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Die
Erfindung betrifft eine Dosiseinheit zur peroralen Verabreichung
umfassend eine pharmazeutische Formulierung von Mirtazapin als Wirkstoff
und pharmazeutisch verträgliche
Arzneistoffträger.
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Mirtazapin
(Remeron®)
ist als ein Arzneimittel für
die Behandlung von, unter anderem, Depressionen bekannt. Als Antidepressivum
ist Mirtazapin eine Klasse für
sich, geschätzt
als ein noradrenergenes und insbesondere serotonergenes Antidepressivum
(NaSSA), welches sowohl die noradrenergene als auch serotonergene
Neuroübertragung
durch das Mittel des Antagonismus bei den präsynaptischen α2-Adrenozeptoren verbessert,
während
es die postsynaptischen Serotonin 5-HT2 und
5-HT3 Rezeptoren blockiert.
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Dosiseinheiten
für die
perorale Verabreichung von Mirtazapin sind in der Form von üblichen
Tabletten bekannt. Die Stärke
des medizinischen Wirkstoffes reicht von 15 bis 45 mg Mirtazapin.
Diese bekannten Tabletten sind allgemein akzeptiert, soweit ihre
medizinische Aktivität
betroffen ist, und Mirtazapin hat sich als sicheres, gut verträgliches
und effektives Antidepressivum bewiesen. Nichtsdestotrotz, wie es
im Bereich der antidepressiven Arzneimittel unvermeidbar ist, zeigt
auch Mirtazapin die Möglichkeit
zur Verbesserung. Solch eine Verbesserung wird unter anderem in
der Verminderung von Nebenwirkungen gesucht. Bei Mirtazapin sind diese
Nebenwirkungen insbesondere eine Erhöhung des Appetits ein Gewichtzuwachs,
Tagesmüdigkeit,
sexuelle Fehlfunktionen, gastrointestinale Nebenwirkungen, Ödeme, ruhelose
Beine, trockener Mund, exzessive Sedation. Insbesondere ist es für Mirtazapin
wünschenswert,
eine seiner guten Wirkungen weiter zu verbessern, beispielsweise
einen besseren Schlaf und einen stär keren anxiolytischen Effekt
und ein früheres
Ansprechen der antidepressiven Wirkung. Letzteres ist insbesondere
in der Psychiatrie wichtig. Die bekannten Antidepressiva erfordern üblicherweise
ein Zeitintervall von mehreren Wochen, bevor die antidepressive
Tätigkeit dargestellt
ist. Es wird gewünscht,
diese Zeitdauer zu vermindern, vorzugsweise auf einen Zeitraum von
weniger als eine Woche.
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Verbesserte
Dosiseinheiten von Mirtazapin sind in der
EP 436 252 beschrieben, welche zu Pulver
umgesetzte Partikel oder Körner
beschreibt, die für
die Herstellung einer flüssigen
oralen pharmazeutischen Formulierung von Mirtazapin geeignet ist.
Diese Körner,
wenn sie in einer geeigneten Menge von Wasser gegeben und verrührt werden,
liefern in einfacher Weise trinkbare Suspensionen von Mirtazapin.
In der
EP 431 663 ist eine
stabilisierte Lösung
von Mirtazapin beschrieben, die für die parenterale oder perorale
Verabreichung geeignet ist. In der hängigen, nicht vorveröffentlichten
Patentanmeldung PCT/EP 99/02277 ist eine andere wässerige
perorale Lösung
oder Suspension von Mirtazapin beschrieben. Dieses Produkt ist dadurch
gekennzeichnet, dass es eine Konzentration von Mirtazapin im Bereich
zwischen 5 und 110 mg/ml und einen pH-Wert im Bereich zwischen 2.0
und 3.5 aufweist sowie auch ein Verdickungsmittel umfasst. Es ist
auch eine Vorabmischung beschrieben, aus der die orale Lösung oder
Suspension durch Hinzufügen
von Wasser erzeugt werden kann, oder durch den reinen Kontakt mit
dem Speichel der zu behandelnden Person. Es ist festzuhalten, dass
die Vorabmischung die Lösung
oder Suspension, wie in der PCT/EP 99/02277 beschrieben, herstellen muss,
d.h. die Vorabmischung muss von solch einer Natur sein, dass die
Lösung
oder Suspension die oben genannten pH-Wert-Erfordernisse erfüllt. In
Bezug auf die Pufferkapazität
des menschlichen Speichels bedeutet dies, dass, wenn eine Vorabmischung
in eine Suspension mit einem pH-Wert umgesetzt werden soll, der einen
so geringen Wert wie zwischen 2.0 und 3.5 aufweist, diese Vorabmischung
eine relativ grosse Menge Säure
enthalten muss.
