensamientos, fantasías y/o estimulación sexual y se pueden reforzar localmente por mecanismos reflejo (por ejemplo estimulación táctil ) .

La impotencia o disfunción eréctil masculina se define como una incapacidad para lograr y mantener una erección suficiente para un desempeño e • intercambio o coito sexual satisfactorio. La impotencia en cualquier caso determinado puede ser el resultado de trastornos sicológicos (psicogénicos) , provenientes de anormalidades fisiológicas en general (orgánicas), provenientes de trastornos neurológicos (neurogénicos) , de deficiencias hormonales 10 (endocrinas) o de una combinación de los anteriores. En el sentido en el que se utiliza en la presente, impotencia psicogénica se define co o una impotencia funcional sin ninguna base orgánica agobiante evidente. Se puede caracterizar por la 15 incapacidad de tener una erección en respuesta a algunos estímulos (por ejemplo, por masturbación, nocturna espontánea, por la mañana espontánea, por videos eróticos, etc.) aunque no por otros (por • ejemplo, atención conyugal o nupcial) . 20 El diagnóstico actual y el juicio profesional sobre la etiología de la disfunción eréctil masculina se ha enfocado sobre la gravedad de la condición, es decir, leve, moderada y grave. Un método de diagnóstico emplea medicamento oral como un 25 medio para distinguir a los pacientes con disfunción que puedan responder a los medicamentos orales de aquellos que requieren de una intervención más directa, es decir, tales como los que requieren de inyección intracavernosa o cirugía. Las medicinas orales, son particularmente deseables y buscar después formas prudentes de tratamiento. Véase, por ejemplo, Leland J., "A Pili for Impotence?", Newsweek, pp . 62-68 (17 de noviembre de 1997) . La apomorfina, un agonista receptor de dopamina selectivo, se ha utilizado ampliamente como un agente emético, sedativo, agente antiparkinsonínano y un agente para alterar el comportamiento y anteriormente mostró tener una biodisponibilidad oral muy deficiente. Véase, por ejemplo, Baldessarini et al., in Gessa et al., eds., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, 1_, pp . 219-228, Raven Press, N.Y. (1981). Sin embargo, investigaciones recientes y estudios clínicos del efecto de la apomorfina administrada oralmente sobre tumescencia peneal en pacientes masculinos afligidos con impotencia psicogénica muestran que la administración oral de la apomorfina puede inducir realmente una erección en un paciente masculino psicogénico en respuesta a una estimulación sexual física. El mecanismo específico mediante el cual la apomorfina actúa para producir una respuesta eréctil en un individuo masculino humano todavía no se entiende completamente, aunque se cree que centralmente está actuando a través de la estimulación del receptor de dopamina en el área preóptica media del cerebro. Mientras que la apomorfina se puede administrar oralmente en una dosis eficaz, la dosis requerida para alcanzar una respuesta eréctil significativa no debe estar acompañada por nausea y vómito sustancial, u otros efectos secundarios indeseables tales como por ejemplo, hipotensión arterial, enrojecimiento y perspiración (sudoración) . A dosis mayores de 6 miligramos, por ejemplo, en 10 algunos casos el nivel de nausea y vómito que lo • acompañan interfiere con el beneficio en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina con la apomorfina. Durante las erecciones peneales normales, cuando la afluencia de sangre hacia los cuerpos 15 cavernosos ocupa los espacios sinosoidales, el tejido trabecular comprime las pequeñas venas cavernosas contra el tejido fibroso grueso que rodea los cuerpos para mantener la erección. Para suministrar estos • cambios en el flujo sanguíneo, el óxido nítrico se 20 libera de las neuronas parasi páticas, postsinápticas y, a un menor grado, las células endoteliales y las neuronas a-adrenérgicas se inhiben en el músculo liso arterial y trabecular. El óxido nítrico, que se puede difundir fácilmente, estimula la formación de 25 monofosfato de guanosina (GMP, por sus siglas en inglés) cíclico, aumentado, en el cuerpo cavernoso por guanilato ciclasa para relajar las células del músculo liso.

Recientemente, el uso oral de la sal de citrato de sildenafil se ha autorizado por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. Se reporta que el sildenafil es un inhibidor selectivo de fosfodiesterasa cíclica-GMP-específica tipo 5 (PDE5, por sus siglas en inglés), la isoenzima predominante que metaboliza el GMP cíclico formado en el cuerpo cavernoso. Debido a que el sildenafil es un inhibidor potente de la PDE5 en el cuerpo cavernoso, se cree que intensifica el efecto del óxido nítrico, aumentando con esto el flujo sanguíneo cavernoso en el pene, en especial con estimulación sexual. En vista de que el sildenafil a las dosis actualmente recomendadas de 25mg hasta lOOmg tiene poco efecto en ausencia de estimulación sexual, se cree que el sildenafil restaura la respuesta eréctil natural a la estimulación sexual pero no provoca erecciones en ausencia de esta estimulación. Véase, por ejemplo, Goldstein et al., "Oral Sildenafil in the Treatment of Erectile Dysfunction, " The New England Journal of Medicine, 338, pp 1397-1404 (1998). No se ha aclarado el mecanismo localizado por el cual el GMP cíclico estimula la relajación del músculo liso. En estudios de dosis-respuesta, las dosis crecientes de sildenafil (25mg hasta 100 mg) según se informa aumentaron la eficacia erectogénica del sildenafil. Sin embargo, la administración oral del sildenafil también se acompaña por efectos • secundarios indeseables como respuesta a la dosis. 5 Por consiguiente, a dosis mayores de 50 miligramos, la incidencia de estos efectos secundarios como problemas de visión anormal varian de haloefectos azules o verdes para visión borrosa, dispepsia, congestión nasal, dolores de cabeza con ceguera, 10 irritación por enrojecimiento, diarrea, • desvanecimiento, salpullido y aumento de infección en el tracto urinario. Se han reportado otros efectos secundarios más serios, tales como por ejemplo, síncope (pérdida 15 de la conciencia) , priapismo (erección constante durante 4 horas o más) y riesgo cardiaco aumentado (coronarias coitales) , se pueden producir en algunos casos por predisposición fisiológica, interacción o potenciación adversa de fármacos o por el abuso de 20 drogas. En particular, la crisis por hipotensión puede resultar de la combinación de citrato de sildenafil y nitratos orgánicos, lo que provoca, en algunos casos la muerte, debido a que su administración a pacientes que están utilizando de 25 manera concurrente nitratos orgánicos (tales como nitroglicerina) en cualquier forma está contraindicada. Además, se desconocen los efectos a largo plazo de grandes dosis de fármacos que contienen sildenafil. Véase, por ejemplo, Handy B., "The V?agraMR Craze, " Time, pp 50-57 (4 de mayo de 1998) . Se han realizado algunos intentos par tratar la disfunción sexual en mujeres provocada por histerectomía, menopausia y trastornos vasculares, similares a la diabetes, al emplear geles tópicos que contienen ViagraMR. Véase, por ejemplo, Valdes-Rodriguez, A, "Viagra for her, " Chicago Tribune, Womanews Section 13, p 7 (20 de diciembre de 1998) . De esta forma, existe una necesidad y deseo continuos por un tratamiento conveniente y discreto de la disfunción sexual en seres humanos, adecuado para hombres o mujeres. Y de preferencia por sistemas de administración oral sin la frecuencia o probabilidad de efectos secundarios concomitantes indeseables .

