DE2914005C2 - Arzneimittel zur Behandlung von Hyperglykämie, Hyperlipämie, Hypertension, inflammatorischen Erkrankungen, Schmerzen und Pyrexie durch Erregung des Zentralnervensystems und von Tumoren - Google Patents
Arzneimittel zur Behandlung von Hyperglykämie, Hyperlipämie, Hypertension, inflammatorischen Erkrankungen, Schmerzen und Pyrexie durch Erregung des Zentralnervensystems und von TumorenInfo
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Description
Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel eingesetzten Verbindungen und ihre Herstellung sind aus
»Chemical Abstracts«, Bd. 48, 2001c bis 2003h (1954), sowie teilweise aus der GB-PS 5 99 013 bekannt. Allerdings lagen bisher keine Beschreibungen der physiologischen Wirkungen dieser Verbindungen vor.
Im Rahmen der Entwicklungsarbeiten, die zu dem Anmeldungsgegenstand führten, wurde zunächst festgestellt, daß stlckstoffenthalfende Polysaccharide, die nachfolgend a!s PSK bezeichnet werden, welche unter
Einsatz eines zu den Basldienpilzen gehörenden Pilzes, der zu dem Genus Corlolus gehört, erhalten worden
sind, als Antltumormlttel wirksam sind. PSK sind hochpolymere Substanzen,*jie aus Zucker und Protein bestehen. Da sie aus natürlichen Quellen extrahiert werden, sind Ihre chemischen Strukturen äußerst schwer zu
ermitteln, dennoch wurde eine Strukturanalyse durchgeführt, ferner wurden Untersuchungen ausgeführt, um
den Wirkstoff von PSK sowie seine pharmakologlsche Wirkung zu ermltieln, d. h., um die Einheit des aktiven
Ι ίο Wirkstoffs herauszufinden und diese Einheit als ganze Verbindung zu synthetisieren. Zu diesem Zweck wurden
?.; Bindung zwischen Zucker und Protein zu suchen ist.
j'fi Ferner wurden Im Rahmen dt= zu der Erfindung führenden Entwicklungsarbeiten Untersuchungen bezüglich
r 35 der Synthese von N-GIykoslden sowie Ihrer pharmakologlschen Aktivitäten durchgeführt, wobei man N-Glyko-
: slden besondere Beachtung schenkte, die aus einem Monosaccharld und einer Aminosäure als Modell einer
jj Kombination aus Zucker und Protein bestehen. Man ging dabei so vor, daß man zunächst eine Zuckerkompo-
, ■ nente, und zwar ein Monosaccharld, beispielsweise eine Pentose oder Hexose, wie Gluko^o. Mannose oder
■ Xylose, auswählte und als Proteinkomponente eine Aminosäure, beispielsweise Asparaginsäure, Leucin, Serin
u: oder Glycin, wählte. Als Ergebnis durchgeführter Synthesen sowie der Untersuchungen pharmakologischer
1. es bei der Synthese von N-Glykoslden von den vorstehend erwähnten Monosaccharlden und der vorstehend
genannten Aminosäure notwendig war, die Carboxylgruppe der Aminosäure zu schützen, wobei es sich
ferner als notwendig erwies, eine der Hydroxylgruppen der Zuckerkomponente durch ein Halogenatom zu
substituieren, während die restlichen Hydroxylgruppen geschützt wurden. Ferner erwies es sich
2. als notwendig, die Reaktion In Abwesenheit von Wasser In dem Reaktionssystem auszuführen. Dies bedeutet, daß sehr aufwendige Verfahren zur Durchführung der Synthese notwendig waren, wobei die auf diese
Weise synthetisierten N-Glykoslde Infolge Ihrer Hygroskopizität sehr schwierig zu handhaben waren. Ferner
stellt man fest, daß Ihre Antltumoraktlvltät nicht so hoch wie erwartet war.
Außerdem wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Indem ein Zucker mit einer Verbindung umgesetzt wurde, die eine Amlnogruppe enthält, wobei die pharmakologlschen Eigenschaften dieser Verbindungen
untersucht wurden. Es handelt sich dabei um Sulfanllamld-N-L-rhamnosld, Acetylsulfanllamid-N-D-galactosld,
Glukose-1-phenylhydrazon und Glukose-1-anllld. Diese Verbindungen wurden auf Ihre Anlltumoraktlvltät, Ihre
blutzuckerreduzierende Wirkung, Ihre hypotenslve Aktivität, Ihre fettsenkende Wirkung, Ihre antllnflammatorlsche Aktivität sowie auf Ihre sedatlv-analgetlsche Wirkung nach den nachfolgend Im Zusammenhang mit der
Untersuchung der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen angegebenen Methoden untersucht. Es wurden
jedoch keine derartigen pharmakologlschen Wirkungen beobachtet.
wi Ferner wurde Aufmerksamkeit gewidmet Monosaccharlden aus Glukose, Mannose, Galactose, Arablnose,
Xylose und Rhamnose als Zuckerkomponente, ferner der Amlnobenzoesaure als leicht .synthellslerbarer und
relativ stabiler Proteinkomponente für die Synthese eines Wlrkstoffmodells. Nach einer Synthctlslerung derartiger Modellverbindungen sowie der Untersuchung Ihrer pharmakologlschen Aktivitäten wurde In überraschender
Welse festgestellt, daß diese Verbindungen zusätzlich zu Ihrer ausgezeichneten Antltumoraktlvltät ausgezelch-' <><
nete und vielseitige pharmakologlsche Aktivitäten besitzen, beispielsweise eine Anlllumoraktlvltat, eine blul-
/uckcrsplcgelscnkcnde Aktivität, dnc hypotenslve Aktivität, eine fcllscnkcnde Akllvlt.1t, eine antllnflammalorlschc Aktivität, dnc sedative sowie anulgdlschc Aktivität.
Als Ergebnis einer Untersuchung der Bc/.lchung zwischen den vorstehend erwähnten pharmakologlschcn
Aktivitäten und den Mop.osaccharlden, welche Modellverblndungen mit der Amlnobenzoesäure bilden, wurde
rflndungsgemäß ferner die Erkenntnis gewonnen, daß alle Verbindungen, die durch Kondensation von Aminoenzoesaure
mit jedem der vorstehend erwähnten Monosaccharide erhalten worden sind, die vorstehend
rwähnten pharmakologlschen Eigenschaften In ausgeprägter Welse aufweisen. Die Ergebnisse toxikologischer
Jntersuchungen, die zu dem Zweck durchgeführt wurden, diese Verbindungen als Arzneimittel einzusetzen, >
rgaben, daß die Kondensationsprodukte von Amlnobenzoesäure mit jedem der vorstehend erwähnten Monosacharlde
eine besonders niedrige Toxlzltät gegenüber Säugetieren zeigen, so daß sich diese Verbindungen als
Arzneimittel verwenden lassen.
Die Ergebnisse eines Vergleichs der toxikologischen Eigenschaften der erfindungsgemäß eingesetzten Subtanzen
mit den Eigenschaften der Verbindungen, die In der DE-OS 26 27 076 sowie In »Chemotherapie von
"umoren« von W. E. G. Müller, Weinheim (1975), Selten 126 bis 127, beschrieben werden, sind nachfolgend
usemmengefaßt:
.) Akute Toxlzltät der Wirkstoffe, repräsentiert durch die LD50 in g/kg Körpergewicht
15
Verbindung, erfindungsgemäß oraler Verabreichungsweg
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid 6,35
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid 6,35
Natrium-o-atninobenzoat-N-D-giuküsid 8,96
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid 6,10
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 12,50
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-mannosid > 10,00
Methyl-o-aminobenzoat-N-D-mannosid >
7,50
Amethopterin 0,18
5-Fluoruracil 0,23 ^
6-Mercaptopurin 0,34
Cytosinarabinosid 3,2
) Wirkung auf die Synthese von Nuclelnsäure:
Die In den vorstehend erwähnten Literaturstellen beschriebenen Substanzen zeigen eine Cytotoxlzität der -·-'
Inhibierung der Biosynthese von DNA, d. h., daß sie Ihre Antltumoraktlvltät durch Inhibierung der Proliferation
von Krebszellen unter direkter Einwirkung auf die Krebszellen entwickeln.
