DE4041703C2

DE4041703C2 - Alkalimetallsalze des N-Chlortaurins in kristalliner Form, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Info

Publication number: DE4041703C2
Application number: DE19904041703
Authority: DE
Inventors: Waldemar Dr Gottardi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1990-12-24
Filing date: 1990-12-24
Publication date: 1993-10-21
Anticipated expiration: 2010-12-25
Also published as: DE4041703A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkalimetallsalze des N-Chlortaurins in kristalliner Form, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung gemäß den nachstehenden Ansprüchen.

Dem freien N-Chlortaurin wird seit einigen Jahren eine wichtige Rolle im inter- bzw. intracellulären Stoffwechsel zugeschrieben. So beschreiben Lin, Wright, Zagorski und Nakanishi in Biochim. Biophys. Acta 969 (3), S. 242-248, 1988 daß die freie Aminosäure Taurin in menschlichen Zellen vorkommt und dort möglicherweise als Puffer dient, um oxydative Schäden der Zellen zu verhindern. Es wird hierbei angenommen, daß von Myeloperoxydase gebildetes HOCl von Taurin unter Bildung von N-Chlortaurin abgefangen wird. Freies N-Chlortaurin war bisher nur in verdünnter Form in wäßrigen Lösungen bekannt und mußte unmittelbar vor dem Einsatz durch Umsetzung von Taurin mit Hypochloriten hergestellt werden. Versuche, N-Chlortaurin in Substanz zu isolieren, sind bisher gescheitert. Salze des N-Chlortaurins, insbesondere dessen Alkalisalze in kristalliner Form, sind bisher nicht beschrieben worden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Derivat des N-Chlortaurins in reiner, unverdünnter kristalliner Form herzustellen und eine technische Anwendungsmöglichkeit für die reine Verbindung zu schaffen.

Gelöst wird diese Aufgabe durch die Zurverfügungstellung von Alkalimetallsalzen des N-Chlortaurins in reiner, unverdünnter kristalliner Form.

Die als isolierte und definierte Verbindungen bisher in der Literatur noch nicht beschriebenen Alkalisalze des N-Chlortaurins können aufgrund ihrer Eigenschaften als milde Desinfektionsmittel Verwendung finden. Vor allem die faszinierende Tatsache, daß es sich bei Chlor taurin selbst wie auch bei dessen Reaktionsprodukten um körpereigene Substanzen handelt, wodurch Bedenken hinsichtlich der Toxizität weitgehend ausgeschaltet sind, ermöglichen einen vorteilhaften Einsatz der Al kalisalze des N-Chlortaurins als Desinfektionsmittel speziell für humanmedizinische Applikationen. Die Alkalisalze des N-Chlortaurins zeigen nur schwache Wechselwirkungen mit anderen NH-Verbindungen, wodurch Zehrungsphänomene und toxische Nebenwirkungen weit gehend ausgeschaltet werden können. Beispielsweise gegenüber Staphylococcus aureus wurde eine ausgeprägte bakterizide Wirkung festgestellt, die eine zu erwartende Konzentrationsabhängigkeit, daneben aber auch eine ausgeprägte pH-Abhängigkeit zeigt.

Dabei sind die Alkalisalze des N-Chlortaurins gegenüber anderen Wirkstoffen auf Chlor-Basis als ausgesprochen milde Desinfektionsmittel zu bezeichnen. Da N-Chlor taurin innerhalb des menschlichen Zellverbandes vor kommt, stellt es ein körpereigenes Oxydationsmittel dar. Bei der Umsetzung der reduzierbaren Substanzen, z. B. Sulfhydryl-Gruppen, bildet sich nur Taurin und Chlorid, also Stoffe, die im Zellverband vorkommen. Damit ist eine Toxizität auch hinsichtlich der Reaktions produkte in jedem Fall auszuschließen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, indem Taurin mit einem Alkalimetall chloramin in einem polaren organischen Lösungsmittel, nämlich einem Alkohol nach der folgenden Reaktionsgleichung umgesetzt wird:

Dabei kann Me jedes mögliche Alkalimetall sein, also z. B. Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium, und R kann aus der Gruppe der folgenden Substituenten ausgewählt sein:

worin R₁ Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, wie z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decylgruppe oder eine Arylgruppe, wie z. B. eine Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Naphtyl-Gruppe ist, wobei R₂ die unter R₁ genannten Alkyl- und Arylgruppen bedeutet.

