DE68912432T2 - Pharmazeutische Zusammensetzung, verwendbar bei der Behandlung von Herzgefässerkrankungen. - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzung, verwendbar bei der Behandlung von Herzgefässerkrankungen.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Mittel, das Ibopamin und einen ACE-Inhibitor umfaßt.
- Ibopamin (Diisobutyrylester von Epinin) ist ein Arzneimittel, das bei der kardiovaskulären Therapie verwendbar ist und in den U.S.-Patenten Nr. 4 218 470 und 4 302 471 beschrieben worden ist. Ibopamin besitzt eine komplexe pharmakologische Wirkung, die auf der Stimulierung von dopaminergen, alpha-adrenergen und beta-adrenergen Rezeptoren basiert. Insbesondere verändert Ibopamin weder bei normalen Menschen noch bei Patienten, die an einer Herz und Niereninsuffizienz leiden, den Blutdruck und die Herzfrequenz nicht, aber es zeigt vorteilhafte Wirkungen bei der Therapie der Herzinsuffizienz wegen seiner Fähigkeit, die Förderleistung des Herzens und den Blutstrom zu den Organen und Muskeln zu erhöhen, wodurch die Perfusion der vitalen Organe, wie Herz, Niere, Gehirn und Skelettmuskeln, verbessert wird.
- Es ist nützlich, Ibopamin über einen langen Zeitraum oral zu verabreichen.
- Während bei der Therapie von Herzinsuffizienz, die mit Hypertonie assoziiert ist oder durch Hypertonie verursacht wird, Ibopamin wegen möglicher Effekte auf die alpha-adrenergen Rezeptoren und möglicher Hypertonie-Effekte nicht verwendet wurde, hat man kürzlich gefunden, daß Ibopamin in der Lage ist, bei Hypertonie-Patienten einen mäßigen und allmählichen Abfall des Blutdrucks zu induzieren, nicht aber den Blutdruck zu beeinflussen, wenn er, wie oben erwähnt, sowohl bei gesunden Menschen als auch bei kardiovaskulären und renalen Pathologien normal ist, und es kann in der Tat bei der Wiederherstellung des Blutdrucks bei an einer Niereninsuffizienz leidenden Patienten, die sich einer Dialyse mit sich daraus ergebender Hypovolämie und Abfall des Blutdrucks unterziehen, helfen.
- ACE-Inhibitoren, das heißt Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzyme, werden weitverbreitet als antihypertonische Arzneimittel eingesetzt.
- Bei einigen Patienten verursachen ACE-Inhibitoren jedoch einen Abfall des Blutdrucks und eine Verschlechterung der Nierenfunktion zusammen mit einer Erhöhung der Azotämie und des Plasma-Kreatinins. Zu typischen Beispielen für ACE-Inhibitoren zählen:
- - Captopril (Merck Index, 10. Auflage, Nr. 1747, Seite 244)
- - Enalapril (Merck Index, 10. Auflage, Nr. A-5, APP.1)
- - Ramipril (HOE-498) (Annual Drug Data Report 6, 137 (1984))
- - Quinepril (Annual Drug Data Report 5, 41 (1983))
- - Trandolapril (Annual Drug Date Report 7, 768 (1985))
- - Zofenopril (Annual Drug Data Report 6, 162 (1984))
- - Pivopril (Annual Drug Data Report 8, 146 (1986))
- - Cilazaprilat (Annual Drug Data Report 8, 32 (1986))
- - Phenacein (Annual Drug Data Report 7, 20 (1985))
- - Perindopril (5-9490) (Annual Drug Data Report 7, 99 (1985))
- - Pentopril (CGS-13945) (Annua1 Drug Data Report 5, 40 (1983))
- - Delapril (CV-3317) (Annual Drug Data Report 6, 12 (1984))
- - Cilazapril (Annual Drug Data Report 7, 579 (1985))
- - Ancovenin (Annual Drug Data Report 6, 20 (1984))
- - Lisinopril (MK-521) (Annual Drug Data Report 5, 124 (1983))
- - Alacepril (Japanische Patentanmeldung Nr. 78/82809)
- - Fosenopril (U.S.-Patent-Nr. 4 656 188)
- - Nicotianamin (DDR-Patent DD 226 880).
