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Gebiet der Erfindung
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Die gegenwärtige Erfindung bezieht sich
auf die Verwendung von 4-Aminopyridin (4-AP) in der Behandlung von
Nervenleiden. Insbesondere bezieht sie sich auf die Verwendung von
4-Aminopyridin bei Patienten mit Verletzungen des Rückenmarks,
zur Verbesserung der motorischen Steuerung und der sensorischen
Fähigkeiten,
sowie zur Linderung chronischer Schmerzen und spastischer Zustände.
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Hintergrund
der Erfindung
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Neurologische Defizite, die aus traumatischen
Verletzungen des Rückenmarks
entstanden sind, werden herkömmlich
der Durchtrennung von Axonen in Bahnen der weißen Substanz zugeschrieben,
die normalerweise die Wechselwirkung zwischen Bereichen der Neuraxis
oberhalb und unterhalb des Ortes der direkten Schädigung vermittelt.
Klinische Pathologiestudien von Verletzungen des Rückenmarks
bestätigen,
dass ein extensiver Verlust von weißer Substanz auftritt, obgleich
die stärkste
Schädigung
gewöhnlich
in der zentralen grauen Substanz vorliegt (Kakulas und Bedbrook,
1969; Jellinger, 1976; Kakulas, 1984). Eine vollständige Durchtrennung
des Rückenmarks
ist relativ selten, aber in welchem Umfang Axone überleben
wird gewöhnlich nicht
einmal in der kleinen Minderheit der Fälle bestimmt, in denen eine
Postmortem-Untersuchung durchgeführt
wird. Es ist jedoch wichtig, wie weitgehend die Verletzung ist,
denn ein Leitungsversagen in etwaigen überlebenden Bahnen kann zu
Verlusten in den sensorischen und motorischen Funktionen beitragen.
Experimentelle Studien an Tieren (zum Beispiel Eidelberg und andere,
1977; Eidelberg et al., 1981a; Eidelberg et al., 1981b; Blight,
1983a; Blight und DeCrescito, 1986; Bresnahan et al., 1987; Noble
und Wrathall, 1989; Blight 1991) und sehr wenige klinische Beobachtungen
(Noordenbos und Wall, 1976) haben gezeigt, dass komplexe neurologische
Funktionen durch einen kleinen Anteil an überlebenden axonalen Bahnen
vermittelt werden können.
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Elektrophysiologische Aufzeichnungen
von isoliertem Rückenmark
haben ein chronisches Versagen der Leitung des Aktionspotentials
in überlebenden
Axonen mit Markscheidensubstanz nach einer Verletzung durch stumpfe
Quetschung gezeigt (Blight, 1983b). Diese Leitungsblockade kann
auf der Ebene einzelner Nervenfasern unter Verwendung des Pharmazeutikums
4-Aminopyridin (4-AP)
teilweise überwunden
werden (Blight, 1989). Eine intravenöse Injektion dieser Verbindung
bei Tieren mit natürlich
entstandenen oder im Versuch erzeugten Verletzungen des Rückenmarks
führt zu
einer signifikanten Verbesserung in den elektrophysiologischen Funktionen
(Blight und Gruner, 1987) und in der Verhaltensfunktion (Blight
et al., 1991). Eine Anfangsstudie an Patienten mit Verletzungen
des Rückenmarks
wurde von Dr. Keith Hayes organisiert und gab Hinweise auf ein Potential
für einen
mäßigen therapeutischen
Nutzen, hauptsächlich
auf der elektrophysiologischen Ebene, verbunden mit dem Fehlen schwerer
Nebenwirkungen (Hayes et al., 1991, zur Veröffentlichung eingereicht).
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Zusammenfassung
der Erfindung
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In Übereinstimmung mit der gegenwärtigen Erfindung
wurde ein klinischer Versuch zur Untersuchung des potentiellen funktionellen
Nutzens von 4-AP bei Patienten mit chronischer Verletzung des Rückenmarks durchgeführt in einer
Versuchsanordnung mit Placebo-Kontrolle im doppelten Blindversuch
mit Crossover, um mögliche
Einflüsse
der Patientenerwartung zu berücksichtigen
und Beobachtungs-Verzerrungen möglichst
gering zu halten. Ein breiter Bereich von Verletzungsarten wurde
untersucht, auf Grundlage der Erwartung, dass diese Annäherung an
die Behandlung des Leitungsversagens in ihrer Wirksamkeit mit Unterschieden
in der Schwere und Verteilung der Rückenmarksschädigung variieren
würde.
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Die Ergebnisse dieser Studie haben
gezeigt, dass 4-Aminopyridin nützlich
ist, indem es die motorische Steuerung und die sensorischen Fähigkeiten
von Patienten mit Verletzungen des Rückenmarks verbessert. Überraschender
Weise hat sich ferner herausgestellt, dass 4-Aminopyridin bei bestimmten
Patienten auch chronische Schmerzen lindert und spastische Erscheinungen
vermindert. Der letztere Effekt war auf Grund der bekannten Eigenschaften
von 4-Aminopyridin unerwartet. Dementsprechend sieht die gegenwärtige Erfindung in
der Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von Schmerzen
und spastischen Erscheinungen, die auf Verletzungen des Rückenmarks
zurückzuführen sind,
die Verwendung von 4-Aminopyridin vor.
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Beschreibung
der Zeichnungen
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1 zeigt
graphische Darstellungen von Änderungen
des Plasmaspiegels von 4-AP im Zeitverlauf bei allen Probanden in
steigender Reihenfolge der Gesamtdosis. Die meisten Probanden wiesen
ein gewisses Oszillieren des gemessenen Pharmazeutikumspiegels auf,
was vielleicht auf einen enterosystemischen Kreislauf hinweist.
Der Zeitraum der 4-AP-Infusion wird durch die durchgehende Linie
angedeutet.
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2 ist
eine Streuwertdarstellung zur Veranschaulichung der Korrelation
zwischen der verabreichten Gesamtdosis an 4-Aminopyridin (in mg/kg)
und dem gemessenen Spitzenwert des Plasmaspiegels. Das beobachtete
Verhältnis
(Regression nach der Methode der kleinsten Quadrate) ist so, dass
mit der Zuführung
der Infusion von je 1 mg/kg über
einen Zeitraum von annähernd
2 Stunden jeweils ein Spitzenwert des Plasmaspiegels von 0,27 mg/Liter
erreicht wurde.
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3 ist
eine graphische Darstellung des Plasmaspiegels von 4-AP, aufgezeichnet
für zwei
Probanden (EB, GCh) nach der zweiten Verabreichung von 4-AP ohne
Blindprobe. Der Plasmaspiegel lag nach 48 Stunden bei beiden Patienten
jeweils unter der Messgrenze (3ng/ml).
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4 zeigt
Histogramme zur Veranschaulichung der Änderungsreihe in der neurologischen
Bewertung der Nadelstichempfindung bei den zwei Probanden (GCh und
EB), die sich einem zweiten Versuch unterzogen. Die durchschnittlichen
Zählpunkte
für die
linke und rechte Seite sind für
die getesteten Dermatome zwischen C5 und S1 dargestellt. Die maximale
Verbesserung in den sensorischen Zählwerten für beide Probanden war 24 Stunden
nach Infusion des Pharmazeutikums erreicht. Der nach 72 Stunden
untersuchte Patient (GCh) hatte vollständig den Stand vor der Infusion
wieder erreicht.