SUMARIO DE LA NVENCIÓN La presente invención proporciona un régimen de terapia de administración oral de composiciones de apomorfina y sildenafil. La apomorfina y el sildenafil se pueden ya sea co-administrar o administrar secuencialmente, antes de la actividad sexual. Se proporciona un sistema de administración terapéutica práctica que emplea apomorfina y sildenafil, el cual mantiene la satisfacción durante la actividad sexual; es decir, optimiza la respuesta peneal eréctil en seres humanos del sexo masculino y la respuesta clitoral en mujeres a estímulos sexuales mientras que reduce al mínimo los efectos secundarios indeseables asociados individualmente con los mismos. De preferencia, las composiciones orales se administran en formas de dosificación sublingual. En una modalidad de la composición adecuada para terapia oral, la apomorfina y el sildenafil se pueden co-administrar concurrentemente como una combinación de unidad de dosificación sublingual. Las unidades de dosificación de combinación sublingual de preferencia contienen apomorfina en el intervalo de entre aproximadamente 1 hasta 6 miligramos (mg) y sildenafil en el intervalo de entre aproximadamente lO g hasta 75mg, con la condición de que la combinación de dosificación final recibida por el paciente se acompañe por mínimos o prácticamente ningún efecto secundario indeseable. Una unidad de dosificación de combinación sublingual preferida contiene aproximadamente 2mg de apomorfina y entre aproximadamente 15mg hasta 50mg de sildenafil. Para la terapia de administración secuencial, la apomorfina y el sildenafil se administran en unidades de dosificación por separado, cada una de las cuales emplea una cantidad de dosificación menor del fármaco respectivo que se requiere para alcanzar el mismo nivel de respuesta eréctil cuando se utiliza como el medicamento activo único. Las modalidades de composición adecuadas para administración secuencial del sildenafil y la apomorfina, de preferencia cada uno en forma de dosificación sublingual, de preferencia contienen sildenafil en un intervalo de entre aproximadamente lOmg hasta 75mg, de mayor preferencia en el intervalo de entre aproximadamente 15mg hasta 50mg, y apomorfina en el intervalo de aproximadamente Img y no más de 6mg, de mayor preferencia en el intervalo de entre aproximadamente 2mg hasta 5mg con la condición de que la combinación de dosis total recibida por el paciente se acompañe por mínimos o prácticamente ningún efecto secundario indeseable. La administración de apomorfina y sildenafil, ya sea co-administrada o administrada secuencialmente, proporciona de manera provechosa un régimen de terapia conveniente, discreta para alcanzar de manera eficaz y mantener las erecciones de manera suficiente para una penetración vaginal en respuesta a estímulos sexuales físicos dentro de un periodo de terapia práctico. Para la co-administración de sildenafil y apomorfina, la unidad de dosificación de combinación de preferencia se toma por un paciente masculino que sufre de disfunción eréctil aproximadamente de 20 hasta 45 minutos antes de una actividad sexual para alcanzar y mantener una erección de suficiente rigidez para una penetración vaginal prácticamente sin efectos secundarios adversos concomitantes, de manera más notable, prácticamente sin nauseas ni vómito . Para administración secuencial, el paciente masculino de preferencia toma una unidad de dosificación de sildenafil que contiene la dosificación de sildenafil adecuada y una unidad de dosificación de apomorfina que contiene la dosificación de apomorfina adecuada prácticamente durante 30 hasta 60 minutos de uno y otro y durante 15 hasta 30 minutos antes de la actividad sexual. Actualmente se ha encontrado que un régimen de terapia oral que emplea apomorfina y sildenafil en combinación entre sí puede optimizar de manera eficaz la iniciación y mantenimiento de la erección peneal en respuesta a estímulos sexuales y reduce al mínimo los efectos secundarios asociados con cada medicamento respectivo. Además, la optimización se alcanza a niveles de dosis inferiores a los niveles de eficacia requeridos en las terapias orales que emplean cada fármaco como el medicamento único. Además, la apomorfina y el sildenafil también pueden estar combinados para terapias de administración concurrente o secuencial, con cantidades menores de agentes erectogénicos seleccionados de esteroides adrenales, tales como testosterona, deshidroepiandrosterona (DHEA) , y lo semejante; bloqueadores alfa receptores, tales como fentolamina/ yohimbina, prazosina, doxazosina, terazosina, trimazosina y lo semejante; o vasodilatadores periféricos, tales como • prostaglandina Ei (alprostadil) y relajantes del músculo liso similares. De preferencia, los agentes erectogénicos se agregan en una cantidad en el intervalo de entre aproximadamente 50 hasta 100 por ciento en peso del peso de la apomorfina administrada. 10 De manera ventajosa, al practicar el método de esta invención, se evita o se reduce al mínimo la posibilidad del uso abusivo de sildenafil debido a que el efecto emético de la ingestión de apomorfina aumentada hace que la combinación sea prácticamente 15 autolimitante .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La apomorfina es un agonista receptor de • dopamina que tiene un uso reconocido como un emético 20 cuando se administra subcutáneamente en aproximadamente una dosis de 5 miligramos. Para los fines de la presente invención, la apomorfina o un agonista receptor de dopamina que actúa similarmente, se administra en una cantidad suficiente para excitar 25 las células en la región media del cerebro del paciente pero con mínimos efectos secundarios. Se cree que esta excitación celular es parte de una cascada de estimulación que probablemente incluye la neurotransmisión con serotonina y oxitocina y que inicia la erección en el momento de la estimulación sexual física. • Los receptores de dopamina en la región media del -cerebro de un paciente se pueden estimular a un grado suficiente para provocar una erección mediante la administración sublingual de apomorfina. La apomorfina, también conocida con el