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Obwohl
es anerkannt ist, dass solche alternativen Formulierungen von Mirtazapin
nützlich
sein können,
beschäftigt
sich die vorliegende Erfindung explizit mit der Angabe von diskreten
Dosiseinheiten zur peroralen Verabreichung, die vollständig als
Ersatz für
die bekannten Tabletten dienen können,
die unter dem Handelsnamen Remeron® vertrieben
werden. Damit ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Verbesserung des
Mirtazapin anzugeben, wenn dies in diskreten Dosiseinheiten zur
peroralen Verabreichung verabreicht wird, die dieselbe Stärke haben
wie und ein Bioäquivalent
zu üblichen
Tabletten sind.
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Zu
diesem Zweck liegt die Erfindung in einer Dosiseinheit zur perforalen
Verabreichung von Mirtazapin, wie sie entsprechend in dem eingangs
genannten Abschnitt angegeben worden ist, wobei die Dosiseinheit von
der Art ist, die sich oral zersetzt, und wobei die Formulierung
Mittel umfasst, die im wesentlichen verhindern, dass Mirtazapin
oral freigesetzt wird (d.h. eher im Mund als im gastrointestinalen
Trakt).
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Die
diskrete Dosiseinheit, die in dieser Art und Weise angegeben wird,
hat dieselben Stärken
und hat – nicht
erkennbar, wenn sie ohne eine Expost-Betrachtung angesehen wird – die Bioäquivalenz
mit den bekannten Tabletten von 15, 30 und 45 mg. Überraschend
und ohne Absicht, irgendeinen Anschein zu erwecken, dass alle Nebenwirkungen
bei allen Patienten zum Verschwinden gebracht werden können, kann
die Dosiseinheit gemäss
der Erfindung eingesetzt werden, eine verbesserte Wirkung von Mirtazapin
zu bewirken, so wie das Einsetzen einer antidepressiven Wirkung
innerhalb von einer Woche und verminderten Nebenwirkungen, wie die Gewichtszunahme
und die übermässige Sedation
oder Ruhestellung.
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Die
Erfindung wird nun im grösseren
Detail und unter Bezugnahme auf die verschiedenen charakteristischen
Eigenschaften der oben definierten Dosiseinheiten beschrieben.
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Dosiseinheiten
sind körperlich
getrennte Einheiten, die geeignet sind, Einfachdosen für einen
menschlichen Patienten bereitzustellen, wobei jede einen vorbestimmten
Anteil an Wirkstoffmenge umfasst, in diesem Falle 15 bis 45 mg Mirtazapin,
beispielsweise in Tabletten, Pillen, Kapseln und ähnlichem.
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Die
perorale Verabreichung bedeutet, dass die Dosiseinheit über den
Mund des Patienten verabreicht wird, unabhängig davon, in welcher Weise
das Arzneimittel freigesetzt und absorbiert wird.
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Eine
pharmazeutische Formulierung ist eine Verbindung, die einen Wirkstoff
umfasst, entweder selber (in welchem Falle die Formulierung dem
Wirkstoff entspricht) oder im Zusammenspiel mit anderen Komponenten,
die nicht als medizinische Wirkstoffe erkannt werden, sondern lediglich
zum Bereithalten der Wirkstoffe bereitstehen. Solche (inerte) Wirkstoffe
sind üblicherweise
Verdünner,
Füller,
Stabilisatoren und andere Zusatzstoffe.
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Mirtazapin,
was die Verbindung 1,2,3,4,10,14 β-Hexahydro-2-Methylpyrazo[2,1-a]Pyrido
[2,3-c][2] Benzazepin ist, dient dazu, sowohl die Verbindung per
se, beziehungsweise als auch pharmazeutischverträgliche Salze davon einzuschliessen.