Bevorzugt werden eingesetzt: Alkalimetallchloramine der Formel R-NClMe, in denen R die folgende Bedeutung hat:

in denen R₁ Wasserstoff oder CH₃- und R₂ eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. Insbesondere werden wegen ihrer leichten Zugänglichkeit die folgenden Verbindungen eingesetzt:
N-Chlor-4-toluolsulfonsäureamid-Natrium oder N-Chlor-benzolsulfonsäureamid- Natrium.

Als Lösungsmittel werden dabei polare organische Lösungsmittel verwendet, die sich gegenüber dem Reaktionsgemisch inert verhalten, und insbesondere während der Reaktion nicht oxidiert werden, nämlich Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, sowie deren Mischungen.

Die Löslichkeit der einzelnen Reaktionspartner soll sich vorzugsweise wie folgt verhalten:

ClHN-CH₂-CH₂-SO₃Me«R-NClMe, R-NH₂.

Die Reaktion wird in folgender Weise durchgeführt:
Das Taurin wird in dem Alkohol suspendiert, wobei es vorteilhafterweise in fein pulverisierter Form ein gesetzt wird. In die Suspension wird das Alkalimetallchloramin eingetragen, vorzugsweise in einem leichten Überschuß. Nach einer Reaktionszeit von einigen Stunden, beispielsweise etwa fünf Stunden, wird das entstandene Reaktionsprodukt Me-N-Chlortaurin aus der Lösung ab filtriert. Überschüssiges Alkalimetallchloramin und entstandenes Alkyl- bzw. Arylsulfonamid bleiben in der Lösung.

Das Chlorierungsmittel R-NClMe wird in einem Überschuß von etwa 1-20% eingesetzt.

Die Ausbeute an Alkalimetallsalzen ist hoch und be trägt im allgemeinen mehr als 90%.

Beispielsweise wurde bei der Umsetzung von Natrium chloramin mit Taurin im allgemeinen eine Ausbeute von 88 bis 93% der Theorie erhalten. Bei der gleichzeitigen Übertragung von Cl und Na auf das Taurinmolekül (Substitu tion von zwei Wasserstoffatomen) handelt es sich um eine Ver fahrensweise, die als Stand der Technik nicht bekannt war.

Die erstmalige Reindarstellung der Alkalimetallsalze des N-Chlortaurins stellt eine wesentliche Verein fachung beim Umgang mit der sehr unbeständigen Ver bindung N-Chlortaurin dar und eröffnet der Praxis die vielfältigsten Einsatzmöglichkeiten, insbesondere als mildes, gering toxisches, jedoch hochwirksames Desinfektionsmittel bzw. als bakteri zides Mittel.

Die Verbindung ClHN-CH₂-CH₂-SO₃-Na hat die folgenden chemischen Eigenschaften:
Reinweißes, geruchloses kristallines Pulver, das unter Feuchtigkeitsausschluß unbegrenzt haltbar ist. Thermisch sehr stabil (zersetzt sich bei 130 bis 135°C); hervorragend in Wasser löslich (pH-Wert der wäßrigen Lösung 7-8).

Stabilität der wäßrigen Lösung: Oxydationskapazität nimmt pro Tag um ca. 0,7% ab; in Ethanol sehr stabil (siehe Fig. 3).

Die Lösungen wurden bei Raumtemperatur unter Lichtaus schluß aufbewahrt und die Abnahme der Oxydationskapa zität über zwei Monate lang durch jodometrische Ti tration von aliquoten Anteilen verfolgt. Reagiert augenblicklich mit SH-Gruppen (Cystein→ Cystin).

Die bakteriziden Eigenschaften wurden überprüft mit Staphylococcus aureus, wobei nicht nur eine - zu er wartende - Konzentrationsabhängigkeit, sondern auch eine ausgeprägte pH-Abhängigkeit der Bakterizidie ge funden wurde (siehe Fig. 4).

Die bakterizide Wirkung von N-Chlortaurin-Natrium NCT-Na wurde mit Hilfe des qualitativen Suspensionsversuches entsprechend den Richtlinien der DGHM (Zbl. Bakt.Hyg.,I.Abt. Orig. B 172 (6) 1981) ermittelt.

Als Abtötungszeiten wurden die Mittelwerte jener Einwirkungszeiten genommen, bei denen nach dreitägiger Bebrütung noch ein Anwachsen der Keime bzw. bereits Sterilität zu beobachten war.