Demgegenüber handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Substanzen um Derivate von Am.'nobenzoesäure,
einer Komponente des Vltamln-B-Komplexes, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen keine
Inhlb.erende Aktivität gegenüber der Synthese von DNA zeigen, wie sich aus folgenden experimentellen
Ergebnissen ergibt:
Unter Einsatz von Ehrllch-Zellen sowie Zellen von Sarkom-180 wurde der Einfluß der erfindungsgemäßen
Verbindungen auf die Aufnahme von ' H-UrIdIn In die Zellen von RNA sowie die Aufnahme von
' H-Thymldln In die Zellen von DNA untersucht. Nach einem ersten Züchten der Zellen wurde eine
vorherbestimmte Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung dem Kulturmedium zugesetzt. Nach
30 Minuten wurde eine vorheibestlmmte Menge ' H-UrIdIn oder3 H-Thymldln dem Kulturmedium zugegeben.
1 Stunde nach dci Zugabe des radioaktiv-markierten Urldlns oder Thymldins wurde die Intrazellulare
Radioaktivität bestimmt. Dabei stellte man fest, daß sogar In dem Falle, In welchem eine große Menge von
2 χ \0* ug/ml elntr der erflndungsgemäßen Verbindungen zugesetzt wurde, keine Veränderung der Radioaktivität
auftritt. Diese Tatsache zeigt, daß alle erflndungsgemäßen Verbindungen nicht die Cytotoxlzität
zeigen, welche die Inhibierung der Synthese von Nuclelnsäure begleitet.
:) In den genannten Llteraturstellen wird angegeben, daß die Königen Verbindungen Nebenreaktionen zeigen,
beispielsweise eine Störung blutbildender Organe sowie eine Induktion von Leukocytopenle und Thrombopenle,
während die erflndungsgemäßen Verbindungen, wie aus den folgfp.den experimentellen E/gebnlssen
hervorgeht, keine Wirkung auf Leukocyten und Thrombocyten erkennen lassen:
Unter Einsatz von ICR-Mäusen und SD-Ratten als Versuchstiere, wobei täglich auf oralem Wege erzwungenermaßen
eine erfindungsgemaße Verbindung 180 Tage In einer Dosierung von 5 g/kg verabreicht
wurde, wurde eine hämatologlsche Untersuchung der Mäuse und Ratten durchgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, daß sowohl die Werte der WBC und Th.ombocytenzählung der behandelten Tiere
die gleichen sind wie die Werte vor der Verabreichung, ohne daß dabei Irgendeine Abnormalltät festgestellt
wird.
Die belllegenden Flg. 1 bis 13 zeigen jeweils die Infrarot(IR)-Spektren der entsprechenden Verbindungen
>Jr. 1 bis 13 der Tabelle I. Die Wirkstoffe der erflndungsgemäßen pharmazeutischen Präparate besitzen eine
Carboxylgruppe In ortho-Posltlon zur substituierten An.ilnogruppe am Benzolring. 2R bedeutet In der angegebeien
Formel ein Watserstoffatom, Natrium, Kalium, V2 Magnesium, V2 Kalzium, Vi Aluminium oder eine
victhvlKruDDe. Der Zuckeranteil des Wirkstoffs weist die Struktur eines öglledrlgen heterozy kl Ischen Ringes auf.
Ein Gemisch von 4,5 bis 5 g Amlnobenzoesäure. 5 bis 6 g Monosaccharld (L-Arablnosc, D-Xylose, D-Glukose, D-Galaktose, L-Rhamnose oder D-Mannose) und 0,1 bis 0,5 g Ammonlumchlorld (Ameisensaure,
Salzsäure. Essigsäure oder Magnesiumchlorid) wurde In 40 bis 90 ml 95- bis lOOWgem Äthanol oder reinem
Methanol unter Rückfluß erhitzt und so zur Kondensation gebracht. Nach Abschluß der Reaktion wurde das
Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder an einem kühlen Ort stehengelassen und die sich abscheidenden
Kristalle wurden durch Filtrieren des Reaktionsgemisches gesammelt. Diese Kristalle wurden mit Wasser, Äthanol oder Äthyläther gewaschen und dann aus Methanol, Äthanol oder einer wäßrigen Lösung von Methanol
oder Äthanol umkrlstalllslert.
Zur Substitution des Wasserstoffatoms der Carboxylgruppe der so hergestellten Verbindung mit einer Base
wird vorzugsweise wie folgt verfahren;
Die Verbindung, ortho-Amlnobenzoesäure-N-pyranosld, wird In einer wäßrigen äthanollschen Lösung gelöst,
und der Lösung wird ein anorganisches Salz zugesetzt, das die Substitution bewirkt.
Die physikalischen Eigenschaften der nach den oben genannten Verfahren hergestellten Verbindungen
(d. h. des Wirkstoffs des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates) sind In der Tabelle I gezeigt. Ihre
jeweiligen IR-Spektren sind In den Flg. 1 bis 13 abgebildet. Die Verfahren zur Bestimmung der physikalischen
Eigenschaften sind wie folgt:
| I Verbindung | Schmelzpunkt (0C) | 167 | (Zers.) |
Spezifische
Drehung |
Schmelzpunkt |
Elcmcnlaranalyse (%)
C : Il : N |
UV-Absorptions-
maximum (nm) |
|
1. o-Aminobenzoesäure-
N-L-arabinosid |
162 | (Zers.) |
- 11 (100C)
in Äthano't |
50,1 : 6,0 : 5,1
(50,2 : 6,0 : 4,9) |
330, 250, 220 | ||
|
2. Natrium-^, imino-
benzoat-N-L-arabinosid |
155 bis | 168 | (Zers.) |
-44
in Wasser |
46,6 : 5,1 : 4.6
(46.6 : 5,2 : 4.5 |
315.246,212 | |
|
3. o-Aminobenzoesäure-
N-D-xylosid |
170 | (Zers.) |
+ 11 (18° C)
in Äthanol |
53.4 : 5,7 : 5.0
(53,5 : 5,6 : 5,2) |
330, 250, 220 | ||
|
35 4. Natrium-o-amino-
benzoat-N-D-xylosid |
160 bis | 138 |
+ I
in Wasser |
49,7 : 4,8 : 4,7
(49,5 : 4,8 : 4,8) |
J 10, ZHÖ, ZIJ | ||
|
I 5. o-Aminobenzoesäure-
I N-D-glucosid |
137 bis | 160 |
+ 68(150C)
in Äthanol |
49,0 : 6,1 : 4.2
(49.2 : 6,0 : 4,4) |
330, 250, 220 | ||
|
•w 6. Natrium-o-aminoben-
zoat-N-D-glucosid |
145 bis | 152 | (Zers.) |
+ 6
in Wasser |
46,1 / 5,2 : 4,0
(46,0:5,3 : 4.1) |
318,249,215 | |
|
7. o-Aminobenzoesäure-
N-D-galactosid |
163 | (Zers.) |
- 16
in Äthanol |
52.3 : 6,0 : 4,8
(52,2 : 5,7 : 4,7) |
330, 250, 220 | ||
|
8. Natrium-o-aminoben-
zoai-N-D-galactosid |
157 bis | 166 | (Zers.) |
- 9
in Wasser |
48,5 : 5,2 : 4.4
(48,6 : 5,0 : 4,4) |
317,248.215 | |
|
9. o-Aminobenzoesäure-
N-L-rhamnosid |
165 bis | 162 | (Zers.) |
+ 52
in Äthanol |
54,8 : 5,9 : 4.9
(55,1 : 6,0: 4,9) |
330,250,219 | |
|
91
10. Natrium-o-aminoben- zoat-N-L-rhamnosid |
152 bis | 165 | (Zers.) |
+ 54
in Wasser |
51,0 : 5,4 : 4,9
(51,1 : 5,2: 4,6) |
320,249,215 | |
|
11. o-Aminobenzoesäure-
N-D-mannosid |
150 bis | 167 |
- 10
in Äthanol |
51,9 :5,8 : 4,7
(52,2 : 5,7 : 4.7) |
333,249,218 | ||
|
12. Natrium-o-aminoben-
zoat-N-D-mannosid |
148 bis | 178 |
- 2
in Wasser |
46,1 : 5,5 : 4,0
(46,0 : 5,3 : 4J) |
330,250,219 | ||
|
13. Methyl-o-aminobenzoat-
U1 N-D-mannosid |
177 bis |
-54
in Äthanol |
49,1 : 6,1 : 4,3
(48,1 :6,6 : 4,0) |
330,251 | |||
| Anmerkung theoretische Werte fur | C. H und : | in Klammern. | |||||
| I. |
Bestimmt unter Verwendung der Mlkroschmelzpunktsbestlmmungsvoirichtung der Yariaglmoto-Werke,
Janan.
