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Verfahren zur Darstellung von Barbitursäuren mit einer oder mehreren
Alkinylgruppen Seit der Entdeckung der Diäthylbarbitursätire durch Emil Fischer
hat man oft und teilweise mit Erfolg in die Fünf-Stellung des Barbitursäureringes
Alkyl- oder Aralkylgruppen eingeführt. So hat man die Äthylgruppen teilweise durch
die Phenyl- und Cyclohexylgruppe, teilweise durch höhere Alkylgruppen ersetzt. In
den letzten Jahren hat man gut wirkende Barbitursäuren dargestellt, in denen eine
Alkylgruppe und eine Alkenylgruppe vorhanden ist, z. B. die Isopropylallylbarbitursäure
und Isopropylbrornpropenylbarbitursäure. Trotz der zahlreichen Arbeiten auf diesem
Gebiete sind Schlafmittel, die ein Alkyl mit einer dreifachen Bindung aufweisen,
bisher nicht bekannt geworden. Der Grund ist vermutlich der, daß man bei der Einführung
eines Radikals mit dreifacher Bindung mit Hilfe der Ester von Alkinolen, wie beispielsweise
Propargylbromid und anderer, bei der bekannten Reaktionsfähigkeit derartiger Körper
unerwünschte Nebenreaktionen befürchtete, dann aber auch, weil man infolge der bekannten
Giftigkeit zahlreicher Körper mit dreifacher Bindung (siehe 0 s w a
1 d, Chemische Konstitution und phartnakologische Wirkung, 1924,
S. 83, und Fränkel, Arzneimittelsyntliese, 5.Auflage, S.117) sich von Synthesen
derartiger Verbindungen abschrecken ließ. Demgegenüber wurde nun die Beobachtung
gemacht, daß man zu ausgezeichneten schlafmachenden Verbindungen gelangt, wenn man
in den für die Gewinnung von Barbitursäuren gebräuchlichen Alkylierungsmethoden
ganz oder teilweise Ester der Alkinole verwendet. Geht man z. B. von Monoalkylmalonester
aus, so erhält man Alkylalkinylmalonester, die sich mit Harnstoff und Alkylaten
in die entsprechenden Barbitursäureverbindungen überführen lassen. Zu den gleichen
Substanzen gelangt man durch Einwirkung der erwähnten Ester auf die Salze der bereits
monosubstituierten Barbitursäuren. Es lassen sich nach diesem Verfahren auch Verbindungen
mit einer Alkenyl- und einer Alkinylgruppe darstellen.
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Wie eine eingehende physiologische Untersuchung ergeben hat, stellen
die neuen Verbindungen Schlafmittel von ausgezeichneter Wirkungsstärke dar. Außerdem
sind die neuenVerbindungen in qualitativer Beziehung den bekannten Barbitursäureabkömmlingen
überlegen. Nach Renner, Schlafmitteltherapie 1925, zeigen die üblichen Schlafmittel
eine ausgeprägte Blutdrucksenkung, die unter Umständen zu bedrohlichen Erscheinungen
Anlaß geben kann. Bei den Körpern unserer Erfindung tritt nun diese Blutdrucksenkung,
auch bei größeren Dosen,
stark zurück. Dieser Befund und die Feststellung,
daß die Mittel keine nachteilige Wirkung auf Atmung und Kreislauf ausüben, war nicht
vorauszusehen. Die klinische Untersuchung hat denn auch die am Tier gewonnenen günstigen
Beobachtungen vollauf bestätigt. Der Schlaf setzt sehr bald ein, ohne die geringsten
Symptome, die auf Intoxikationen schließen lassen könnten, zu zeigen. Mattigkeit,
Benommenheit oder sonstige üble Nachwirkungen sind nicht beobachtet worden. Infolge
der Unschädlichkeit bezüglich des Blutdruckes eignen sich die Verbindungen auch
besonders für die Dauernarkose bei Schizophrenen und die Erzeugung des Dämmerschlafes
bei Gebärenden. B e i s p i e 1 e 1. 17 g Isopropylbarbitursäure
werden in 11,3 9 konzentrierter Natronlauge von 35'/" Gehalt und 6o9 5o'/,igem
Alkohol gelöst, darauf werden L2 9 3-Brompropin-(i) zugefügt und das Ganze
5 Stunden gekocht. Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand
mit Wasser versetzt. Die ausgeschiedene Isopropylpropargylbarbitursäure wird abgesaugt,
gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 165', ist
leicht löslich in Äther, Alkohol und heißem Wasser und entfärbt Permanganat augenblicklich.
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Geht man von dem bromwasserstoffsauren Ester des Butin-2-ols aus (siehe
Ber. 51 119181 S. 383), den man aus Butinol mit Bromwasserstoffsäure erhält,
so erhält man nach dem gleichen Verfahren die Isopropylrnethylpropargylbarbitursäure.
