JP2005511542A - 男性***機能不全を改善するためのアポモルフィン含有剤形 - Google Patents
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Abstract
アポモルフィンの使用に随伴する悪心の症状を実質的に軽減するために充分な量で存在する催吐薬と場合によってはいっしょにアポモルフィンを鼻投与することによって、実質的に望ましくない副作用を伴わずにインポテンスを緩和することができる。
Description
(関連出願の記載)
本出願は、当出願人の同時継続出願、2000年6月29日出願の米国出願番号09/606,919、および1998年6月22日出願の米国出願番号09/102,406の継続出願である現在の米国特許第6,306,437号、および1995年10月20日出願の米国出願番号08/546,498の一部継続出願である現在の米国特許第6,121,276号、および、そしてまた、放棄した、1994年4月22日出願の米国出願番号08/231,250の一部継続出願である現在の米国特許第5,770,606号の一部継続出願である。
本出願は、当出願人の同時継続出願、2000年6月29日出願の米国出願番号09/606,919、および1998年6月22日出願の米国出願番号09/102,406の継続出願である現在の米国特許第6,306,437号、および1995年10月20日出願の米国出願番号08/546,498の一部継続出願である現在の米国特許第6,121,276号、および、そしてまた、放棄した、1994年4月22日出願の米国出願番号08/231,250の一部継続出願である現在の米国特許第5,770,606号の一部継続出願である。
本発明は、一つの側面において、心因性男性患者における***機能不全を改善するための剤形および方法に関する。もう一つの側面において、本発明は、***機能不全の診断に関する。さらに詳細には、本発明は、男性患者における***機能不全を改善するための、および診断のためのアポモルフィン含有組成物の使用に関する。
正常な***は、陰茎における協調的血管性事象の結果として発生する。これは、通常、神経的に誘発され、陰茎およびその供給動脈における血管拡張および平滑筋弛緩から成る。動脈血流入に起因して、陰茎海綿体質の膨大が生じる。静脈血流出は、この膨大によって捕捉され、陰茎において硬さを生じるために充分な高い血圧の持続が可能となる。会陰の筋肉も、陰茎硬度を生じ、維持することに役立つ。***は、性的思考および空想により神経系を中心に誘発されうり、通常、反射メカニズムにより局所的に増強される。***のメカニズムは、女性の陰核についても実質的に同様である。
インポテンスまたは男性***機能不全は、***のために充分な***の達成および持続ができないことと定義される。任意の事例では、インポテンスは、心理学的障害に起因する(心因性)こともあり、全身的な生理学的異常に起因する(器質性)こともあり、神経学的不全に起因する(神経性)こともあり、ホルモンの欠乏に起因する(内分泌性)こともあり、または前述のものの組み合わせに起因することもある。
しかし、これらの説明は、正確ではない。現在、標準化された診断法または治療法はない。本明細書中で用いられる場合、心因性インポテンスは、明らかで圧倒的な器質的根拠がない機能的インポテンスと定義される。それは、何らかの刺激(例えば、***、夜間無意識的な刺激、早朝無意識的な刺激、色情的ビデオなど)には反応して***することは可能だが、他の刺激(例えば、パートナーまたは配偶者の注意)に反応して***できないことによって特徴付けられる。
インポテンスの治療のために、体外装置、例えば、止血帯(米国特許第2,818,855号参照)を含む様々な方法が提案されている。加えて、蝶番または固形ロッドおよび可膨張性でばね駆動式または油圧式のモデルといった陰茎インプラントが暫く用いられていた。***作動薬および***増進薬は、LaTorreらの米国特許第4,127,118号に教示されている。その特許は、適切な血管拡張薬、特に、アドレナリン遮断薬または平滑筋弛緩薬を陰茎に注射して***を作動および増強することによる、男性インポテンスの治療法を教示している。さらに最近では、Vossらの米国特許第4,801,587号が、軟膏を塗布してインポテンスを緩和することを教示している。その軟膏は、血管拡張薬:パパベリン、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、フェノキシベンズアミドまたはフェントラミン、および皮膚を通した主薬の吸収を助長するための担体から成る。El−Rashidyの米国特許第5,256,652号は、パパベリンなどの血管拡張薬の局所用水性組成物とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの併用を教示している。
最近では、心因性インポテンスに罹患している男性患者における陰茎膨大に対するアポモルフィンの効果が研究されている。これらの研究は、アポモルフィンは心因性の男性患者において***を実際に誘発できるが、有意な***反応を達成するために必要とされるアポモルフィンの用量は、悪心または他の深刻な望ましくない副作用(高血圧、潮紅および発汗など)を通常随伴することを示している。しかし、ヒトの患者においてアポモルフィンが作用して、***反応を生じる具体的なメカニズムは、まだ完全には理解されていない。
さらに、アポモルフィンの経口バイオアベイラビリティは非常に劣ることが示された。例えば、Gessaら編,Apomoruphine and Other Dopaminomimetics,Basic Pharmacology,第1巻,Raven Press,N.Y.(1981)におけるBaldessariniら,219〜228頁参照。
それ故、男性患者における内因性インポテンスの有効な治療法、ならびにそうした患者を特定することができる診断法についての研究が続けられている。今般、アポモルフィンのための一定の送達系が、治療および/または診断の「窓口」を提供すると同時に望ましくない副作用の可能性を低下させることが、判明した。制吐薬の事前投与または共同投与によって、アポモルフィンの使用に随伴する悪心副作用を軽減できることも判明した。
最適な***反応のために、アポモルフィンの定常状態循環血清および中脳組織レベルを比較的厳密に規定された範囲内で維持できることが、今般判明した。
約1から約3ミリグラムのアポモルフィンを通常含有する鼻用スプレー剤アポモルフィン剤形は、***機能不全に罹患している男性患者において、悪心または他の望ましくない副作用を伴うことなく、***(すなわち、膣挿入)のために充分な***を誘発し、維持するために有効である。アポモルフィンは、性行為の好ましくは約15分から約20分前に鼻腔内投与され、それによって、膣挿入に妥当な***を誘発するために充分であるが、悪心を誘発する量より少ない所定の循環血清アポモルフィンレベルおよび中脳組織アポモルフィンレベルが、性行為の間、維持される。アポモルフィンの血漿中濃度は、1ミリリットルあたり約5.5ナノグラム以下、好ましくは1ミリリットルあたり約0.3〜約4ナノグラム、およびさらに好ましくは1ミリリットルあたり約1ナノグラムから約2ナノグラムで維持されなければならない。
前述の鼻腔内用アポモルフィン剤形は、***機能不全に罹患している患者のスクリーニングにも適する。
アポモルフィンの使用に随伴する悪心副作用は、アポモルフィンとともに制吐薬を投与することによる実質的に軽減することができる。具体的には、男性患者における***機能不全の治療に適する方法は、アポモルフィンの使用に随伴する悪心を実質的に軽減するために充分な量の制吐薬と、膣挿入に妥当な***を誘発し、維持するために充分な量のアポモルフィンとを性行為の前に患者に投与することを含む。
前記制吐薬は、好ましくは、単一の鼻用スプレー剤投薬単位でアポモルフィンと共同投与される。しかし、異なる送達経路を有する別々の投薬単位も本発明の実施には適する。例えば、制吐薬およびアポモルフィンは、制吐薬を含む組成物をいずれかの望ましい投与経路により最初に投与し、その後、アポモルフィンを含む鼻用スプレー剤組成物を投与することにより、逐次的に患者に投与してもよい。
制吐薬−アポモルフィンの組み合わせを投与するための鼻用スプレー剤剤形は、約理学的に許容される水性液体ビヒクル中のアポモルフィン、酸化防止剤および場合によっては制吐薬を含む。好ましい制吐薬は、ドンペリドンである。
(好ましい実施の形態)
アポモルフィンは、約5mgの用量で皮下投与された時、催吐薬としての使用が認知されているドーパミン受容体作動薬である。本発明のために、アポモルフィンまたは同様に作用するドーパミン受容体作動薬は、最小の副作用を伴うが、患者の中脳領域の細胞を興奮させるために充分である量で投与される。この細胞興奮は、セロトニンおよびオキシトシンでの神経伝達を含む可能性が高い多段階刺激の一部であると考えられる。
アポモルフィンは、約5mgの用量で皮下投与された時、催吐薬としての使用が認知されているドーパミン受容体作動薬である。本発明のために、アポモルフィンまたは同様に作用するドーパミン受容体作動薬は、最小の副作用を伴うが、患者の中脳領域の細胞を興奮させるために充分である量で投与される。この細胞興奮は、セロトニンおよびオキシトシンでの神経伝達を含む可能性が高い多段階刺激の一部であると考えられる。
***を生じるために充分な程度まで、患者の中脳領域のドーパミン受容体をアポモルフィンの舌下投与によって刺激して、1ミリリットルあたり約5.5ナノグラム(5.5ng/mL)以下の血漿中アポモルフィン濃度を維持することができる。この舌下投与は、約2分から約10分またはそれより長い時間にわたって、通常、行われる。この時間にわたって舌下投与されるアポモルフィンの量は、体重1キログラムあたり約25マイクログラム(μg/kg)〜約60μg/(体重1kg)の範囲内である。
このアポモルフィンは、予想される性行為の約15分から約20分前に好ましくは投与される。
アポモルフィンは、下記式:
好ましい舌下用剤形の実例を下記表Iに記載する。
所望される場合、ならびに吸収および従ってバイオアベイラビリティを促進するために、現在考えられる剤形は、打錠用賦形剤に加えて、β−シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBCD)などのβ−シクロデキストリン誘導体も含有することができる。HPBCDを含有する剤形の実例を下記表IIおよびIIIに示す。