2. Spezifische Drehung
Bestimmt unter Verwendung eines direkt ablesbaren Polarimeter, Modell OR-50 der Yanaglmoto-Werke,
Japan, bei einer Dicke von 50 mm einer wäßrigen !Hhanollschen Lösung des sauren Wirkstoffs und einer
wäßrigen Lösung des Natriumsalzes des sauren Wirkstoffs.
3. Molekulare Zusammensetzung
Die Gfementaranalyse wurde unter Verwendung eines CHN-Coders, Modell MT-2 der Yanaglmoto-Werke,
Japan, durchgeführt.
4. UV-Absorptlonsspektrum
Unter Verwendung des automatisch aufzeichnenden Spektrophotometcrs, Modell PS-3T der Hltachl-Werke,
Japan, In einer wäßrigen äthanolischen Lösung des sauren Wirkstoffes und einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes des sauren Wirkstoffes des pharmazeutischen Präparats.
5. IR-Absorpilonsspektrum
Bestimmt mit der KBr-Methode unter Verwendung eines IR-Absorptlonsspektrometers, Modell DS-701G der
Nippon Bunko Co., Ltd., Japan; die Bezifferung der Spektren entspricht den Nummern der Wirkstoffproben.
Im folgenden sind die physiologischen Eigenschaften des Wirkstoffs des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates In der folgenden Reihenfolge beschrieben:
1. Akute Toxlzltät,
2. Antimikrobiell Wirkung,
3. Mutagenität,
4. Intrakutanreaktion vom Spättyp und
5. Antikörperproduzierende Wirkung.
1. Akute Toxizltät
Die akute Toxlzltät des Wirkstoffs wurde durch Intraperltoneale (I. p.) und (zwangsweise) orale (p. o.) Verabreichung an ICR-JCL-Mäusen geprüft. Die Probe wurde zur Intraperltonealen Verabreichung In physiologischer
Kochsalzlösung und zur oralen Gabe In destilliertem Wasser gelöst.
Die Symptome wurden bis zum 7. Tag nach Verabreichung verfolgt, und die LDj0 der Probe wurde aus der
akkumulierten Sterblichkeit bis zum 7. Tag nach der graphischen Methode von Lltchfleld-Wllcoxon ermittelt.
Die Ergebnisse sind In der Tabelle Il gezeigt, aus dieser Tabelle 1st ersichtlich, daß mehr als die Hälfte der
Wirkstoffe sich als äußerst sichere Wirkstoffe des pharmazeutischen Präparates qualifizieren können.
Akute Toxizität der Wirkstoffe (LD50 in g/kg Kg)
Verabreichungsart intraperi- oral toneal
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-
glucosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-
galactosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-
rhamnosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-mannosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-mannosid
Methyl-o-aminobenzoat-N-D-rnannosid
7,48 6,35
9,27 6,35
13,38 8,96
7,42 6,10
> 15,00 12,50
> 10,00 > 10,00
2,5 > 7,50
2. Antimikrobiell Wirkung
Der Wirkstoff wurde In destilliertem Wasser zu einer zweifachen Verdiinnungsreihe gelöst. Diese verdünnten
Lösungen wurden mit dem 9fachen Volumen Agar-Mcdlum gemischt, und das Gemisch wurd« In eine Petrischale gegossen. Agar-Herzlnfuslonsmedlum wurde für Bakterien, Sabouraud's-Agar für Pilze verwendet. Nach
Bestreichen mit der Vorkultur wurden die beimpften Platten für Bakterien 20 bis 24 Stunden bei 37° C und für
Pilze 3 bis .' Tage bei 25° C Inkubiert und daraufhin das Wachstum überprüft. Die folgenden Mikroorganismen
wurden zur Bestimmung der antlmlkroblellen Wirkung verwendet:
Pseudomonas aeruglnosa IAM 1514
Escherchla coll IFO 12734
Staphylococcus aureus 209 P
Bacillus subtllls IAM 1069
Saccharomyces cerevlslae IAM 4207
Candida alblcans ATCC 752
Trlchophyton mentagrophytes IFO 6124
Asperglllus nlger IAM 3001
Als Ergebnis der oben beschriebenen Versuche wurde gefunden, daß keiner der geprüften Wirkstoffe eine
Wachstumshemmung für Irgendeinen der Mikroorganismen bei einer Konzentration von 1 mg/ml zeigte.
3. Mutagenität
In einer ersten Stufe wurden die Wirkstoffe mit einem Rekombinationstest 1) und In einer zweiten Stufe mit
einem Rückartungstest (Kurzzeittest) 2) geprüft.
1) Ein Stamm Bacillus subtllls M 45, mit einem Mangel der Rekombinationsreparatur, sowie ein wilder Stamm
Bacillus subtllls H 17 mit erhaltener Rekombinationsreparaturaktivität wurden, ohne daß sich die Impfslrlche berührten, an den Anfang einer B-2-Agar-Kulturplatte (hergestellt durch Lösen von 10 g Fleischextrakt,
10 g Polypepton, 5 g Natriumchlorid und 15 g Agar In 1000 ml destilliertem Wasser bei einem pH-Wert von
7,0) aufgeimpft. Dann wurde ein kreisförmiges Filterpapier mit einem Durchmesser von 8 mm, das 0,04 ml
einer wäßrigen Lösung des Wirkstoffs (In sterilisiertem Wasser) absorbierte, auf die Oberfläche der Agar-Platte gelegt, so daß es den Anfangspunkt der oben erwähnten Impfstriche der Bakterienkultur bedeckte.
Die beimpfte B-2-Agar-Kultur wurde über Nacht bei 37° C gehalten, und darin wurde die Länge def wachstumsbehlnderten Region ausgemessen. Als negative Kontrolle wurde Kanamycin, als positive Kontrolle
Mitomycin C verwendet. Die Ergebnisse des Rekomblnatinnstexts sind In Tabelle III gezeigt.
2) Die Stämme TA 98 und TA lOÖ (beide Hlstldln-bedürftlg) von Salmonella typhlmurlum wurden für den
Rückartungstest verwendet.
In 2 ml eines welchen Agar-Kulturmedlums (enthaltend 6 g Natriumchlorid und 6 g Agar In 1000 TiI destilliertem Wasser), den. V10 seines Volumens einer wäßrigen Lösung von 0,5 mM Biotin und 0,5 mM Histidin
zugesetzt worden waren, wurden 0,1 ml der Bakteriensuspension und 0,1 ml einer wäßrigen Lösung des Wirkstoffs beigemischt, und das Gemisch wurde auf das Mlnlmalagar-Kulturmedlum überschichtet. Nach 2täglger
Inkubation bei 37° C wurde die Anzahl der rückgearteten Kolonien gezählt. Als positive Kontrolle wurde Furylfuramid (AF-2) verwendet. Die Ergebnisse des Rückartungstests sind In Tabelle IV gezeigt.
Wie aus Tabelle III ersichtlich 1st, zeigten die Wirkstoffe eine geringe Mutagenität nur bei der hohen Konzentration von 5000 Mg/Schelbe. Aus der Tabelle IV ist ersichtlich, daß die Rate der auftretenden Mutationen
durch den Wirkstoff des pharmazeutischen Präparates keinen Unterschied zu der der Kontrollen ohne Wirkstoff
zeigte, selbst bei der hohen Konzentration von 5000 pg/Platte. Diese Befunde zeigen, daß der Wirkstoff bezüglich der Mutagenität unbedenklich Ist.
