NO324511B1 - Anvendelse av apomorfin og sildenafil for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon - Google Patents

Description

O ppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av apomorfin og sildenafil for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon.

O ppfinnelsens bakgrunn

En normal ereksjon oppstår som et resultat av en koordinert vaskulær hendelse i penis. Dette utløses vanligvis naturlig og består av vasodilatasjon og relaksasjon av glatt muskel i penis og dens tilførende arterier. Arteriell tilstrømning forårsaker forstørrelse av corpora cavernosa substansen. Venøs utstrømning stenges ved denne forstørrelse, hvilket tillater vedvarende høyt blodtrykk i penis tilstrekkelig til å medføre og opprettholde stivhet. Musklene i perineum hjelper også til å danne og opprettholde penis stivhet. Ereksjoner induseres sentralt i nervesystemet ved seksuelle tanker, fantasi og/eller stimulering og kan forsterkes lokalt ved refleksmekanismer (for eksempel stimulering ved berøring).

Impotens eller mannlig erektil dysfunksjon defineres som en manglende evne til å oppnå og opprettholde en ereksjon tilstrekkelig for tilfredsstillende seksuell ytelse og samleie. Impotens i ethvert gitt tilfelle kan være resultat av psykologiske forstyrrelser (psykogenisk), av fysiologiske unormaliteter generelt (organisk), av neurologiske forstyrrelser (neurogen), hormon mangel (endokrin) eller av en kombinasjon av disse.

Slik det anvendes her i dokumentet defineres psykogen impotens som funksjonell impotens uten noen tydelig organisk årsak. Den kan kjennetegnes ved en evne til ereksjon som respons på noen stimuli (for eksempel onanering, spontan nattlig, spontan tidlig morgen, video ereksjon etc.) men ikke på andre (for eksempel partner eller oppmerksomhet fra ektefelle).

Dagens diagnostisering av og profesjonell tanke omkring etiologien til mannlig erektil dysfunksjon har fokusert på alvorlighetsgraden av tilstanden, det vil si mild, moderat og alvorlig. En fremgangsmåte for diagnose anvender oral medikamentering som et middel for å skille dysfunksjonelle pasienter som kan respondere på oral medisinering fra de som krever mer direkte intervenering, det vil si slik som intracavernosal injeksjon eller kirurgi.

Orale medisiner er særlig ønsket og det ønskes diskrete former for behandling. Se for eksempel Leland J., "A Pill for Impotence?", Newsweek, s. 62-68 (17 november, 1997).

Apomorfin, en selektiv dopamin reseptor agonist, er i stor grad benyttet som et brekkmiddel, sedativ, antiparkinson middel og et adferdsendrende middel og tidligere vært vist å ha svært liten oral biotilgjengelighet. Se for eksempel Baldessarini et al., i

Gessa et al., utg., Apomorphine and Other Dopaminomimetics. Basic Pharmacology. 1, s. 219-228, Raven Press, N.Y. (1981). Nylig forskning og kliniske studier av effekten til oralt administrert apomorfin på oppsvulming av penis hos mannlige pasienter plaget av psykogen impotens viser imidlertid at oral administrering av apomorfin virkelig kan indusere en ereksjon hos en psykogen mannlig pasient ved fysisk seksuell stimulering. De spesifikke mekanismer ved hvilket apomorfin virker for å frembringe en erektil respons hos en mann er fortsatt ikke fullstendig forstått, men antas å virke sentralt gjennom dopaminreseptorstimulering i det mediale preoptiske området av hjernen.

Mens apomorfin kan administreres oralt i en effektiv dose, må dosen som er nødvendig for å oppnå en betydelig erektil respons ikke være forbundet med vesentlig kvalme og oppkast, eller andre uønskede bivirkninger, slik som arteriell hypotensjon, "flushing" og diaforese (svetting). Ved doser på mer enn 6 milligram forstyrres for eksempel i noen tilfelle de gunstige effekter ved behandling av mannlig erektil dysfunksjon med apomorfin av den medfølgende kvalme og oppkast.

Under normale penisereksjoner, når innstrømning av blod til corpora cavernosa fyller det sinusoidale rom, sammenpresses det trabekulære vev de små cavernosa vener mot det tykke fibrøse vev som omgir corpora for å opprettholde ereksjonen. For å mediere disse endringer i blodstrøm, frigis nitrogenoksid fra postsynaptiske parasympatiske neuroner og, i mindre grad, inhiberes endotelceller og a-adrenerge neuroner i glatt muskel i arterier og trabekler. Nitrogenoksid, som enkelt diffunderer, stimulerer dannelsen av økt syklisk guanosin monofosfat (GMP) i corpus cavernosum ved guanylat syklase for å relaksere de glatte muskel celler.