アポモルフィンは、アポモルフィンおよび生理学的に耐えられる希釈剤を含む鼻用スプレー剤組成物に含めることができる。本発明は、一つ以上の非毒性で生理学的に耐えられるまたは許容される希釈剤、担体、アジュバントまたはビヒクル(本明細書では、ひとまとめにして、鼻腔内送達用の希釈剤と呼ぶ)とともにスプレー用組成物に調合されたアポモルフィンおよびその塩を包含する。
好ましくは、鼻用スプレー剤剤形は、膣挿入に妥当な***を誘発するために充分であるが、実質的な悪心を誘発する量より少ない量のアポモルフィンを含有する一定量のスプレー剤を送達することができる鼻用スプレー装置、例えば、ポンプ駆動スプレー装置などにパッケージングされたアポモルフィン水溶液を含む。好ましくは、その剤形は、酸性であり、通常は、約3〜4のpH範囲内である。所望される場合には、酸化防止剤および保存薬をそのスプレー剤剤形に含めることができる。
これらの鼻用スプレー剤組成物は、酸化防止剤ならびに/または湿潤、乳化および分散剤などのアジュバントを含有することもできる。微生物の抑制は、様々な抗菌および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびこれらに類するものによって達成することができる。等張剤(数ある中でも、例えば、糖および塩化ナトリウム)を含むことも望ましい。
鼻腔内送達に好ましい組成物は、安定剤および界面活性剤を含有する。医薬適合性の界面活性剤には、ポリオキソイル35ヒマシ油(CREMOPHOR EL)としても知られているポリオキシエチレン−グリセロール−トリリシノレエート、またはポリオキシル40硬化ヒマシ油(CREMOPHOR RH40)(両方ともBASF Corp.からのもの)などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体;ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(TWEEN 80)、ポリオキシエチレンモノステアレート(Tween 60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート(Tween 40)またはポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート(Tween 20)(すべてデラウェア州ウイルミントンのICI Surfactantsから入手可能)などのポリオキシエチレン(20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステル;ポリグリセリルオレエートなどのポリグリセリルエステル;およびポリオキシエチル化核油(LABRAFIL、Gattefosse Corp.から入手可能)などがある。好ましくは、前記界面活性剤は、前記医薬組成物の約0.01重量%と10重量%の間である。
医薬適合性の安定剤には、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二酸化硫黄、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、アスコルビン酸パルミテート、ハイドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロールおよびレシチンなどの酸化防止剤などがある。好ましくは、前記安定剤は、前記組成物の約0.01重量%と5重量%の範囲の量で存在する。
エチレンジアミン四酢酸、その誘導体およびその塩、例えば、エデト酸二ナトリウム、ならびにジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸およびこれらに類するものなどのキレート剤を利用することもできる。
鼻用スプレー剤組成物の実例を下記表IVに提示する。
悪心の発症は、実質的な悪心を誘発しない***に充分なアポモルフィンの循環血清および中脳組織レベルをもたらすように制御された速度でアポモルフィンを送達することによって、うまく回避するか遅らせることができる。アポモルフィンを、上述の投薬量範囲の比較的高い量でまたは付近で投与する時には、ニコチンまたは硫酸ロベリンなどの神経節薬(神経節反応の阻害剤)の同時投与によって悪心発症の可能性を低下させることができる。このために、アポモルフィンの神経節薬に対する重量比は、約300:1〜約5:1の範囲である。
しかし、その好ましい重量比は、利用する薬剤の力価に従って必然的に変化する。ニコチンを使用する時、アポモルフィンのニコチンに対する好ましい重量比は、約10〜約1の範囲である。具体的な薬物負荷に関しては、ニコチンおよびアポモルフィンの共同投与のための舌下投薬単位は、好ましくは、約1ミリグラムから約8ミリグラム(mg)の範囲のアポモルフィンと約0.25mgから約3mgの範囲のニコチンを含有する。特に好ましい配合舌下薬投薬量は、約4mgから約8mgの範囲のアポモルフィンと約0.75mgから約1.25mgの範囲のニコチンを含有する。
ニコチンおよび硫酸ロベリンは、神経節刺激性アルカロイドとして分類されている。例えば、Goodman,Louis S.およびAlfred Gliman編,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第五版,MacMillan Publishing Co.,New York,N.Y.(1975),567〜569頁参照。本発明のために、ニコチンおよび硫酸ロベリンなどの神経節刺激性アルカロイドは、制吐薬としての役割を果たす。
制吐薬は、悪心および嘔吐を予防するか、実質的に低減する薬物である。本明細書中で用いられる場合、用語「制吐薬」および「制嘔吐薬」は、互換性があり、悪心の症状を実質的に軽減する医薬適合性の化合物を意味する。下記のとおり、制吐薬は、それらの構造またはそれらの作用メカニズムに従って分類することができる。
上で論じた神経節刺激性アルカロイドに加えて、アポモルフィンと併用することができる他の制吐薬は、メトクロプラミドなどの抗ドーパミン作動薬、ならびにフェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ピパマジン、チエチルペラジン、塩酸オキシペンジル、プロマジン、トリフルプロマジン、プロピオマジン、アセプロマジン、アセトフェナジン、ブタペラジン、カルフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオプロパゼート、トリフルオロペラジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、ピポチアジン、パルミチン酸ピポチアジン、クロルプロチキシン、チオチキシン、ドキセピン、ロクサピン、トリフルプロマジン、メトジラジン、トリメプラジン、メトトリメプラジンおよびこれらに類するものである。メトクロプラミドは、ベンズアミドである。ベンズアミド類は、認知されている群の制吐薬であり、これらは本発明に適し、また、メトクロプラミドに加え、トリメトベンズアミドおよびベンズキナミドならびにその他を含む。ドンペリドン、オダンセトロン(呼称Zofran(登録商標)で塩酸塩として市販されている)およびこれらに類するものなどのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミンまたは5HT)拮抗薬;塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリネート(ドラマミン)およびこれらに類するものなどのヒスタミン拮抗薬;スコポラミンおよびこれに類するものなどの副交感神経抑制薬;ならびにメトピマジン、トリメトベンズアミド、塩酸ベンズキナミン、塩酸ジフェニドールおよびこれらに類するものなどの他の制吐薬も適する。制吐薬のもう一つの適する群はメクリジン類であり、これは、例えば、メクリジン、クロロシクリジン、シクリジンおよびブクリジンを含む。
従って、本発明の組成物の側面は、フェノチアジン類、ベンズアミド類、メクリジン類、セロトニン拮抗薬、ヒドロオキシジン、硫酸ロベリン、ジメンヒドリネート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ジフェニドール、ニコチン、およびそれらの酸付加塩から成る群の一員である制吐薬とアポモルフィンの併用を提供する。
前記制吐薬のあらゆる医薬適合性形、すなわち、それらの遊離塩基または医薬適合性の塩(例えば、塩酸シクリジン、酢酸シクリジン、塩酸ジフェニルヒドラミン、塩酸メクリジンなど)を利用することができる。
アポモルフィンの使用に随伴する悪心副作用は、制吐薬の投与により実質的に軽減することができる。具体的に、男性患者における***機能不全の治療に適する方法は、アポモルフィンの使用に随伴する悪心を実質的に軽減するために充分な量の制吐薬と、膣挿入に妥当な***を誘発および維持するために充分な量のアポモルフィンとを前記患者に(性行為の前に)投与することを含む。
本発明の治療には、制吐薬をアポモルフィンと共同投与、または同時投与もしくは逐次投与して、アポモルフィンの使用に随伴する悪心の症状を実質的に軽減することができる。用語「共同投与」とは、患者にアポモルフィンと制吐薬の両方を、例えば水性スプレー剤のような単一の単位剤形で、投与することを意味する。「同時」投与は、異なる単位剤形の二つの薬物を実質的に同時に投与することを示し、一方、「逐次」投与は、一方を他方の投与後に多少時間をあけて投与する、異なる剤形の二つの薬物の投与である。制吐薬とアポモルフィンの共同投与は好ましく、一般に改善された反応および機能で、より高い用量のアポモルフィンを可能ならしめる。
制吐薬塩酸プロクロルペラジンを使用する時、塩酸アポモルフィンの塩酸プロクロルペラジンに対する好ましい重量比は、約5〜約0.25の範囲内である。舌下投与される塩酸プロクロルペラジンの量は、好ましくは約5μg/(体重1kg)〜約200μg/(体重1kg)の範囲内である。
ニコチン含有剤形およびドンペリドン含有剤形を含む、ポモルフィン−制吐薬含有剤形を下記表Vに示す。