- Cardiovascular Drugs and Therapy, vol. 2, 1988, Seiten 83-91, offenbart eine Kombination von Ibopamin und Nitroprussid.
- Nun ist unerwarteterweise gefunden worden, daß die kombinierte Verabreichung von Ibopamin zusammen mit einem ACE-Inhibitor bei der Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen hilfreich ist, da Ibopainin die Nachteile und Nebeneffekte von ACE-Inhibitoren nicht nur bei der Herzinsuffizienz, sondern auch bei der Therapie der Hypertonie, bei der ACE-Inhibitoren verbreitet verwendet worden sind, während Ibopamin vorher nicht verwendet worden ist, beseitigt.
- Es ist weiterhin gefunden worden, daß der durch Ibopamin bei hypertonischen Patienten induzierte Abfall des Blutdrucks durch die kombinierte Verwendung von Ibopamin und einem ACE-Inhibitor ohne Nachteile und ohne Nebeneffekte weiter verstärkt werden kann.
- Daher ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines pharmazeutischen Mittels, das bei der Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen brauchbar ist und Ibopamin und einen ACE-Inhibitor umfaßt.
- Insbesondere ist das pharmazeutische Mittel brauchbar bei der Behandlung von Hypertonie, Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz, die mit Hypertonie assoziiert ist, da die Kombination von Ibopamin mit einem ACE-Inhibitor die negativen Effekte der ACE-Inhibitoren reduziert oder beseitigt. Das Mittel stellt somit ein besonders geeignetes und innovatives Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz mit unterschiedlicher Ätiologie (dilatative, ischämische oder alkoholische Ätiologie), sogar wenn letztere mit Hypertanie assoziiert ist, als auch zur Behandlung der Ätiologie von Hypertonie dar.
- Die Vorteile einer kombinierten Therapie zeigten sich in einer Verbesserung der Herzfunktion durch niedrige oder mäßige Dosen an ACE-Inhibitoren; es sind eine deutliche Erhöhung der Herzleistung und bei einer verlängerten Behandlung weiterhin symptomatische und funktionelle Besserungen bei Patienten ohne einen Abfall des Blutdrucks unterhalb der Werte, die ihrem Kreislaufzustand entsprachen, insbesondere in Hinsicht auf den systolischen Blutdruck, beobachtet worden. Es hat sich gezeigt, daß dies besonders vorteilhaft bei älteren Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion und einer eingeschränkten Herzund Hirnfunktion ist. Insbesondere ist gezeigt worden, daß zusätzlich zum Fehlen des Blutdruckabfalls keine Verschlechterung der Nierenfunktion zusammen mit einer Verstärkung der Azotämie und des Levels an Plasma-Kreatinin auftritt.
- Bei einer bestimmten Zahl von Patienten beschränken die Nebenwirkungen dieses Typs die therapeutische Verwendung von ACE-Inhibitoren oder erlauben ihre Verabreichung nur in reduzierten Dosen, die aber nicht entsprechend wirksam sind.
- Die Gründe für die unerwarteten, vorteilhaften Effekte der kombinierten Therapie sind nicht bekannt, da die Komplexität der pharmakologischen Effekte von Ibopamin und die Komplexität des Feedback-Mechanismus, der nach einer ACE-Inhibition abläuft, keine schlüssigen Hypothesen zulassen.
- Die Fähigkeit von Ibopamin, die Perfusion von Organen durch einen zweifachen Effekt auf die Herzstimulation und die Vasodilatation zu verbessern, erlaubt jedoch eine bessere Anpassung des Blutdrucks an die metabolischen Erfordernisse der Organe und an die Ausscheidungsfunktion der Nieren.
- Die von den DA&sub2;-dopaminergen Rezeptoren vermittelten Effekte auf die sympathorenalen Interaktionen < Reduktion des sympathischen Tonus und Reduktion der Sekretion von Aldosteron und Renin) sind wahrscheinlich auf das Fehlen einer Verschlechterung der renalen Funktion und die Bewahrung der Glomeruli-Filtration zurückzuführen.
- Für therapeutische Zwecke werden Ibopamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und ein ACE-Inhibitor vorzugsweise in einer pharmazeutischen Dosierungsform aufgenommen, die zur oralen, rektalen, parenteralen oder topischen Verabreichung geeignet ist.