Nylig er oral anvendelse av sitrat saltet av sildenafil godkjent av U.S. Food and Drug Administration (FDA) for behandling av mannlig erektil dysfunksjon. Sildenafil rapporteres å være en selektiv inhibitor av syklisk-GMP-spesifikk fosfodiesterase type 5 (PDE5), det dominerende isoenzym som metaboliserer syklisk-GMP dannet i corpus cavernosum. Siden sildenafil er en potent inhibitor av PDE5 i corpus cavernosum, antas den å øke effekten av nitrogen oksid, dermed økes blodstrømmen i cavernosum i penis, spesielt ved seksuell stimulering. Da sildenafil ved dagens anbefalte doser på 25-100 mg har liten effekt i fravær av seksuell stimulering, antas sildenafil å gjenopprette den naturlige erektile respons på seksuell stimulering, men ikke å forårsake ereksjon i fravær av slik stimulering. Se for eksempel Goldstein et al., "Oral Sildenafil in the Treatment of Erectile Dysfunction," The New England Journal of Medicine. 338, s. 1397-1404 (1998). De lokale mekanismer ved hvilket syklisk-GMP stimulerer relaksasjon av glatt muskel er ikke utredet.

I dose-respons studier er det rapportert at økende doser av sildenafil (25 til 100 mg) økte den erektogene effektivitet av sildenafil. Imidlertid er oral administrering av sildenafil også forbundet med uønskede dose-respons bivirkninger. Følgelig, ved doser høyere enn 50 milligram, øker frekvensen av slike bivirkninger som unormale synsproblemer varierende fra blåe eller grønne lyseffekter til sløret syn, dyspepsi, nasal kongesjon, blindende hodepine, rødhet, diare, svimmelhet, utslett og urinveisinfeksjon.

Andre mer alvorlige bivirkninger er rapportert, slik som synkope (tap av bevissthet), priapisme (ereksjon varende 4 timer eller mer) og økt hjerte risiko (hjertesvikt ved samleie), kan fremkomme ved noen tilfeller av psykologisk predisposisjon, ugunstig medikamentinteraksjon eller -potensiering, eller ved medikament misbruk. I særdeleshet kan hypotensj<p>nskriser være et resultat av kombinasjon av sildenafilsitrat og organiske nitrater, som i noen tilfelle medfører død, slik at dens administrering til pasienter som samtidig anvender organiske nitrater (slik som nitroglyserin) i en hvilken som helst form er kontraindikert. Videre er langtidsvirkningene av store doser av sildenafilinneholdende medikamenter ikke kjent. Se for eksempel Handy B., 'The Viagra™ Craze," Time, s. 50-57 (4 mai, 1998).

Noen forsøk er utført for å behandle seksuell dysfunksjon hos kvinner forårsaket av hysterektomi, menopause og vaskulære forstyrrelser, som diabetes, ved anvendelse av topiske geler inneholdende "Viagra™". Se for eksempel Valdes-Rodriguez, A, "Viagra for her," Chicago Tribune. Womanews Section 13, s. 7 (20 desember, 1998).

Følgelig er det et fortsatt behov og ønske for en diskret, hensiktsmessig behandling av seksuell dysfunksjon hos mennesket, egnet for menn eller kvinner, og fortrinnsvis for orale avleveringssystemer uten forekomst eller sannsynlighet for uønskede medfølgende bivirkninger.

O ppsiurimering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av apomorfin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt og sildenafil eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon hos en human pasient, der medikamentet er tilsiktet sublingual administrering av apomorfin og sildenafil i en enkelt doseenhet omfattende 1 til 6 mg apomorfin og 10 til 75 mg sildenafil, så lenge den endelige kombinasjonsdose mottatt av pasienten er forbundet med minimale eller i alt vesentlige ingen uønskede bivirkninger. En foretrukket sublingual kombinasjonsdoseenhet inneholder cirka 2 mg apomorfin og cirka 15 til cirka 50 mg sildenafil. En ytterligere foretrukken sublingual kombinasjonsdoseenhet inneholder sildenafil i området 10 til 25 mg og apomorfin i området 1 til 6 mg.

Administreringen av apomorfin og sildenafil, frembringer et gunstig diskret, hensiktsmessig terapiregime for effektivt å oppnå og opprettholde ereksjoner tilstrekkelig for vaginal penetrering som respons på fysikalske seksuelle stimuli innenfor en praktisk terapiperiode.

Kombinasjonsdoseenheten for samtidig administrering åv sildenafil og apomorfin tas av en mannlig pasient som lider av erektil dysfunksjon fortrinnsvis cirka 20-45 minutter før seksuell aktivitet for å oppnå og opprettholde en ereksjon av tilstrekkelig stivhet for vaginal penetrering med hovedsakelig ingen medfølgende skadelige bivirkninger, viktigst, hovedsakelig ingen kvalme og oppkast.