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5 zeigt
Histogramme zur Veranschaulichung der Änderungsreihe in den motorischen
Zählwerten für die getesteten
Muskeln auf beiden Körperseiten
von einem der Probanden (EB), der sich zu einer zweiten Infusion
mit 4-AP eingefunden hatte. Wie bei der sensorischen Untersuchung
(4) wurden erhöhte Zählwerte
noch 24 Stunden nach der Infusion erhalten, obwohl die maximale
Verbesserung in diesem Fall bereits nach 2 Stunden erreicht zu sein
schien.
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Ausführliche Beschreibung einer
bevorzugten Ausführungsform
eines Präparates
von 4-Aminopyridin (4-AP)
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Das Pharmazeutikum wurde als gereinigtes
Pulver von der Regis Chemical Company (Morton Grove, Illinois) bezogen
und als Injektionslösung
zubereitet unter Verwendung einer 0,9%igen salzhaltigen Trägerlösung von
der Apotheke des St. Josephs Hospitals (Uges und Huizinga, 1981).
Die Apotheke war ferner verantwortlich für die Prüfung der pyrogenen Wirkung,
für die
Randomisierung der Reihenfolge, in der den verschiedenen Patienten
Pharmazeutikum und Trägersubstanz
verabreicht wurden und für
die Erstellung einer Skala der stufenweisen Dosierungserhöhung im
Laufe der Studie. Die 4-AP für
die ersten beiden Patienten wurde in einer Konzentration von 3 mg/ml
zubereitet und für
nachfolgende Patienten wurde die Konzentration auf 4 und 5 mg/ml
erhöht
(siehe Tabelle 1). Das Pharmazeutikum wurde ferner vor der Verabreichung
um einen Faktor 5 ½ in
einer Dextrose-Salzlösung
verdünnt
und intravenös
mit einer Geschwindigkeit von 150 ml/h in Form einer Dauerinfusion
mit einer peristaltischen Infusionspumpe zugeführt. Die Zuführungsgeschwindigkeit des
Pharmazeutikums erhöhte
sich von 9 mg/h bei den ersten beiden Patienten auf 15 mg/h bei
den letzten vier Patienten. Die vorgesehene Gesamtdosis lag im Bereich
von 18 bis 30 mg. Die Kontroll-Lösung
mit der Trägersubstanz
war von der Lösung
mit dem Pharmazeutikum nicht zu unterscheiden und ihre Verabreichung erfolgte
in der gleichen Weise.
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Probanden
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Die acht Patienten, die an der Studie
teilnahmen, waren so ausgewählt,
dass sich ein Bereich von Rückenmarksverletzungen
ergab, einschließlich
von Fällen
mit Quadriplegie, Quadriparesis, Paraplegia und Paraparese. In der
Patientenauswahl waren die Hauptkriterien für einen Ausschluss: Anzeichen
von Geistesschwäche;
ansteckende Krankheiten; frühere
Kopfverletzungen oder Hirnschäden;
Hintergrund von epileptischen Anfällen oder eine niedrige Schwelle
für Anfälle; Anomalien
von Herz- und Gefäßsystem,
Verdauungsapparat, Nieren oder Atmungssystem; bekannte Allergie
gegen pyridinhaltige Verbindungen; sowie Schwangerschaft. Es waren
fünf männliche
und drei weibliche Patienten beteiligt im Alter von 18 bis 65 Jahren.
Es handelte sich jeweils um chronische Fälle, bei denen die Verletzung
1,5 bis 10 Jahre zurücklag.
Darunter waren sieben traumatische Verletzungen und ein Fall einer
Querschnittsmyelitis unbekannten Ursprungs. Eine ausführlichere
Beschreibung der Krankengeschichte der Patienten und der zugehörigen Dosierung
des Pharmazeutikums ist der Tabelle 1 zu entnehmen.
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Alle Probanden, bis auf zwei (HT,
GCh), nahmen Medikamente gegen Schmerzen und spastische Erscheinungen
ein. Für
die Dauer der Behandlung im Rahmen der Studie und ihrer Auswertung
und mit einem angemessenen Auswaschzeitraum vor Beginn der Studie
mussten alle teilnehmenden Patienten ihre reguläre Medikamentenbehandlung aussetzen.
Die Studie er folgte mit Genehmigung des Institutional Committee
on the Use of Human Subjects und des Health Protection Board of
Canada. Alle Probanden wurden über
die potentiellen Risiken der experimentellen Studie informiert und
alle gaben nach der Information ihre Zustimmung.
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Versuchsprotokoll
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Die Versuchsanordnung war die einer
Studie mit Doppel-Blindproben, Placebokontrolle und Crossover, wobei
jedem Patienten in Abständen
von zwei Wochen zu verschiedenen Gelegenheiten das Pharmazeutikum
und eine Kontroll-Lösung
mit der Trägersubstanz
verabreicht wurde. Die Reihenfolge der Gaben war randomisiert. Der
Code für
die statistische Zufallsverteilung wurde unabhängig vom Personal der Apotheke
geführt
und den Forschern erst nach Tabellierung und Analyse der Daten bekanntgegeben.
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Der Ablauf war für jeden Versuch der gleiche.
Der Patient wurde am Vortag im Krankenhaus aufgenommen und früh am Morgen
einer neurologischen Untersuchung mit elektrodiagnostischer Auswertung
unterzogen. Dann wurde mit der Verabreichung des Pharmazeutikums
oder des Placebos über
einen intravenösen
Dauerkatheter begonnen und für
eine Dauer von annähernd
2 Stunden fortgesetzt, wobei in Folgen von 20 Minuten aliquote Anteile
von 1 ml der 4-AP-Lösung
zugeführt
wurden. Der Patient wurde während
des Verfahrens in häufigen
Intervallen durch Encephalogramm überwacht. Blut- und Urinproben wurden über einen zusätzlichen
intravenösen
Katheter, bzw. Harnleiterkatheter entnommen. Die Blutentnahme erfolgte
in Intervallen von 5 Stunden vom Beginn der Zuführung des Pharmazeutikums an
und die Urinproben wurden vor der Infusion und dann 1 und 2 Stunden
nach Beginn der Infusion entnommen. Die Patienten wurden am Ende
des Zeitraums der Zuführung
des Pharmazeutikums erneut einer vollständigen neurologischen Untersuchung durch
den gleichen Arzt unterzogen. Danach wurden die Patienten einer
erneuten Untersuchung mit elektrodiagnostischen Tests unterzogen.
Eine begrenztere neurologische Untersuchung wurde gelegentlich während der
Zuführung
des Pharmazeutikums vorgenommen, um frühzeitige Änderungen festzustellen, ohne
eine signifikante Prüfermüdung zu
verursa chen. Die elektrodiagnostischen Tests wurden 2 Stunden nach
dem Ende der Zuführung
des Pharmazeutikums wiederholt. Patienten, die offensichtliche Anzeichen
einer Wirkung der Behandlung zeigten, wurden über Nacht im Krankenhaus behalten
und am nächsten
Tag untersucht. Der spätere
Kontakt mit den Patienten erfolgte durch Telefoninterview oder als
Ergebnis ihrer Korrespondenz bezüglich
längerfristiger,
mit der Behandlung zusammenhängender Änderungen.