制吐薬は、経口投与、静脈内注射、皮下注射、坐薬またはパッチ(例えば、口腔内パッチ)などの他の通常の薬物送達法を使用して患者に送達することもできる。加えて、患者は、異なる送達メカニズムによりアポモルフィンおよび制吐薬を受けることができる。例えば、アポモルフィンは、鼻用スプレーにより送達することができ、一方、制吐薬は、経口的に送達される。
制吐薬を使用する際、制吐薬は、好ましくは、アポモルフィンの前に利用できるようにする。これは、アポモルフィンの前に制吐薬を投与することによるばかりでなく、下記のような時差放出剤形を利用することによっても達成することができる。本発明は、また、制吐薬とアポモルフィンについて、特定の投与順序または剤形に限定されない。所望される場合には、制吐薬は、実質的に同時(すなわち、アポモルフィンと同じ時に)投与することができ、またはアポモルフィンの後でさえ投与することができる。例えば、悪心の症状に遭遇した場合、アポモルフィンの投与後に別の剤形の制吐薬を患者が利用できるようにすることができる。
制吐薬は、好ましくは、単一の投薬単位によりアポモルフィンとともに患者に送達される。この目的のためという前提で、舌下錠は、アポモルフィン、制吐薬、浸透圧剤および膨潤性親水性担体を含む。好ましい膨潤性親水性担体は、微結晶性セルロースである。他の適する膨潤性親水性担体は、エチルセルロース、微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムおよびシリカである。
適する浸透圧剤には、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースなどの単糖類および二糖類の糖が挙げられる。グリセリンまたは尿素を使用することもできる。塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび水溶性高分子電解質などの有機および無機塩も浸透圧剤として適する。好ましい浸透圧剤は、マンニトールである。本発明の舌下錠の好ましい実施形態は、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含有する。
本発明の一つの側面は、制吐薬およびアポモルフィンの時差放出を生じる投薬単位に調合されたアポモルフィン/制吐薬配合薬剤を提供する。具体的には、投薬単位は、相対的に早く放出される成分として制吐薬、およびその制吐薬の放出が開始された後に放出される成分としてアポモルフィンを含む。放出速度に関して定義すると、一つの好ましいアポモルフィン/制吐薬投薬単位は、アポモルフィンの50パーセント放出を達成する少なくとも5分前に制吐薬の50%放出を達成する。
この時差放出のために、本発明は、アポモルフィンを含有する内核層と制吐薬を含有する外層を具備する層状錠剤をさらに提供する。表V(上記)ならびに後述の実施例は、層状錠剤用組成物の実例を含む。
アポモルフィン/制吐薬配合薬剤に好ましい舌下用剤形の実例は、実施例1〜7に記載する。
二つの特定の目的に焦点をあてた以下の研究により、本発明をさらに説明する。第一は、「心因性」インポテンスを申し出た患者(すなわち、***を達成することがやはりできなかった患者)が、舌下アポモルフィン(APO)投薬後に、プラシーボ反応を基準にして改善された***機能および/または増強された性的欲求を示すかどうかを判定することであった。第二の目的は、舌下APOの様々な形のどういった投薬がこのグループの患者において膣挿入のために充分な***を誘発するために有効であるかを判定することであった。
参加患者は、インポテンスの罹患を最初に申し出た者の中から選択した。これらの患者は、泌尿器科医による泌尿器評価ならびに精神科医による評価を受けた。***機能不全についての診断検査法は広範囲わたり、以下を含むものであった:生化学的プロフィール、夜間陰茎***現象(NPT)のモニタリング、ドップラー血流検査、バイオテシオメトリー(biothesiometry)、三重療法の体内注射での身体校正試験および動的カルベノソメトリー(dynamic cavernosometry)。これらの試験を利用して、インポテンスのあらゆる動脈、静脈または末梢神経性因果関係を判定した。これらの三領域のいずれかに異常を有する一切の患者をこの試用への登録から除外した。4つの予備試験すべてについての参加/参加排除基準を下記表VIに記載する。すべての基準に見合う患者は、主として心因性起源のインポテンスに罹患している診断された。ドーパミン作動薬の使用に対する医療禁忌がわからない場合には、APO試用への登録を提案した。
治験実施計画に関しては治験臨床医が教示し、インフォームド・コンセントを得た。患者には、違反罰または偏見なしに、いつでもこの試用から自由に抜けられることを助言した。彼らは、3日間以上の間隔を空けずに3種類の異なる用量(プラシーボおよび2種類の活性薬物用量)で少なくとも3日の異なる日に試験を受けた。下記治験計画を4つの予備試験のすべてにおいて用いた。
患者を楽な椅子に着席させ、RIGISCAN(商標)外来用***モニター(ミネソタ州、ミネアポリスのDacomed Corp.)を患者に設置し、そのコンピュータを実時間モニターモードにセットした。血圧および心拍数をAPOまたはプラシーボの投薬前および試験セッションの終了時に記録した。主観的評価尺度(Visual analogue scale:VAS)は、投薬前ならびに投薬後(試験セッションの終了時)に患者が記入した。これらの尺度は、患者の幸福感、鎮静レベル、精神安定、不安、性的興奮および欠伸行動の変化を反映していた。単純盲検法で、アポモルフィンまたはプラシーボを患者に舌下投与した。活性薬物の用量は、投与されるアポモルフィンの調合(液体または錠剤)に基づき変化した。悪心の可能性のため、および投薬前に知らせるこの作用に耐えるため、患者には、試験ごとに用量を次第に増加させて与えた。しかし、患者は、自分が受けている用量を知らなかった(単純盲検)。患者には、その薬物を飲み込まず、それを舌下に保持し、そこでそれを吸収させるように指示した。
彼らが自発的に申し出た症状を治験臨床医が記録した。患者が、悪心を訴えるか気分の悪さを感じた場合は、いずれにせよ、彼がその試用を中止したいかどうかを彼に尋ねた。試用を中止した場合、その患者には、その時点で、Gravol 50mgを経口投与した。その患者は、これらの副作用がひくまでその治験臨床医がモニターした。彼には、同じ用量で再び試験するために翌週また来るように頼み、彼の次のセッションの前日およびその日の朝、1日3回、経口でのドンペリドン10mgでの治療を始めるように指示した。
APOまたはプラシーボの投薬後15分以内に悪心またはなんらかの他の有意な副作用を経験しなかった患者は、性的刺激をもたらすために、標準化された性愛的ビデオのセグメントを見た。次のシーケンスのビデオを見た:10分間性愛的ビデオ、期間にして5分から10分の間続く中和的ビデオ、そして最後にもう10分間性愛的ビデオ。各用量レベルについてこの試験セッションの期間が45分から60分の間続いた。その患者に最も有効な用量のアポモルフィンを投与した後、彼にAPOをその用量で家庭で試用するように申し出た。
予備試験1〜4の結果
各用量のアポモルフィンまたはプラシーボでの***反応の頻度および大きさを詳細に記録した。RIGISCAN(商標)モニターから得たデータをダウンロードし、各セッションをスキャンした。その後、***反応を硬度(%)および膨大(cm)(両方とも、陰茎の頂部および基部でのもの)についてのスコアを付け、性愛的ビデオのセグメントおよび中和的ビデオのセグメント両方を見ている間のこれらのパラメータに対応する全スコアを得た(下記表VII参照)。16未満のスコアは、***機能不全を示し、その用量でのアポモルフィンに対する反応が劣ることを示していた。
各用量のアポモルフィンまたはプラシーボでの***反応の頻度および大きさを詳細に記録した。RIGISCAN(商標)モニターから得たデータをダウンロードし、各セッションをスキャンした。その後、***反応を硬度(%)および膨大(cm)(両方とも、陰茎の頂部および基部でのもの)についてのスコアを付け、性愛的ビデオのセグメントおよび中和的ビデオのセグメント両方を見ている間のこれらのパラメータに対応する全スコアを得た(下記表VII参照)。16未満のスコアは、***機能不全を示し、その用量でのアポモルフィンに対する反応が劣ることを示していた。
主観的評価尺度(表X参照)を投薬前と投薬後で比較し、幸福感、性的興奮レベル、不安レベル、鎮静/精神安定レベルおよび欠伸行動レベルの変化について検査した。投薬前と投薬後の血圧および心拍数も比較した。
治験臨床医に報告もされ、治験臨床医によって観察もされたアポモルフィンの効果を二つのカテゴリーにグループ分けした:有害反応(すなわち、潮紅、発汗、悪心、嘔吐、血圧または心拍数の変化)または主要効果(すなわち、欠伸および***)。
各予備試験を上述のカテゴリーのもとで再考した。
予備研究#1
評価した最初の調合は、舌下経路で投与される液体アポモルフィンであった。APOは、病院薬剤師が調製し、メタ重亜硫酸ナトリウムとエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の溶液に溶解した。最終濃度は、100mg/mLであった。患者は、3回の異なる機会に3種類の異なる用量(プラシーボ;10mg;20mg)で試験を受けた。
評価した最初の調合は、舌下経路で投与される液体アポモルフィンであった。APOは、病院薬剤師が調製し、メタ重亜硫酸ナトリウムとエチレンジアミン四酢酸(EDTA)の溶液に溶解した。最終濃度は、100mg/mLであった。患者は、3回の異なる機会に3種類の異なる用量(プラシーボ;10mg;20mg)で試験を受けた。
12人の患者がこの試用に参加した。すべての患者は、期間にして1年より長い***機能不全を報告していた。このグループの年齢範囲は、38歳から60歳であった。プラシーボ後に一人の患者がやめ、用量20mgでの有害反応後にもう一人がやめた。全10人の評価可能なグループが残った。10人の患者すべてが、***機能不全用の塩酸ヨヒンビンを以前に受けたことがあり、8人が、塩酸ヨヒンビンの試用に失敗していた。8人のこのグループのうち、6人が、アポモルフィンで成功した。