- In Abhängigkeit von dem gewünschten Verabreichungsweg liegen die erfindungsgemäßen Mittel vor in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirup, Tropfen und ähnlichem zur oralen Verabreichung; in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; in Form von gebrauchsfertigen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen zur parenteralen Verabreichung oder solchen, die im Zeitpunkt der Anwendung hergestellt werden durch Verdünnung eines lyophilisierten Präparates; in Form von Salben, Cremes oder mit dem Arzneimittel versehenen Adhäsivbandagen zur topischen Verabreichung.
- Weiterhin können zur oralen Verabreichung Mittel zur verzögerten Freisetzung verwendet werden.
- Erfindungsgemäße bevorzugte Dosierungsformen sind die festen Formen zur oralen Verabreichung.
- Neben Ibopamin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz davon, wie einem Hydrochlorid, und einem ACE-Inhibitor oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon umfassen die erfindungsgemäßen Mittel einen Träger oder ein entweder festes oder flüssiges inertes Verdünnungsmittel und, gegebenenfalls, weitere zur pharmazeutischen Verwendung geeignete Zusätze und werden nach gebräuchlichen Verfahren hergestellt.
- Die wirksame Dosis an Ibopamin und einem ACE-Inhibitor in dem erfindungsgemäßen Mittel wird in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren variieren, wie der individuellen Reaktion, dem Alter und dem allgemeinen Zustand des Patienten sowie dem beabsichtigten Verabreichungsweg.
- Iin allgemeinen wird das erfindungsgemäße Mittel jedoch 50 bis 100 mg Ibopamin oder die äquivalente Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, und die Standarddosis bis 1/5 der Standarddosis eines ACE-Inhibitors oder die äquivalente Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder einer Prodrug davon enthalten. Der hier verwendete Ausdruck "Standarddosis" bedeutet die bekannte, gebräuchliche Dosis des ACE- Inhibitors.
- Zu typischen Beispielen für erfindungsgemäß bevorzugte ACE-Inhibitoren zählen Captopril, Alacepril, Enalapril, Lisinopril, Cilazapril und Ramipril.
- Im allgemeinen wird der erfindungsgemäße ACE-Tnhibitor vorzugsweise unter denen ausgewählt, die gegenwärtig 2-3mal täglich wie Ibopamin verabreicht werden.
- Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft den Ersatz des ACE-Inhibitor-Arzneimittels durch eine geeignete Prodrug davon.
- Zum Beispiel hat man gefunden, daß Captopril durch äquimolare Mengen des S-Benzoyl-Derivates (beschrieben in dem europäischen Patent Nr. 0 008 831) oder des S-(Methoxybenzoyl)-Derivates davon vorteilhaft ersetzt werden kann.
- Letzteres, nämlich (S,S)-N-(3-(4-Methoxybenzoyl-thio)-2-methylpropionyl)-prolin ist neu und stellt einen weiteren erfindungsgemäßen Gegenstand dar.
- Dessen Herstellung, die detailliert in Beispiel 5 beschrieben ist, wird durchgeführt, indem man Captopril, (S,S)-N-(3- Mercapto-2-methyl-propionyl)-prolin, mit 4-Methoxybenzoylchlorid in Gegenwart einer Base reagieren läßt.
- Zur besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen die nun folgenden Beispiele. Beispiel 1 Tabletten Ibopaminhydrochlorid (S,S)-N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)- prolin (Captopril) Mikrokristalline Cellulose Polyvinyl-2-pyrrolidon Crospovidon Hydriertes Castoröl
- Die aktiven Bestandteile werden genau abgewogen und gesiebt.
- Sodann werden sie miteinander und mit einem Teil der mikrokristallinen Cellulose vermischt.
- Das Gemisch wird mit einer Lösung von Polyvinyl-2-pyrrolidon granuliert, gesiebt und eine Nacht getrocknet. Die restliche Cellulose wird sodann zusammen mit Crospovidon und hydriertem Castoröl zu dem Granulat gegeben, gesiebt und dann wenige Minuten vermischt. Abschließend wird das so erhaltene Granulat nach üblichen Verfahren komprimiert.
- Aufgrund einer entsprechenden Vorgehensweise sind Tabletten hergestellt worden, die, anstelle von Captopril, äquimolare Mengen an Enalapril beziehungsweise Ramipril enthielten.