^g/Scheibe)
Länge der Wachstumshemmungszone
M 45 H 17 Differenz*)
(mm) (mm) (mm)
5,000 8 4 4
5,000 7 3 4
5,000 5 2 3
Fortsetzung
Verbindung
Konzentration
(^g/Scheibe)
Länge der Wnchstumshemmungszonc
M 45 H 17 Differenz*)
(mm) (mm) (mm)
(mm) (mm) (mm)
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid 500 0 0 0
5,000 6 1 5
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 500 0 0 0
5,000 6 2 4
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-mannosid 500 0 0 0
5,000 7 1 6
Methyl-o-aminobenzoat-N-D-mannosid 500 0 0 0
5,000 7 3 4
Kanamycin 10 5 4 1
Mitomycin C 0,05 12 2 10
Anmerkung: DHTercnz ")
von 1117.
er llcmmung.sionc von M 45 minus der Länge der Hemmungszone
Ergebnisse des Rikkartungstests
Verbindung
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-glucosid Natrium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid Natrium-o-aminobenzoat-N-D-mannosid Methyl-o-aminobenzoat-N-D-mannosid
Furylfuramid
Kontrolle ohne Zusatz
| Konzentration | Anzahl rückgearteter | TA 98 |
| Kolonien | 4 | |
| (μβ/Platte) | (n/Platte) | 4 |
| TA 100 | 5 | |
| 5,000 | 59 | 6 |
| 5,000 | 166 | 9 |
| 5,000 | 151 | 7 |
| 5,000 | 151 | 8 |
| 5,000 | 61 | 16? |
| 5,000 | 91 | 13 |
| 5,000 | 95 | |
| 0,1 | 911 | |
| _ | 149 | |
4. Intrakutanreaktion vom Spättyp
Um die Wirkungen des Wirkstoffs auf die zelluläre Immunität zu erfahren, wurde der Pfotenreaktionstest
unter Verwendung von ICR-JCL-Mäusen als Versuchstiere und Schafserythrocyten als Antigen durchgeführt.
Eine Maus wurde primär durch Injektion von 0,2 ml einer 10%lgen Schafserythrocyten-Suspenslon in physlo- so
logischer Kochsalzlösung In die Schwanzvene sensiblllslert, und 7 Tage nach der ersten Senslblllslerung wurden
0,05 ml einer 40&lgen Suspension von Schafserythrocyten. In physiologischer Kochsalzlösung zur zweit.-.- Senslblllslerung
In die Pfote injiziert. Die dicke Pfote wurde am nächsten Tag bestimmt. Die Gabe des Wirkstoffs des
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates geschah In einer Dosierung von 250 mg/kg Kg pro Tag einmal
täglich über fünf aufeinanderfolgende Tage, wobei die erste Senslbillslerung in der Mitte dieses Zeitraums
durchgeführt wurde.
Als Ergebnis fand man, daß die Dickenzunahme der Pfote der mit dem Wirkstoff behandelten Maus keinen
signifikanten Unterschied Im Vergleich zur Zunahme bei der Gruppe der nicht mit dem Wirkstoff behandelten
Mäuse zeigte.
5. Antikörperproduzierende Wirkung
Um die Wirkungen des Wirkstoffes auf die humorale Immunabwehr zu erfahren, wurde der Hämaggiutinationstest
unter Verwendung von ICR-JCL-Mäusen, die mit Schafserythrocyten sensiblllslert waren, durchgeführt.
Eine Maus wurde durch Injektion von 0,2 ml einer 10961gen Suspension von Schafserythrocyten in physiologischer
Kochsalzlösung In die Schwanzvene sensiblllslert, und 7 Tage nach der Senslblllsterung wurde das Mäuseblut
für den Hämaggluitnatlonstest zur Bestimmung dßr antlkörperproduzierenden Wirkung gesammelt. Der
Wirkstoff wurde Imraperitoneal In einer Dosis von 250 mg/kg Kg pro Tag Ober 5 aufeinanderfolgende Tage
zugeführt, wobei die Senslblllslerung in der Mitte dieses Zeltraums durchgeführt wurde. Als Ergebnis wurde
gefunden, daß sich kein signifikanter Unterschied Im Agglutlnallonstlter zwischen der Gruppe der mit dem
Wirkstoff behandelten Mäuse und der Konlrollgruppe ergab.
Nachfolgend sind die pharmakologlschen Eigenschaften der Wirkstoffe des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates In der folgenden Reihenfolge beschrieben:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Blutzuckersenkendc Wirkung, Antlhypertensive Wirkung, Antitumorwirkung,
Analgetische Wirkung, Antipyretlsche Wirkung, Antiinflammatorische Wirkung und
Blutlipldsenkende Wirkung
1. Blutzuckersenkende Wirkung
Streptozotocln wurde lntraperitoneal an eine Gruppe von Wlstar-Ratten in einer Dosierung von 60 mg/kg Kg
verabreicht und nach gesichertem Positivwerden des Urinzuckers der Tiere am 8. Tag wurde den Ratten außerdem reguläres Insulin zur Senkung von Urin- und Blutzucker verabreicht. Von den so behandelten Tieren
wurden die mit gesicherten erhöhten ürinzuckerwerten und erhöhten Biutzuckerwenen nach einigen Tagen
Insulinbehandlung als Modelltiere mit artlffriellem Diabetes mellltus verwendet. Der Wirkstoff wurde den
Modelltieren oral als LOsung In destilliertem Wasser in Dosierungen von jeweils 30 und 300 mg/kg Kg zugeführt. 3 und 6 Stunden nach der Gabe wurden Blutproben gesammelt und In diesen Proben Glucose unter
Verwendung eines RaBa-Klts (Chugal Pharmaceutical Co., Japan) nach einem enzymatlschen Verfahren
bestimmt.
Die Ergebnisse sind In Tabelle V gezeigt. Aus dieser Tabelle Ist ersichtlich, daB der Unterschied zwischen den
Blutzuckerwerten vor und nach Gabe des jeweiligen Wirkstoffs U-Wert) gOßer als der Λ-Wert der Kontrolle
war.
Besonders auffällig war die blulzuckersenkende Wirkung bei Natrlum-o-amlnobcnzoat-N-L-arablnosld,
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-glucosld, Natrium-o-amlnobenzoat-N-L-rhamnosld und Natrlum-o-amlnobenzoat-N-D-mannosid, deren J-Werte bei so niedrigen Dosierungen wie etwa 30 mg/kg Kg 150 bis 460 mg/dl betrugen.
Blutzuckersenkende Wirkung Verbindung
Kontrolle
2. Antlhypertensive Wirkung
Eine Lösung des Wirkstoffs In destilliertem Wasser wurde oral an Ratten mit Sponlanhypertonle jeweils In
Dosen von 30 und 300 mg/kg Kg gegeben, und der Blutdruck der Tiere wurde 3 und 6 Stunden nach Verabreichung mit einem Sphygmomanometer (Ucda-Werke. Japan. Modell USM-I05R) gemessen. Die Blutdruckdlfferenz vor und nach Wirkstoffgabc wurde zur Bewertung der nntlhypertenslven Wirkung der Wirkstoffe benutzt.
| Dosis | Änderung d-Wert fur | 6h |
| Blutzucker | -225 | |
| (mg/kg Kg) | (mg/dl) | -83 |
| 3h | -60 | |
| 30 | -254 | -76 |
| 300 | -108 | -200 |
| 30 | -62 | -217 |
| 300 | -80 | -42 |
| 30 | -220 | -49 |
| 300 | -134 | -124 |
| 30 | -82 | -397 |
| 300 | -95 | -110 |
| 30 | -156 | -150 |
| 300 | -462 | -86 |
| 30 | -180 | -147 |
| 300 | -230 | -39 |
| 30 | -121 | |
| 300 | -166 | |
| -36 | ||
Die Ergebnisse sind In der Tabelle VI gezeigt, aus Ihr Ist ersichtlich, daß alle geprüften Wirkstoffe einen
klaren antlhypertenslven Effekt zeigen.
Tabelle Vl
Antihypertensive Wirkung
nach
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-glucosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid
im 98 on
Natrium-o-aminobenzoaf-N-D-mannosid Methyl-o-aminobenzoat-N-D-mannosid
300 26 21
Kontrolle
*) Anmerkung: Blutdruck war um 2 mm Hg erhöht.