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Zwei der Patienten, die über langanhaltende
Wirkungen des Pharmazeutikums berichteten, wurden nach 4 Monaten
erneut im Krankenhaus aufgenommen, zu einem zweiten Versuch über einen
Zeitraum von 3–4
Tagen ohne Blindproben, einschließlich von täglichen neurologischen Untersuchungen.
Von diesen Patienten wurden ferner täglich Plasmaproben zur Messung
des 4-AP-Gehaltes entnommen.
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Elektrodiagnostische
Tests
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Unmittelbar vor und nach der Infusion
von 4-AP oder Placebo und annähernd
2 Stunden nach Beendigung der Infusion wurden die Patienten mit
einer Reihe von Standardtests der Elektrodiagnose bewertet: Leitung
im Wadenbeinnerv, im hinteren Schienbeinnerv und den Wadennerven,
Elektromyographie des vorderen Schienbeinmuskels und Zwillings-Wadenmuskels
im Ruhezustand und bei maximaler freiwilliger Kontraktion, sowie
somatosensorisch hervorgerufenen Potentialen. Die Patienten wurden
während
der Infusion in Abständen
auch durch Elektroencephalogramm überwacht, um Anzeichen eines
Potentials für
eine Anfallaktivität
zu erkennen.
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Neurologische
Auswertung
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Die Patienten wurden unter Anwendung
einer modifizierten Form der Normen der American Spinal Injury Association
(ASTA), der amerikanischen Gesellschaft für Rückenmarksverletzungen für die neurologische Klassifizierung
von Patienten mit Rückenmarksverletzungen
(1990 revidiert), bewertet. Die Modifizierungen waren hauptsächlich erforderlich
zur Vereinfachung der Untersuchung, um diese an Patienten im Bett
liegend, mit intravenösen
Kathe tern, Elektroden und Harnleiterkathetern, die den Bewegungsbereich
einschränken, durchführen zu
können.
Untersuchungen nach dem Tag der Verabreichung des Pharmazeutikums
wurden auf Basis von Ambulanzbesuchen vorgenommen, an teilweise
bekleideten Probanden und die Auswertung der Dermatome war bisweilen
unvollständig.
Jeder Teil der Untersuchung wurde zur späteren Überprüfung auf Videoband aufgenommen
und an den beiden Körperseiten
wiederholt.
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Die Einstufung der motorischen Fähigkeiten
erfolgte wo immer möglich
nach der ASTA-Skala mit 0–5 Punkten:
0 – fehlt
(vollständige
Lähmung)
1 – Spuren
(fühlbare
oder sichtbare Kontraktion, die wenig oder keine Bewegung um das
Gelenk herum bewirkt)
2 – schwach
(aktive Bewegung über
einen großen
Teil oder den ganzen normalen Bewegungsbereich, wo angebracht unter
Aufhebung der Schwerkraft)
3 – mäßig (aktive Bewegung über den
vollen Bewegungsbereich gegen die Schwerkraft)
4 – gut (aktive
Bewegung gegen Widerstand)
5 – normal.
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Die untersuchten Muskeln schlossen
folgende ein: Deltamuskel, Bizeps, Trizeps, Handgelenksstrecker,
Handgelenksbeuger, Fingergelenkstrecker und – beuger (kombiniert), Hüftgelenksbeuger
(iliopsoas), Hüftgelenksstrecker,
Quadrizeps, Unterschenkelbeuger, Dorsiflexoren der Fußgelenke
(tibialis anterior) und Fußsohlenbeuger
(gastrocnemius, soleus) und Zehenstrecker (langer Großzehenstrecker
extensor hallucis longus). Der erreichbare Gesamtzählwert bei
der vollständigen
motorischen Untersuchung war 130 Punkte.
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Die Einstufung der sensorischen Fähigkeiten
erfolgte auf einer analogen Skala mit 0–4 Punkten:
0 – fehlt
(keine Fähigkeit,
einen Reiz wahrzunehmen)
1 – Spuren (uneinheitliche oder
schwankende Fähigkeit,
einen Reiz wahrzunehmen, mit geringer oder keiner Auflösung der
Beschaffenheit)
2 – leicht
(Fähigkeit,
einen Reiz wahrzunehmen, aber viel schwächer oder von anderer Qualität im Vergleich zu
gleichwertigen nicht betroffenen Bereichen)
3 – mäßig (Fähigkeit,
einen Reiz praktisch in seiner vollen Beschaffenheit, aber verminderter
Intensität
wahrzunehmen)
4 – normal
in Qualität
und Intensität
der Empfindung
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Die sensorischen Reizmodalitäten waren
leichte Berührung,
Nadelstich, Vibration, Gelenkposition und Temperatur. Die auf Berührung und
Nadelstich getesteten Dermatome waren: C5, 6, 7, 8, Th1, Th7–9, L1,
2, 3, 4, 5 und S1, mit einem erreichbaren Gesamtzählwert von
96 Punkten für
jede Modalität.
Die Vibrationsempfindung wurde gewöhnlich beidseitig getested,
an Schulter, Ellbogen, Knie und Fußknöchel. Die Temperaturempfindung
wurde bei geschlossenen Augen des Probanden getestet, durch Anblasen
mit kühler
Luft aus einem Abstand oder Anhauchen mit warmer Luft aus dichter
Nähe auf
dem Handrücken
oder Fußrücken. Das Fühlen der
Gelenkstellung wurde bei geschlossenen Augen des Probanden getestet,
indem man Biege- und Streckbewegungen von Daumen und großer Zehe
vornahm. Der erreichbare Gesamtzählwert
bei der vollständigen
sensorischen Untersuchung war 256 Punkte.
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Die Abschnittsreflexe (Schlag auf
Bizeps, Trizeps, Knie- und Knöchel)
wurden in herkömmlicher
Weise mit einem Reflexhammer ausgewertet und nach einer Skala von
0–4 Punkten
bewertet:
0 – keine
erkennbare Reaktion
1 – schwache
Reaktion
2 – kräftige Reaktion
von normaler Amplitude
3 – Reaktion
mit abnormal großer
Amplitude
4 – Reaktion
mit großer
Amplitude und klonischem Zucken.
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Der erreichbare Gesamtzählwert bei
einem Patienten mit Hyperreflexie und clonus war bei allen getesteten
Muskeln 32 Punkte.
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Messung von 4-AP in Plasma
und Urin
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Blutproben wurden aus einem intravenösen Katheter
im Arm gegenüber
dem Arm, in den das Pharmazeutikum zugeführt wurde, entnommen. Zehn
oder elf solcher Proben wurden in Intervallen von bis zu 5 Stunden
nach Beginn der Zuführung
des Pharmazeutikums entnommen (siehe 1).
Urinproben wurden aus dem Urinkatheterbeutel des Patienten 1 und
2 Stunden nach Beginn der Infusion des Pharmazeutikums entnommen.
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Die Plasma- und Urinproben wurden
bei –80°C gelagert,
bis der 4-AP-Spiegel nach einem an anderer Stelle beschriebenen
Verfahren (Kostka et al., 1992) mittels Flüssigkeitssäulen-Chromatographie analysiert war.