Det er nå funnet at et oralt terapiregime som anvender apomorfin og sildenafil i kombinasjon med hverandre effektivt kan optimalisere initiering og opprettholdelse av penisereksjon som respons på seksuelle stimuli og minimalisere bivirkninger forbundet med hvert respektivt medikament. Videre oppnås optimalisering ved dosenivåer lavere enn effektivitetsnivået nødvendig ved orale terapier som anvender hvert medikament som det eneste medikament.

Videre kan apomorfin og sildenafil også kombineres med mindre mengder av erektogene midler utvalgt blant adrenale steroider, slik som testosteron, dehydroepiandrosteron (DHEA) og lignende, alfa-reseptor blokkere, slik som fentolamin, yohimbin, prazosin, doksazosin, terazosin, trimazosin og lignende; eller perifere vasodilatorer, slik som prostaglandin Ei (alprostadil), og lignende glatt-muskelrelakserende midler. Fortrinnsvis tilføres de erektogene midler i en mengde i området fra cirka 50 til 100 vektprosent i forhold til vekten av administrert apomorfin.

Ved utøvelse av oppfinnelsen unngås eller minimaliseres mulighetene for misbruk av sildenafil fordi brekkmiddeleffekten av økt apomorfininntak medfører at kombinasjonen i hovedsak blir selvbegrensende, hvilket er en fordel.

Detalj ert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer

Apomorfin er en dopaminreseptoagonist som har en kjent anvendelse som et brekkmiddel når det administreres subkutant i en dose på cirka 5 mg. For hensiktene ifølge oppfinnelsen administreres apomorfin eller en tilsvarende virkende dopamin reseptoragonist i en mengde tilstrekkelig til å eksitere celler i midt-hjerneregionen hos pasienten, men med minimale bivirkninger. Denne celle-eksitasjon antas å være en del av en kaskadestimulering som antas å omfatte neurotransmisjon med serotonin og oksytosin og som initierer ereksjon ved fysisk seksuell stimulering.

Dopamin reseptorene i midt-hjerneområdet hos en pasient kan stimuleres til et nivå tilstrekkelig til å medføre en ereksjon ved sublingual administrering av apomorfin. Apomorfin, også kjent ved det kjemiske navnet (i?)-5,6,6a,7-tetrahydro-6-metyl-4H-(hbenzo-[Je,g]kinolin-10,l 1-diol, har den følgende kjemiske struktur:

Apomorfin finnes i en fri baseform eller som et syreaddisjonssalt. For hensikten ifølge oppfinnelsen foretrekkes apomorfinhydroklorid; imidlertid kan andre farmakologisk akseptable former av dette også benyttes. Betegnelsen "apomorfin" slik det anvendes her i dokumentet omfatter den frie baseform av denne forbindelse så vel som de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter av denne. I tillegg til hydrokloridsaltet er andre akseptable syreaddisjonssalter hydrobromid, hydrojodid, bisulfat, fosfat, syrefosfat, laktat, citrat, tartrat, salicylat, suksinat, maleat, glukonat og lignende.

Sublingual administrering av apomorfin finner fortrinnsvis sted over en tidsperiode i området fra cirka 2 til cirka 10 minutter eller lenger. Når apomorfin er eneste terapeutiske middel er mengden apomorfin administrert sublingualt over denne tidsperiode fortrinnsvis i området fra cirka 5 til cirka 74 mikrogram per kilo (Hg/kg) av pasientens kroppsvekt, og helst innenfor området fra cirka 50 til cirka 74 ug/kg kroppsvekt.

En maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av apomorfinmedikamentet ved hvilket bivirkninger begynner, slik som kvalme, oppstår hos mannlige individer ved en Cmax terskel på cirka 2.5 nanogram/milliliter (ng/ml). Plasmakonsentrasjonen opprettholdes fortrinnsvis ikke høyere enn 5.5 ng/ml under seksuell aktivitet, når apomorfin er det eneste aktive middel.

Sildenafil betegnes kjemisk som l-[[3-(6,7-dihydro-l-metyl-7-okso-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-etoksyfenyl]sulfonyl]-4-metyl piperazin og har den følgende strukturelle formel:

Betegnelsen "sildenafil" slik den anvendes her i dokumentet omfatter den frie baseform av denne forbindelse så vel som farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter av denne dannet med organiske karboksylsyrer, organiske sulfonsyrer eller uorganiske syrer. For hensikten ifølge oppfinnelsen er det organiske karboksylsyresaltet sildenafilcitrat med en løselighet i vann på 3.5 mg/ml særlig foretrukket. Betegnelsen "sildenafil" omfatter sildenaiflcitrat.