3. Antltumorwlrkung
Sarcoma 180 wurde subkutan In die rechte Axilla von ICR-JCl-Mäusen In einer Menge von 1 χ 10'
Zellen/Maus Implantiert, und beginnend 24 Stunden nach Implantation wurde eine wäßrige Lösung des
Wirkstoffs In steriler physiologischer Kochsalzlösung jeden zweiten Tag oral In einer Dosis von 500 mg/kg Kg
Insgesamt zehnmal verabfolgt. Am 25. Tag nach Implantation wurden der oder die nodulären TumoKen)
exstlrplert und gewogen. *°
(1-7/QxIOO = LV. (%)
mit T: mittleres Gewicht der Tumoren In der behandelten Gruppe von Mäusen 45
Die Ergebnisse des Versuchs sind In Tabelle VII gezeigt, aus Ihr Ist ersichtlich, daß alle geprüften Wirkstoffe
eine Antltumorwlrkung zeigen.
* Mäuse tumorlmplantlert, jedoch nicht mit Wirkstoff behandelt.
| Dosis | Blutdnjckminderung | t | 6h |
| nach | 9 | ||
| (mg/kg Kg) | (mm Hg] | 25 | |
| 3 h | 16 | ||
| 30 | 13 | 5 | |
| 300 | 22 | 5 | |
| 30 | 16 | 20 | |
| 300 | 9 | 16 | |
| 30 | 8 | 8 | |
| 300 | 26 | 19 | |
| 30 | 9 | 20 | |
| 300 | 9 | 14 | |
| 30 | 13 | 22 | |
| 300 | 28 | 14 | |
| 30 | 12 | 21 | |
| 300 | 24 | 2 | |
| 30 | 18 | ||
| 300 | 26 | ||
| _ | -2*) | ||
verhältnis (I. V. %)
4. Analgetlsche Wirkung
Bestimmung nach der mechanischen Stimulationsmethode (durch Druckanwendung)
Weibliche ICR-Mäuse mit einem Schmerzschwellenwert von 50 bis 80 mm Hg bei Belasten Ihrer Schwanzbasis mit einer Druckstimulationsvorrichtung (Natsume-Werke, Japan) nach Tagakl und Kamcyama wurden als
Versuchstiere gewählt, wobei jede Gruppe 10 Tiere umfaßte.
Nach Verabreichen des Wirkstoffs wurde mit fortlaufender Zelt der Versuch durchgeführt, und der angewendete Druck und der Zeltraum, bis das Tier eine Quasl-Ruchtreaktlon zeigte, wurden zur Bewertung dar analgetischen Wirkung des Wirkstoffs bestimmt.
ίο Die Ergebnisse sind In Tabelle VIII gezeigt, aus Ihr 1st ersichtlich, daß der auf die Tiere ausgeübte Druck, bei
dem diese eine Quasi-Fluchtreaktion zeigten, bei den Wlrkstoff-behandelten Tieren höher war als bei den nicht
behandelten Tieren und daß der Zeltraum bis zu dem Punkt, an dem die Tiere die Reaktion zeigten, bei den
Wlrkstoff-behandelten Tieren länger als bei den nlchtbehandelten Tieren war. Somit wurde die analgetlsche
Wirkung des Wirkstoffs bestätigt.
Bestimmung nach der chemischen Stimulationsmethode
Der Wirkstoff wurde oral an eine Gruppe von 10 weiblichen ICR-Mäusen Im Alter von 5 bis 6 Wochen
verabreicht, und 30 Minuten nach Verabreichung wurde eine wäßrige 0,6%Ige Essigsäurelosung den Mäusen In
slner Dosis von 0,1 ml/10 g Kg Intraperltoneal injiziert. Die Anzahl der SchmerzkrOmmungen, die die Maus 10
Minuten nach intraperitonealer Gabe über 10 Minuten zeigte, wurde aufgezeichnet. Die analgetlsche Wirkung
wurde aus San Verhältnis der Hemmung der Schmerzkrümmung bewertet, das man nach der folgenden Formel
erhieit:
(1 - TIQ χ 100 = Schmerzkrümmungshemmungsverhältnls (96)
mit T: mittlere Anzahl der Schmerzkrümmungen In der behandelten Gruppe
Die Ergebnisse sind in der Tabelle IX gezeigt, aus dieser Tabelle Ist ersichtlich, daß jeder Wirkstoff des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates analgetlsche Wirkung zeigte. Der oben beschriebene Versuch
wurde nach der Methode von Kostet et al (1959) durchgeführt.
Ar.Jgetische Wirkung nach der mechanischen
Stimulationsmethode
| Verbindung | Quasi-Fluchtreaktion | nach |
| bei Druck | (see) | |
| (mm Hg) | 38 | |
| Natrium-o-aminobenzoat-N-L- | 82 | |
| arabinosid | 37 | |
| Natrium-o-aminobenzcat-N-D- | 88 | |
| xylosid | 36 | |
| Natrium-o-aminobenzoat-N-D- | 88 | |
| glucosid | 36 | |
| Natrium-o-aminobenzoat-N-D- | 80 | |
| galactosid | 40 | |
| Natrium-o-aminobenzoat-N-L- | 79 | |
| rhamnosid | 41 | |
| Natrium-o-aminobenzoat-N-D- | 92 | |
| mannosid | 35 | |
| Methyl-o-aminobenzoat-N-D- | 75 | |
| mannosid | 33 | |
| Kontrolle | 70 |
in
Tubelle IX
Analgetische Wirkung nach der chemischen
Stimulationsmethode
Stimulationsmethode
Verbindung (I. V. %) 5
Natrium-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid 43,1
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosid 27,9
Natrium-o-amincbenzoat-N-D-glucosid 24,5 10
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid 19,8
Natriurn-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 52,1
Natrium-G-aminobenzoat-N-D-mannosid 43,4
Methyl-o-aminobenzoat-N-D-mannosid 40,5
5. Antlpyretische Wirkung 2"
Nach der Methode vors Winter et a! (!96!) wurde eine 20*lge Bierhefesuspension einer Gi»upe von sechs
Ratten subkutan Injiziert, und nach lOstüncVgem Fasten wurde der Wirkstoff den Ratten oral verabreicht und
ihre rektale Temperatur gemessen.
Die antlpyretlsche Wirkung wird durch das Verhältnis der Hemmung der Blerhefe-Induzierten Pyrexle (I.V. 25
In %) zu der Zelt, wenn die antlpyretische Wirkung des Wirkstoffs Ihr Maximum aufweist, entsprechend der
folgenden Formel bestimmt:
Antlpyretlsche Wirkung = I.V.(%) = - χ 100
C-C1 30
mit T: mittlere rektale Temperatur der Wlrkstoff-behandelten Rauen
G: mittlere rektale Temperatur der Blerhefe-gelmpften, jedoch nicht Wlrkstoff-behandelten Ratten
G: mittlere rektale Temperatur der unbehandelten Ratten (Kontrolle)
Die Ergebnisse sind in Tabelle X aufgeführt, aus Ihr Ist ersichtlich, daß alle Wirkstoffe eine beträchtliche
antlpyretlsche Wirkung zeigten.