Die Verbindung kann entsprechend dem US-Patent Nr. 4,062,848 von
van der Burg hergestellt werden.
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Es
wird wohl angenommen, dass Mirtazapin ein Chiralitäts-Zentrum
aufweist. Die vorliegende Erfindung liefert jedes der einzelnen (R)
und (S) Enantiomere von Mirtazapin und der zugehörigen Salze in einer Form,
die gegenüber
dem anderen Enantiomer im wesentlichen frei ist (d.h. mit einem
enantiomeren Reinheitsgrad von mehr als 95%, und möglicherweise
grösser
als 99%), als auch Mischungen von Enantiomeren in jedem Verhältnis, eine
razemische Mischung einschliessend.
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Der
Begriff der "pharmazeutisch
verträglichen
Arzneistoffträger" ist weithin bekannt
und wird von Fachleuten entsprechend für generell gesagt inerte Materialien
eingesetzt, die eine pharmazeutische Formulierung zusätzlich zu
dem Wirkstoff enthalten kann und die als solche für diesen
Zweck als sicher angesehen werden. Solche Arzneistoffträger umfassen
Träger,
Verdünnungsmittel,
Bindemittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Zersetzungsmittel, Farbagenzien,
Geschmacksagenzien, Stabilisierer und so weiter. Diese Arten von
Inhaltsstoffen sind dem Fachmann wohlbekannt und erfordern keine
weiteren Erläuterungen.
Verschiedene Textbücher
in Bezug auf diese Technik und Gegenstände sind bekannt, beispielsweise
das in englischer Sprache verfasste Buch von Gennaro et al. "Remingtons's Pharmaceutical
Sciences", 18. Band,
Mack Publishing Company, 1990, insbesondere Teil 8: "Pharmaceutical Preparations
and Their Manufacture"),
wobei Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln und Pillen
und ihre jeweiligen Komponenten beschrieben werden. Perorale feste
Dosiseinheiten, mit denen sich die vorliegende Erfindung hauptsächlich beschäftigt, werden
in Kapital 89 beschrieben.
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Eine "Oral sich zersetzende
Dosiseinheit" ist
ein Begriff, der die Art von Dosiseinheit, mit der sich die Erfindung
beschäftigt,
gegenüber üblichen
Tabletten heraushebt. Der Begriff bezieht sich daher auf Dosiseinheiten,
die sich nach peroraler Verabreichung im Mund und/oder im Ösophagus
zersetzen, anders als etwa im Magen oder im gastrointestinalen Bereich.
Dies kann allgemein einer Zersetzungszeit von weniger als 60 Sekunden
zugeordnet werden. Beispiele benutzen Brausetabletten, sich schnell
auflösende
und schnell schmelzende Tabletten und sublinguale Tabletten.
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Zum
Zwecke des klareren Definierens der Formulierung gemäss der Erfindung
wird auf die folgenden drei vollständig unterschiedlichen Kategorien
von festen Dosiseinheiten, die allesamt unterschieden werden können, Bezug
genommen, die alle gemeinsam haben, dass sie ein Medikament durch
den Mund verabreichen:
- a) Dosiseinheiten, die
zu schlucken sind und sich im Magen oder gastro-intestinalen Bereich
zersetzen, um den Wirkstoff hier freizugeben; die Absorption des
Wirkstoffes findet durch den gastro-intestinalen Weg statt; Beispiele
umfassen klassisch komprimierte Tabletten und Granulat gefüllte Kapseln;
- b) oral zersetzende sublinguale oder buccale Dosiseinheiten;
diese können
nicht in effektiver Weise geschluckt oder zerkaut werden, da sie
sich im Mund bei Kontakt mit dem Speichel sehr schnell zerlegen; dann
wird der Wirkstoff lokal in der sublingualen oder mündlichen
Tasche abgegeben; die Absorption des Arzneimittels findet durch
die sublinguale oder buccale Schleimhaut statt, Beispiele umfassen
sublinguale und buccale Tabletten;
- c) orale sich zersetzende Dosiseinheiten, die nicht ganzstückig geschluckt
werden können,
sich aber im Mund spontan oder durch Kauen oder Lutschen zersetzen;
von den zersetzten Partikeln wird der Wirkstoff im Ösophagus
oder in dem Magen freigelassen, worauf eine Absorption über den
gastro-intestinalen Bereich erfolgt; Beispiele sind Brausetabletten
oder Multipartikel-Tabletten, die jeweils mit einem beschichteten
oder anderweitig eingekapselten Arzneimittel versehen sind, oder
wobei das Arzneimittel in inhärenter Weise
nicht durch die Schleimhaut inhärenter
Weise nicht durch die Schleimhaut absorbiert wird.