Zur überraschenden technischen Wirkung Vergleichsversuch

In diesem Vergleichsversuch wurde die bakterizide Wirkung des Ansatzes F der oberen Tabelle in Spalte 4/5 der US-PS 3 998 945 auf Staphylococcus aureus mit der einen wäßrigen Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung Na-Chlortaurin verglichen.

In Ansatz F der US-PS 3 993 945 entspricht das in situ vorhandene N-Chlortaurin einer Konzentration von 0,008 M/l Taurin reagiert. Entsprechend wurde 0,008 M/l (=0,145%) N-Chlortaurin-Natrium eingesetzt.

Der Versuch wurde im pH-Bereich 10-12 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Weiterhin wurden die zur Abtötung erforderlichen Einwirkzeiten für eine 1%ige Lösung von N-Chlortaurin-Natrium im pH-Bereich von 8 bis 12 ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Die Ergebnisse zeigen,

- daß bezüglich der bakteriziden Wirkung kein Unterschied besteht zwischen dem Ansatz F und Na-Chlortaurin,
- daß bei einem pH-Wert von 12 das alkalische Milieu allein (ohne N- Chlortaurin) bereits bakterizid wirkt,
- daß die erforderlichen Einwirkzeiten zu einer vollständigen Abtötung (2-8 h im pH-Bereich 10-12), wie zu erwarten, bei einer Konzentration von 0,145% wesentlich länger sind als bei einer Konzentration von 1%.

Gemäß der US-PS 3 776 825, US-PS 3 998 945 und GB-PS 1 469 399 werden wäßrige Systeme bei einem pH-Wert von 10,5 bis 11,5 eingesetzt, da nur unter diesen Bedingungen die erforderliche Stabilität gewährleistet werden kann (siehe US-PS 3 998 945, Sp. 3, Zl 50-54). Unter diesen stark alkalischen Bedingungen ist einerseits eine Behandlung von empfindlichen Gewebe, z. B. des Bindehautsacks des menschlichen Auges, nicht zu vertreten, andererseits wirkt eine solche Lösung bei vertretbaren Einwirkungszeiten nicht genügend desinfizierend.

Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen Alkalisalze in wäßriger Lösung im biologisch relevanten Bereich von pH 6-8 als milde Desinfektionsmittel. So kann eine 2%ige wäßrige Lösung ohne nachteilige Nebenwirkung, wie Brennen in den Augen, zur Desinfektion des Bindehautsacks angewandt werden. Wegen der hohen Stabilität dieser Alkalisalze können sie in wesentlich konzentrierterer Form eingesetzt werden als das System der US-PS 3 998 945.

Tabelle 1

Vergleich der bakteriziden Wirkung von N-Chlortaurin- Natrium mit Ansatz F (Taurin, NaOCl, NaCl) entsprechend US-PS 3 998 945

Tabelle 2

Wirkung von N-Chlortaurin-Natrium (Na) 1% (55 mmol/I) auf Staph. aureus bei pH 8-12

Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Bei spiele näher erläutert.

Beispiel 1 Darstellung von N-Chlortaurin-Natrium

a) Mit Chloramin T (N-Chlor-4-toluolsulfonsäure amid-Natrium).
6.0 g (21 mmol) Chloramin T (analtisch rein) werden in eine gut gerührte Suspension von 2.5 g (20 mmol) feingepulvertem Taurin (höchster Reinheit) in 50 ml absolutem Ethanol vorsichtig eingetragen und bei Zimmertemperatur ca. 5 h weitergerührt. Das entstandene Natriumsalz des N-Chlortaurins (überschüssiges Chloramin T sowie das Reaktions produkt Toluolsulfonamid bleiben in Lösung) wird abgenutscht, 2 × mit 10 ml Ethanol ge waschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3.3 g farbloses, kristallines Pulver (91% d. Theorie) C₂H₅NO₃ClSNa: Gef. iodometr. 19.49 ±0.09% Cl⁺ (N = 8); flammenphotom. 12.5% Na.
Ber. 19.52% Cl⁺ 12.66 Na.
IR-Spektrum: Gegenüber Taurin signifikante Änderung im Bereich der N-H Schwingungen: eine scharfe Bande bei 3275 cm^-1, charakteristisch für sekundäre Amine ( siehe Fig. 1).