Die Plasma- und Urinproben wurden nach der Schotten-Baumann-Reaktion
benzoyliert, um das 4-AP vor der Flüssig-flüssig-Extraktion in N-Benzoyl-4-AP
(Bz4-AP) umzuwandeln. Als interner Standard wurde Propionyl-procainamid
(PPA) gewählt.
Die so gewonnenen Extrakte wurden chromatographisch ausgewertet
unter Einsatz einer Ultrakügelchen-Octylsäule von
15 cm × 4,6
mm, mit Verwendung einer mobilen Phase, die 12% Acetonitril und
2 g/Liter Tetramethylammoniumperchlorat enthielt, mit Perchlorsäure auf
einen pN-Wert von 3 eingestellt. In der Extraktion wurden 80–85% des
Bz4-AP zurückgewonnen.
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Ergebnisse
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Die Studie wurde nach dem festgelegten
Protokoll durchgeführt,
mit einigen Ausnahmen. Ein Patient (AW) erhielt nur 25 mg 4-AP anstatt
der vorgesehenen Gesamtdosis von 30 mg. Die Infusion wurde in diesem Fall
ausgesetzt wegen Beschwerden im Arm an der Stelle der Infusion und
weil der Patient einen erheblichen Grad an Erregung und Schmerzen
zum Ausdruck brachte. Weitere Komplikationen gab es in diesem Fall
nicht und der Patient war innerhalb von weniger als einer Stunde
nach Aussetzung der Infusion wieder in einem angenehmeren Zustand.
Ein Patient (LJ) der 18 mg 4-AP in 6 Dosie rungen von je 3 mg erhalten
sollte, war am ersten Versuchstag nicht verfügbar und nahm erst teil als
die Dosis auf 5 mg erhöht
worden war. Weil die Apotheke eine kleinere Menge des Materials
für die
Injektion zubereitet hatte, konnte dieser Proband nur 5 Gaben von
je 5 mg erhalten. Ein Patient (RB) war nicht in der Lage, die Aussetzung
seiner normalen Medikamente gegen Schmerzen (Percocet-oxycodon HCl,
Acetaminophen) aufrecht zu erhalten und es wurde ihm erlaubt, seine
Medikamente am Versuchstag wieder einzunehmen.
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Drei Patienten erhielten das Placebo
und fünf
erhielten das 4-AP im ersten Versuch (Tabelle 1). Die Apotheke gab
dem Studienteam die Information zu den Infusionen, ob es sich um
das Pharmazeutikum oder um das Placebo handelte, nicht bekannt,
bis alle Daten, einschließlich
der chemischen Analyse der Blut- und Urinproben, ausgewertet waren,
das war die letzte verfügbar
gemachte Information.+
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4-AP Plasmaspiegel
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Der Zeitverlauf der Änderungen
im 4-AP-Plasmaspiegel bei jedem der Probanden ist in 1 dargestellt. Bei den meisten
Probanden zeigten sich Schwankungen im gemessenen Spiegel des Pharmazeutikums. Der
Spitzenwert im Kreislauf trat kurz vor oder nach dem Ende des Infusionszeitraums
auf. Der aufgezeichnete Spitzenwert des Plasmaspiegels stand in
signifikanter Korrelation mit der Dosis in mg/kg/h, die dem Patienten verabreicht
wurde (2). Alle Probanden
zeigten 2–3
Stunden nach dem Ende der Infusion des Pharmazeutikums nach Entnahme
der letzten Blutprobe einen signifikanten 4-AP-Plasmaspiegel und
es war nicht möglich,
aus diesen Daten einen wahrscheinlichen Zeitverlauf bis zur Eliminierung
des Pharmazeutikums zu extrapolieren. Blutproben wurden von den
beiden Probanden, die sich zu einer zweiten Verabreichung von 4-AP ohne
Blindproben einfanden, an drei Tagen täglich entnommen. Der am Tag
der Infusion und am Tag nach der Infusion aufgezeichnete Plasmaspiegel
ist in 3 dargestellt.
Zwei Tage nach der Zuführung
lag die 4-AP-Konzentration unter der Nachweisbarkeitsgrenze (3 ng/ml).
Der Abfall in der Konzentration des Plasma spiegels des Pharmazeutikums
bei diesen beiden Patienten lässt
darauf schließen,
dass zwei Tage nach der Infusion weniger als 1 % des Spitzenwertes
im Kreislauf vorhanden wäre.
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Negative Nebenwirkungen
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Die am häufigsten festgestellte Nebenwirkung
des Pharmazeutikums waren Beschwerden in dem Arm, in dem die Infusion
des Pharmazeutikums erfolgte. Die Intensität der Beschwerden schwankte
bei verschiedenen Patienten von nicht mehr als was bei einem intravenösen Katheter
normalerweise zu erwarten war (im Vergleich zu dem Katheter am anderen
Arm für
die Entnahme der Blutproben), bis zu Schmerzen und einem brennenden
Schmerz, der so intensiv war, dass bei einem Patienten die Zuführung des
Pharmazeutikums ausgesetzt werden musste. Drei der Probanden (HT,
GCu, GCh) berichteten über
keine ungewöhnlichen
Empfindungen im Arm oder andere negative Nebenwirkungen. Zwei der
Patienten (RB, AW) berichteten über
starkes Brennen und Schmerzen im Arm und diese beiden Patienten
hatten auch verstärkte
Angstgefühle,
begleitet von kurzen, abwechselnden Phasen des Schwitzens und Frierens
gegen Ende des Infusionszeitraums. Diese beiden Patienten waren
vor dem Versuch als instabile Persönlichkeiten gekennzeichnet
worden und einer von ihnen (RB) hatte signifikante allgemeine Angstzustände. Der
andere Proband (AW), der einzige, der die Infusionsphase des Versuchs
nicht abschließen
konnte, wurde auch ungeduldig und weigerte sich, die Phase der Elektrodiagnose
des Placeboversuchs vollständig
mitzumachen. Zwei Probanden (LJ, EB) berichteten über ein
Gefühl
der Benommenheit gegen Ende des Infusionszeitraums. Zwei Patienten
(AW, EB) berichteten über
verzögerte
Empfindungen eines Brennens im Hautbereich unterhalb der Verletzungsebene
für eine
Dauer von 1–2
Stunden in der Nacht nach der Infusion. Im Verlauf der Studie wurden
keine weiteren offensichtlichen Nebenwirkungen festgestellt. In
den Aufzeichnungen des Encephalogramms und auch in den Routineüberwachungen
der lebenswichtigen Funktionen wurden keine ungünstigen Anzeichen festgestellt.
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Elektrophysiologische
Effekte
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Sechs der Probanden wiesen keine
feststellbaren somatosensorisch hervorgerufenen Potentiale als Reaktion
auf die Stimulierung des hinteren Schienbeinnervs auf, weder vor,
noch nach der Injektion des Pharmazeutikums. Die beiden verbleibenden
Probanden (AW, GCh) zeigten somato-sensorisch verursachte Potentiale
von kleiner Amplitude aber wiederholbar. Diese erfuhren keine signifikante Änderung
in der Form oder Amplitude nach der Infusion von 4-AP oder Placebo.
Es wurden keine beständigen
Effekte in der peripheren Nervenreizleitung festgestellt. Die elektromyographischen
Daten waren in Übereinstimmung
mit den beobachteten Änderungen
in der Stärke
der Muskelkontraktion, aber zu begrenzt in der Anzahl der ermittelten
Proben, um als zuverlässig
für die
zugrunde liegende Variabilität
der Aufzeichnung zu gelten.