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Gemäss der Erfindung
sind die oral sich zersetzenden Tabletten aus der Kategorie c),
das heisst sie sind solch einer Art, dass das Mirtazapin, zumindest
für den
grösseren
Teil, in derselben Art und Weise absorbiert wird wie über den
normalen peroralen Weg. Im Fall des sublingualen oder des buccalen
Wegs, die eine direkte, mukose Absorption des Wirkstoffes aufweisen,
anstelle über
den hepato-gastro-intestinalen sogenannten First-Pass-Metabolismus,
wird die gelieferte Tablette mit den bestehenden peroralen Tabletten
normalerweise nicht bioäquivalent
sein. Gemäss
der Erfindung wird eine Mirtazapin-Dosisform angegeben, die in fundamentaler
Weise mit den existierenden üblichen
komprimierten Tabletten übereinstimmt,
obwohl mit der oralen Zersetzung unerwartete Verbesserungen verbunden
sind.
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Oral
sich zersetzende pharmazeutische Formulierungen sind an sich dem
Fachmann bekannt. Es wird hierbei Referenz genommen auf beispielsweise
die Veröffentlichungen
der
EP 636 364 ,
EP 737 473 ,
US 5,178,878 ,
US 6,024,981 und
US 5,464,632 . Alle diese Offenbarungen
beziehen sich auf eine Formulierung der Partikel des Wirkstoffes,
wobei die Partikel in solch einer Weise zusammengehalten werden,
um bei oraler Verabreichung rasch zersetzt werden zu können. In
der
EP 636 364 wird die
Zerlegung durch ein sich im Wasser zersetzendes, komprimiertes Kohlenhydrat
und einem Binder gebracht. In der
US
5,178,878 bildet die beschriebene pharmazeutische Dosiseinheit
eingelagerte Mikropartikel, die in einer Tablette mit einem einen Brauseeffekt
zeigenden Zersetzungsagens vorliegen. Wenn die Tablette oral eingenommen
wird, wird das einen Brauseeffekt zeigende Zersetzungsagens bei
der raschen Zersetzung der Tablette helfen und das Freisetzen der
Mikropartikel und das Schlucken der Mikropartikel gestatten, bevor
der pharmazeutische Wirkstoff von den Mikropartikel losgelassen
wird. In der
US 5,464,632 ist
eine weitere sich rasch zersetzende Multipartikel umfassende Tablette
beschrieben. Sie enthält
eine Arzneistoffträgermischung,
die geeignet ist, um eine Zersetzungsrate in solch einer Weise zu
erreichen, dass sich die Tablette im Mund in weniger als 60 Sekunden zersetzt,
wohingegen der Wirkstoff in Gestalt von beschichteten Mikrokristallen
und Mikrogranulaten vorliegt. Eine weitere pharmazeutische Formulierung,
die als oral zersetzende Formulierung in der vorliegenden Erfindung
eingesetzt werden könnte,
ist in der
US 5,225,197 beschrieben.
Dies ist eine kaubare Tablette mit einem in der kaubaren Masse eingebrachten
Medikament, welches mit einem Brausepaar, wie Zitronensäure-Natrium-Bikarbonat,
versehen ist.
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Die
Mittel, die im wesentlichen verhindern, dass Mirtazapin oral abgegeben
wird, haben eine Funktion, um zu verhindern, dass Mirtazapin, wie
im Falle einer sublingualen oder buccalen Formulierung absorbiert wird.