b) Mit Chloramin B (N-Chlor-4-Benzolsulfon säureamid-Natrium).
6 g (ca. 24 mmol) Chloramin B (techn. Qualität) wurden in 100 ml 96%igem Ethanol gelöst,
von Unlöslichem durch Filtration abgetrennt, und in das klare Filtrat 2.5 g fein gepulvertes Taurin eingetragen und 5 Stunden bei Zimmertemperatur in tensiv gerührt. Die entstandene homogene Suspension wurde abgenutscht, 2 × mit 10 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.8 g farbloses Kristallpulver (77% d. Theorie).
Die niedrigere Ausbeute ist auf die Verwendung des Chloramin B in technischer Qualität, also mit ge ringerem Gehalt, zurückzuführen.
Aufgrund von Analyse und IR-Spektrum ist das so ge wonnene Produkt identisch mit dem durch Umsetzung von Taurin mit Chloramin T gewonnenen.

Beispiel 2 Darstellung von N-Chlortaurin-Kalium (NCT-K)

5.6 g (22 mmol) N-Chlor-4-toluolsulfonsäureamid-Kalium werden in eine gut gerührte Suspension von 2.5 g (20 mmol) feingepulvertem reinstem Taurin in 70 ml 96%igem reinstem Ethanol vorsichtig eingetragen und bei Zimmertemperatur ca. 3 Stunden weitergerührt. Das entstandene Kaliumsalz des N- Chlortaurins (überschüssiges N-Chlor-4-toluolsulfon säureamid-Kalium sowie das Reaktionsprodukt Toluol sulfonamid bleiben in Lösung) wird abgenutscht, 2 × mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3.64 g reinweißes, kristallines Pulver (92% d. Theorie) C₂H₅NO₃ClSK (MW 197.75) :
Gef. iodometr. 17.61 ± 0.06% Cl⁺ (N = 5);
flammenfotometr. 19.7% K.
Bes. 17.93% Cl⁺, 19.77% K.
Analyse und IR-Spektrum (nur minimale Frequenzunterschiede gegenüber N-Chlortaurin-Natrium; siehe Fig. 2) be stätigen die Identität der Verbindung.

Beispiel 3

Herstellung des im Handel nicht erhältlichen N-Chlor-4- toluolsulfonsäureamid-Kalium.
Zu einer eisgekühlten Lösung von 58 g (0.2 mmol) analytisch reinem Chlor amin T in 1200 ml Wasser wurden 50 ml 4 N Schwefelsäure unter ständigem Rühren langsam (Tropf trichter) zugegeben. Die ausgefallene Säure N-Chlor toluolsulfonamid wurde abgenutscht, sorgfältig mit Wasser gewaschen, in ca. 200 ml Wasser aufgeschlämmt und durch vorsichtige Zugabe einer Lösung von 11.2 g (0.2 mmol) KOH (analytisch rein) in 50 ml Wasser unter ständigem Rühren bis zum Erreichen eines pH ≈ 9 neutralisiert. Das unlösliche Nebenprodukt N-Dichlor toluolsulfonamid (ca. 2.8 g beige-weißes Pulver) wurde abgetrennt und das klare Filtrat am Rotavapor⊗ bei 40 bis 60°C im Vakuum auf 50 bis 60 ml eingeengt, mit 50 ml analytisch reinem Isopropanol versetzt und der Kristallisation überlassen (Eisbad). Das ausgefallene kristalline N-Chlor-4-toluolsulfonsäureamid-Kalium wurde abgenutscht, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 46.4 g farblose kristalline Verbindung (91.7% d. Theorie) Die jodometrische Analyse (13.87 ±0.071% Cl⁺; N=6) weist das Kaliumsalz des N-Chlortoluolsulfonamid als Halbhydrat (C₇H₆SO₂NClK · 1/2 H₂O, MW: 252.8, ber. 14.02% Cl⁺) aus.

Claims

1. Alkalimetallsalze des N-Chlortaurins der allgemeinen Formel worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet, in kristalliner Form.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man Taurin mit einem Alkalimetall-Chloramin der allgemeinen Formel R-NClMe, worin Me ein Alkalimetall und R die Reste bedeutet, wobei R₁ ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet und R₂ eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, in einem Alkohol umsetzt, wobei man das Alkalimetall- Chloramin in einem Überschuß von etwa 1 bis 20% einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Taurin in fein pulverisierter Form einsetzt.

4. Verwendung der Stoffe nach Anspruch 1 als bakterizide Mittel bzw. Desinfektionsmittel.