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Neurologische
Effekte
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Keiner der Probanden berichtete nach
der injektion der salzhaltigen Trägerlösung über irgendwelche vorteilhaften Änderungen.
Drei Probanden (RB, SC, HT) bemerkten auch nach der Infusion von
4-AP keine Verbesserung ihres Zustandes. Das waren drei der am schwersten
verletzten Patienten und dabei waren auch die beiden in der Diagnose
in Frankel Klasse A eingestuf ten Patienten ohne motorische oder
sensorische Funktion unterhalb der Verletzungsebene und einer der
beiden in der Diagnose in Frankel Klasse B eingestuften Patienten.
Die übrigen
fünf Probanden
mit einem Bereich von Verletzungen, die sich nicht ganz so einschneidend
auswirkten, wiesen motorische und/oder sensorische Wirkungen auf,
von denen einige in der festgelegten neurologischen Untersuchung
am Tag der Infusion festgestellt wurden. Später wurde von den Patienten
selbst über
Wirkungen berichtet, was zu einer eingehenderen Untersuchung des
Zeitverlaufs führte.
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Bei der neurologischen
Untersuchung nach zwei Stunden festgestellte Änderungen
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Einige Änderungen in den neurologischen
Zählwerten
wurden an den Patienten zwei Stunden nach Beginn der Infusion des
Pharmazeutikums und des Placebos festgestellt. Die gesamte Anzahl
von Punkten des Unterschiedes zwischen der Untersuchung vor der
Infusion und der Untersuchung nach der Infusion ist in Tabelle 2
dargestellt. Die untersuchenden Ärzte
ordneten zwar in Fällen,
bei denen sie der Meinung waren, dass die Probanden zwischen Zählwertkategorien
lagen, Halbpunkte zu, aber Unterschiede von einem halben Punkt zwischen
den Zählwerten
vor und nach der Infusion wurden in dieser Analyse ignoriert. Aus
der Tabellierung sind auch die Zählwerte
für Vibrationsempfindungen
weggelassen und in der Tabelle 3 getrennt aufgeführt. Die auffälligsten Änderungen
in den Zählwerten
waren ganz klar die nach der Verabreichung von 4-AP und einige dieser Änderungen
werden nachstehend eingehender betrachtet. In fast allen Fällen erbrachten
die verschiedenen Kategorien der Auswertung nach Zuführung von
4-AP ähnliche
oder höhere
Zählwerte,
während
die Zählwerte
für den
Versuch mit dem Placebo dazu tendierten, gleich zu bleiben oder
abzunehmen (Tabelle 2). Eine Ausnahme von diesem Trend wurde im
Vibrationsempfinden gefunden, wo die Zählwerte bei drei Probanden
nach der Infusion von 4-AP wesentlich zurückfielen (Tabelle 3).
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Ein Vergleich der aus Tabelle 2 abgeleiteten
gesamten Änderungen
in den motorischen und sensorischen Zählwerten zwischen Placebo und
dem Versuch mit 4-AP wurde im Wilcoxon-Test zu einander passender
Paare vorgenommen. Die Änderung
in den sensorischen Zählwerten
war nach 4-AP (p = 0,03) signifikant größer, die Änderung in den motorischen
Zählwerten
(p = 0,08) war das in Anbetracht der kleinen Anzahl von Fällen nicht.
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Es bestand eine merkliche Tendenz
zur Vergrößerung der
Reflexamplitude tief liegender Sehnen unmittelbar nach der Infusion
von 4-AP, im Vergleich zu relativ geringen Schwankungen nach der
Verabreichung des Placebos (Tabelle 4). Die Zunahme in den Reflex-Zählwerten
bezog sich vorwiegend auf die Arme, wahrscheinlich, weil die Zählwerte
für die
unteren Gliedmaßen
bereits vor der Zuführung
des Pharmazeutikums beim maximalen Wert 4 lagen. Die zwei in längeren Intervallen
untersuchten Patienten (EB, GCh) zeigten eine leichte Abnahme bei
den Zählwerten
der Reflexe tief liegender Seh nen 24 und 48 Stunden nach der Infusion, übereinstimmend
mit den verminderten spastischen Erscheinungen. Zwei weitere Patienten
(AW, LJ) zeigten in der Untersuchung 24 Stunden nach der Zuführung des
Pharmazeutikums trotz Beibehaltung der Auswirkungen auf die motorische
und sensorische Funktion ebenfalls eine verminderte Reflexreaktion.
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Spätere Änderungen
in der neurologischen Untersuchung
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Die neurologische Untersuchung 24
Stunden nach Verabreichung des Pharmazeutikums war nach dem ursprünglichen
Protokoll nicht erforderlich und fünf Patienten verließen das
Krankenhaus am Tag der Verabreichung. Drei am Tag nach der Gabe
von 4-AP untersuchte Probanden (LJ, AW, GCh) hatten eine anhaltende
Verbesserung der neurologischen Funktion, einschließlich in
einem Fall (LJ) eine eindrucksvolle Verbesserung der Nadelstichempfindung
und der Wahrnehmung der Gelenkstellung unterhalb der Verletzung,
die zwei Stunden nach der Infusion nicht erkennbar war. Diese Feststellungen,
zusammen mit den Berichten anderer Patienten über anhaltende oder verzögerte Funktionsänderungen
führten
zu einer zweiten Auswertung der Wirkungen von 4-AP bei zwei Probanden,
mit täglichen
Nachuntersuchungen bis zum weitgehenden Abklingen der neurologischen Änderungen
(siehe nachstehende Ausführungen).
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Von den Probanden
berichtete verzögerte Änderungen
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Die Studie war zunächst ausgelegt
auf die Untersuchung von Wirkungen, die sich auf Grundlage der veröffentlichten
Pharmacokinetik von 4-AP und von Berichten über weitere klinische Erfahrungen
mit dem Pharmazeutikum am Tag nach der Zuführung des Pharmazeutikums wieder
umkehren würden.
Fünf Patienten,
deren Verletzungen weniger einschneidend waren, berichteten in den
Tagen nach Verabreichung von 4-AP alle über einige verzögerte oder
länger
anhaltende Wirkungen. Diese Berichte waren so komplex, dass sie
einzeln zu betrachten sind:
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Proband LJ
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Dieser Patient berichtete über stärkere Empfindungen,
Schmerzen im linken Arm, sowie eine leichte Übelkeit und Benommenheit während und
nach der Infusion. Am nächsten
Tag fühlte
er, dass in einem Daumen und Zeigefinger die Beweglichkeit geringfügig größer war.
Er fühlte
auch, dass unterhalb der Verletzungsebene mehr Empfindung vorhanden
war und dies bestätigte
sich in der neurologischen Untersuchung. Der gewöhnlich vorhandene brennende
Schmerz im Gesäss
war vergangen, obwohl in den unteren Gliedmaßen noch ein Brennen vorhanden
war, das sich gegenüber
dem Zustand vor der Studie verstärkt
hatte. Nachfolgende medizinische Beobachtungen gestalteten sich
wegen der Auftretens einer Infektion des Harntraktes schwierig.