Obwohl in der Theorie beispielsweise ein Salz von Mirtazapin so
ausgestaltet sein könnte,
dass orale Absorption verhindert werden kann, verbleibt die Verbindung
selbst gemäss
der vorliegenden Erfindung unverändert,
und die Mittel, um die orale Freigabe zu verhindern, schirmen Mirtazapin
tatsächlich
ab, bis es herunter geschluckt worden ist. Solche Mittel sind nicht
nur aus Veröffentlichungen
hinsichtlich oral sich zersetzenden Dosiseinheiten bekannt, sondern
auch aus Veröffentlichungen über Verbindungen
zur verlängerten
Abgabe, wie aus der
EP 313 328 .
Das geeignete Mittel ist eine Beschichtung auf dem Wirkstoff, welche
von solch einem Typ ist, dass sie im Mund intakt bleibt, um sich
dann aufzulösen
und zu zersetzen (oder sich in anderer Art zu öffnen), um den Wirkstoff, wenn
erwünscht,
freizusetzen. Ob wohl tatsächlich
verlängerten
Freigabe-Beschichtungen nicht in Bezug auf die gewünschte Bioäquivalenz
der Dosiseinheiten gemäss
der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, in Bezug auf übliche Tabletten,
wird der Fachmann fähig
sein, ohne ungebührliche
Versuche, solche Beschichtungen mit Mirtazapin auszutesten und die
erforderliche Freigabezeit im Magen durch das Mittel eines einfachen
Auflösungstests
in saurer Umgebung festzustellen. Solche Tests sind in der oben erwähnten Gennaro-Druckschrift
im Kapitel 31 beschrieben.
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Geeignete
Beschichtungen für
den Wirkstoff sind unter anderem in den oben genannten Veröffentlichungen
für oral
zersetzende Dosiseinheiten beschrieben,
EP 636 364 ,
US 5,178,878 und
US 5,464,632 . So liefert die
EP 636 364 mehrere geschmacksmaskierende
Verbindungen, die als Beschichtungen gut geeignet sind, um die orale
Freisetzung von Mirtazipin zu verhindern. Es wird auf die Verfahren
und Materialen Bezug genommen, die in der
EP 636 364 beschrieben sind, anstatt
diese hier in der vollen Offenbarung zu wiederholen. Diese Beschichtungen
können
gemischt werden, wie es dort ausführlich beschrieben worden ist.
Es ist bevorzugt, eine Beschichtung aus einem einzigen Material
herzustellen, welches gemäss
der EP '364 Hydroxy-Propyl-Zellulose, Hydroxy-Äthyl-Zellulose,
Eudragit
® E100
(Methylaminoäthyl-Methacrylat
und neutrale Methacrylsäureester,
die von Rohm Pharma GmbH erhältlich
sind), oder Hydroxy-Propyl-Methyl-Zellulose. In der
US 5,178,878 werden ähnliche
Schutzmaterialen beschrieben, die andere Eudragit
®-Materialen
umfassen.
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Es
ist festzuhalten, dass die Dosiseinheiten der Erfindung nicht einen
ungewünschten
hohen Anteil an Säure
haben müssen,
die notwendig wäre,
falls bei Kontakt mit dem Speichel ein pH-Wert von 2 bis 3.5 zu erreichen wäre. Im wesentlichen
ist in der oralen Lösung
oder Suspension der PCT/EP 99/02277 der niedrige PH-Wert erforderlich,
um einen lokalen Anästhesieeffekt
zu verhindern. Gemäss
der vorliegenden Erfindung kann das Mittel, welches Mirtazapin davon
abhält,
oral freigegeben zu werden, zur gleichen Zeit als Geschmacksmaskierung
arbeiten und auch als Maske für
einen lokalen Anästhesieeffekt.
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Im
Hinblick auf die alkalische Natur von Mirtazapin ist die Verbindung
in erstaunlicher Weise geeignet gefunden worden, um eine polymerische
Beschichtung zu liefern, die im neutralen, leicht alkalischen Bereich eines
pH-Wertes von 7,4, der im Mund gefunden wird, eine geschlossene
Struktur aufweist, und die im hoch sauren Bereich des Magens eine
offenere Struktur aufweist, und damit Mirtazapin in der wesentlichen
selben Art und Weise wie übliche
Tabletten freisetzt. Solche Polymere, bei denen angenommen wird,
dass sie ihre Wirkung durch einen Aufbauwechsel unter Abhängigkeit
des pH-Wertes ausüben,
sind dem Fachmann bekannt. Das oben genannte Eudragit® E100
ist dabei bevorzugt.