7人(70%)は、成功し(中和的ビデオのセグメントおよび性愛的ビデオのセグメント両方でスコア16以上;表VII)、3人(30%)は、アポモルフィンで失敗と分類された。7人の成功患者のうちの6人が、試験中に最良の反応を彼らに与えた用量で家庭でのアポモルフィン試用を続行した。3人は、アポモルフィン使用の前日および朝にドンペリドンでの治療が必要であった。家庭での使用の範囲は、2ヶ月から7ヶ月にわたった。
アポモルフィンの投薬前および投薬後の主観的評価尺度の分析は、次のことを示した。そのセッションの終了時、患者は、弛緩していたが、鎮静してはいなかった。性的興奮または不安の形跡はなかった。欠伸行動の変化は、これらの尺度を基に明らかであり、欠伸の発生率は、投薬後15分から50分の間、各用量の増加に伴って増加した。各患者は、セッションあたり2回から5回の間の欠伸を経験した。これらの変化は、プラシーボでは明らかでなかった。
欠伸主要効果は、10mgと20mgの両方の用量で、患者によって報告もされ、観察もされた。プラシーボでは欠伸の報告はなかった。有害反応は、両方の用量レベルで報告された。悪心および発汗を経験しなかった2人の患者の患者プロフィールおける類似点を調査したが、見出せなかった。投薬から概して10分から15分後、他の8人の患者は、様々なレベルの悪心(および一例として嘔吐)、発汗、眩暈、複視またはかすみ目、血圧と心拍数両方の低下、および顔色の青ざめまたは蒼白化の発症が突然発現した。副作用は、一過性で短時間のものから、30分から40分ほど長く続くものまで様々であった。1人の患者は、投薬から約30分後から始まって、約10分続く鼻づまりを報告した。プラシーボ投薬後に報告された有害反応はなかった。
前述の予備試験により、次の結論が導かれる:
1.アポモルフィンは、「心因性」インポテンスの男性においてリビドーの増大を伴わない***発現の誘発に有効である。
1.アポモルフィンは、「心因性」インポテンスの男性においてリビドーの増大を伴わない***発現の誘発に有効である。
2.用量10mgと20mgの両方が、***反応を誘発する。
3.しかし、両方の用量が、患者および彼らのパートナーにとって許容しがたい有害反応(悪心、嘔吐、発汗など)を誘発する。これらの反応は、ドンペリドンの使用で抑制することができる。
予備試験#2
評価した最初の舌下錠調合薬は、2.5および2mgであった。患者は、3回の異なる機会に3種類の異なる用量(プラシーボ;2.5mg、5mg)で試験を受けた。
評価した最初の舌下錠調合薬は、2.5および2mgであった。患者は、3回の異なる機会に3種類の異なる用量(プラシーボ;2.5mg、5mg)で試験を受けた。
合計8人の患者がこの試用に参加した。すべての患者が、2年より長くの***機能不全を報告した。年齢範囲は、38歳から62歳であった。すべてが、ヨヒンビンHClの試用に失敗したことがあった。1人の患者は、用量5mgで有害反応を経験した後、この試用をやめた。合計7人の評価可能な患者が残った。
2人(29%)は、成功し(スコア16以上;表VII)、5人(71%)は、検査中に失敗した。2人の成功患者は、最も有効であり、且つ、有害反応を誘発しなかった用量2.5mgで家庭でのアポモルフィン試用を続けた。両患者は、2ヶ月以上、家庭でアポモルフィンを使用し、満足な結果を得た。
アポモルフィンの投薬前および投薬後の主観的評価尺度の分析は、液体アポモルフィン製剤を使用した場合と同じ傾向を示した。患者は、弛緩していたが、鎮静してはいなかった。悪心または不安の形跡は、示されなかった。
欠伸主要効果は、用量2.5mgと5mgの両方で患者によって報告もされ、且つ、観察もされた。欠伸発生率は、投薬後15分から40分の間、増加した。用量2.5mgで、試験に失敗した全患者は、セッションあたり1または2回しか欠伸をしなかった。用量5mgは、有害反応(悪心、発汗、眩暈、かすみ目、顔面潮紅、心拍数と血圧両方の降下)を誘発するばかりでなく、欠伸反応をセッションあたり3〜5回に増加させもする。2人の成功患者は、2.5mgと5mg両方の用量で3〜5回の欠伸を経験した。これらの変化は、ブラシーボでは明らかでなかった。
予備試験#2の終了時、次の結論を得た:
1.その用量の有効性と欠伸反応の間には、相関関係があるように見える(反応が劣る者ほど、経験する欠伸が少ない)。
1.その用量の有効性と欠伸反応の間には、相関関係があるように見える(反応が劣る者ほど、経験する欠伸が少ない)。
2.一部の患者において、2.5mgと5mg両方の用量が、***反応を誘発した。見掛けの28%成功率は、検査室のみの使用で(失敗者には家に持って帰る薬を与えなかった)、入手可能な中間用量がなかったためであった。
3.場合によっては、用量5mgによって、患者および彼らのパートナーにとって許容しがたい有害反応(すなわち、悪心、発汗など)が誘発されることがある。これらの反応は、ドンペリドンまたはニコチンの投与で抑制することができる。
4.舌下錠は、投与が簡単で、5分以内に溶解した。
予備試験#3
液体鼻腔内スプレー剤(ひと吹きにつき1.25mg)としてのアポモルフィンを評価した。第一の患者は、2年にわたって***機能不全を経験していた不安な53歳の男性であった。この患者は、以前にヨヒンビンの試用に失敗したことがあった。
液体鼻腔内スプレー剤(ひと吹きにつき1.25mg)としてのアポモルフィンを評価した。第一の患者は、2年にわたって***機能不全を経験していた不安な53歳の男性であった。この患者は、以前にヨヒンビンの試用に失敗したことがあった。
彼は、3回の異なる機会に3種類の異なる用量(プラシーボ、2.5mg;3.75mg)で試験を受け、性愛的ビデオのセグメントおよび中和的ビデオのセグメント両方に関してはスコア16未満で失敗と類別された。彼は、2.5mgと3.75mgの両方で欠伸を経験し、彼がうっかり用量を増やしてしまうまで2ヶ月にわたってこの試用に成功した。有害反応(悪心嘔吐、眩暈、複視およびかすみ目、発汗、ならびに顔色蒼白化)が投薬後5分以内に発生した。この患者は、この出来事の後、薬物療法の再試行を辞退した。彼は、この調合薬が好きでないと述べた。
患者No.2は、3年にわたって***の問題を抱えていた21歳の男性であった。彼は以前にヨヒンビンHClコースに失敗したことがあった。2.5mgのアポモルフィン投薬の10分後、彼は、計5回の欠伸を経験し、その後すぐ、主要な血行動態性有害反応を経験した。これらには、顔色の青ざめまたは蒼白化、発汗、悪心嘔吐、かすみ目、血圧70/50の低血圧が挙げられた。有害作用の20分後、生命徴候が安定した。患者は気分がよくなり、顔色は良かった。この患者は、その後、後続の試験を中止した。
鼻腔内投与は、***の惹起に有効であるが、過量および副作用増大が起こりうるため、このアポモルフィン鼻腔内用調合薬のさらなる試験は中止した。前述の経験は、信頼できる、相対的により安全な剤形の必要性を示している。
予備試験#4
用量3、4および5mgのアポモルフィンの新たな舌下錠調合薬(表I、上記)を評価した。患者は、少なくとも3回の異なる機会に少なくとも3種類の異なる用量(プラシーボ;3mg;および4mg)で試験を受けた。舌下用量5mgも同じ患者で試験した。これらの試験の結果を下記表VIIIおよびIX A〜Cに要約する。
用量3、4および5mgのアポモルフィンの新たな舌下錠調合薬(表I、上記)を評価した。患者は、少なくとも3回の異なる機会に少なくとも3種類の異なる用量(プラシーボ;3mg;および4mg)で試験を受けた。舌下用量5mgも同じ患者で試験した。これらの試験の結果を下記表VIIIおよびIX A〜Cに要約する。
今まで、12人の患者をこの調合薬に関して完全に評価した。すべての患者が、2年より長期にわたる***機能不全を報告した。患者の年齢範囲は、39歳から66歳であった。3人の患者は、過去にヨヒンビンHClで成功したことがあり、2人の患者は、以前にこの化合物を試用したことがなかった。この12人のグループのうちの7人の患者は、以前にヨヒンビンHClの試用に失敗したことがあった。この後者の7人のグループのうち、4人は、アポモルフィンで首尾よく治療された。
今までのところ、8人(67%)が、アポモルフィンで成功している。4人(33%)は、アポモルフィンで失敗した。用量3mgと4mgの両方によって、***反応が誘発された。数人の患者は、相対的に少ない用量に比べて***反応の点ではさほど有効には見えない5mgの舌下用量に試用に移行した。成功患者の8人すべてが、1ヶ月から4ヶ月の期間、家庭での使用で続けた。すべての患者が、良好な***活性を報告し、副作用の報告はなかった。
アポモルフィンの投薬前と投薬後の両方での主観的評価尺度の分析は、患者は弛緩していたが、鎮静してはおらず、投薬後に性的興奮感または不安感がなかったことを再び示した。試験したこの新たな調合薬(3mg;4mg;および5mg)は、有害反応が全くなかった。患者は、試験後、気分がよく、前のアポモルフィン液体および鼻腔内製剤(予備試験No.1およびNo.3)の投与で伝統的に見られたどの有害作用も報告せず、示さなかった。欠伸主要効果は、すべての用量でなお報告され、且つ、観察されたが、欠伸の数および頻度は少なかった(1または2回)。
前述の予備試験は、3mg、4mgおよび5mgのアポモルフィン用量が、陰茎***の誘発に有効であることを示し、深刻な有害反応がこれらの製剤にはないことも示している。これらの製剤の家庭での使用は、患者および彼らのパートナーに十分許容された。彼らは、性行為の約15分前の投薬の便利さに満足した。すべての患者は、このほうが日常的に投薬で対処するより受入れられると述べている。
A.平均***機能
表IX Aは、性愛的および中和的なバックグラウンド両方のもとでの3種類すべての治療についての平均および標準誤差を示している。平均は、治療および刺激の二種類の主な効果ならびに刺激相互作用による治療を含む制限最大尤度一般化線形モデルを用いて比較した。赤池基準を使用して、その基礎統計モデルに適切な分散−共分散構造を構築した。表IX Bは、治療および刺激の主要効果についての、刺激相互作用による治療についての、ならびに性愛的および中和的条件の範囲内での直交的対比についての統計学上の結果を提示している。治療主要効果(すなわち、刺激バックグラウンドとは無関係の治療条件全体にわったっての一般的な相違)は、統計学的に有意であること;刺激主要効果(すなわち、治療とは無関係の刺激バックグラウンド全体にわたっての一般低な相違)は、統計学的に有意であること;および刺激相互作用による治療は、統計学的に有意でないことがわかる。これらの所見は、動的治療が、プラシーボより有効であること、およびこの所見は、性愛刺激使用時にはより強くなるとはいえ、刺激バックグラウンドにかかわらず真実であることを意味する(図1参照)。直交的(統計学的に無関係)対比は、動的治療は、性愛的条件下でも、中和的条件下でも、統計学的に有意なレベルで優れていることを裏付けるものだが、用量3mgと4mgの相違が、この試験に用いた患者数(12)について期待される相違を偶然に超えることはないことも示している。