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Proband EB
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Die Probandin berichtete, nach der
ersten Infusion (Placebo) seien keine Wirkungen eingetreten. Nach einer
zweiten Infusion entschied sich die Probandin dafür, unmittelbar
nach Abschluss der Studie nach Hause zu gehen. Sie fühlte, dass
die Muskelkrämpfe
ihrer unteren Gliedmaßen
am Tag des Versuchs so schwer waren, dass eine Auswertung ihrer
motorischen Leistungsfähigkeit
schwierig war. Am Tag nach der Verabreichung des Pharmazeutikums
erfolgte eine "bemerkenswerte
Rückkehr
des Empfindungsvermögens
unterhalb der Verletzungsebene auf praktisch normale Empfindungen
auf beiden Seiten".
Es trat auch eine merkliche Verringerung der Spastizität ein, die
nach der Infusion drei Tage lang anhielt. Erst am vierten Tag benötigte die Patientin
wieder ihre normale Dosis Baclofen. Diese Verringerung der Lähmungserscheinungen
wurde begleitet von einer stärkeren
motorischen Kraft im linken Arm und Bein. Die Finger der linken
Hand, die normaler Weise nur zu einigen schwachen Bewegungsansätzen fähig waren,
konnten 20 bis 30 Mal vor und zurück bewegt werden, im Gegensatz
zu der gewöhnlichen
raschen Ermüdung.
Eine ähnliche
Verbesserung war am Knöchel
des rechten Fußes
zu sehen. Mögliche
Nebenwirkungen waren unter anderem ein "Wärmeempfinden unter
der Haut vom Hals zum Rücken
hin", das zwei Tage
anhielt und eine Konstipationsepisode. Diese Patientin kehrte zu
einer eingehenderen Auswertung von Langzeitwirkungen in einem zweiten
Versuch ohne Blindproben zurück.
-
Proband GCh
-
Dieser Patient hatte im Verlauf der
4-AP-Infusion eine merkliche Verbesserung im Empfindungsvermögen unterhalb
der Verletzung. Er berichtete, er leide nicht an negativen Nebenwirkungen
und seine Beine fühlten
sich „normaler" an. Normalerweise
hatte er ein Kältegefühl in den
Beinen und andauernde Schmerzen in den Füßen und Beinen. Nach der Infusion
des Pharmazeutikums waren seine Beine mindestens zwei Tage lang
schmerzfrei, obwohl die Schmerzen in den Füßen in einem gewissen Ausmaß anhielten
und seine Beine fühlten
sich "innerlich" und für die Berührung warm
an. Drei Tage nach der Infusion hatte sich wieder sein gewöhnlicher
Zustand eingestellt. Die verstärkte
motorische Kraft kam bei diesem Patienten hauptsächlich in einer größeren Ausdauer
zum Ausdruck. Gewöhnlich
fielen ihm wiederholte Zehenbewegungen schwer, aber am Tag nach
der 4-AP-Infusion war er in der Lage, die Zehen viele Male ohne
Ermüdung
rückwärts und
vorwärts
zu bewegen. Diese verbesserte motorische Fähigkeit war auch mit einer
verringerten Spastizität
verbunden. Er kehrte zu einem zweiten Versuch ohne Blindproben zurück und erfuhr
im Wesentlichen die gleichen Wirkungen, mit einem erhöhten Empfindungsvermögen und
größerer motorischer
Ausdauer unterhalb der Verletzungsebene, Verminderung der chronischen
Schmerzen und merkliche Verminderung der Lämungserscheinungen. Die Beinmuskelspasmen
waren vor der zweiten Infusion sehr schwer. Nach der Infusion und
weitere 24 Stunden danach war die Spastizität so weit reduziert, dass der
Patient die Umsetzung in den Rollstuhl ungewöhnlich schwierig fand, weil
die Beine nicht in der gewohnten Art zur Unterstützung beitrugen.
-
Proband AW
-
Dieser Proband erfuhr eine zunehmende
Kräftigung
in den unteren Gliedmaßen
nach nur 8 mg 4-AP-Infusion. Er bemerkte auch eine deutliche Verbesserung
der Atmung, war in der Lage die Brust zu dehnen, anstatt nur über das
Zwerchfell zu atmen. Nach einer Infusionsmenge von 21 mg bekam er
starke Schmerzen im Arm, wurde ängstlich
und dann wütend
und begann abwechselnd zu schwitzen und zu frieren. Die Zuführung des
Pharmazeutikums wurde gestoppt und der Proband erreichte in ca.
10 Minuten wieder einen angenehmeren Zustand. Er war sich bewusst,
dass er in den Beinen mehr fühlte
und dass sie kräftiger waren,
wenn auch anscheinend weniger als im früheren Teil der Infusion. Am
Morgen nach der Infusion hatte er eine Verbesserung der Kraft und
des Empfindungsvermögens
in seinen Beinen, konnte schneller und leichter aus dem Rollstuhl
aufstehen und sprach sich sehr positiv über die Gesamtwirkung des Pharmazeutikums aus.
Bei seiner Rückkehr
zu der zweiten Verabreichung zwei Wochen später berichtete er, dass die
motorischen und sensorischen Wirkungen, einschließlich der
Verbesserung des Atmungsvorganges etwa zwei Tage angehalten hatten
und dann allmählich
abgeklungen waren.
-
Proband GCu
-
Die Verletzungen dieses Probanden
waren nicht so schwer wie die der anderen. Am Tag der Infusion bemerkte
er keine Änderungen
in seinem Zustand, aber später
berichtete er, dass seine Arme und das rechte Bein am Tag nach der
Infusion um "vielleicht
25%" kräftiger waren
und er konnte seine Farmarbeit besser verrichten. Er fühlte auch
eine signifikante Verringerung der kribbelnden Paresthesie in seinen
Händen.
-
Zweite Verabreichung
ohne Blindproben
-
Die beiden Patienten, die nach vier
Monaten zu einer längeren
Auswertung zurückkehrten
(GCh, EB) zeigten ähnliche
Wirkungen und Nebenwirkungen wie die in den früheren Versuchen der Verabreichung
von 4-AP mit Blindproben. Bei dieser Gelegenheit konnte der Zeitverlauf
des Abklingens der Wirkungen eingehender untersucht werden. Die
eindrucksvollste und weitreichendste Änderung im neurologischen Status
beider Patienten war die Verteilung der Nadelstichempfindung unterhalb
der Verletzungsebene. Eine bemerkenswerte Zunahme der Reaktion auf
Nadelstichreize unterhalb der Ver letzungsebene ist in 4 graphisch dargestellt.
Die Verbesserung des Empfindens hatte ihren Höhepunkt anscheinend 24 Stunden
nach der Infusion und war 48 Stunden nach der Infusion immer noch
feststellbar. Bei dem einen Probanden, der zu der Zeit untersucht
wurde, war die Wirkung nach 72 Stunden anscheinend vollständig abgeklungen.
Es bestanden gewisse Anzeichen für
eine proximo-distale Verzögerung
beim Einsetzen der Wirkung, einschließlich einer anfänglichen
Reaktionsreduzierung in den am weitesten distal gelegenen Dermatomen
bei der Untersuchung 2 Stunden nach der Infusion.