nombre químico (R) -5,6,6a, 7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo- [de , g] 10 quinolin-10, 11-diol, tiene la siguiente estructura química : 15 La apomorfina existe en una forma de base • libre o como una sal de adición acida. Para los fines de la presente invención, se prefiere el clorhidrato de apomorfina; sin embargo, también se pueden utilizar otras entidades farmacológicamente 20 aceptables de la misma. El término "apomorfina" en el sentido en el que se utiliza en la presente, incluye la forma de base libre de este compuesto, así como también, las sales de adición acidas farmacológicamente aceptables de la misma. Además de 25 la sal clorhidrato, otras sales de adición acidas aceptables son el bromhidrato, el yodhidrato, el bisulfato, el fosfato, el fosfato ácido, el lactato, el citrato, el tartarato, el salicilato, el succinato, el maleato, el gluconato y lo semejante. La administración sublingual de apomorfina de preferencia se lleva a cabo durante un periodo de tiempo en el intervalo de entre aproximadamente 2 hasta 10 minutos o mayor. Cuando la apomorfina es el agente terapéutico único, la cantidad de apomorfina administrada sublingualmente durante este periodo de tiempo de preferencia está en el intervalo de entre aproximadamente 5 hasta 74 microgramos por kilogramo (µg/kg) del peso corporal del paciente y de mayor preferencia dentro del intervalo de entre aproximadamente 50 hasta 74 µg/kg de peso corporal. Una concentración plasmática máxima (Cmax) del fármaco de apomorfina en el cual se presenta el inicio de los efectos adversos tales como por ejemplo nausea, en sujetos del sexo masculino, está en un umbral Cmax de aproximadamente 2.5 nanogramos/mililitros (ng/ml). De preferencia, la concentración plasmática se mantiene a no más de 5.5 ng/ml durante la actividad sexual, cuando la apomorfina es el agente activo único. El sildenafil se designa químicamente como 1- t t 3- ( 6, 7-dihidro-1-meti1-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo [4, 3-d] pirimidin-5-il ) -4-etoxifenil] sulfonil] -4-metil piperacina y tiene la siguiente fórmula estructural • 5 El termino "sildenafil", en el sentido en el que se utiliza en la presente, incluye la forma de base libre de este compuesto, así como también, las sales de adición acidas farmacológicamente aceptables de la misma, formadas con ácidos organo-carboxílicos, 10 ácidos organo-sulfónicos o ácidos inorgánicos. Para los fines de la presente invención, se prefiere particularmente la sal del ácido organo-carboxílico, # citrato de sildenafil, que tiene una solubilidad en agua de 3.5 mg/ml. La referencia a "sildenafil" 15 incluye citrato de sildenafil. Actualmente el citrato de sildenafil es el ingrediente activo de un medicamento comercial para impotencia vendido con la designación ViagraMR (Pfizer Labs, N.Y.) formulado en tabletas equivalentes a 20 25mg, 50mg y lOO g de sildenafil para administración oral. De acuerdo con el fabricante, además del ingrediente activo, el citrato de sildenafil, cada tableta contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, fosfato calcico dibásico anhidro, croscarmelosa, sodio, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, lactosa, triacetina y laca de aluminio FD&C Blue #2. Se sabe de estudios in vi tro que el sildenafil es aproximadamente 4,000 veces más selectivo para inhibir la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) que en otras fosfodiesterasas conocidas, tales como PDE3, que se implica en el control de la contractibilidad cardiaca. El sildenafil, según se informa, es únicamente aproximadamente 10 veces tan potente para PDE5 en comparación con PDE6, una enzima encontrada en la retina y es esta selectividad inferior la que se considera para ser la base de las anormalidades relacionadas con la visión en color observada con dosis superiores o niveles plasmáticos. El sildenafil, administrado como la formulación ViagraMR disponible comercialmente, se reporta que se absorbe rápidamente después de la administración oral, con absoluta biodisponibilidad de aproximadamente 40%. Sus farmacocinéticos son proporcionales a la dosis con respecto a la variación de dosis recomendada. Con base en la literatura del producto del fabricante de Viagra MR las concentraciones plasmáticas máximas observadas se alcanzan dentro de 30 hasta 120 minutos (mediana de 60 minutos) de dosificación oral en el estado de ayuno. Cuando la formulación de ViagraMR se toma con • una carne con alto contenido de grasa, la velocidad 5 de absorción se reduce, con un retraso medio en Tmax de 60 minutos y una reducción media en Cmax de 29%. El volumen medio de estado estable de distribución (Vss, por sus siglas en inglés) para sildenafil, según se informa, es de 105 L, lo que indica la 10 distribución en los tejidos. Con base en las • mediciones reportadas de sildenafil en el semen de voluntarios sanos, 90 minutos después de la dosificación, menos del 0.001% de la dosis administrada apreció en el semen de los pacientes. 15 Normalmente, cuando dosis mayores de apomorfina sola se administran sublingualmente, la apomorfina se administra de preferencia entre aproximadamente 15 hasta 20 minutos antes de la • actividad sexual para afectar aquella parte del 20 cerebro que inicia la erección y cuando se administran dosis superiores de sildenafil solo, el sildenafil se toma aproximadamente 1 hora o más antes de la estimulación sexual para inducir la relajación celular del músculo liso para mantener una erección. 