:lleX
| Tabelle X | Antlpyretische |
| Antlpyretische Wirkung | Wirkung (Pyrexie |
| Verbindung | unterdrückend) |
| I. V. (%) | |
| 35,7 | |
| Natrium-o-aminobenzoat-N-L- | 29,8 |
| arabinosid | |
| Natrium-o-aminobenzoat-N-D- | 15,6 |
| xylosid | |
| Nulrium-o-aminobenzout-N-D- | 40,6 |
| glucosid | |
| Natrium-o-aminobenzoat-N-D- | 66,6 |
| galactosid | |
| Natrium-o-aminobenzoat-N-L- | 19,8 |
| rhamnosid | |
| Natrium-o-aminobenzoat-N-D- | 25,0 |
| mannosid | |
| Methyl-o-aminobenzoat-N-D- | |
| mannosid | |
6. Antllnflammutorlschc Wirkung
a) Carrageenlnödem-hemmende Wirkung
Nach der Methode von van Arman et al (1963) wurde der Wirkstoff unter Zwang oral an Jede Ratte einer
Gruppe von 10 Tieren In einer Dosis von 1000 mg/kg Kg verabreicht, und 1 Stunde nach der Verabreichung
wurde 0,1 ml einer I%lgen Suspension von Carrageenln In physiologischer Kochsalzlösung In die rechte Pfote
Injiziert. Das Volumen der Pfote wurde Im zeitlichen Verlauf bestimmt, und die antllnflammatorlsche Wirkung
wurde ausgedrückt durch das Verhältnis der Hemmung der Carrageenln-lnduzlerten Pfotenschwellung durch
ίο den Wirkstoff unter Verwendung des 1 bis 4 Stunden nach Injektion bestimmten Wertes und Berechnung nach
der folgenden Formel:
(1 - TIQ χ 100 = I.V. (%) = antllnflammatorlsche Wirkung
:' mit T: Mittelwert der Pfotenvolumen der behandelten Tiere
Die Ergebnisse sind In Tabelle Xl gezeigt, aus Ihr Ist ersichtlich, daß alle geprüften Verbindungen die Hemmwirkung gegen das Carrageenln-induzlerte ödem zeigten.
-·> b) Antlgranulomwlrkung
Nach der Methode von Winter et al (1963) wurden jeweils zwei Wattebausche In die Rückenhaut jeder Ratle
aus einer Gruppe von sechs Tieren symmetrisch zur Medianlinie Implantiert, wobei das Gewicht jedes Bauschchens 30 ± 1 mg betrug. Die orale Gabe von 1000 mg/kg Kg/Tag des Wirkstoffs wurde über 7 aufelnanderfolgende Tage durchgeführt. Am achten Tag wurde das In den Ratten gebildete Granulom exstlrplert und nach
Trocknen gewogen. Die Antlgranulomwlrkung. ausgedrückt durch das Verhältnis der Hemmung des Granulomwachstums (I.V. %), wurde wie In 6. a) gezeigt, berechnet und eile Ergebnisse In Tabelle XI gezeigt. Aus dieser
Tabelle Ist ersichtlich, daß jeder Wirkstoff die Hemmwirkung ger '.n das Granulomwachstum zeigte.
c) Antlexsudatlve Wirkung
Nach der Methode von Baris et al (1965) wurde ein Volumen Luft subkutan In den Rücken jeder Ratte einer
Gruppe von 6 Tieren Injiziert, so daß eine Luftquaddel gebildet wurde, und dann wurden 0,5 ml l*lge Crotonöllösung In Sesamöl In die Quaddel Injiziert. Dann begann man mit der oralen Verabreichung von 100 mg/kg
;i Kg/Tag des Wirkstoffs, die man über 5 Tage fortsetzte. Am 6. Tag wurde die Menge der In die Quaddel exsudlerten Flüssigkeit bestimmt, und die Antlcxsudatlonswlrkung, ausgedrückt durch das Verhältnis der Hemmwirkung gegen die ExSU(JaUOn1 wurde, wie In 6. a) gezeigt, berechnet. Die Ergebnisse sind In Tabelle Xl gezeigt,
aus ihr Ist ersichtlich, daß alle geprüften Wirkstoffe die antlexsudatlve Wirkung zeigten.
*t>
d) Wirkung gegen Adjuvansarthrltls
Nach der Methode nach Fujlwara et al (1971) wurde in flüssigem Paraffin suspendiertes Mycobacterlum
tuberculosis subkutan In die rechte Pfote jeder Ratte einer Gruppe von 6 Tieren gespritzt. 14 Tage nach der
Injektion wurden Ratten mit einem ahnlichen Pfotenvolumen zu Gruppen von 10 Tieren zusammengefaßt und
■i> vom 15. Tag an über sieben aufeinanderfolgende Tage jeder Wirkstoff täglich oral verabreicht. Das Volumen der
Ratienpfoten wurde bestimmt, und die Wirkung gegen Adjuvansarthrltls jedes Wirkstoffs wurde als Verhältnis
der Hemmung der Pfotenschwellung unter Verwendung der In 6. a) aufgeführten Formel berechnet. Die Ergebnisse sind In Tabelle XI gezeigt, aus Ihr Ist ersichtlich, daß alle geprüften Wirkstoffe die Wirkung gegen Adjuvaasarthrltis zeigten.
." Verbindung Ödem*) Granulom*) Exsudation*) Arthritis*)
arabinosid
6/, Natrium-o-aminobenzoat-N-L-
rhamnosid
Nairium-o-aminobenzoat-N-D-galactosid
h, Natrium-o-aminobenzoat-N-D-
xylosid
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-gi u cos id
| 26,0 | 6,3 | 10,5 | 22,7 |
| 4,6 | 10,1 | 18,0 | 19,0 |
| 6,9 | 4.7 | 12,9 | 16,1 |
| 20.1 | 12.6 | 17,8 | 28,6 |
| 4.0 | 7.9 | 9,1 | 12,1 |
Natrium-o-aminobenzoat-N-D-mannosid
Methyl-o-aminobenzoat-N-D-mannosid
4,8
21,5
21,5
11,8 10,7
·) Anmerkung: Verabreichte WirkstolTmcnge K)(M) mg/kg Kg
7,1
15,4
15,4
17,8 11,5
7. Blulllpldscnkende Wirkung
Japanische männliche weiße Kaninchen wurden etwa 3 Monate mit festem Futter (CR-I), das 1% Cholesterin
enthielt, gefüttert und diejenigen Tiere, bei denen ein Anstieg des Serumllpldantells gesichert wurde, wurden als
Modelltiere mit experimenteller Arterlosklerose verwendet.
Eine wäßrige Lösung des Wirkstoffs In destilliertem Wasser wurde den Tieren In einer Dosis von jeweils 30
und 300 mg/kg Kg oral verabreicht. Nach der Verabreichung wurden Im zeitlichen Verlauf Blutproben aus der
Ohrvene entnommen, und die Änderung des Gcsamichoiesterins (enzymatisch bestimmt), der Phosphoiipide
(enzymatisch bestimmt) und des /J-Llpoprotclns (turbldometrlsch bestimmt) Im Serum wurde beobachtet.
Die Ergebnisse sind In der Tabelle XIl gezeigt. In dieser Tabelle wurden die Werte für Serumcholesterin
(Mittelwert 550 mg/dl), Phosphoiipide (Mittelwert 320 mg/dl) und /i-Llpoproteln (Mittelwert 2500 mg/dl) vor
der Wirkstoffgabe jeweils von den entsprechenden Werten 3 und 6 Stunden nach der Wirkstoffgabe abgezogen
und jeweils nur die Differenzen aufgeführt. Daher bedeuten Minuswerte eine Abnahme und Pluswerte eine
Zunahme der jeweiligen Werte aufgrund der Wirkstoffgabe. Aus der Tabelle XII Ist klar ersichtlich, daß die
Wirkstoffe allgemein eine Wirkung bezüglich der Verminderung der Llpldkomponente Im Vergleich zur
Kontrolle zeigten.
Tabelle XII Blutlipidsenkende Wirkung
Verbindung
Dosis (mg/kg Kg)
Phosphoiipide
(mg/dl)
3 h 6 h
/MJpoprotein Cholesterin
(mg/dl) (mg/dl)
3h 6h 3h 6h
-132 -175 -98 -74
-174 -158 -120 -135
-142 -169 -96 -77
-200 -203 -72 -105
-192 -113 +3 -25
-380 -194 +10 -75
-213 -179 +3 -100
-300 -202 -5 -210
-148 -197 -122 -115
-220 -284 -180 -175
-179 -181 -50 -60
-244 -320 -100 -125
-144 -127 -181 -163
-201 -139 -230 -215
0 +3 +8 -4
Im folgenden wird die Rezeptur der Wirkstoffe zur Herstellung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Präparates beschrieben.
Soll das pharmazeutische Präparat als entzündungshemmendes MIttel verwendet werden, so kann man es In
der zur Erzielung der besten Wirkung entsprechend den Arten und den Symptomen des Leidens geeigneten
Form verwenden, darüber hinaus kann der Wirkstoff auch für sich allein oder In Gemischen mit allen In pharmazeutischen
Präparaten zulässigen Verdünnungsmitteln und zusammen mit anderen Präparaten verwendet
werden.