表IX Aは、性愛的および中和的なバックグラウンド両方のもとでの3種類すべての治療についての平均および標準誤差を示している。平均は、治療および刺激の二種類の主な効果ならびに刺激相互作用による治療を含む制限最大尤度一般化線形モデルを用いて比較した。赤池基準を使用して、その基礎統計モデルに適切な分散−共分散構造を構築した。表IX Bは、治療および刺激の主要効果についての、刺激相互作用による治療についての、ならびに性愛的および中和的条件の範囲内での直交的対比についての統計学上の結果を提示している。治療主要効果(すなわち、刺激バックグラウンドとは無関係の治療条件全体にわったっての一般的な相違)は、統計学的に有意であること;刺激主要効果(すなわち、治療とは無関係の刺激バックグラウンド全体にわたっての一般低な相違)は、統計学的に有意であること;および刺激相互作用による治療は、統計学的に有意でないことがわかる。これらの所見は、動的治療が、プラシーボより有効であること、およびこの所見は、性愛刺激使用時にはより強くなるとはいえ、刺激バックグラウンドにかかわらず真実であることを意味する(図1参照)。直交的(統計学的に無関係)対比は、動的治療は、性愛的条件下でも、中和的条件下でも、統計学的に有意なレベルで優れていることを裏付けるものだが、用量3mgと4mgの相違が、この試験に用いた患者数(12)について期待される相違を偶然に超えることはないことも示している。
B.成功した***機能のパーセント
図2および表IX Cは、***機能のスコアを成功(少なくともスコア16)または失敗(スコア16未満)が反映されるように分類すると、刺激バックグラウンドとは無関係にプラシーボ治療に対する動的治療の統計学的に有意な優位性が保たれることを示している。
図2および表IX Cは、***機能のスコアを成功(少なくともスコア16)または失敗(スコア16未満)が反映されるように分類すると、刺激バックグラウンドとは無関係にプラシーボ治療に対する動的治療の統計学的に有意な優位性が保たれることを示している。
用量評価試験
60人の非血管性インポテンス患者のグループを用いて、アポモルフィンの舌下投与に対する臨床反応を評価した。各患者は、少なくとも3ヶ月にわたる***機能不全歴、正常なバイオテジオメトリー反応、および正常なカルベンソメトリーの結果を有した。
60人の非血管性インポテンス患者のグループを用いて、アポモルフィンの舌下投与に対する臨床反応を評価した。各患者は、少なくとも3ヶ月にわたる***機能不全歴、正常なバイオテジオメトリー反応、および正常なカルベンソメトリーの結果を有した。
患者を7つのグループに分けた。各グループは、***の20分前、塩酸アポモルフィン錠の形で、20日間、所定量のアポモルフィンを服用した。7種類の異なる投薬量(3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mgおよび10mg)を評価した。錠剤成分は、上記表Iに示した。反応の評価は、患者の経験報告に基づいて行った。反応は、患者が、挿入達成に充分な硬さの***を経験した時、陽性と考えた。もしあれば、悪心および/または嘔吐などの副作用も書き留めた。
この試験の結果を下記表XIにまとめる。
前述のアポモルフィン剤形は、男性***機能不全に罹患しているヒト男性患者の診断にもよく適している。診断のために、少なくとも約3ミリグラムのアポモルフィンを患者に舌下投与して、その患者を視覚的性愛刺激(例えば、性愛的ビデオテープ)にさらし、その間、その患者のそれに対する反応をモニターする。診断のために望ましいと考えられる場合、約10ミリグラムまでのアポモルフィンをその患者に投与することができる。
詳細には、その患者の最大陰茎周長増加(好ましくは、頂部ならびに基部のもの)を測定するとともに、その患者の最大陰茎硬度(好ましくは、頂部ならびに基部のもの)を測定する。測定した周長増加および硬度の値を、その後、所定の基礎値に対して比較する。同等の膨大および硬度測定法を利用することもできる。
予備試験#5
臨床試験、「舌下および静脈内経路び投薬後のアポモルフィンの吸収および薬物動態評価」では、用量1mgで静脈内にゆっくりと投与したアポモルフィンと、交差試験設計で12日にわたり4日間あけて3回投与した用量4mg(表I)および8mgのアポモルフィン舌下錠とを比較した。各経路および投与した各用量についてのアポモルフィンに対する耐性を判定した。
臨床試験、「舌下および静脈内経路び投薬後のアポモルフィンの吸収および薬物動態評価」では、用量1mgで静脈内にゆっくりと投与したアポモルフィンと、交差試験設計で12日にわたり4日間あけて3回投与した用量4mg(表I)および8mgのアポモルフィン舌下錠とを比較した。各経路および投与した各用量についてのアポモルフィンに対する耐性を判定した。
この試験は、非盲検、一施設、三元交差設計として行った。試験集団は、年齢18〜35歳の間の7人の健康な白人男性ボランティアであった。15日の予備試験評価期間に、12日の動的治療相が続いた。三種類の用量(1つは静脈内用量;2つは舌下用量)を4日間あけてランダムな順序で各被験者に投与した。合計36の血清サンプルを下記の時点で各被験者から採取した:用量投与後0、2、3、4、10、20、30および45分、ならびに2、3、4および6時間。
安全性は、試験開始前15日以内および最終用量投与後1週間以内に評価した。全身理学的検査を行った。生命徴候、身長/体重測定、ECG、起立性動脈圧、心拍数、血清の化学的プロフィール、血液学的プロフィールおよび尿検査において基線からの変化を記録した。有害な経験を各訪問時に記録し、表にした。
データ分析
1.薬物動態分析
薬物動態分析は、下記の区画法および非区画法により行った。コンピュータプログラムPPHARM(ペンシルバニア州フィラデルフィアのSimed Co.)を用いて、非線形、反復、最小自乗回帰分析を行った。
1.薬物動態分析
薬物動態分析は、下記の区画法および非区画法により行った。コンピュータプログラムPPHARM(ペンシルバニア州フィラデルフィアのSimed Co.)を用いて、非線形、反復、最小自乗回帰分析を行った。
A.区画分析
静脈内投与後の各被験者のアポモルフィン血漿中濃度を、下記方程式によって表されるような一次入力関数で二区画開モデルにあてはめた。
静脈内投与後の各被験者のアポモルフィン血漿中濃度を、下記方程式によって表されるような一次入力関数で二区画開モデルにあてはめた。
血漿中アポモルフィン濃度を、下記方程式(1):
血漿中アポモルフィン濃度を、下記方程式(2)および(3):
上記方程式中、Ctは、時間tでのアポモルフィン血漿中濃度であり;Fは、静脈内投与用のものであると想定される相対バイオアベイラビリティであり;Kaは、舌下吸収についての一次速度定数であり;Keは、消失についての一時速度定数であり;Vdは、分布の容積であり;Dは、アポモルフィン用量であり;tは時間であり;tlagは、舌下吸収開始前の遅れ時間であり;A、BおよびCは、分布期、消失期および吸収期の切片であり;αは、分布速度定数であり;βは、消失速度定数であり;ならびにKaは、吸収速度定数である。
静脈内および舌下薬物動態パラメータの初期推定値は、コンピュータプログラムPPHARM(ペンシルバニア州フィラデルフィアのSimed Co.)を用いて得た。これらの初期推定値を用いて、非線形反復最小自乗回帰分析により方程式(1)、(2)および(3)にデータをあてはめた。結果を図4に図示する。舌下投与についてのF(相対バイオアベイラビリティ)の推定値は、下に略述する非区画分析から得た。
あてはめた曲線の目視検査、残りのプロットの分析、赤池情報量基準、および実測値と計算値の間の相関関数を用いて、血漿中濃度対時間データのセット各々に適する薬物動態モデルを選択した。荷重係数を用いてそのデータをあてはめた。
回帰分析によって、薬物動態パラメータ[方程式(2)から、Vd、Ke、Kaおよびtlag、ならびに方程式(3)からA、B、C、α、β、kaおよびtlag]の最終推定値を生じた。最大血漿中濃度(Cmax)、最大血漿中濃度までの時間(Tmax)、およびVd(分布の容積)は、標準区画薬物動態方程式(Gibalidi,M.& Perrier,D.Pharmacokinetics,第二版,Marcel Dekker,Inc.New York,1982)を用いて計算した。
血漿中濃度対時間曲線の目視検査によって得られたCmaxおよびTmaxについての値を、比較のために報告した。データに対する方程式(3)の適合度を利用して、各患者についての薬物動態パラメータに依存するまたは依存しないモデル(表XII〜XVに提示)を計算した。
B.非区分分析:
曲線下面積AUC0−infは、そのAUC0−lastをAUCt−lastに加算することによって決定した。この場合、AUCt−last=Ct/Re;Ctは、時間tにおける血漿中濃度であり、Reは、Ke(消失についての一時速度定数)である。
曲線下面積AUC0−infは、そのAUC0−lastをAUCt−lastに加算することによって決定した。この場合、AUCt−last=Ct/Re;Ctは、時間tにおける血漿中濃度であり、Reは、Ke(消失についての一時速度定数)である。
被験者についての血漿中濃度対時間データが、方程式(1)、(2)または(3)に適切にあてはまらない場合、Keは、後吸収期の間の対数血漿中濃度対時間の線形回帰分析によって決定した。非区分パラメータCmaxおよびTmaxの推定値は、血漿中濃度時間曲線の目視検査から得た。
舌下用量についての相対バイオアベイラビリティ(F)は、下記方程式:
2.統計学的分析