-
Die Untersuchung der motorischen
Fähigkeiten
wurde durch Schwankungen in den Lähmungserscheinungen vor der
Zuführung
von 4-AP und durch die zuweilen widersprüchlichen Wirkungen des Pharmazeutikums
auf die motorische Steuerung und auf die motorische Kraft erschwert.
Eine Reduzierung der Spastizität von
Beinmuskeln führte
bisweilen zu einer Verringerung der motorischen Kraft, besonders
in den Bewegungen an der Hüfte
und am Knie, wo der Patient oft in der Lage ist, die Steifheit des
Muskels zur Unterstützung
der Bewegung einzusetzen. Die verfügbaren Daten deuten auf einen
verlängerten
Zeitverlauf der Wirkung auf die motorischen Systeme, ähnlich wie
in der sensorischen Auswertung. Es lagen jedoch einige Anzeichen
dafür vor,
dass der Spitzenwert der Wirkung in den motorischen Funktionen in
der ersten Untersuchung nach 2 Stunden eintrat (5).
-
Erörterung
-
Diese Studie hat gezeigt, dass mit
der Zuführung
einer mäßigen Dosis
von 4-AP bei Patienten
mit chronischer Verletzung des Rückenmarks
ein Bereich günstiger
Wirkungen bei einem signifikanten Anteil (5 von 6) der Patienten
mit weniger einschneidenden Verletzungen eintrat. In dieser Patientengruppe
wurden deutlichere neurologische Wirkungen als in früheren Studien
erzielt.
-
Die Objektivität der neurologischen Wirkungen
wird durch mehrere Faktoren gestützt.
Erstens war die Studie als Doppel-Blindversuch ausgelegt und obwohl
einige Probanden und die untersuchenden Ärzte durch das Vorhanden sein
von Nebenwirkungen den Versuch mit dem aktiven Pharmazeutikum erkannten,
bestand keine Beziehung zwischen dem Auftreten von Nebenwirkungen
und dem augenscheinlichen Nutzen. Die weitreichendsten und stärksten Wirkungen
wurden bei einem Patienten ohne Nebenwirkungen erzielt und bei zwei Patienten
mit Nebenwirkungen war kein Nutzen zu erkennen. Die von den Patienten
berichteten Wirkungen waren nicht immer diejenigen, die sie nach
den Umständen
als möglich
erwarten sollten. Einige der Wirkungen waren auch für die untersuchenden Ärzte überraschend,
insbesondere die Schmerzlinderung und die Verringerung der Lähmungserscheinungen
und die wurden unabhängig
von Patienten berichtet, die nicht miteinander in Verbindung standen.
-
Die statistische Auswertung dieser Änderungen
wird durch die kleine Anzahl von Fällen, durch die Auswahl aus
einem breiten Bereich von Verletzungsintensitäten und durch die in der neurologischen
Analyse verwendete einfache Bewertung nach Zählwerten erschwert. Diese Einschränkungen
sind abzuwägen
gegen die Umkehrbarkeit der Wirkung des Pharmazeutikums, ihre Wiederholbarkeit
bei den beiden ein zweites Mal untersuchten Patienten und die Eigenschaften
der zwischen Probanden gemeinsam eintretenden Wirkungen. Der Nutzen
des Pharmazeutikums stand anscheinend im Zusammenhang mit der Schwere
der Verletzung, wobei die stärksten
Wirkungen bei Fällen
von mäßig schwerer
Lähmung
von allen vier Gliedmaßen
eintrat (Frankel Klasse C). Bei zwei Patienten mit neurologisch
durchgehender, "vollständiger" Rückenmarksverletzung
zeigten sich keine günstigen
Wirkungen. Die kleinen Änderungen,
die von einigen Probanden in den neurologischen Zählwerten
nach der Verabreichung des Placebos berichtet wurden (Tabellen 2,
3) sind wahrscheinlich auf drei grundlegende Faktoren zurückzuführen: 1)
Ermüdungserscheinungen
durch wiederholte Tests und die durch die Studie an sich bedingte
lange Immobilität,
2) Begrenzungen in der Wiederholbarkeit von Punktewertungen, 3)
tatsächliche
Schwankungen in der neurologischen Funktion der Probanden, einschließlich der
uneinheitlichen rezeptiven Felder innerhalb der getesteten Dermatome.
Der erste die ser Faktoren ist wohl am dominantesten und wahrscheinlich
für die überwiegend
negativen Änderungen
nach Verabreichung des Placebos verantwortlich. Die kleinere Anzahl
negativen Änderungen
nach der Verabreichung von 4-AP ist zu berücksichtigen, zusätzlich zu
der größeren Anzahl
positiver Verbesserungen in den Bewertungen.
-
Die Beobachtung, dass die Verabreichung
von 4-AP einen gewissen negativen Effekt auf das Vibrationsempfinden
haben kann (Tabelle 3) ist faszinierend. Obwohl der Probenumfang
klein war, wurde die Möglichkeit,
dass diese Reduzierung des Vibrationsempfindens tatsächlich auf
4-AP zurückzuführen ist,
durch die Beobachtung gestützt,
dass zwei der Probanden (EB, GCh) bei einer Wiederholung der Injektion
des Pharmazeutikums ohne Blindproben ebenfalls eine gewisse Verminderung
im Zählwert
für die
Vibration zeigten. Es scheint möglich
zu sein, dass eine Blockade von Kaliumkanälen eine selektive Beeinträchtigung
der Übertragung
von Signalen bewirkt, die mit Reizen von hoher Frequenz und kleiner
Amplitude zusammenhängen.
-
Neurologische Wirkungen
bei Verletzungen des Rückenmarks
-
Einige der neurologischen Änderungen
im Zusammenhang mit der Verabreichung von 4-AP in dieser Gruppe
von Patienten mit Verletzungen des Rückenmarks waren zwar ähnlich wie
diejenigen, die vorher bei Patienten mit multipler Sklerose festgestellt
worden waren (Stefoski et al., 1987; Davis et al., 1990; Stefoski
et al., 1991), einschließlich
einer selektiven Erhöhung
der motorischen Kraft und eine relativ rasch einsetzende Erholung
von sensorischen Defiziten, aber die Änderungen hielten überraschend
lange an, wobei sich die Verbesserung der Funktion bei einigen Probanden über 48 Stunden
erstreckte. Solche Änderungen
traten in unterschiedlichem Ausmaß in fünf der sechs Fälle mit
weniger einschneidender Verletzung des Rückenmarks ein. Der Nutzeffekt
war für
die Patienten selbst so offensichtlich, dass vier von ihnen den
starken Wunsch zum Ausdruck brachten, das Pharmazeutikum auf regulärer Basis
erhalten zu können.
-
Einige der faszinierendsten Wirkungen
bei vollständiger
und bei weniger einschneidender Verletzung des Rückenmarks schließen eine
lange anhaltende Reduzierung der Lähmungserscheinungen und der
chronischen Schmerzen, sowie von Empfindungsstörungen bezüglich der Hauttemperatur in
den unteren Gliedmaßen
ein. Diese Ergebnisse werden durch eine Reihe von Faktoren unterstützt: a)
die Probanden wurden nicht veranlasst, so langfristige Wirkungen
zu erwarten, sondern man sagte ihnen ausdrücklich, etwaige potentielle Nutzeffekte
würden
höchstens
ein paar Stunden anhalten; b) die Patienten berichteten unabhängig von
einander über ähnliche
Kombinationen von Änderungen,
die weder sie, noch die untersuchenden Ärzte erwartet hatten (und tatsächlich die
Erwartung widerlegten, 4-AP könnte
die Lähmungserscheinungen
und die Paresthesie verschlimmern); c) diese Änderungen wurden erst nach
der Verabreichung des Pharmazeutikums und nicht nach Placebogaben
berichtet; d) die Änderungen
hatten in einem Fall eine starke Reduzierung des Schmerzmitteleinsatzes
und in mindestens zwei weiteren Fällen auch der antispastischen
Medikamente zur Folge; e) die Wirkungen wurden vier Monate später bei
zwei der Probanden in einer zweiten Verabreichung des Pharmazeutikums
reproduziert.