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Wie
oben erwähnt
umfassen oral sich zersetzende Dosiseinheiten häufig kleine Partikel, Mikropartikel oder
anderes partikelähnliches
Material. Solche Partikel können
den Wirkstoff umfassen. In diesem Fall kann das Partikel selbst
die orale Freisetzung des in ihm enthaltenen Mirtazapin verhindern.
Alternativ, was im Fall von Mirtazapin bevorzugt ist, wird der Wirkstoff
auf solche kleinen Partikel beschichtet. Es ist weiterhin bevorzugt,
dass die kleinen Partikel sogenannte Nonpareils sind, die im Stand
der Technik als hoch gleichförmige Zuckerpartikel
bekannt sind, die eine sphärische
(Ball ähnliche)
Form aufweisen. Es ist im Stand der Technik bekannt, solche Nonpareil-Elemente
zur Beschichtung von Arzneimittel einzusetzen. Wie oben beschrieben
ist Mirtazapin selbst bevorzugt mit einem Polymer beschichtet, wie
Eudragit® E100.
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Zusammengefasst
ist die orale Dosiseinheit gemäss
der Erfindung eine neue Kombination des Antidepressivums Mirtazapin
in einer Dosiseinheit des oral sich zersetzenden Typs. Die Dosiseinheit,
die sich bei oraler Verabreichung rasch zersetzt, ist die bioäquivalent
mit üblichen
Tabletten, kann aber zu Vorteilen in Bezug auf Nebenwirkungen und
dem Einsetzen der Wirkung führen.
Es ist festzuhalten, dass das Auslösen der antidepressiven Wirkung
normalerweise nicht mit der Zersetzungszeit verbunden ist, da diese
Auslösezeit, wenn
eine Tablette täglich
gegeben wurde, früher
in der Anzahl von Wochen betrachtet worden ist. Die antidepressive
Wirkung kann in verschiedenen Weisen festgestellt werden, hauptsächlich durch
die Hamilton Depression Rating Scale, die Clinical Global Impression
Scale, und/oder die Montgomery Asberg Depression Rating Scale.
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Die
Erfindung liegt auch im Einsatz von Mirtazapin für die Herstellung eines Medikamentes
in der Behandlung einer Depression, wobei das Medikament eine Dosiseinheit
des oben genannten oral sich zersetzenden Typs ist und wobei Mirtazapin
im wesentlichen gehindert wird, sich oral freizusetzen. Die Erfindung
betrifft weiterhin ein Verfahren der Behandlung, welche eine Verabreichung
an einen menschlichen Patienten umfasst, der eine solche Behandlung
notwendig hat, von mindestens einer Dosiseinheit des oben genannten
oral sich zersetzenden Typs, und wobei Mirtazapin im wesentlichen
an der oralen Freisetzung verhindert wird. In allen Fällen ist
es bevorzugt, dass Mirtazapin in mehr als 90% der Fälle oral
nicht freigesetzt wird und noch bevorzugter überhaupt nicht freigesetzt
wird. Die Dosiseinheit, auf die hier bezug genommen wird, umfasst
vorzugsweise Mirtazapin, welches mit einer Beschichtung versehen
ist, wie dies oben beschrieben worden ist.
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Die
Erfindung wird ferner unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele
beschrieben.
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Beispiel 1
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Oral
sich zersetzende Tabletten enthalten jeweils 30 mg Mirtazapin, und
sind mit den folgenden Arzneistoffträgern zubereitet worden: Mannitol,
Crospovidon, Natrium-Bicarbonat, Zitronensäure, mikrokristalline Zellulose,
Aspartam, Magnesiumstearat, Geschmacksstoff, Nonpareils (inerte
Zuckerkerne), Providon, Hydroxypropyl-Methyl-Zellulose, Eudragit
E100. Die Nonpareils sind in üblicher
Weise mit einer beschichtenden Schicht aus Mirtazapin versehen.