三元交差試験設計に関する分散分析(ANOVA)を利用して、用量1mgでの静脈内投与について上に記載したとおり決定した薬物動態パラメータ(AUC、Cmaxおよびtlag)と、用量4mgおよび8mgでのアポモルフィンの舌下投与について決定したものとを比較した。ANOVAを、データに関する周期または残部繰越効果の存在について検査した。統計学的優位性を、αレベル=0.05に設定した。ANOVAが、舌下薬物動態パラメータと静脈内薬物動態パラメータの間の20%の差を検出する能力と実測差の両方を判定した。ANOVAに加えて、舌下パラメータとSCパラメータの間のパーセント差の95%信頼区間を、ANOVAモデルの誤差分散および自由度から計算した。
三元交差試験設計に関する分散分析(ANOVA)を利用して、用量1mgでの静脈内投与について上に記載したとおり決定した薬物動態パラメータ(AUC、Cmaxおよびtlag)と、用量4mgおよび8mgでのアポモルフィンの舌下投与について決定したものとを比較した。ANOVAを、データに関する周期または残部繰越効果の存在について検査した。統計学的優位性を、αレベル=0.05に設定した。ANOVAが、舌下薬物動態パラメータと静脈内薬物動態パラメータの間の20%の差を検出する能力と実測差の両方を判定した。ANOVAに加えて、舌下パラメータとSCパラメータの間のパーセント差の95%信頼区間を、ANOVAモデルの誤差分散および自由度から計算した。
データを平均±標準偏差として下記表XII〜XVに要約した。
文献(表XVI)において入手できるアポモルフィンの投与に関する情報と比較してこれらの所見の重要性を将来の見通しにする。本発明によるアポモルフィンの舌下投与は、以前の報告に挙げられているその投与および投与計画より低い血漿中濃度を生じた。
予備試験#6
心因性男性***機能不全の治療のためのAPOの舌下錠投与における漸増用量に対する患者の耐性についての臨床試験を行った。この予備試験では、RIGISCAN(商標)でのモニターおよび治療結果に関する自己報告の満足度によって測られるような男性***機能不全に関するプラシーボならびに塩酸アポモルフィン(APO)4mg、6mgおよび8mgの舌下錠投与の効果を比較した。
心因性男性***機能不全の治療のためのAPOの舌下錠投与における漸増用量に対する患者の耐性についての臨床試験を行った。この予備試験では、RIGISCAN(商標)でのモニターおよび治療結果に関する自己報告の満足度によって測られるような男性***機能不全に関するプラシーボならびに塩酸アポモルフィン(APO)4mg、6mgおよび8mgの舌下錠投与の効果を比較した。
この試験には心因性男性***機能不全(MED)に罹患している50人の男性が参加した。この研究は、三相で行われた。第一相は、被験者の陰茎***反応(RIGISCAN(商標)外来用膨大モニターで測定)を評価した。患者は、舌下投与用のプラシーボ錠を服用し、その後、10分の中和的シーケンスを間に挟んだ10分の性愛的シーケンス2回から成る30分のビデオを見た。被験者は、自分たちの感情および満足状態についての主観的評価尺度問診表(VAS、表VII)に記入した。
第二相において、被験者は、各々1週間離した4回の訪問のために診療所に戻ってきた。患者は、各訪問時にプラシーボか、APO4mg、6mg、8mgかの舌下投与を一回受けた。APOの用量は、4回のうちの1回の訪問で使用するためにランダムに割り当てられたプラシーボを含めて昇順で投与された。薬物投与前および後に行った手順は、第一相と同じであった。4回の訪問の完了時、治験者が、各被験者について、この検査の第三相の家庭での使用に最も有効で良好な耐性のAPO用量を決定した。
第三相(家庭での使用相)は、5週続いた。この相の間、被験者は、一つのAPO錠を摂取した後、各週少なくとも1回は***を試みた。各々の試みの後、被験者および彼のパートナーは、性的機能問診表(表XVIII)に記入した。被験者は、5週間の家庭での使用相の終わりに最終評価をした。
心因性MEDに罹患している50人の男性がこの第三相試用に登録した。この試験の第一の目的は、MEDの治療におけるAPOの安全性および耐性を判定することであった。ヒトにおけるAPOの投与に直接関連したいくつかの有害事象が予想された:欠伸、悪心、嘔吐および心臓血管反応。実際には、悪心がこの試用において報告された主な有害事象であり、総発生率は、投与されたすべての用量について被験者の13%未満であり、二つのケースだけは、重度とみなされた。嘔吐の発生率は、投与されたすべての用量について3%未満であった。
この試験では、一部の被験者において低血圧が、徐脈、眩暈、失神および蒼白とともに有害事象として報告された。低血圧および蒼白の一つのケースだけが、この試験では重度と判定された。発汗増加および疲労も報告された。発汗増加のケースのうちの一つは、重度とみなされた。他の重度有害事象(口腔水腫、嚥下困難、上気道感染症)は、治療とは無関係と判定された。
血清化学値および生命徴候の変化は、有害事象の報告に近似していた。原因不明の肝機能異常を有すると判定された一人の被験者を除き、臨床的に有意な変化はなかった。薬物に起因する血液または尿検査値の臨床的に有意な変化はなかった。
APOの有効度は、被験者にRIGISCAN(商標)モニターを取り付ける最初の二つの試験相の間に評価した。第一相では、被験者を最初にプラシーボで治療した。第二相では、患者に4、6および8mgAPO錠を服用させ、この治療にプラシーボ錠をランダムに散在させた。
プラシーボと比較してAPOの治療は非常に有意な効果があった。これらの観察は、APOが、性愛的環境においても、中和的環境においても陰茎機能に対して作用することを示している(表XVIII−XX)。全合計スコアは、APOの三種類の用量のうちの一つ以上で有意な治療効果を示した。4、6および8mgの治療効果についての総合的なRIGISCAN(商標)のスコアの結果は、第一プラシーボと比較して、有意乃至は非常に有意であった。加えて、治療効果の大部分が、第二プラシーボと比較して、有意乃至は非常に有意であった。
性愛的ビデオのシーケンスにおける効果は、中和的ビデオのシーケンスにおける効果より長かった(表XVIII−XX)。性愛的ビデオのシーケンス1における効果は、性愛的ビデオ2における効果より長かった(表XVIII)。さらに有意な治療効果が、中和的ビデオのシーケンスに対する反応で見られたが、これは、一つの施設では性愛的ビデオのシーケンスを見せなかったので、このデータの部分集合における被験者数が、多いことを反映している。APOの全用量が、***を生じさせることに有効だった(性愛刺激の存在下、RIGISCAN(商標)での読取り>15;表XVIII)。
第三相中、被験者は、基線で、彼らの満足、***、試みの数、および成功した***をVAS尺度に基づき記録した。評価可能な被験者は、先ず成功率を記録し、次に***の結果および持ち帰り治療後の***での満足度についてVASに記入した。成功率は、mgならびにμg/(体重1kg)の用量(男性)について計算した。データの幾つかの評価には、治療に対する男性および女性の反応を含めた。APO治療での総平均成功率は、69%であり、これは、基線平均成功率28%よりずっと高い(表XXI、XXII)。
成功率は、4mgから6mgの錠剤濃度で数値の増加を示したが、8mgでは低下を示した(表XXI)。最高成功率は、男性、女性とも、6mgの錠剤濃度での73%であった(表XXI)。投薬量を体重の関数として考察すると、50μg/kgから74μg/kgの投薬量範囲によって、女性における最高成功率(82%)および男性における最高成功率(80%)が得られた(表XXII)。35μg/kgから50μg/kgの投薬範囲によって最高の成功率が得られた。
最適な反応は、4または6mgAPO舌下錠で観察され、前記錠剤により、男性***機能不全(MED)に罹患している男性の大多数(72%)において、重度有害作用をほとんど伴わずに***が生じた。
本発明の実施を以下の実施例に示す。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するのではなく、本発明を説明する意味を持つ。アポモルフィンまたは制吐薬の有効性に悪影響を及ぼさない治療用組成物の変形は、当業者には明らかであり、本発明の範囲内である。
湿式造粒法によるアポモルフィン/ニコチン配合薬剤−組成A
組成Aの錠剤は、下記表XXIIIに記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通して、確実に顆粒にした。アポモルフィンHCl、クエン酸、半分のアセスルファーム−K、半分のペパーミントフレーバーおよび半分のチョコレートフレーバーを含有する溶液を、これらの成分を精製水とエタノール等量の混合物に溶解することによって、製造した、USP。透明になるまでその溶液を混合し、その後、表に記載されている量の微結晶性セルロース(Avicel 302)に吸収させた。得られた湿潤塊(「パートA」と名づけることにする)を室温(20℃)で約30分間、磁製皿の中で混合し、その後、軽度に乾燥させて、固体塊を得た。次に、その塊を、#50メッシュ(ASTM)(あき約0.297mmの篩)のステンレス鋼スクリーンに通して篩い分けすることにより顆粒にした。その湿潤顆粒を約60℃から70℃で約1時間から1.5時間乾燥させた。得られた乾燥顆粒を、その後、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通した。
組成Aの錠剤は、下記表XXIIIに記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通して、確実に顆粒にした。アポモルフィンHCl、クエン酸、半分のアセスルファーム−K、半分のペパーミントフレーバーおよび半分のチョコレートフレーバーを含有する溶液を、これらの成分を精製水とエタノール等量の混合物に溶解することによって、製造した、USP。透明になるまでその溶液を混合し、その後、表に記載されている量の微結晶性セルロース(Avicel 302)に吸収させた。得られた湿潤塊(「パートA」と名づけることにする)を室温(20℃)で約30分間、磁製皿の中で混合し、その後、軽度に乾燥させて、固体塊を得た。次に、その塊を、#50メッシュ(ASTM)(あき約0.297mmの篩)のステンレス鋼スクリーンに通して篩い分けすることにより顆粒にした。その湿潤顆粒を約60℃から70℃で約1時間から1.5時間乾燥させた。得られた乾燥顆粒を、その後、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通した。