Das Präparat der vorliegenden Erfindung wird oral oder parenteral verabreicht, und dementsprechend kann es
In jede für die orale oder parenterale Gabe gewünschte Form gebracht werden.
Das erfindungsgemäße Präparat kann in Form einer Verabrelchungseinheit angeboten werden. Das erfindungsgemäße
Präparat kann In Form von Pulver, Granulat, Tablette, Dragee, Kapsel, Suppositorium, Suspension,
LOsung, emulgierbarem Konzentrat, In Ampullen gefülltes Konzentrat, InjektionslOsung und dergleichen
| NstriuiTi-o-arninobfinzQät- | 30 | -40 | -40 |
| N-D-mannosid | 300 | -43 | -59 |
| Natrium-o-aminobenzoat- | 30 | -27 | -40 |
| N-D-glucosid | 300 | -33 | -43 |
| Natrium-o-aminobenzoat- | 30 | + 11 | -27 |
| N-D-galactosid | 300 | 0 | -30 |
| Natrium-o-aminobenzoat- | 30 | -26 | -51 |
| N-L-arabinosid | 300 | -74 | -87 |
| Natrium-o-aminobenzoat- | 30 | -23 | -23 |
| N-L-rhamnosid | 300 | -25 | -19 |
| Natrium-o-aminobenzoat- | 30 | -19 | -47 |
| N-D-xylosid | 300 | -23 | -64 |
| Methyl-o-aminobenzoat- | 30 | -24 | -32 |
| N-D-mannosid | 300 | -37 | -39 |
| Kontrolle | _ | 0 | -19 |
13
/y it
sein. Als Verdünnungsmittel können beliebige Feststoffe, Flüssigkeiten und halbfestc Stoffe verwendet werden,
beispielsweise Exzlplentlen, Füllstoffe, Binder, Netzmittel, Sprcngmltlel, oberflächenaktive Mittel, Demulzenzlen, Dispersionsmittel, Puffermittel, Duftstoffe, Konservlerungssioffc, Lösungshilfen und Lösungsmittel.
Darüber hinaus können eine oder mehrere dieser Adjuvantien In Kombination oder In Gemischen verwendet
werden.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat kann nach Jeder bekannten Methode zubereitet (rezeptlert)
werden, und die Menge des In der Mischung (Zubereitung) enthaltenen Wirkstoffs liegt Im allgemeinen bei 0,01
bis 100 Gew.-96,
Das erfindungsgemäße Präparat kann oral oder parenteral an Menschen oder Tiere verabreicht werden, wird
in jedoch vorzugsweise oral gegeben, worin die subilnguale Gabe eingeschlossen Ist. Die parenteral Gabe schließt
die subkutane. Intramuskuläre und Intravenöse Injektion und die Infusion ein.
Die Dosierung des erfindungsgemäßen Präparates hängt von Alter, persönlichen Unterschieden und Studium
der Krankheit sowie davon ab, ob das betreffende Objekt ein Mensch oder ein Tier Ist, und dementsprechend
können auch andere Mengen als die folgenden gegeben werden: Im allgemeinen beträgt für den Menschen die
orale Dosis 0,1 bis 1000 mg/kg Kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 500 mg/kg Kg/Tag und die parenteral Dosis 0,01
bis 200 mg/kg Kg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg Kg/Tag, verteilt auf 1 bis 4 F.lnzeldosen, wobei zu einer
Zelt jeweils eine Einzeldosis gegeben wird.
Im folgenden wird die Rezeptur und die Herstellung des crflndungsgemäßen Präparates In Beispielen erläutert.
10 Gew.-Teile eines der erfindungsgemäßen Wirkstoffe (Natrlum-o-amlnobenzoat-N-L-arablnosld),
15 Gew.-Teile (schweres) Magnesiumoxid und
76 Gew.-Teile Lactose wurden gleichmäßig gemischt und zu Pulver oder Granulat geformt. Das Pulver wurde In
Kapseln gefüllt.
:' 45 Gew.-Teile eines der erfindungsgemäßen Wirkstoffe (Natrlum-o-amlnobenzoal-N-D-xylosld)
15 Gew.-Telle Stärke,
16 Gew.-Teile Lactose,
21 Gew.-Telle kristalline Zellulose,
3 Gew.-Telle Polyvinylalkohol und
30 Gew.-Teile Wasser wurden gleichmäßig gemischt, zerquetscht, konfektioniert und nach Trocknen In die
Form eines Granulats gebracht.
uciSpici j vrvCZCptüF/
~0 Granulat wurde wie In Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, daß man Natrium-o-amlnobenzoat-N-D-glucosid anstelle von Natrium-o-aminobenzoat-N-D-xylosld verwendete, und das Gemisch von 96 Gew.-Tellcn
dieses Granulats und 4 Gew.-Teilen Kalzlumstearat wurde unter Druck zu Tabletten von 10 mm Durchmesser
geformt.
-»5 Beispiel 4 (Rezeptur)
94 Gew.-Telle eines der erfindungsgemäßen Wirkstoffe (Natrlum-o-amlnobenzoat-N-L-rhamnosld),
6 Gew.-Telle Polyvinylalkohol und
30 Gew.-Telle Wasser wurden gemischt, und das Gemisch wurde wie In Beispiel 2 zur Granulat verarbeitet. Zu
s« 9C Gew.-Tellen des so hergestellten Granulats wurden 10 Gew.-Telle kristalline Zellulose gemischt, und das
wurden mit Sirup, Gelatine und gefälltem Kaliumcarbonat beschichtet, so daß man Dragees
erhielt.
ί5 Beispiel 5 (Rezeptur)
0,6 Gew.-Telle eines der erfindungsgemäßen Wirkstoffe (Natrlum-o-amlnobenzoat-N-Ü-galactosld),
2,4 Gew.-Telle eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels und 97 Gew.-Telle physiologische Kochsalzlösung wurden unter Erhitzen gemischt und das Gemisch wurde sterilisiert, so daß man eine
M Injektionslösung erhielt.
Beispiel 6
(Herstellung von o-Amlnobenzoesäure-N-L-arablnosld und seinem Natriumsalz)
Ein Gemisch von 2,3 g Anthranilsäure, 2,5 g L-Arabmose und 0,2 g Ammoniumchiorid wurde in 30 ml
Methanol unter Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion schieden sich beim Stehenlassen des Raktlonsgemlsches bei Raumtemperatur Kristalle ab. Die durch Filtrieren erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser, Metha-
iiol i_nd claniTi mil Äther gewaschen, man erhielt farblose Nadeln oder PllUtchen In einer Ausheule von dl..K.
Das so erhaltene Anthranllsäure-N-L-arablnosld wurde allmählich In einer wäßrigen Klgen Natrlumhydroxldlösung,
die die stöchlomcirlsch berechnete Natriumhydroxidmenge enthielt, gelöst, und nach Filtrieren wurde die
Lösung vnter verminderten Druck eingeengt. Die auf Zugabe eines großen Überschusses von Aceton zum
Kondensat ausfallenden Kristalle wurden entwässert und getrocknet. Man erhielt farblose Kristalle des Natriumsalzes
In einer Ausbeute von 100%. Die Gesamtausbeute aus Anthranilsäure betrug 61,3%.
Beispiel 7
(Herstellung von o-Amlnobenzoesilure-N-D-xylosld und seinem Natriumsalz) ; ■■
(Herstellung von o-Amlnobenzoesilure-N-D-xylosld und seinem Natriumsalz) ; ■■
Ein Gemisch von 2,3 g Anthranilsäure, 2,5 g D-Xyiose und 0,2 g Ammonlumchlorld wurde In 35 ml Äthanol
unter Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
auf das halbe Volumen eingeengt, und nach Stehenlassen bei Raumtemperatur schieden sich kristalline Nadeln
ab. Nach Waschen mit Wasser, Methanol und dann mit Äther wurden die Kristalle aus Äthanol umkristalli- i>
slert. Man erhielt farblose Nadeln In einer Ausbeute von 74 6*. Wurde Ammoniumsulfat anstelle von Ammonlumchlorld
Im oben genannten Versuch verwendet, so erzielte man ein ähnliches Ergebnis.