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:2. 419 Isopropylbarbitursäure werden in der berechneten Menge
5'1"iger Natronlauge gelöst und 399 Isopropenylpropargylbromid in 16o cem
Alkohol zugesetzt. Man läßt io Stunden bei Zimmerternperatur stehen und erwärmt
dann io Stunden auf 50'. Nach dem Abdestillieren des Alkohols im Vakuum hinterbleibt
die Isopropenylpropargylisopropylbarbitursäure als fester Kuchen. Nach dem Umlösen
aus Alkohol zeigt sie den F. 157'. Sie löst sich leicht in Alkalien, in Äther und
Alkohol, schwer in Wasser.
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Das Isopropenylpropargylbromid wurde auf folgendem Wege hergestellt:
Zu einer Grignardlösung von 4o g Magne-SiUM, 210 g Bromäthyl und 5oo
ccm Äther läßt man unter Eiskühlung 120 g Isopropenylacetylen (gewonnen aus
Methylbutinol durch Wasserabspaltung) in go ccm Äther zutropfen. Nach -.2 Stunden
wird das Kühlmittel entfernt, 6 Stunden bei Zimmertemperatur und zuletzt
i Stunde unter Rückfluß gerührt. Man kühlt nun wieder stark ab und leitet unter
Rühren und Rückfluß in die ätherische Lösung des Isopropenylpropargylmagnesiumbromids
Formaldehyd ein, der aus 85 g völlig trockenem Paraformaldehyd durch Erhitzen
gewonnen wird. Nach dem Zersetzen mit Wasser und Ansäuern mit verdünnter Schwefelsäure
wird die ätherische Schicht abgetrennt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach
dem Abdestillieren des Äthers siedet der Isopropenylpropargylalkohol bei ii mm bei
68 bis 69'. 30 g des so gewonnenen Alkohols werden mit roo
g
Methylenchlorid versetzt und unter Rühren und starkem Kühlen 28,2
g Phosphortribromid eingetropft. Nach 2 Stunden wird mit Eiswasser geschüttelt
und nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids das Isopropenylpropargylbromid
vom Kp. 65 bis 67'
bei 2o mm gewonnen.
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3. Eine Lösung von 198 g Diäthylmethinbarbitursäure
in Alkohol wird mit 23 9 Natrium, in Alkohol gelöst, zum Natriumsalz
verarbeitet. Dann werden iig g Propargylbromid zugegeben und das Ganze ungefähr
8 Stunden im geschlossenen Gefäß auf i2o' erhitzt.
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Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand mit kaltem
Wasser gewaschen und wiederholt aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. F. 175
bis 178'. Die Verbindung löst sich leicht in Alkohol und Äther, schwer in
Wasser.
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Die als Ausgangsstoff verwendete Diäthylmethinbarbitursäure kann folgendermaßen
gewonnen werden: 16o g Malonsäurediäthylester, :230 ccm Alkohol,
:23 9 Natrium und 151 g Diäthylmethinbrornid werden unter Rückfluß
gekocht, bis die Flüssigkeit neutral reagiert. Das Reaktionsprodukt wird in bekannter
Weise zum Diäthylmethinrnalonester (Kp, 114 bis 116') aufgearbeitet.
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65 g Diäthylrnethinni alonester, 21 g Natrium,
250 ccm Methylalkohol und 26 g Harnstoff werden 4 Stunden lang unter
Rückfluß gekocht. Dann wird das abgeschiedene diäthylmethinbarbitursaure Natrium
abgesaugt, in Wasser gelöst und die Säure mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Aus
der methylalkoholischen Lauge kann man noch den Rest gewinnen. Ausbeute 54
g Diäthylmethinbarbitursäure vom F. 193'.
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4. :2,5 g n-Propylbarbitursäure, 1,7 9
350/,ige Natronlauge,
9 9 5o0/,iger Alkohol und iß g Propargylbromid werden 5 Stunden
lang unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt entsprechend Beispiel i. Die
erhaltene n-Propylpropargylbarbitursäure wird aus 5o0/,igem Alkohol umgelöst und
schmiltzt bei 155'.
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5. 2,3,6 g Dipropargylmalonester werden mit einer Lösung von
4,6 g Natrium, 8o ccm Methylalkohol und 7 g Harnstoff 5 Stunden
unter
Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird dann abdestilliert, der Rückstand mit wenig Wasser
aufgenommen und die Dipropargylbarbitursäure mit verdünnter Salzsäure ausgefällt.
Nach dem Umlösen aus Wasser schmilzt die Dipropargylbarbitursäure bei 188'.
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Der angewendete Dipropargylmalonester wird auf folgende Weise dargestellt:
Zu einer Lösung von 9,2 g Natrium in 2oo ccm absolutem Alkohol und
32 g Malonsäurediäthylester läßt man unter Kühlung 48 g Propargylbromid
eintropfen und kocht noch '/., Stunde -unter Rückfluß. Nach dem Aufarbeiten erhält
man 48 g Dipropargylmalonester, der, aus Hexahydrobenzol umgelöst, den F.
45,5' zeigt.