25 De manera sorprendente, una combinación de dosificación terapéuticamente eficaz de apomorfina y sildenafil empleada con las composiciones de esta invención aumenta al máximo la eficacia erectogénica benéfica tanto de la apomorfina como del sildenafil a dosificaciones de cada fármaco prácticamente inferiores que las requeridas respectivamente y prácticamente reducen al mínimo las" nauseas o efectos secundarios indeseables asociados con estas dosificaciones. Las formas de dosificación sublingual preferidas e ilustrativas para la co-administración de apomorfina se muestran en la Tabla 1 más adelante. De preferencia, las unidades de dosificación por combinación sublingual contienen apomorfina en el intervalo de aproximadamente 1 y no más de 6 miligramos (mg) , de preferencia en el intervalo de entre aproximadamente 2mg hasta 5mg y de sildenafil en el intervalo de entre aproximadamente lOmg hasta 75mg, de preferencia en el intervalo de aproximadamente 15mg hasta 50mg, con la condición de que la dosis combinada recibida por el paciente se acompañe por mínimos o ningún efecto secundario indeseable. Una unidad de dosificación por combinación sublingual particularmente preferida contiene aproximadamente 2mg de apomorfina y no más de 50mg de sildenafil, de mayor preferencia aproximadamente 2mg de apomorfina y no más de aproximadamente 25mg de sildenafil. Alternativamente, la apomorfina y el sildenafil se pueden formular por separado en las composiciones anteriores como el único ingrediente activo para practicar la administración secuencial de cada fármaco respectivo. Para la terapia de administración secuencial, el sildenafil y la apomorfina cada uno se administra en una unidad de dosificación por separado que contiene una cantidad de dosificación menor del fármaco respectivo que se requiere para alcanzar el mismo nivel de respuesta eréctil cuando el fármaco es el único medicamento. Para la administración secuencial de sildenafil, la unidad de dosificación de preferencia contiene sildenafil en un intervalo de entre aproximadamente lOmg hasta 75mg, de mayor preferencia en el intervalo de entre aproximadamente 15mg hasta 50mg y para la administración de apomorfina la unidad de dosificación de preferencia contiene apomorfina en el intervalo de aproximadamente lmg hasta no más de 6mg, de mayor preferencia en el intervalo de entre aproximadamente 2mg hasta 5mg con la condición de que la dosis combinada total recibida por el paciente se acompañe por mínimos o prácticamente ningún efecto secundario indeseable . Una unidad de dosificación para administración secuencial particularmente preferida de sildenafil contiene sildenafil en el intervalo de entre aproximadamente 15mg hasta 35mg y contiene apomorfina en el intervalo de entre aproximadamente 2mg hasta 4mg. De preferencia, cada fármaco se administra sublingualmente . Alternativamente, cada fármaco se puede administrar mediante vías orales diferentes; es decir, uno se puede ingerir y el otro se puede administrar sublingualmente o mediante un parche bucal. De preferencia, las formas de dosificación sublingual se disuelven dentro de un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 2 minutos aunque menor a aproximadamente 10 minutos. El tiempo de disolución puede ser mayor, sin embargo, si se desea con la condición de que la concentración plasmática necesaria de apomorfina y sildenafil se pueda mantener. De mayor preferencia, el tiempo de disolución en agua para las formas de dosificación actualmente contempladas es de entre aproximadamente 3 hasta 5 minutos. Si se desea, para facilitar la absorción y de esta forma la biodisponibilidad, se pueden incluir agentes intensificadores de la absorción, tales como ciclodextrinas en particular ß-ciclodextrina o un derivado de la misma, tal como hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) y lo semejante. Las ciclodextrinas son un grupo de oligosacáridos no reductores cíclicos que se componen de seis, siete u ocho anillos de glucopiranosa, conocidos respectivamente como alfa, beta y gama ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son una clase de compuestos cíclicos que contienen cavidades que poseen la propiedad de formar complejos de inclusión molecular, que fijan o atrapan otros compuestos químicos sin la formación de enlaces covalentes. La HPBCD es un polímero cíclico que tiene una estructura molecular con forma de buñuelo que incluye una cavidad interna, como se muestra enseguida: 10 Las hidroxipropil-ß-ciclodextrinas son compuestos disponibles comercialmente que se derivan de ß-ciclodextrinas mediante la condensación con un f óxido de propileno para proporcionar los derivados de hidroxipropilo correspondientes que tienen un grado 15 de sustitución (D.S., por sus siglas en inglés) de hasta aproximadamente 15 o superior. Para los fines de la presente invención, se prefiere un valor D.S. de entre aproximadamente 5 hasta 7. La preparación de estas hidroxipropil-ß- 20 ciclodextrinas adecuadas se describe, en tre otros, en el International Journal of Farmaceutics, 29, 73-82 (1986) y en el Journal of Farmaceutical Sciences, 75 (6), 571-572 (1986). También son conocidas y adecuadas para la presente invención las hidroxipropil-ß-ciclodextrinas que son poliéteres de • ciclodextrinas y se obtienen mediante la condensación 5 de un exceso de óxido de hidroxipropileno con ß- ciclodextrina como se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 3,459,731 de Gramera et al. La hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) es un constituyente de ciclodextrina preferido 10 particularmente, aunque no se limita al mismo. El porcentaje en peso de la HPBCD en la composición de preferencia está en el intervalo de entre aproximadamente 1 hasta 10 por ciento en peso de la composición total. 15 En particular, en el caso del sildenafil, se ha encontrado que la HPBCD mejora la biodisponibilidad. De esta forma, el efecto terapéutico deseado se puede alcanzar con una dosis f relativamente baja de sildenafil, reduciendo al 20 mínimo con esto la probabilidad de efectos adversos. Para una administración secuencial eficaz de sildenafil y apomorfina, la liberación de cada fármaco de preferencia se escalona para aumentar al máximo la inducción benéfica de la erección por la 25 apomorfina y el mantenimiento de la misma por el sildenafil en el momento de la estimulación sexual. Para aumentar el efecto provechoso de la terapia de apomorfina y sildenafil, se pueden incluir cantidades menores de agentes erectogénicos . El término "agentes erectogénicos" en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a • esteroides adrenales, tales como testosterona, 5 deshidroepiandrosterona (DHEA) y lo semejante; bloqueadores alfa receptores, tales como fentolamina, yohimbina, prazosina, daxazosina, terazosina, trimazosina