Das so erhaltene Anthranllsäure-N-D-xylosld wurde allmählich In einer wäßrigen l%lgen Natriumhydroxidlösung,
die das Alkall In der berechneten Menge enthielt, gelöst. Nach Filtrieren und Einengen der Lösung
wurde dem Kondensat ein großer Überschuß Aceton zugegeben, und man erhielt feuchte Kristalle. Nach En».- -'>
wässern und Trocknen erhielt man farblose Kristalle In einer Ausbeute von 100%, bezogen auf das Anthranllsäure-N-ü.-<ylosld.
Die Gesamtausbeute aus Anthranilsäure betrug 74,6% der Theorie.
Beispiel 8
(Herstellung von o-Amlnobenzoesäiire-N-D-glucosld und seinem Natrlumsalz)
(Herstellung von o-Amlnobenzoesäiire-N-D-glucosld und seinem Natrlumsalz)
Ein Gemisch von 4,6 g Anthranilsäure, 6,0 g D-Glucose und 0,5 g Ammonlumchlorld wurde In 40 ml
95%lgem Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf etwa
'/, seines Volumens eingeengt und über Nacht Im Kühlschrank stehengelassen, so daß sich Kristalle bildeten.
Nach Isolieren der Kristalle durch Filtration des Reaktionsgemisches und Waschen der filtrierten Kristalle mit
Wasser, Methanoi und dann mit Äther, sowie nach zweimaligem Umkristallisieren der gewaschenen Kristalle
aus Methanol erhielt man farblose Kristalle In einer Ausbeute von 4,6%.
Durch Lösen der so erhaltenen Kristalle In einer wäßrigen l%lgen Natriumhydroxidlösung In stöchiometrischen
Mengen und Filtrieren der Lösung, gefolgt vom Einengen des Filtrats und schließlich Zugabe eines
großen Überschusses von Aceton zu dem Kondensat, erhielt man aus der acetonlschen Lösung Kristalle. Nach
Entwässern und Trocknen erhielt man farblose nadelartige Kristalle in einer Ausbeute von 100% des Anthranilsäure-N-D-glucoslds.
Die Gesamtausbeute aus Anthranilsäure betrug 4.6%.
Beispiel 9 *o
(Herstellung von o-Amlnobenzoesäure-N-D-galactosld und seinem Natrlmsalz)
Ein Gemisch von 2,4 g Anthranilsäure, 3,0 g D-Galactose und 0,2 g Ammoniumchlorid wurde In ?0 ml
95%igem Äthanol zum Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter 4S
vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und bei Raumtemperatur stehengelassen, so daß
sich Kristalle abschieden. Nach Filtration des Reaktionsgemisches und Waschen der Isolierten Kristalle mit
Wasser, Methanol und Äther sowie Umkristallisieren aus 95%lgem Äthanol erhielt man nadelartige Kristalle in
einer Ausbeute von 16,4%.
Die so erhaltenen Kristalle von Antrhanllsäure-N-D-galactosld wurden In l%lger Natriumhydroxidlösung in
stöchlometrischen Mengen gelöst und nach Filtration der Lösung und Einengen des Filtrats auf die Hälfte
seines Volumens wurde dem Kondensat ein großer Überschuß Aceton zugesetzt. Die so abgeschiedenen
Kristalle wurden entwässert und getrocknet. Man erhielt farblose Kristalle in einer Ausbeute von 100%, bezogen
auf das Anthranllsäure-N-D-galactosld, und In einer Gesamtausbeute von 16,4%, bezogen auf Anthranilsäure.
Beispiel 10
(Herstellung von o-Amlnobenzoesäure-N-L-rhamnosld und seinem Natriumsalz)
(Herstellung von o-Amlnobenzoesäure-N-L-rhamnosld und seinem Natriumsalz)
Ein Gemisch von 2,3 g Antrhanllsäure, 2,8 g L-Rhamnose und 0,2 g Ammonlumchlorld wurde in 25 ml w
Methanol unter Rückfluß erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur
stehengelassen, so daß sich Kristalle abschieden. Nach Filtrieren des Reaktionsgemisches und Waschen der
gesammelten Kristalle mit Wasser, Methanol und dann Umkristallisieren der gewaschenen Kristalle aus
50%lgem Methanol erhielt man farblose nadelartige Kristalle in einer Ausbeute von 9,8%.
Das so erhaltene Anthranllsäure-N-L-rhamnosld wurde langsam In l%lger Natriumhydroxidlösung In stöchiometrischen
Mengen gelöst. Nach Filtrieren der Lösung und Einengen des Flltrats auf die Hälfte seines Volumens
wurde dem Kondensat ein großer Überschuß Aceton zugesetzt, so daß man Kristalle erhielt. Durch
Entwässern und Trocknen der feuchten Kristalle erhielt man farblose Kristalle In einer Ausbeute von 100%,
bezogen auf das Anthranlisäurc-N-L-rhamnostd, wobei die Gesamtausbeute, bezogen auf Anthranilsäure, 9,8*
betrug.
Beispiel 11
(Herstellung von Methyl-o-amlnobenzoat-N-D-mannosid)
Ein Gemisch von 1 g Methylanthranilat und 1 g D-Mannose wurde In 10 ml Äthanol In Gegenwart von 0,1 g
Ammoniumchlortd für etwa eine Stunde erhitzt, so daß die Kondensation bewirkt wurde. Nach Abschluß der
|° Reaktion wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehengelassen, so daß sich Kristalle abschieden.
Die Kristalle wurden aus 95%lgen Äthanol zu farblosen Kristallen In einer Ausbeute von 60% umkristallisiert.
Beispiel 12
(Herstellung von o-Amlnobenzoesäure-N-D-mannosld und seinem Natriumsalz)
Ein Gemisch von 2 g Anthranilsäure und 3 g D-Mannose wurde in 10 ml Äthanol In Gegenwart von 0,2 g
Ammoniumchlorid In einem Wasserbad bei 95 bis 96° C unter Rückfluß erhitzt. Nach einer Welle schieden sich
dicke Kristalle ab. Nach Sammeln der Kristalle durch Filtration und sorgfältigem Waschen mit Wasser und
Meihano! wurden die Kristalle sus Methanol zu farblosen Nadein umkrisiäliisieri. Die Ausbeute betrug 53,0%,
bezogen auf Anthranilsäure.
Das so erhaltene Anthranllsäure-N-D-mannosld wurde langsam In l%lger Natriumhydroxidlösung In stöchiometrischen Mengen gelost. Etwa verbleibende unlösliche Rückstände wurden durch Filtration entfernt und die
Lösung (oder das Flltrat) wurde unter vermindertem Druck eingeengt, worauf dem Kondensat ein großer Über
schuß Äthanol zugesetzt wurde. Die sich abscheidenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, entwäs
sert und getrocknet und ergaben farblose Kristalle In einer Ausbeute von 100%, bezogen auf Anthranllsäure-N-D-mannosId, und einer Gesamtausbeute von 53.0%, bezogen auf Anthranilsäure.
Claims (1)
- Palentanspruch:Arzneimittel zur Behandlung von Hyperglykämle, Hyperllpämle, Hypertension, Inflammatorlschen Erkrankungen, Schmerzen und Pyrexis durch Erregung des Zentralnervensystems und von Tumoren enthaltend eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formelίο 2ROOCworin 1R einen durch Entfernen der OH-Gruppe In 1 a- oder 1 /5-Position von Arablnose, Xylose, Glukuse, Galaktose, Rhamnose oder Mannose erhaltenen Rest und 2R Wasserstoff, Natnum, Kalium, V2 Magnesium, V2 Kalzium, V3 Aluminium oder eine Methylgruppe bedeuten.
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| JP4201478A JPS54135231A (en) | 1978-04-10 | 1978-04-10 | Cardio-vasocular medicine |
| JP4257678A JPS54135738A (en) | 1978-04-11 | 1978-04-11 | Novel aminobenzoic acid-n-d-mannoside and drugs comprising it |
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| JP16138578A JPS5924966B2 (ja) | 1978-12-29 | 1978-12-29 | アミノ安息香酸誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗炎症剤 |
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