Diese mit Mirtazapin beschichteten Partikel sind dann mit einer
Schicht von Eudragit E100 in einer Weise beschichtet, wie sie in
der
EP 636 364 beschrieben
ist. Die sich ergebenden beschichteten Partikel werden in der Folge
mit den verbliebenen Arzneistoffträgern in einer brausenden Formulierung
in Übereinstimmung
mit Beispiel I der
US 5,178,878 eingebunden.
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Beispiel 2
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Der
Test der Bioäquivalenz
der sich oral zersetzenden Mirtazapin Tablette gemäss Beispiel
1 geschieht im Vergleich zu einer vermarkteten Tablette mit derselben
Menge Mirtazapin (30 mg), welche unter dem Markennamen Remeron® verkauft
wird; nach einer einzigen oralen Verabreichung unter Fastenbedingungen.
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- Methode: offen, zufallsverteilt, zwei Behandlungen, zwei
Perioden, zwei Abfolgen kreuzweiser Versuch.
- Anzahl der Teilnehmer: 40 Patienten sind betrachtet worden (20
Männer
und 20 Frauen), die alle den Versuch vollständig abgeschlossen haben. 40
Patienten haben alle zwei Behandlungen durchgeführt.
- Behandlung T (Test): Einzelne orale Dosis von einer Tablette nach
Beispiel I unter Fastenbedingungen. Mit der Tablette ist kein Wasser
verabreicht worden.
- Behandlung R (Referenz): Einzelne orale Dosis einer Tablette
Remeron® (mit
30 mg Mirtazapin) unter Fastenbedingungen, gefolgt von 200 ml nicht
kohlesäurehaltigem
Wasser.
- Dauer der Behandlung: zwei einzelne Dosisverabreichungen, getrennt
von einer Wash-Out-Phase von mindestens zwei Wochen. Pharmacokinese:
Blutproben zur Bestimmung von Mirtazapin-Konzentrationen wurden vor Verabreichung,
15, 30, 45, 60 und 90 Minuten nach und 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16,
24, 36, 48, 72 und 96 Stunden nach der Mirtazapin-Verabreichung
genommen. Aus den individuellen Plasmakonzentration-Zeit-Kurven
sind folgende Parameter abgeleitet worden Cmax,
tmax, AUC0-tlast,
t1/2, λz, und AUC0-∞.
Von den primären
Parameter Cmax, AUC0-tlast und
AUC0-∞ sind
parametrische Punktschätzungen
des wahren Verhältnisses "Test/Referenz" mit 90% Richtigkeitsintervallen
(multiplikatives Modell) abgeleitet von der Analyse der Varianz
berechnet worden. Die Parameter sind als bioäquivalent angesehen worden,
falls das 90% Erwartungsintervall vollständig innerhalb des Akzeptanzbereiches
(0.80–1.25)
gelegen ist. Für
tmax sind klassische Hypothesetests unter
Einsatz von ANOVA auf die Ränge
durchgeführt
worden.
- Ergebnisse: Siehe Tabelle 1
- Schlussfolgerung: Die Referenzformulierung und die Testformulierung
sind bioäquivalent
in Bezug auf die maximale Konzentration, den Bereich unter der Kurve
von null bis zu der Zeit der zuletzt messbaren Konzentration und
den Bereich unter der Kurve von der Zeit null bis zum Zeitpunkt
unendlich.
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Beispiel 3
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Test
des Einsetzens der antidepressiven Aktivität, wie auch des Körpergewichts,
der sexuellen Funktion und anderer Wirkungen, die mit Mirtazapin
verbunden sind, als Ergebnis der Ver abreichung einer Dosiseinheit
gemäss
der Erfindung für
menschliche Patienten mit einer wesentlichen depressiven Krankheit
(gemäss
dem DSM-IV Kriterium). Patienten sind dahingehend untersucht worden,
ob eine antidepressive Aktivität innerhalb
der ersten und zweiten Behandlungswoche eingetreten ist. Weitere
Studien sind zweiwöchentlich durchgeführt worden.
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Tabelle
1 Ergebnisse der Bioäquivalenz
Tests