y lo semejante; o vasodilatadores periféricos, tales como prostaglandina Ei 10 (alprostadil) y relajantes del músculo liso similares • que se sabe mejoran el flujo sanguíneo en el sistema vascular. De preferencia, los agentes erectogénícos se agregan en una cantidad en el intervalo de entre aproximadamente 50 hasta 100 por ciento en peso, de 15 mayor preferencia en el intervalo de entre aproximadamente 60 hasta 80 por ciento en peso del peso de la apomorfina administrada. Mientras que las nauseas provocadas por el f uso de la combinación inventiva de apomorfina y 20 sildenafil es poco probable, el inicio de las nauseas, si se presentan, también se puede contrarrestar o retardar al incluir un agente antiemético. Los agentes antieméticos son fármacos antinausea que evitan o prácticamente reducen las nauseas y el 25 vómito. En el sentido en el que se utiliza en la presente, los términos "agente antiemético" y ""agente antinausea" son indistintos y se deben entender como un compuesto farmacéuticamente aceptable que prácticamente reduce los síntomas de nauseas. Los agentes antieméticos que se pueden utilizar junto con la apomorfina en las composiciones de la presente son agentes antidopaminérgicos, tales como las benzamidas, por ejemplo, metoclopramida, trimetobenzamida, benzquinamida y lo semejante, las fenotiacmas, por ejemplo, clorpromacina, proclorperacina, pipamacina, tietilperacina, clorhidrato de oxipendilo, promacina, triflupromacina, propiomacina, acepromacina, acetofenacina, butaperacina, carfenacina, flufenacina, perfenacina, tiopropazato, trifluoperacina, mesoridacina, piperacetacina, tioridacina, pipotiacina, palmitato de pipotiacina, clorprotixina, tiotixina, doxepina, loxapina, triflupromacina, metdilacina, trimepracina, metotrimepracina y lo semejante; antagonistas de serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) tales como domperidona, odansetron (disponible comércialmente como la sal clorhidrato con la designación Zofran®) y lo semejante; los antagonistas de histamina tales como clorhidrato de buclicina, clorhidrato de ciclicina, dimenhídrinato (Dramamina) , y lo semejante; los depresivos parasimpáticos tales como escopolamina y lo semejante; otros antieméticos tales como metopimacina, trimetobenzamida, clorhidrato de benzquinamina, clorhidrato de difenidol y lo semejante; y piperacinas, tales como medicina, clorciclicina y lo semejante. Las composiciones de apomorfina que contienen antieméticos se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Copendiente No. de Serie 09/138,982, presentada el 24 de agosto de 1998, la descripción de la misma se incorporan en la presente como referencia al grado pertinente . La probabilidad del inicio de nauseas también se puede evitar sustancialmente o retardar al incluir en la formulación un agente gangliónico (inhibidor de la respuesta gangliónica) , o ciertos alcaloides estimuladores gangliónicos, tales como nicotina o lobelina, de preferencia como sulfato de lobelina, que pueden servir como agentes antieméticos . La presente invención se puede ilustrar por estudios con pacientes masculinos participantes seleccionados sobre la base de su respuesta a un cuestionario de historial sexual con valores iniciales mostrado más adelante según se presentan inicialmente con un padecimiento de impotencia o disfunción eréctil. Las instrucciones se proporcionan con respecto al protocolo que será seguido por los pacientes voluntarios en un estudio para uso doméstico que emplea tabletas sublinguales y se obtiene su consentimiento. Se informa a los pacientes que son libres de abandonar la prueba en cualquier momento sin penalidad o perjuicio. Durante la prueba para uso doméstico, se solicita a los pacientes del sexo masculino voluntarios que llenen un cuestionario doméstico de estudio de función • sexual mostrado más adelante en el Ejemplo 2.

• • CUESTIONARIO DE HISTORIAL SEXUAL CON VALORES INICIALES Masculino • Iniciales: Sujeto #:__ Fecha actual: Hora: Fecha de ingestión de la tableta:. Hora: Cada una de las siguientes líneas representa el intervalo total de sensación o respuesta. Por favor marque cada línea claramente con un trazo vertical (recto y 10 hacia abajo) en el punto que represente su respuesta. (No hay respuestas correctas o incorrectas. No escriba en los cuadros de la derecha.) 1 . Evalúe su nivel total (en promedio) de satisfacción con su desempeño sexual dentro de los últimos dos meses. Extremadamente Extremadamente insatisfecho satisfecho [ ] 2. ¿Cuál fue su nivel de satisfacción en su intento más reciente en el coito sexual con su esposa/cónyuge? Extremadamente Extremadamente insatisfecho satisfecho [ ] 3. ¿Cuáles fueron los resultados de su erección durante su intento más reciente de coito sexual con su esposa/cónyuge? Erección rígida Sin adecuada para la erección ___________________ penetración I ] 4. ¿Cuáles son sus resultados de erección total (en promedio) cuando intentó un coito sexual? Erección rígida Sin adecuada para ia erección ____ penetración [ ] 5. ¿Tuvo éxito en completar el coito sexual durante su intento más reciente? [ ] Sí t 1 No 6. En promedio, ¿Con qué frecuencia intenta el coito sexual? (Por favor encierre en un círculo una respuesta) 1) raramente o nunca 5) de 4 a 5 veces al mes 15 2) de 2 a 6 veces en un año 6) de 6 a 8 veces al mes 3) una vez al mes 7) más de 8 veces al mes 4) de 2 a 3 veces al mes La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguiente Ejemplos: EJEMPLO 1 : Tabletas sublinguales Este ejemplo ilustra la preparación de formas de dosificación en tabletas sublinguales (SL) adecuadas para la co-administración oral de apomorfma y sildenafil. Se preparó una serie de tabletas SL Como unidades de dosificación en combinación para contener apomorfina en un intervalo de 2mg hasta 6mg y sildenafil en un intervalo de 15mg hasta 35mg como se muestra enseguida. Para fines de ilustración y no como limitación, las tabletas SL se prepararon al triturar las tabletas de la formulación ViagraMR (50mg) a un polvo, combinando el polvo ViagraMR con apomorfina y excipientes convencionales y comprimiendo la mezcla a una forma de tableta.