Sildenafilcitrat er for tiden det aktive ingrediens av et kommersielt medikament for impotens solgt under betegnelsen "Viagra™" (Pfizer Labs, NY) formulert i tabletter ekvivalent med 25 mg, 50 mg og 100 mg sildenafil for oral administrering. Ifølge produsenten inneholder, i tillegg til den aktive ingrediens sildenafil citrat, hver tablett den følgende inaktive ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose, vannfritt dibasisk kalsiumfosfat, kroskarmellosenatrium, magnesiumstearat, hydroksypropyl metylcellulose, titandioksid, laktose, triacetin og FD&C Blue #2 aluminium lakkfarge.

Det er kjent fra in vitro studier at sildenafil er omtrent 4,000 ganger mer selektiv ved inhibering av fosfodiesterase type 5 (PDE5) enn andre kjente fosfodiesteraser, slik som PDE3, som er involvert i kontroll av hjertekontraktilitet. Sildenafil rapporteres å være cirka 10 ganger så potent for PDE5 sammenlignet med PDE6, et enzym funnet i retina og det er denne lavere selektivitet som antas å være bakgrunn for unormaliteter forbundet med fargesyn observert ved høyere doser eller plasmanivåer.

Sildenafil, administrert som den kommersielt tilgjengelige Viagra™-formulering, rapporteres å absorberes raskt etter oral administrering, med absolutt biotilgjengelighet på cirka 40%. Dens farmakokinetikk er proporsjonal med dose over det anbefalte doseområdet. Basert på Viagra™-produsentens produktinformasjon, nås maksimalt observerte plasmakonsentrasjoner innen 30 til 120 minutter (median 60 minutter) etter oral dosering i fastende tilstand. Når Viagra™-formuleringen tas med et høyt fett måltid reduseres absorpsjonshastigheten, med en gjennomsnittlig forsinkelse i Tmax på 60 minutter og gjennomsnittlig reduksjon i Cmax på 29%. Det gjennomsnittlige likevekts distribusjonsvolumet (Vss) for sildenafil rapporteres å være 105 L, hvilket indikerer distribusjon til vevene. Basert på de rapporterte målinger av sildenafil i sæd hos friske frivillige 90 minutter etter dosering gjenfinnes mindre enn 0.001% av den administrerte dose i sæd fra pasientene.

Når høyere doser av apomorfin administreres sublingualt alene administreres vanligvis apomorfin fortrinnsvis ved 15 til cirka 20 minutter før seksuell aktivitet for å påvirke den del av hjernen som initierer ereksjon, og når høyere doser av sildenafil alene administreres tas sildenafil cirka l time eller mer før seksuell stimulering for å indusere glatt muskel celle relaksasjon for å opprettholde en ereksjon. Overraskende maksimerer en terapeutisk effektiv dosekombinasjon av apomorfin og sildenafil den gunstige erektogene effektivitet av både apomorfin og sildenafil ved en dose for hvert medikament som er vesentlig lavere enn nødvendig hver for seg og minimaliserer i alt vesentlig kvalme eller uønskede bivirkninger forbundet med disse doser.

Illustrerende foretrukne sublinguale doseformer for samtidig administrering av apomorfin vises i tabell I nedenfor.

Sublinguale kombinasjonsdoseenheter inneholder fortrinnsvis apomorfin i området fra cirka 1 til ikke mer enn 6 milligram (mg), fortrinnsvis i området fra cirka 2 til cirka 5

mg og av sildenafil i området fra cirka 10 til cirka 75 mg, fortrinnsvis i området fra cirka 15 til cirka 50 mg, så lenge den kombinerte dose mottatt av pasienten er forbundet med minimale eller hovedsakelig ingen uønskede bivirkninger. En særlig foretrukket sublingual kombinasjonsdoseenhet inneholder cirka 2 mg apomorfin og ikke mer enn 50 mg sildenafil, helst cirka 2 mg apomorfin og ikke mer enn cirka 25 mg sildenafil.

Fortrinnsvis oppløses sublinguale doseformer innen en tidsperiode på minst cirka 2 minutter men mindre enn cirka 10 minutter. Oppløsningstiden kan imidlertid være lenger, om ønskelig så lenge som den nødvendige plasmakonsentrasjonen av apomorfin og sildenafil kan opprettholdes. Mer foretrukket er oppløsningstiden i vann for de foreliggende tiltenkte doseformer omtrent 3 minutter til cirka 5 minutter.