最終混合物をブレンダーから取り出し、錠剤製造用の直径5/16”両凸成形型を装着したStokeのシングル打錠プレスに供給した。錠剤を様々な圧縮力で製造することにより、異なる硬さの錠剤を生じた。一般に、錠剤が硬いほど、そこからの有効成分の放出は遅い。
アポモルフィン舌下錠の製造法に関するさらなる考察には、El−Rashidyらの米国特許第5,624,677号を参照のこと。この特許は、矛盾のない程度に、参照として本明細書に取り入れる。
組成Aの錠剤についてのアポモルフィンおよびニコチンの溶解は、40rpmで攪拌するUSPタイプII装置(USP XXIII)を使用して測定した。溶解媒体は、約37℃で3.0±0.5のpHの10mMリン酸アンモニウム緩衝液500mLであった。その媒体に放出されるアポモルフィンおよびニコチンの量は、二つの異なる波長(259nmおよび272nm)での吸光度を測定し、次の二つの方程式:
上記方程式中、AT259は、259ナノメートル(nm)での全吸光度であり;AT272は、272nmでの全吸光度であり;ε259 apoは、259nmでのアポモルフィンのモル吸光係数であり;ε259 nicは、259nmでのニコチンのモル吸光係数であり;ε272 apoは、272nmでのアポモルフィンのモル吸光係数であり;ε272 nicは、272nmでのニコチンのモル吸光係数であり;Capoは、アポモルフィンのモル濃度であり;Cnicは、ニコチンのモル濃度であり;ならびにlは、セル路長である。
方程式(5)および(6)を解くことにより、次のとおり、全吸収データ(AT259およびAT272)からアポモルフィン濃度(Capo)およびニコチン濃度(Cnic)を計算することができる。
製造した錠剤と市販の可溶性アポモルフィンHCl錠を、溶解性の特性付けについて比較した。結果を表XXVII(下記)および図5に提示する。具体的には、アポモルフィンとニコチンの両方について薬物を50%放出するまでの時間(T50)および薬物を90%放出するまでの時間(T90)を溶解定数とともに報告する。
加えて、Computest Tablet Hardness Testerを使用して、錠剤の硬さを測定した。これらの結果も表XXVIIに報告する。
組成Aの錠剤は、制吐薬ニコチンの放出と比べると、比較的ゆっくりアポモルフィンを放出した。
湿式造粒法によるアポモルフィン/ニコチン配合薬剤−組成B
組成Bの錠剤は、表XXIII(上記)に記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通して、確実に顆粒にした。脱イオン水中25%のエタノールを使用して、アポモルフィンHCl、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸、アセスルファーム−K、ペパーミントフレーバーおよびチョコレートフレーバーを、示されている量の微結晶性セルロースとブレンドした。透明になるまでその溶液を混合し、その後、表に記載されている量の半分の微結晶性セルロース(Avicel 302)に吸収させた。得られた湿潤塊(パートA)を室温(20℃)で約30分間、磁製乳鉢の中で混合し、その後、軽度に乾燥させて、一片を得た。その塊を、#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)を使用して顆粒にした。その湿潤顆粒を約60℃から70℃で約1時間から1.5時間乾燥させ、その乾燥段階の間、定期的に混合した。得られた乾燥顆粒を、その後、#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通した。
組成Bの錠剤は、表XXIII(上記)に記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通して、確実に顆粒にした。脱イオン水中25%のエタノールを使用して、アポモルフィンHCl、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸、アセスルファーム−K、ペパーミントフレーバーおよびチョコレートフレーバーを、示されている量の微結晶性セルロースとブレンドした。透明になるまでその溶液を混合し、その後、表に記載されている量の半分の微結晶性セルロース(Avicel 302)に吸収させた。得られた湿潤塊(パートA)を室温(20℃)で約30分間、磁製乳鉢の中で混合し、その後、軽度に乾燥させて、一片を得た。その塊を、#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)を使用して顆粒にした。その湿潤顆粒を約60℃から70℃で約1時間から1.5時間乾燥させ、その乾燥段階の間、定期的に混合した。得られた乾燥顆粒を、その後、#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通した。
別途、ニコチンを添加し、残り半分の微結晶性セルロースおよびマンニトールとブレンドした(パートB)。その後、パートAとBを併せ、V型ブレンダーで約5分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムをそのブレンダーに添加し、その後、約2分間ブレンドを継続した。
最終混合物をブレンダーから取り出し、直径5/16”の両凸成形型を装着したStokeのシングル打錠プレスに供給した。錠剤を様々な圧縮力で製造することにより、異なる硬さの錠剤を生じた。
組成Bの錠剤についてのアポモルフィンおよびニコチンの溶解を、実施例1に記載したとおり測定し、報告した。結果を表XXVII(下記)および図6に提示する。組成Bの錠剤は、ニコチンの放出と比べると、比較的ゆっくりアポモルフィンを放出した。
アポモルフィン/ニコチン層状錠剤型配合薬剤−組成C
表XXIV(下記)に記載されている成分を使用して、アポモルフィンHCLを含有する内核部分と制吐薬ニコチンを含有する外層を備える層状錠剤を製造した。先ず、すべての成分を#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通した。
表XXIV(下記)に記載されている成分を使用して、アポモルフィンHCLを含有する内核部分と制吐薬ニコチンを含有する外層を備える層状錠剤を製造した。先ず、すべての成分を#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通した。
得られた混合物を、直径7/32”の両凸成形型を装着したStokeの錠剤プレスに移して、約3キロパスカル(Kp)の硬度を有する錠剤内核を生じた。
制吐薬外層は、磁製乳鉢の中でニコチンと表に記載されている量の微結晶性セルロースを、その混合物が均質になるまで混合することにより、製造した。その後、その均質混合物をV型ブレンダーに移し、そこで、表に記載されている量のマンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアセスルファーム−Kを約5分間ブレンドした。その後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、その後、もう2分ブレンドした。
その後、5/16”両凸成形型を装着したStokeの錠剤プレスのダイスに割り当て分のニコチン混合物を移した。次に、上で論じたアポモルフィン錠剤内核をそのダイスに配置し、その後、別の割り当て分のニコチン混合物で被覆した。最後に、そのニコチン混合物と内核部分とを一緒に圧縮して、層状錠剤を形成した。
組成Cの錠剤についてのアポモルフィンおよびニコチンの溶解を、実施例1に記載したとおり測定し、報告した。結果を表XXVII(下記)および図7に提示する。予想通り、組成Cの錠剤は、内核部分からのアポモルフィンより、比較的早くおよび速く外層からニコチンを放出した。
湿式造粒法によるアポモルフィン/プロクロルペラジン配合薬剤−組成D
組成Dの錠剤は、表XXV(下記)に記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通して、確実に顆粒にした。アポモルフィンHCl、アセスルファーム−K、ペパーミントフレーバー、チョコレートフレーバーおよびクエン酸を、これらの成分を精製水とエタノール等量の混合物に溶解することによって、製造した。透明になるまでその溶液を混合し、その後、室温(20℃)で約30分間、ステンレス鋼皿を用いてさらに混合することにより、表に記載されている量の微結晶性セルロース(Avicel 302)に吸収させた。その混合物を軽度に乾燥させた後、#60メッシュのハンドスクリーン(あき約0.25mmの篩)を用いて顆粒にした。
組成Dの錠剤は、表XXV(下記)に記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通して、確実に顆粒にした。アポモルフィンHCl、アセスルファーム−K、ペパーミントフレーバー、チョコレートフレーバーおよびクエン酸を、これらの成分を精製水とエタノール等量の混合物に溶解することによって、製造した。透明になるまでその溶液を混合し、その後、室温(20℃)で約30分間、ステンレス鋼皿を用いてさらに混合することにより、表に記載されている量の微結晶性セルロース(Avicel 302)に吸収させた。その混合物を軽度に乾燥させた後、#60メッシュのハンドスクリーン(あき約0.25mmの篩)を用いて顆粒にした。
ステアリン酸マグネシウムを除く、表XXVに記載されている残りの成分すべてを、V型ブレンダーを使用してその乾燥顆粒と約5分間ブレンドした。5分間ブレンドした後、ステアリ酸マグネシウムを添加し、もう5分、ブレンドを繰り返した。得られたブレンドを、直径5/16”の両凸成形型を装着したStokeの錠剤プレスを使用して錠剤に圧縮した。
組成Dの錠剤は、吸光度を259nmではなく254nmで測定したことを除き、実施例1のために記載したとおり評価した。結果を表XXVII(下記)および図8に提示する。組成Dの錠剤は、プロクロルペラジンの放出と比べると、比較的ゆっくりアポモルフィンを放出した。
湿式造粒法によるアポモルフィン/プロクロルペラジン配合薬剤−組成E