EJEMPLO 2: Estudio para uso doméstico Este ejemplo ilustra la co-administración oral de apomorfina y sildenafíl mediante formas de dosificación en tableta sublingual (SL) por parte de cuatro pacientes voluntarios del sexo masculino ^ sanos, con una variación en la edad de 36 hasta 54 años, en un estudio para uso doméstico informal. Se prepararon las siguientes tabletas nos. 1 a 6 que contienen las cantidades del fármaco indicado para ser ingeridos sublingualmente (SL) o ingeridos convencionalmente (oral) como se instruye: 10 Tableta No. 1 placebo SL. Tableta No. 2 apomorfina SL (2mg) . Tableta No. 3 sildenafil oral (50mg). Tableta No. 4 combinación SL de (2mg) 15 apomorfina y (20mg) sildenafil. Tableta No. 5: dispersión sólida (sd) de sildenafil SL (20mg) preparada como se describe más adelante. Tableta No. 6: sildenafil SL (20mg) con 20 hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) agregada en aproximadamente 10% en peso de la composición total preparada como se describe más adelante . 25 Preparación de la Tableta No. 5: Se disolvió citrato de sildenafil (250mg) en etanol (lOOml, 90%) . PEG 8000 (polietilenglicol, peso molecular 8,000) y se disolvió. La solución de etanol resultante se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se evaporó bajo presión reducida a una dispersión de sólidos. 2.6 gramos de la dispersión de sólidos resultante se combinó con 50mg de edulcorante (acesulfame K) , 400mg de avicel, 30mg de sabor de menta, 20mg de sabor de chocolate y lOOmg de esterearato de magnesio. Se prepararon mediante compresión manual 10 tabletas, cada una teniendo un promedio en peso de aproximadamente 322mg y una dureza promedio de aproximadamente 6 Kp, empleando un troquel oval de 1 x 0.5cm. Preparación de la Tableta No. 6: Se disolvió citrato de sildenafil en etanol (250mg) (50 ml, abs.) . Luego se agregó HPBCD (551.2mg) y se disolvió para proporcionar una proporción molar 1:1 de HPBCD: sildenafil . La solución de etanol resultante se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y luego se evaporó bajo presión reducida al vacío para formar un polvo de flujo libre de blanco a blanquecino. 640 gramos del polvo resultante se combinaron con 50mg de edulcorante (acesulfame K) , 350mg de avicel, 30mg de sabor de menta, 20mg de sabor de chocolate, 380mg de polvo de manitol y 30mg de estearato de magnesio. Se prepararon mediante compresión manual diez tabletas, cada una teniendo un promedio en peso de aproximadamente 155mg y una dureza promedio de aproximadamente 5 Kp empleando un troquel oval de 1 x 0.5cm. Cada paciente voluntario se eligió al azar para recibir al menos un tratamiento, de preferencia dos tratamientos, con cada una de las Tabletas 1 a 6 , durante un periodo de doce semanas. Se instruyó al paciente voluntario para intentar el coito al menos una vez a la semana y tomar, antes de realizarlo, una tableta individual sublingualmente (u oralmente como 10 se indica para la Tableta no. 3) en el primer intento • y en cada intento posterior tomar una tableta individual del paquete numerado. Se instruyó a cada paciente completar un cuestionario de Función Sexual mostrado más adelante 15 dentro de las 24 horas de utilizar una tableta. En respuesta a la pregunta 1 en el cuestionario, la erección/satisfacción sexual del paciente se marcará a lo largo de una línea de lOcm marcada de izquierda F a derecha (0-10). Las marcas resumidas para cada 20 paciente A (53 años de edad); B (36 años de edad); C (52 años de edad) y D (54 años de edad) al final del estudio se muestran en la Tabla 1.

CUESTIONARIO DEL ESTUDIO DOMÉSTICO DE LA FUNCIÓN SEXUAL-Masculino Por favor conteste las preguntas en un término de 12 a 24 horas de la ingestión de la tableta sublingual • Iniciales: Sujeto #:_ Fecha actual: Hora: Fecha de ingestión de la tableta:. Hora: Las siguientes líneas representan la gama completa de sensación o respuesta. Por 10 favor marque cada línea claramente con un trazo vertical (recto y hacia abajo) en el punto que represente su respuesta. (No hay respuestas correctas o incorrectas. No escriba en los cuadros de la derecha.) 1. ¿Cuál fue el resultado de su erección después de tomar la tableta sublingual? Erección rígida adecuada para la Sin erección „__ penetración { ] • 2. ¿Tuvo coito con pareja/cónyuge después de ingerir la tableta? [ ]SÍ [ ]No Si su respuesta es NO por 0- Sin erección. favor encierre en un círculo 1- Erección insuficiente para la penetración. todas las razones que se 2- Enfermé después de ingerir Fa tableta aplican: (Describir adelante en #4). 3- Decidí no participar en el coito 4- La esposa/cónyuge decidió no participar 5- Interrupción no relacionada (ejemplo, llamada telefónica), 6- La esposa/cónyuge estaba menstruando 7- Otros, explicar: 3. ¿Cuál fue su nivel de satisfacción con este intento de coito sexual? Extremadamente Extremadamente insatisfecho satisfecho [ ] F 4. Por favor describa cualesquiera reacciones adversas que haya experimentado después de ingerir la tableta sublingual. (Indique cuándo inició y terminó la reacción y cualquier intervención tomada, es decir, "hemorragia nasal el 5/1/94, utilizó una compresa fría"). 5. ¿Otros comentarios?.

TABLA 1. MARCAS DE ERECCIÓN/SATISFACCIÓN SEXUAL Marca: Primera marca = escala del resultado de la erección de 0-10 después de ingerir la tableta sublingualmente (SL) o convencionalmente (oral) (0 = Sin erección; 6 = Erección rígida adecuada para penetración; 10 = erección óptima) Segunda marca = escala del nivel de satisfacción 0-10 con este intento en coito sexual. (0 = extremadamente insatisfecho; 10 = extremadamente satisfecho) Si la segunda marca es un guión (--), no se intentó el coito sexual. (• = No hay datos para este tratamiento.