-
Es lagen anscheinend zwei mögliche Erklärungen für die lange
Dauer der Wirkungen vor: entweder hat sich bei diesen Probanden
mit Rückenmarksverletzungen
die Ausscheidung des Pharmazeutikums über das Maß hinaus verzögert, das
bei normalen Freiwilligen und bei multiple Sklerose-Patienten zu
erkennen war (Uges et al., 1982; Evenhuis et al., 1981; Stefoski
et al., 1991) oder das Pharmazeutikum ruft sekundäre Änderungen
im Nervensystem hervor, die zu einer verlängerten Reduzierung der Spastizität und abnormaler Schmerzempfindungen
führen.
Die erstere Möglichkeit
wurde durch die früheren
Beobachtungen einer verminderten Ausscheidung von Pharmazeutika
bei Patienten mit Verletzungen des Rückenmarks bekräftigt (Segal et
al., 1991) und anhand der Untersuchung des 4-AP-Plasmaspiegels über 3–4 Tage
von der Injektion an bei zwei Probanden geprüft, die länger anhaltende Wirkungen des
Pharmazeutikums zeigten. Obwohl am Tag nach der Infusion ein meßbarer Spiegel
des Pharmazeutikums im Plasma feststellbar war, stand der Zeitverlauf
der Eliminierung offensichtlich nicht in Korrelation mit den verlängerten
neurologischen Wirkungen, die bei der Untersuchung zu sehen waren
und von den Patienten berichtet wurden. Dies deutet darauf hin,
dass 4-AP tatsächlich Änderungen
im Nervensystem hervorruft, die von selbst für eine Dauer von 1–2 Tagen
anhalten.
-
Schmerz und
Spastizität
-
Der Mechanismus der Wirkung auf chronische
Schmerzen und Spastizität
ist schwer zu bewerten, obwohl er in Anbetracht der Häufigkeit
solcher Probleme und der Hartnäckigkeit
des zentralen Schmerzes im Zusammenhang mit Rückenmarksverletzungen von kritischer
Bedeutung ist (Beric et al., 1988; Tasker, 1990). Es liegen keine
genauen Kenntnisse zu den anatomischen Substraten und physiologischen
Mechanismen des chronischen Schmerzes bei Rückenmarksverletzungen vor (Beric,
1990; Kakulas et al., 1990; Xu et al., 1992). Einer der Zellmechanismen,
die dazu beitragen, ist möglicherweise,
dass verletzte Nervenfasern, bei denen das Scheidemark zerstört ist,
spontan aktiv werden (Ochoa, 1982; Smith und McDonald, 1982). Bei
einer Blockade der Kaliumkanäle
durch 4-AP besteht die Tendenz, eine solche spontane Aktivität hervorzurufen
oder zu verstärken
und in verletzten Nervenfasern Reaktionsausbrüche (multiples Aktionspotential)
auf elektrische Reize zu bewirken (Waxman et al., 1985; Targ und
Kocsis et al., 1986; Blight, 1989). Deshalb wurde erwartet, dass
4-AP die Intensität
und die Häufigkeit
von chronischen Schmerzen und Empfindungsstörungen verstärken könnte.
-
Weil bekannt ist, dass 4-AP in relativ
hohen Konzentrationen die Reizübertragung
an den Synapsen im Rückenmark
erhöht
(Lemeignan, 1972; Jankowska et al., 1977; Jankowska et al., 1982),
wurde erwartet, dass neben der gesamten Erregbarkeit des Nervensystems
auch die Spastizität
erhöht
werden könnte.
Tatsächlich
war die Anwendung des Pharmazeutikums in einigen Fällen mit
einer Linderung der chronischen Schmerzen und Verringerung der Spastizität verbunden
und so ist es möglich,
dass andere, spezifischere Effekte der Blockade von Kaliumkanälen über allgemeinere
Erhöhungen
der Erregbarkeit dominieren. Wegen der Änderungen in der Reflexamplitude
tiefliegender Sehnen war anscheinend eine generalisierte Verstärkung der
Reizübertragung
an den Synapsen am Tag der Verabreichung des Pharmazeutikums stärker ausgeprägt und rascher
abklingend als die spezifischen Änderungen
in den sensorischen und motorischen Funktionen.
-
Drei Probanden, die an chronischen.
schmerzhaften Dysesthesien unterhalb der Verletzungsebene litten
(GCh, Gcu, LJ) berichteten über
eine erhebliche Erleichterung nach der Infusion von 4-AP, vorwiegend
auf der proximalen Seite der betroffenen Gliedmaßen. Ein Proband (EB), der
eine Empfindungsstörung
in Form eines hartnäckigen
Juckens in einer Schulter hatte, berichtete, dass nach Verabreichung
des Pharmazeutikums keine Änderung
in diesem Zustand eingetreten war.
-
Zusammenfassung
-
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen,
dass 4-Aminopyridin die motorische Steuerung und die sensorischen
Fähigkeiten
erhöhen
und bei Patienten mit Verletzungen des Rückenmarks chronische Schmerzen und
Spastizität
verringern kann. Über
die beiden letzteren Wirkungen wurde vorher nicht berichtet.
-
4-Aminopyridin wurde zwar in der
gegenwärtigen
Studie intravenös
verabreicht, aber es wird erwartet, dass eine orale Zuführung ebenfalls
nützlich
wäre und
die Nebenwirkung vermeiden könnte,
die in der gegenwärtigen
Studie in Form von Schmerzen im Arm um die Infusionsstelle herum
auftrat.
-
Tabelle
1 Merkmale der Probanden und verabreichte Dosis 4-Aminopyridin
-
Tabelle
2 Änderungen
in den neurologischen Zählwerten
2 Stunden nach der Infusion der Trägerlösung (Placebo) oder von 4-Aminopyridin.
Dargestellt sind die Gesamtwerte (über alle Tests) für negative
(-) und positive (+) Änderungen
für jeden
Patienten. Die möglichen
Gesamtwerte für
jeden Patienten waren 130 (motorisch) und 224 (sensorisch).
-
Tabelle
3 Änderung
in den Gesamtzählwerten
für das
Vibrationsempfinden 2 Stunden nach Infusion der Trägerlösung (Placebo)
oder von 4-Aminopyridin.
Die möglichen
Gesamtwerte für
jeden Patienten waren 32.
-
Tabelle
4 Änderungen
in den Zählwerten
für Reflexe
tief liegender Sehnen 2 Stunden nach Infusion der Trägerlösung (Placebo)
oder von 4-Aminopyridin. Die möglichen
Gesamtwerte für
jeden Patienten waren 32.
-
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