- Analog zu Beispiel 1 wurden Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Ibopaminhydrochlorid (S,S)-N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)- prolin (Captopril) Microkristalline Cellulose Polyvinyl-2-pyrrolidon Crospovidon Hydriertes Castoröl Beispiel 3 Filmtabletten A-Tablettenzusammsetzung: Ibopaminhydrochlorid (S,S)-N-(3-(4-Methoxybenzoylthio)-2- methyl-propionyl)-prolin Microkristalline Cellulose Polyvinyl-2-pyrrolidon Crospovidon Hydriertes Castoröl B-Beschichtungszusammensetzung: Hydroxypropylmethylcellulose Polyethylenglycol Titandioxid
- Die Tabletten werden durch ein Verfahren, ähnlich dem des Beispiels 1, hergestellt und nachfolgend in einer Trommel mit einer isolierenden Beschichtung beschichtet und dann mit einer opaken Beschichtung auf der Basis von Titandioxid versehen. Die Beschichtung erfolgt gemäß den üblichen Filbeschichtungsverfahren mit einer wäßrigen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylenglycol in den oben dargestellten Verhältnissen und dann mit einer zweiten Menge der gleichen Lösung, in der das Titanoxid suspendiert ist.
- In entsprechender Weise werden Filmtabletten hergestellt, die anstelle des S-(4-Methoxy-benzoyl)-Derivates von Captopril eine äquimolare Menge des S-Benzoyl-Derivates enthalten.
- Eine Gruppe von 6 Patienten, die an einer mäßigen essentiellen Hypertonie litten und sich einer Diät mit einer kontrollierten Menge an Natrium (100 mEq Tag) unterzogen, wurde 5 Tage mit Ibopamin in einer Dosis von dreimal täglich 100 mg und sodann weitere 5 Tage mit drei Tabletten des Beispiels 2 pro Tag behandelt.
- Die folgenden Werte des Blutdrucks (AP) und des Herzschlages (*=p < 0,05) sind bestimmt worden: Syst. AP (mmHg) Diastol. AP (mmHg) FC (Schläge/min) Anfänglich
- Zu einer Lösung von (S,S)-N-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)prolin (20 g; 0,02 mol) in 0,5 N NaOH (184 ml; 0,092 mol) werden gleichzeitig, während der pH-Wert bei etwa 9 und die Temperatur bei 0 bis 5ºC aufrechterhalten wird, eine Lösung von 40% (w/v) NaOH (13,8 ml; 0,138 mol) und 4-Methoxybenzoylchlorid (18,8 g; 0,11 mol) zugegeben.
- Nach der Zugabe wird die Temperatur für 30 Minuten aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit konzentriertem HCl angesäuert. Nach weiteren 30 Minuten unter Rühren wird das feste Produkt durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat kristallisiert. Man erhält so 27 g (Ausbeute 84%) von (S,S)-N-(3- (4-Methoxybenzoyl-thio)-2-methyl-propionyl)-prolin, Schmp. 140- 141ºC.
Claims (9)
1. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung kardiovaskulärer
Erkrankungen, umf assend Ibopamin oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon und einen ACE-Inhibitor oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine Prodrug davon,
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
2.Mittel nach Anspruch 1 zur Behandlung von Hypertension.
3.Mittel nach Anspruch 1 zur Behandlung von
Herzinsuffizienz.
4. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3,
worin das lbopaminsalz das Hydrochloridsalz ist.
5. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4,
worin der ACE-Inhibitor ausgewählt ist unter Captopril,
Enalapril, Ramipril, Quinepril, Trandolapril, Zofenopril,
Pivopril, Cilazapriiat, Phenacein, Perindopril, Pentopril,
Delapril, Cilazapril, Ancovenin, Lisinopril, Alacepril,
Fosenopril und Nicotianamin.
6. Mittel nach einem oder mehrere der Ansprüche 1 bis 4,
worin der ACE-Inhibitor Captopril, Enalapril oder Ramipril ist.
7. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4,
worin der ACE-lnhibitor Captopril oder eine Prodrug davon ist.
8. Mittel nach Anspruch 7, worin die Captopril-Prodrug das
S-Benzoyl- oder das S-(Methoxybenzoyl)-derivat davon ist.
9.
(S,S)-N-(3-(4-Methoxybenzoylthio)-2-methyl-propionyl)prolin.
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