For å lette absorpsjon og følgelig biotilgjengeligheten kan om ønskelig absorpsjonsøkende midler, slik som cyklodekstriner, spesielt B-cyklodekstrin, eller et derivat av dette, slik som hydroksypropyl-if-cyklodekstrin (HPBCD) og lignende inkluderes. Cyklodekstriner er en gruppe sykliske, ikke-reduserende oligosakkarider bygget opp av seks, syv eller åtte glukopyranoseringer, henholdsvis kjent som alfa-, beta- og gamma-cyklodekstriner. Cyklodekstrinene er en klasse hulroms-inneholdende sykliske forbindelser som har egenskapen av å danne et molekylært inklusjonskompleks, som forankrer eller sperrer inne andre kjemiske forbindelser uten dannelse av kovalente bindinger. HPBCD er en syklisk polymer med en smultering-formet molekylær struktur omfattende et indre hulrom som vist nedenfor: Hydroksypropyl-B-cyklodekstriner er kommersielt tilgjengelige forbindelser som er avledet fra B-cyklodekstriner ved kondensering med et propylenoksid for å frembringe de tilsvarende hydroksypropylderivater med en substitusjonsgrad (D.S.) på opptil cirka 15 eller høyere. For hensikten ifølge oppfinnelsen er en D.S.-verdi på cirka 5 til 7 foretrukket.

Fremstillingen av slike egnede hychoksypropyl-B-cyklodekstriner er beskrevet, blant annet i International Journal of Pharmaceutics, 29. 73-82 (1986) og i Journal of Pharmaceutical Sciences. 75 (6), 571-572 (1986). Også kjent og egnet for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse er hydroksypropyl-B-cyklodekstrinene som er polyetere av cyklodekstriner og oppnådd ved kondensering av et overskudd av hydroksypropylen oksid med B-cyklodekstrin som beskrevet i U.S. pat. Nr. 3,459,731 til Gramera et al. Hydroksypropyl-B-cyklodekstrin (HPBCD) er en særlig foretrukket cyklodekstrin-bestanddel, men anvendelsen er ikke begrenset til denne. Vektprosent av HPBCD i blandingen er fortrinnsvis i området fra cirka 1 til cirka 10 vektprosent av den totale blandingen.

Spesielt i tilfellet av sildenafil er det funnet at HPBCD øker biotilgjengeligheten. Følgelig kan den ønskede terapeutiske effekt oppnås med en relativt lavere dose av sildenafil, dermed minimaliseres sannsynligheten for skadelige effekter.

For å øke den gunstige effekt av apomorfin og sildenafil terapi kan mindre mengder av erektogene midler inkluderes. Betegnelsen "erektogene midler" anvendt her i dokumentet betegner adrenale steroider, slik som testosteron, dehydroepiandrosteron (DHEA) og lignende; alfa-reseptor blokkere, slik som pentolamin, yohimbin, prazosin, doksazosin, terazosin, trimazosin og lignende; eller perifere vasodilatorer, slik som prostaglandin Ei (alprostadil) og lignende glatt muskel relakserende midler som er kjent å forbedre blodstrømningen i det vaskulære system. Fortrinnsvis tilsettes de erektogene midler i en mengde i området fra cirka 50 til cirka 100 vektprosent, helst i området fra cirka 60 til cirka 80 vektprosent i forhold til vekten av apomorfin administrert.

Selv om kvalme forårsaket av anvendelse av kombinasjonen av apomorfin og sildenafil ifølge oppfinnelsen er usannsynlig, kan starten på kvalme, dersom den oppstår, også hovedsakelig unngås eller utsettes ved å inkludere et brekkstillende middel. Brekkstillende midler er kvalmehemmende midler som forhindrer eller hovedsakelig reduserer kvalme og oppkast. Slik det anvendes her i dokumentet anvendes betegnelsene "brekkstillende midler" og "kvalmehemmende midler" om hverandre og betyr en farmasøytisk akseptabel forbindelse som hovedsakelig reduserer kvalme-symptomer.

Kvalmestillende midler som kan anvendes ifølge oppfinnelsen sammen med apomorfin er antidopaminerge stoffer, slik som benzamider, for eksempel metoklopramid, trimetobenzamid, benzkinamid, og lignende; fenotiaziner, for eksempel klorpromazin, proklorperazin, pipamazin, tietylperazin, oksypendyl hydroklorid, promazin, triflupromazin, propiomazin, acepromazin, acetofenazin, butaperazin, karfenazin, flufenazin, perfenazin, tiopropazat, trifluoperazin, mesoridazin, piperacetazin, tioridazin, pipotiazin, pipotiazin palmitat, klorprotixin, tiotixin, doksepin, loksapin, triflupromazin, metdilazin, trimeprazin, metotrimeprazin, og lignende; serotonin-(5-hydroksytryptamin eller 5-HT) antagonister slik som domperidon, odansetron (kommersielt tilgjengelig som hydrokloridsaltet under betegnelsen "Zofran®"), og lignende; mstaminantagonister slik som buclizin hydroklorid, syklizin-hydroklorid, dimenhydrinat (Dramamin), og lignende; parasympatiske beroligende midler slik som scopolamin, og lignende; andre kvalmestillende midler slik som metopimazin, trimetobenzamid, benzkinaminhydroklorid, difenidolhydroklorid, og lignende; og piperaziner slik som meklizin, klorsyklizin og lignende. Kvalmestillende midler inneholdende apomorfin-blandinger er beskrevet i U.S. patent søknad nr. 09/138,982, innlevert 24. August 1998, der beskrivelsen av denne er inkorporert her i dokumentet ved referanse.