CM en Apo - HCl de apomorfma SD - Sildenafil HPBCD - Hidroxipropil-beta-ciclodextrina sd - dispersión de sólidos • Las marcas de los pacientes B y C mostraron que la combinación de 2mg de apamorfina y 15mg de sildenafil tomadas sublingualmente (tableta no. 4) produjeron erección óptima y niveles de satisfacción, mayores que los producidos por 2mg de apomorfina sola administrada sublingualmente (tableta no. 2) o cantidades mayores (50mg) del sildenafil administrado convencionalmente (oral) (tableta no. 3). Las marcas de los pacientes B y C también mostraron que 10 la erección/satisfacción igual o mayor que la F producida por 50mg de sildenafil (tableta no. 3) tomada oralmente se alcanzó con menores cantidades (20mg) de sildenafil tomadas sublingualmente (tabletas nos. 5 y 6) . Los datos de los pacientes C 15 y D, indicaron alguna mejora de las marcas de erección/satisfacción sexual obtenida con 20mg de sildenafil sublingual al incluir HPBCD (tableta no. 6) sobre aquellas obtenidas con 20mg de sildenafil solo sublingual (tableta no. 5). Los datos del TABLA 2: Composiciones de compresión directa • Ingrediente (mg/tableta) B HCl de apomorfina USP 2 2 2 Citrato de sildenafil, USP 15 15 15 Ácido ascórbico, USP 3 3 3 Ácido cítrico anhidro, NF 2 2 2 Celulosa microcristalina, 22.7 22.7 22.7 NP (Avicel PH102) Estearato de magnesio, NF 1.2 1.2 1.2 F Hidroxipropilmetilcelulosa 5 5 5 (Methocel E4M Premium, NF) Laca de aluminio D&C 0.1 0.1 0.1 Yellow 10, NF Aspartame, USP 1 1 1 Polvo de manitol, USP 21 19 17 TOTAL, mg/tableta 73 71 69 La composición A se prepara al pesar las cantidades de los ingredientes listados en la Tabla 2. Cada ingrediente se hace pasar a través de un mezcladora y el mezclado continuó durante 5 minutos adicionales. Después, se agregó manitol a la mezcladora y se combinó durante 5 minutos • adicionales. Por último, se agregó el estearato de magnesio a la mezcladora y se combinó durante 2 minutos para proporcionar una mezcla final de polvo. La mezcla final de polvo se transfirió a una máquina tableteadora adecuada equipada con herramienta de tamaño adecuado y se comprimieron en tabletas. 10 Las composiciones B y C se preparan F siguiendo el procedimiento de la composición A, exceptó por las cantidades de los ingredientes según se indica. 15 Ejemplo 4: Composiciones para granulación en húmedo Este ejemplo ilustra las composiciones de tableta SL D-J mostradas en la Tabla 3 más adelante preparadas mediante el método de granulación en • húmedo . 20 Tabla 3: Composiciones para granulación en húmedo Ingrediente (mg/tableta) D E F G H I J HCl de apomorfina, USP 2 2 2 2 2 2 2 Citrato de sildenafil, USP 15 15 15 15 15 15 15 Ácido ascórbico, USP 3 3 3 3 3 3 3 Ácido cítrico anhidro, NF 2 2 2 2 2 2 2 Celulosa microcristalina, 40 40 40 40 40 40 40 NF (Avicel PH102) Estearato de magnesio, NF 1 1 1 1 1 1 1 Aspartame, USP 1 1 1 1 1 1 1 Polvo de manitol, USP 42 42 42 42 42 42 42 Carbómero (Carbopol 974P) 10 Alginato de sodio 10 Gelatina, NF 10 Carboximetilcelulosa de 10 sodio Goma de tragacanto, NF 10 Hidroxipropilmetilcelulosa 10 (Methocel E4M, NF) TOTAL, mg/tableta 116 116 116 116 116 116 116 La composición D se prepara a partir de los ingredientes listados en la Tabla 3 empleando el polímero dispersable en agua, carbómero, Carbopol 974P. Cada ingrediente se pesa como se indica. Se prepara una solución que contiene HCl de apomorfina, citrato de sildenafil, ácido cítrico y ácido ascórbico al disolver los ingredientes en una mezcla de volúmenes iguales de agua purificada y etanol, USP. La solución se calienta ligeramente y se agrega manitol. La solución se mezcla hasta que se aclara, luego se absorbe en la celulosa microcristalina para formar una masa. La masa se mezcla en un crisol de acero inoxidable hasta que queda uniforme. La masa se granula mediante tamizado a través de un tamiz de malla #8 y luego se seca entre aproximadamente 60 hasta 70°C durante aproximadamente 4 horas. La masa se mezcla periódicamente durante este paso de secado. Los granulos secos resultantes se hacen pasar a través de un tamiz de malla 32. Los polímeros adecuados y el aspartame se combinan con los granulos secos durante un periodo de aproximadamente 5 minutos utilizando una mezcladora con forma de V de cubiertas gemelas. Al término del ciclo de combinación se agrega estearato de magnesio a la mezcladora y la combinación se continúa durante 2 minutos adicionales para producir una mezcla final. La mezcla final se retira de la mezcladora y se alimenta en una prensa troqueladora para tabletas individual Stoke ajustada con una herramienta de 7/32" de diámetro biconvexa para la preparación en tabletas. Las tabletas se pueden preparar a diversas fuerzas de compresión, proporcionando tabletas de diferentes gruesa. Con excepción del empleo del polímero dispersable en agua listado en la Tabla 3, las composiciones E-J se pueden preparar siguiendo el procedimiento para la composición D.

EJEMPLO 5: Composiciones para granulación en húmedo Este ejemplo ilustra además las tabletas SL K-Q mostradas en la Tabla 4 siguiente que emplean diversos compuestos dispersábales en agua preparados mediante el método de granulación en húmedo.