組成Eの錠剤は、表XXV(上記)に記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通して、確実に顆粒にした。脱イオン水中25%のエタノールを使用して、アポモルフィンHCl、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、クエン酸、アセスルファーム−K、ペパーミントフレーバーおよびチョコレートフレーバーをブレンドした。得られた湿潤塊(パートA)を室温(20℃)で約30分間、磁製乳鉢の中で混合し、その後、軽度に乾燥させて、1片を得た。得られた塊を、#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)を使用して顆粒にした。その湿潤顆粒を約60℃から70℃で約1時間から1.5時間乾燥させ、その乾燥段階の間、定期的に混合した。得られた乾燥顆粒を、その後、#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通した。
組成Eの錠剤は、表XXV(上記)に記載されている成分から製造した。各成分を示されているとおりに計量し、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通して、確実に顆粒にした。脱イオン水中25%のエタノールを使用して、アポモルフィンHCl、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、クエン酸、アセスルファーム−K、ペパーミントフレーバーおよびチョコレートフレーバーをブレンドした。得られた湿潤塊(パートA)を室温(20℃)で約30分間、磁製乳鉢の中で混合し、その後、軽度に乾燥させて、1片を得た。得られた塊を、#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)を使用して顆粒にした。その湿潤顆粒を約60℃から70℃で約1時間から1.5時間乾燥させ、その乾燥段階の間、定期的に混合した。得られた乾燥顆粒を、その後、#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通した。
別途、プロクロルペラジンを添加し、マンニトールとブレンドした(パートB)。その後、パートAとBを併せ、V型ブレンダーで約5分間混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムをそのブレンダーに添加し、その後、約2分間ブレンドを継続した。
最終混合物をブレンダーから取り出し、直径5/16”の両凸成形型を装着したStokeのシングル打錠プレスを使用して錠剤に圧縮した。錠剤を様々な圧縮力で製造することにより、異なる硬さの錠剤を生じた。
組成Eの錠剤についてのアポモルフィンおよびプロクロルペラジンの溶解を、実施例1に記載したとおり測定し、報告した。結果を表XXVII(下記)および図9に提示する。組成Eの錠剤は、プロクロルペラジンの放出と比べると、比較的ゆっくりアポモルフィンを放出した。
アポモルフィン/プロクロルペラジン層状錠剤型配合薬剤−組成F
組成Fの錠剤は、表XXVI(下記)の成分を使用したことを除き、実施例3に提示したインストラクションに従って製造した。ニコチンの代わりにプロクロルペラジンを用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと同じ段階でアルギン酸ナトリウムを添加した。
組成Fの錠剤は、表XXVI(下記)の成分を使用したことを除き、実施例3に提示したインストラクションに従って製造した。ニコチンの代わりにプロクロルペラジンを用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと同じ段階でアルギン酸ナトリウムを添加した。
組成Fの錠剤を実施例1のために記載したとおり評価した。結果を表XXVII(下記)および図10に提示する。組成Fの錠剤は、予想通り、アポモルフィンより比較的速く制吐薬プロクロルペラジンを放出した。
アポモルフィン/プロクロルペラジン層状錠剤型配合薬剤−組成G
表XXVI(上記)に記載されている成分を使用して、アポモルフィンHCLを含有する内核部分と制吐薬プロクロルペラジンを含有する外層を備える層状錠剤を製造した。各成分を示されているとおり計量し、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通して、確実に顆粒にした。
表XXVI(上記)に記載されている成分を使用して、アポモルフィンHCLを含有する内核部分と制吐薬プロクロルペラジンを含有する外層を備える層状錠剤を製造した。各成分を示されているとおり計量し、#35メッシュのスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通して、確実に顆粒にした。
内核部分は、アポモルフィンHCL、アセスルファーム−K、ペパーミントフレーバー、チョコレートフレーバーおよびクエン酸を蒸留水とエタノール等量の混合物に溶解することにより製造した。透明になるまでその溶液を混合し、その後、室温(20℃)で約30分間、ステンレス鋼皿を用いてさらに混合することにより、表に記載されている量の微結晶性セルロース(Avicel 302)に吸収させた。その混合物を軽度に乾燥させた後、#60メッシュのハンドスクリーンを用いて顆粒にした。
得られた顆粒を約60℃から70℃で約2時間乾燥させた。その後、その乾燥顆粒を磁製乳鉢の中で混合し、#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通した。
ステアリン酸マグネシウムを除く、表XXVIに記載されている残りの内核成分すべてを、V型ブレンダーを使用してその乾燥顆粒と約5分間ブレンドした。5分間ブレンドした後、ステアリ酸マグネシウムを添加し、もう2分、ブレンドを繰り返した。得られたブレンドを、7/32”の両凸成形型を装着したStokeの錠剤プレスを使用して60mg錠剤に圧縮した。
制吐薬外層は、プロクロルペラジンおよびアセスルファーム−Kを蒸留水とエタノール等量の混合物に溶解することにより、製造した。その溶液を透明になるまで混合し、その後、室温(20℃)で約30分間、ステンレス鋼皿を用いて混合することにより、表に記載されている量の微結晶性セルロースに吸収させた。をの混合物を軽度に乾燥させた後、#60メッシュのハンドスクリーンを用いて顆粒にした。
得られた顆粒を約60℃から70℃で約2時間乾燥させ、磁製乳鉢の中で混合して、#35メッシュのハンドスクリーン(あき約0.51mmの篩)に通した。V型ブレンダーを使用して、マンニトールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースをその乾燥外層顆粒と約5分間ブレンドした。5分間ブレンドした後、ステアリ酸マグネシウムを添加し、もう2分、ブレンドを繰り返した。
その後、実施例3に記載されているとおり、錠剤内核の周りに外面コーチング用顆粒を圧縮することにより、層状錠剤を製造した。
組成Gの錠剤についてのアポモルフィンおよびプロクロルペラジンの溶解を、実施例1に記載したとおり測定し、報告した。結果を表XXVII(下記)および図11に提示する。予想通り、組成Gの錠剤は、内核部分から脱け出すアポモルフィンより比較的早くおよび速く外層からプロクロルペラジンを放出した。
薬物放出プロフィールの比較
市販の可溶性アポモルフィンHCl錠(Apomorphine HCl、60mg錠中に6mgのApomorphine HCl)の溶解プロフィールを実施例1に記載したとおり分析した。この試験結果を図12に図示し、表XXVII(下記)に記載する。
市販の可溶性アポモルフィンHCl錠(Apomorphine HCl、60mg錠中に6mgのApomorphine HCl)の溶解プロフィールを実施例1に記載したとおり分析した。この試験結果を図12に図示し、表XXVII(下記)に記載する。
各実施例組成について、薬物を50%放出するまでの時間(T50)および薬物を90%放出するまでの時間(T90)、ならびにアポモルフィンと制吐薬(ニコチンまたはプロクロルぺラジン)両方の算定溶解定数も表XXVIIに報告する。
図13は、市販のアポモルフィン可溶性錠剤および組成Gの錠剤(実施例7)についての溶解プロフィールの混成グラフである。このグラフは、本発明の層状時差放出錠の利点をよく示している。
前述の考察、実施例および試験報告は、本発明を説明するためのものであり、制限と考えるべきものではない。本発明の精神および範囲内でさらに他の変形が可能であり、当業者には容易にそれらが思い浮かぶ。
Claims (10)
- 心因性の男性患者において、前記患者にアポモルフィンまたはその医薬適合性の酸付加塩を、鼻腔内的に、および膣挿入に妥当な***を誘発するために充分であるが実質的な悪心を誘発する量より少ない量で投与することを含む、***機能不全を改善する方法。
- 前記アポモルフィン投与量が、約1mgから約3.75mgの範囲内である、請求項1に記載の方法。
- アポモルフィンが、アポモルフィンの塩酸塩を含有する鼻用スプレー剤として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記アポモルフィンが、制吐薬とともに投与される、請求項1に記載の方法。
- 患者に少なくとも約1mgのアポモルフィンを鼻腔内投与する段階、およびその後、視覚的性愛刺激に応じて、
患者の陰茎周長最大増加を判定する段階、
患者最大陰茎硬度を判定する段階、および
判定した最大増加および最大硬度を、***機能不全についての所定の基礎値に対して含む段階
を含む、***機能不全に罹患しているヒト男性患者の診断法。 - 前記陰茎周長最大増加が、陰茎頂部周長および陰茎基部周長の測定によって判定され、ならびに前記最大硬度が、陰茎頂部硬度および陰茎基部硬度を測定することによって判定される、請求項5に記載の診断法。
- 約1mgから約3.75mgのアポモルフィンを含有する鼻腔内用量で患者にアポモルフィンを投与することを含む、患者の中脳領域におけるドーパミン受容体を刺激して、***を生じさせる方法。
- 前記鼻腔内用量が、約1.25mgから約2.5mgのアポモルフィンを含有する、請求項7に記載の方法。
- 前記アポモルフィンが、制吐薬とともに投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記制吐薬が、ドンペリドンである、請求項9に記載の方法。
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