Sannsynligheten for at av kvalme oppstår kan også hovedsakelig unngås eller forsinkes ved å inkludere i formuleringen et ganglion middel (inhibitor av ganglionrespons), eller visse ganglionstimulerende alkaloider, slik som nikotin eller lobelin, fortrinnsvis som lobelin-sulfat, som kan fungere som kvalmestillende midler.

Foreliggende oppfinnelse kan illustreres ved studier av deltagende mannlige pasienter utvalgt på bakgrunn av deres respons på en spørreundersøkelse "Baseline Sexual History Questibnnaire" vist nedenfor som initielt presenterer en klage over impotens eller erektil dysfunksjon. Instruksjoner er gitt i henhold til protokollen som skal følges ved de frivillige pasienter for en studie for hjemmebruk som anvender sublinguale tabletter og samtykke er oppnådd. Pasientene opplyses at de er fri til å avslutte studien når som helst uten videre. I løpet av hjemmebruksstudien blir de frivillige mannlige pasienter spurt om å fylle ut et spørreskjema angående seksuell funksjon "Sexual Function Study Home Questionnaire" vist nedenfor i eksempel 2.

Foreliggende oppfinnelse illustreres videre med de følgende eksempler.

Eksempel 1: Sublinguale tabletter

Dette eksempel illustrerer fremstilling av sublinguale (SL) tablettdoseformer egnet for oral samtidig administrering av apomorfin og sildenafil.

En serie av SL-tabletter ble fremstilt som kombinasjonsdoseenheter inneholdende apomorfin i et område fra 2 til 6 mg og sildenafil i en område fra 15 til 35 mg som vist nedenfor. I den hensikt å illustrere og ikke å begrense ble SL=tablettene fremstilt ved knusing av tabletter av Viagra™-formuleringen (50 mg) til et pulver, blanding av "Viagra "-pulveret med apomorfin og konvensjonelle eksipienser, og sammenpressing av blandingen til en tablettform.

Eksempel 2: Hjemmebruksforsøk

Dette eksempel illustrerer oral samtidig administrering av apomorfin og sildenafil ved sublinguale (SL) tablettdoseformer hos fire friske frivillige mannlige pasienter, varierende i alder fra 36 til 54 år, i en uformell hjemmebruksstudie.

De følgende tabletter nr. 1-6 ble tilberedt inneholdende de angitte mengder av medikament indikert og tas sublingualt (SL) eller inntas på vanlig måte (oralt) som angitt:

Tablett nr. 1: SLplasebo.

Tablett nr. 2: SL (2 mg) apomorfin.

Tablett nr. 3: Oral (50 mg) sildenafil.

Tablett nr. 4: SL kombinasjon av (2 mg) apomorfin og (20 mg) sildenafil.

Tablett nr. 5: SL (20 mg) sildenafil fast dispersjon (sd) tilberedt som beskrevet nedenfor. Tablett nr. 6: SL (20 mg) sildenafil tilsatt hydroksypropyl-B-cyklodekstrin (HPBCD)

til cirka 10 vekt% av det totale preparat som beskrevet nedenfor.

Tilberedning av tablett nr. 5: Sildenafilcitrat (250 mg) ble oppløst i etanol (100 ml, 90%). PEG 8000 (polyetylen glykol, 8,000 molekyl vekt) ble deretter tilsatt og oppløst. Den resulterende etanolløsningen ble inkubert ved romtemperatur i cirka 2 timer og deretter fordampet under redusert trykk til fast dispersjon. 2.6 g av den resulterende faste dispersjon ble blandet med 50 mg søtningsstoff (acesulfåm K), 400 mg avicel, 30 mg peppermyntesmaksstoff, 20 mg sjokolade smaksstoff og 100 mg magnesiumstearat. Ti tabletter.-hver med en gjennomsnittsvekt på cirka 322 mg og en gjennomsnittlig hardhet på cirka 6 Kp, ble tilberedt ved manuell sammenpressing ved anvendelse av en 1 x 0.5 cm oval støpeform.