Tabla 4: Otras composiciones para granulación en húmedo Ingrediente (mg/tableta) K L M N O P Q HCl de apomorfina, USP 2 2 2 2 2 2 2 Citrato de sildenafil, USP 15 15 15 15 15 15 15 Ácido ascórbico, USP 3 3 3 3 3 3 3 Ácido cítrico anhidro, NF 2 2 2 2 2 2 2 Celulosa microcristalina, 40 40 40 40 40 40 40 NF (Avicel PH102) Estearato de magnesio, NF 1 1 1 1 1 1 1 Aspartame, USP 1 1 1 1 1 1 1 Polvo de manitol, USP 42 42 42 42 42 42 42 Polivinilpirrolidona 10 Polietilenglicol 10 Alginato de sodio 10 10 10 Carbómero (Carbopol 974P) 10 Sabor de menta 0.2 Palmitado de ácido 10 ascórbico TOTAL, mg/tableta 116 116' 116 116 116 116 116 Las composiciones se preparan al pesar las cantidades respectivas de los ingredientes listados en a Tabla 4, mezclando los ingredientes y formando las tabletas mediante el método de granulación en A húmedo descrito en el Ejemplo 4. 5 EJEMPLO 6: Composiciones papa compresión directa Este ejemplo ilustra las composiciones de tableta SL adicionales R y S mostradas en la Tabla 5 siguiente preparadas mediante el método de compresión directa . 10 F TABLA 5: Composiciones para compresión directa Ingrediente (mg/tableta) HCl de apomorfina, USP 20 20 Citrato de sildenafil, USP 150 150 Ácido ascórbico, USP 7.5 8.4 Ácido citpco anhidro, NF 5 5.6 Celulosa microcristalina, 57 39.2 NF (Avicel PH102) F Estearato de magnesio, NF 3 2.8 Hidroxiproplimetilcelulosa 12.5 8.4 (Methocel E4M Premium, NF) Laca turquesa 2 2.8 Aspartame, USP 2.5 2.8 Polvo de manitol, USP 19.5 30 TOTAL, mg/tableta 280 270 Las composiciones R y S se preparan al pesar 15 las cantidades respectivas de los ingredientes listados en la Tabla 5, mezclando los ingredientes y formando las tabletas mediante el método de compresión directa como se describe en el Ejemplo 3.

F El análisis anterior y los estudios reportados pretenden ser ilustrativos de la presente invención y no se deben tomar como limitaciones. Todavía otras variaciones dentro del espíritu y alcance de esta invención son posibles y se presentarán fácilmente en sí mismas para aquellos expertos en la técnica. 10

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se ^ reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un método adecuado para tratar la disfunción eréctil en un paciente humano que comprende administrar al paciente antes de la actividad sexual apomorfina o una sal de adición 10 acida farmacéuticamente aceptable de la misma y ^ß sildenafil o una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo, administrando cada uno en una cantidad suficiente para inducir y mantener una erección adecuada para mantener una 15 satisfacción durante la actividad sexual aunque menos de una cantidad que induzca considerables nauseas. 2. El método según la reivindicación 1, en donde la apomorfina y el sildenafil se co-administran F en una unidad de dosificación individual que 20 comprende de entre aproximadamente lmg hasta 6mg de apomorfina y de entre aproximadamente lO g hasta 75mg de sildenafil. 3. El método según la reivindicación 2, en donde la unidad de dosificación individual comprende 25 de entre aproximadamente 2mg hasta 5mg de apomorfina y de entre aproximadamente 15mg hasta 50mg de sildenafil . 4. El método según la reivindicación 1, en donde el sildenafil y la apomorfina se administran secuencialmente al administrar primero una unidad de dosificación que comprende sildenafil en una cantidad • en el intervalo de entre aproximadamente lOmg hasta 75mg y luego una unidad de dosificación que comprende apomorfina en una cantidad en el intervalo de entre aproximadamente I g hasta 6mg. 5. El método según la reivindicación 4, en donde la cantidad de apomorfina administrada está en 10 un intervalo de entre aproximadamente 2mg hasta 5mg. 6. El método según la reivindicación 4, en donde la cantidad de sildenafil administrado está en un intervalo de entre aproximadamente 15mg hasta 50mg . 15 7. El método según la reivindicación 4, en donde la cantidad de apomorfina administrada está en un intervalo de entre aproximadamente 2mg hasta 5mg y la cantidad de sildenafil administrado está en un intervalo de entre aproximadamente 15mg hasta 50mg. 20 8. El método según la reivindicación 4, en donde el sildenafil se administra dentro de entre aproximadamente 30 a 60 minutos de la administración de apomorfína. 9. El método según la reivindicación 1, en 25 donde la administración es por vía sublingual o combinaciones de las mismas. 10. Una composición farmacéutica que comprende sildenafil y apomorfina en un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11. La composición según la reivindicación 9 10, en donde la cantidad de sildenafil está en el intervalo de entre aproximadamente lOmg hasta 25mg. 5 12. La composición según la reivindicación 10, en donde la cantidad de apomorfina está en el intervalo de entre aproximadamente lmg hasta 6mg. 13. La composición según la reivindicación 10, en forma de tableta sublingual o bucal. 14. Una composición farmacéutica que comprende sildenafil y una ciclodextrina en un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. La composición según la reivindicación 14, en donde la ciclodextrina es hidroxipropil-beta- 15 ciclodextrina. 16. La composición según la reivindicación 15, en donde la cantidad de síldenafil es de aproximadamente 20mg y la cantidad de hidroxipropil- F beta-ciclodextrina es de entre 1% hasta 10% en peso 20 de la composición total. 17. La composición según la reivindicación 10, que incluye además agentes erectogénicos seleccionados de esteroides adrenales, bloqueadores alfa receptores o vasodilatadores periféricos 25 agregados a una concentración en el intervalo de entre aproximadamente 50 hasta 100 por ciento en peso del peso de la apomorfina. 18. La composición según la reivindicación 17, en donde el agente erectogénico es un esferoide adrenal seleccionado del grupo que consiste de testosterona y deshidroepiandrosterona . 19. La composición según la reivindicación 17, en donde el agente erectogénico es un bloqueador alfa receptor seleccionado del grupo que consiste de fentolamina, yohimbina, prazosina, doxasosina, terazosina y trimasosina. 20. La composición según la reivindicación 17, en donde el agente erectogénico es prostaglandina Ei .