Tilberedning av tablett nr. 6: Sildenafilcitrat (250 mg) ble oppløst i etanol (50 ml, absolutt). HPBCD (551.2 mg) ble deretter tilsatt og oppløst for å frembringe en 1:1 molart forhold av HPBCD:sildenafiI. Den resulterende etanolløsning ble inkubert ved romtemperatur i cirka 2 timer og deretter fordampet under redusert vakuumtrykk for å danne et hvitt til off-white fritt strømmende pulver. 640 g av det resulterende pulver ble blandet med 50 mg søtningsstoff (acesulfåm K), 350 mg avicel, 30 mg peppermyntesmaksstoff, 20 mg sjokolade smaksstoff, 380 mg mannitol pulver, og 30 mg magnesiumstearat. Ti tabletter, hver med en gjennomsnittsvekt på cirka 155 mg og gjennomsnittlig hardhet på omtrent 5 Kp ble tilberedt ved manuell sammenpressing ved anvendelse av en 1 x 0.5 cm oval støpeform.

Hver frivillige pasient ble randomisert til å motta minst en behandling, fortrinnsvis to behandlinger, med hver av tablettene nr. 1-6, i løpet av en tolv ukers periode. Frivillige pasienter ble instruert til å forsøke på samleie minst en gang i uken og til å ta, før samleie, en enkelt tablett sublingualt (eller oralt som indikert for tablett nr. 3) ved det første forsøk, og ved hvert påfølgende forsøk ta en enkelt tablett fra den nummererte pakning.

Hver pasient ble instruert til å fullføre et spørreskjema vist nedenfor innenfor 24 timer etter anvendelse av en tablett. I respons på spørsmål 1 i spørreskjemaet, ble pasientens ereksjon/seksuelle tilfredsstillelse markert langs en 10 cm skåringslinje fra venstre til høyre (0-10). Poengsummen oppsummert for pasient A (53 år gammel); B (36 år gammel); C (52 år gammel); og D (54 år gammel) ved slutten av studien vises i tabell 1.

SPØRRESKJEMA HJEMMESTUDIE SEKSUELL FUNKSJON - Mann

Vær snill å svar på spørsmålene innen 12-24 timer etter inntak av sublingual tablett.

Poengene fra pasient B og C viste at kombinasjonen av 2 mg apomorfin og 15 mg sildenafil tatt sublingualt (tablett nr. 4) frembrakte optimal ereksjon og tilfredsstillende nivåer, større enn de frembrakt ved sublingual administrering av 2 mg apomorfin alene (tablett nr. 2) eller høyere mengder (50 mg) av konvensjonelt administrert (oralt) sildenafil (tablett nr. 3). Poengene fra pasient B og C viste også en ereksjon/tilrfedsstillelse lik eller større enn den frembrakt av 50 mg sildenafil (tablett nr. 3) tatt oralt ble oppnådd med mindre mengder (20 mg) sildenafil tatt sublingualt (tablett nr. 5 og 6). Data fra pasient C og D antydet noe økning av ereksjons/tilrfedsstillelses poengene oppnådd med sublingual 20 mg sildenafil ved inkludering av HPBCD (tablett nr. 6) i forhold til det oppnådd med sublingual 20 mg sildenafil alene (tablett nr. 5). Data fra pasient A antyder at ingen negativ nedgang i ereksjon/seksuell tilfredsstillelse ble frembrakt ved anvendelse av enten apomorfin, sildenafil eller en kombinasjon av disse.

Eksempel 3: Direkte sammenpressede preparater

Dette eksempel illustrerer SL tablett A-, B- og C-preparater vist i tabell 2 fremstilt ved direkte sammenpressingsmetode.

Preparat A fremstilles ved å veie mengdene av ingrediensene opplistet i tabell 2. Hver ingrediens passeres gjennom en sil med passende størrelse (cirka 500 mikron). Apomorfin HC1, sildenafilcitrat, ascorbinsyre, aspartam, "D&C yellow 10 Lake", og sitronsyre plasseres i en blander og blandes i 5 minutter. Hydroksypropylmetylcellulose (Methocel E4M, Premium) tilsettes blanderen og blandingen fortsetter i ytterligere 5 minutter. Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH 102) tilsettes deretter blanderen og blandingen fortsetter i ytterligere 5 minutter. Deretter tilsettes mannitol til blanderen og blandingen fortsetter i ytterligere 5 minutter. Til slutt tilsettes magnesiumstearat til blanderen og blandingen fortsetter i ytterligere 2 minutter for å gi en sluttpulver-blanding. Den endelige pulverblandingen overføres til en egnet tabletteirngsmaskin utstyrt med verktøy av passende størrelse og sammenpresses til tabletter.

Preparatene B og C fremstilles ved å følge fremgangsmåten til preparat A, med unntak av mengdene ingredienser som antydet.

Eksempel 4: Våtgranuleringspreparater

Dette eksempel illustrerer SL-tablett preparater D-J vist i tabell 3 nedenfor tilberedt ved våtgranuleirngsmetoden.

Preparat D fremstilles fra ingrediensene listet i tabell 3 ved anvendelse av vann-dispergerbar polymer, karbomer, Carbopol 974P. Hver ingrediens veies som antydet. En løsning inneholdende apomorfin HC1, sildenafil citrat, sitronsyre, og ascorbinsyre fremstilles ved å løse ingrediensene i en blanding av like volumer av renset vann og etanol, USP. Løsningen varmes langsomt og mannitol tilsettes. Løsningen omrøres inntil den er klar, deretter absorberes den til mikrokrystallinsk cellulose for å danne en masse. Massen blandes i en rustfritt stålpanne til uniformitet. Massen granuleres ved å sile gjennom en 2.8 mm sil og deretter tørkes ved 60 til cirka 70°C i omtrent 4 timer. Massen blandes av og til under tørketrinnét.

Det resulterende tørkede granulat passeres gjennomen 500 mikron sil. Hensiktsmessige polymerer og aspartam blandes med det tørkede granulat i en tidsperiode på 5 minutter ved anvendelse av en dobbelt hylset V-formet blander. På slutten av blandesyklusen tilsettes magnesiumstearat til blanderen og blandingen fortsettes i ytterligere 2 minutter for å frembringe en endelig blanding.

Den endelige blanding fjernes fra blanderen og føres inn i en "Stoke" enkelt hullet tablettpresse tilpasset biconvex 7/32"-diameter verktøy for tablettfremstillirig. Tablettene kan fremstilles ved ulike sammenpressingskrefter, som gir tabletter med forskjellig hardhet.

Med unntak av anvendelse av den vanndispergerbare polymer listet i tabell 3 kan preparatene E-J fremstilles ved å følge fremgangsmåten for preparat D.

Eksempel 5: Våtgranuleringspreparater

Dette eksempel illustrerer ytterligere SL-tabletter K-Q vist i tabell 4 nedenfor ved anvendelse av ulike vann dispergerbare forbindelser fremstilt ved våtgranuleirngsmetoden.

Preparatene fremstilles ved å veie de respektive mengder av ingrediensene listet i tabell 4, blande ingrediensene og forme tabletter ved våtgranuleirngsmetoden beskrevet i eksempel 4.

Eksempel 6: Direkte sammenpressings preparater

Dette eksempel illustrerer ytterligere SL-tablett preparatene R og S vist i tabell 5 nedenfor fremstilt ved direkte sammenpressings metode.

Preparatene R og S fremstilles ved å veie de respektive mengder av ingrediensene listet i tabell 5, blande ingrediensene og forme tabletter med den direkte sammenpressingsmetoden som beskrevet i eksempel 3.

Den foregående diskusjon og rapporterte studier har til hensikt å illustrere foreliggende oppfinnelse og skal ikke være begrensende. Flere andre varianter innen ånden og rammen av denne oppfinnelsen er mulig og vil enkelt fremstå for fagpersoner innen teknikken.

Claims (11)

1. Anvendelse av apomorfin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt og sildenafil eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon hos en human pasient, der medikamentet er tilsiktet sublingual administrering åv apomorfin og sildenafil i en enkelt doseenhet omfattende 1 til 6 mg apomorfin og 10 til 75 mg sildenafil.

2. Anvendelse ifølge krav 1, der enkelt doseenheten omfatter 2 til 5 mg apomorfin og 15 til 50 mg sildenafil.

3. Anvendelse ifølge krav 1 i sublingual tablettform, der mengden sildenafil er i området fra 10 til 25 mg.

4. Anvendelse ifølge krav 1 i sublingual tablettform, der mengden apomorfin er i området fra 1 til 6 mg.

5. Avnendelse ifølge krav 1, der preparatet ytterligere omfatter et cyklodekstrin.

6. Anvendelse ifølge krav 6, der cyklodekstrinet er hydroksypropyl-beta-cyklodekstrin.

7. Anvendelse ifølge krav 6, der mengden hydroksypropyl-beta-cyklodekstrin er 1 til 10 vekt% av det totale preparat.

8. Anvendelse ifølge krav 1 i sublingual tablettform, der tabletten ytterligere omfatter erektogene midler utvalgt blant adrenale steroider, alfa-reseptor blokkere eller perifere vasodilatorer tilsatt i en konsentrasjon i området fra 50 til 100 vekt% av apomorfin vekten.

9. Anvendelse ifølge krav 8, der det erektogene middel er et adrenalt steroid utvalgt fra gruppen bestående av testosteron og dehydroepiandrosteron.

10. Anvendelse ifølge krav 8, der det erektogene middel er en alfa-reseptor blokker utvalgt fra gruppen bestående av fentolamin, yohimbin, prazosin, doksazosin, terazosin og trimazosin.

11. Anvendelse ifølge krav 8, der det erektogene middel er prostaglandin Ei.