DE60001683T2 - Verfahren zur Reinigung von 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenonsäure - Google Patents
Verfahren zur Reinigung von 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenonsäureInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Aufreinigung der Polyprenyl- Verbindungen 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure.
- (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure, die eine Polyprenyl-Verbindung darstellt, ist bekannt für ihren unterdrückenden Effekt auf rezidive Leberkarzinome (New England Journal of Medicine, 334, 1516 (1996)).
- Die kristalline Struktur der Verbindung wird beschrieben in Ashizawa, K. et al.: The Crystal Structure of 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-alle trans-hexadecapentaensäure, Chem. Pharm. Bull., Vol. 33, Nr. 7, 1985, S. 3062-3064. Der Einkristall war erhältlich durch Umkristallisierung aus Acetonitril.
- Polyprenyl-Verbindungen stellen eine bekannte Klasse von Verbindungen dar, wie in den japanischen Patentschriften (Kokoku) Nr. 63-32058, 63-34855 und ähnlichen offenbart. Wie in den obigen Patentschriften beschrieben, ist ein Aufreinigungsverfahren für Polyprenyl-Verbindungen bekannt, welches den Schritt der Kristallisation und Umkristallisierung der durch eine Reaktion erhaltenen Rohkristalle von Polyprenyl-Verbindungen aus n- Hexan umfaßt
- Die übliche Aufreinigung von Polyprenyl-Verbindungen verwendend n-Hexan versagt bei der vollständigen Entfernung von während oder nach der Reaktion gebildeten Verunreinigungen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten eifrige Forschungen im Hinblick auf die Aufreinigung von Polyprenyl-Verbindungen, die anfällig gegenüber Oxidation mit Licht, Luft und ähnlichem sind, durch. Als ein Ergebnis fanden sie heraus, dass Peroxide oder Oxide, welche nicht vollständig durch die Behandlung unter Verwendung von n- Hexan entfernt werden konnten, perfekt durch Rühren einer Polyprenyl-Verbindung als Rohprodukt für mehrere Stunden unter Erwärmung in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol und anschließend Durchführen einer Umkristallisierung entfernt wurden. Sie fanden ebenfalls heraus, dass eine Polyprenyl-Zielverbindung von extrem hoher Reinheit mittels des obigen Verfahrens erhältlich war. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Befunde erhalten.
- Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Aufreinigung einer Polyprenyl- Verbindung bereit, welches den Schritt der Umkristallisierung von 3,7,11,15-Tetramethyl- 2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure, bevorzugt (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl- 2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure, dargestellt durch Formel (I), unter Verwendung eines im wesentlichen einen Alkohol umfassenden Lösungsmittels umfaßt.
- Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden:
- das zuvor genannte Verfahren zur Aufreinigung einer Polyprenyl-Verbindung, wobei das Lösungsmittel im wesentlichen ein Alkohol, bevorzugt Methanol, ist; und
- das zuvor genannte Verfahren zur Aufreinigung einer Polyprenyl-Verbindung, wobei die Reinheit der Polyprenyl-Verbindung nach dem Aufreinigungsschritt 99,9% oder höher beträgt
- bereitgestellt.
- Ein besonders bevorzugtes Beispiel der Polyprenyl-Verbindung, welche mittels des Verfahrens der vorliegenden Erfindung aufgereinigt werden kann, schließt (2E,4E,6E,10E)- 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure ein, dessen chemische Formel oben gezeigt ist. Ändere Beispiele der Polyprenyl-Verbindungen schließen konjugierte Polyprenylcarbonsäuren (Polyprensäuren) wie 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14- hexadecapentaensäure ein.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polyprenyl-Verbindungen können mittels eines bekannten Verfahrens, welches in der japanischen Patentschrift (Kokoku) Nr. 63- 32058 und im Journal of Chemical Society (c), 2154, 1966 offenbart ist, synthetisiert werden.
- Die Umkristallisierung unter Verwendung eines im wesentlichen aus einem Alkohol bestehenden Lösungsmittels erfolgt durch Umkristallisierung von Rohkristallen einer Polyprenyl-Verbindung oder durch Umkristallisierung von Kristallen einer Polyprenyl-Verbindung relativ hoher Reinheit. Beispiele für das zur Umkristallisierung verwendete alkoholische Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, 3-Methylpropanol, 3-Methyl-1-butanol und ähnliche ein, und von ihnen wird Methanol bevorzugt verwendet. Darüber hinaus kann ein Lösungsmittel, welches einen Alkohol wie Methanol und Ethanol enthält, ebenfalls für die vorliegende Erfindung verwendet werden. Beispiele eines Lösungsmittels, welches als eine Mischung oder eine Suspension mit einem Alkohol verwendet werden kann, schließen beispielsweise halogenierte Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Dichlormethan, Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel wie n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, iso-Octan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Toluol, Benzol und Xylol, Ether-Lösungsmittel wie Diethylether, Diisopropylether, t- Butylmethylether, Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1- Diethoxypropan, 1,1-Dimethoxymethan und 2,2-Dimethoxypropan, Ester-Lösungsmittel wie Ethylacetat und Ethylformiat, andere organische Lösungsmittel wie Acetonitril, N,N- Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methylethylketon, Methylisopropylketon, Petrolether und Wasser ein.
- Die Umkristallisierung gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt durch Lösung einer Polyprenyl-Verbindung in einem Lösungsmittel, welches im wesentlichen aus einem Alkohol besteht, bevorzugt in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol und Ethanol, ganz besonders bevorzugt Methanol, und anschließend Abkühlung der Lösung, um das Ausfallen der Kristalle zu erlauben.
- Insbesondere wird zu einer Polyprenyl-Verbindung ein im wesentlichen einen Alkohol umfassendes Lösungsmittel zugegeben, und die Mischung unter Erhitzen bei einer Temperatur, welche von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des im wesentlichen aus einem Alkohol bestehenden Lösungsmittels reicht, gerührt. Anschließend wird die Lösung stehen gelassen, um das Ausfallen der Kristalle zu erlauben.
- Ganz besonders wird die Lösung, wenn Methanol als das im wesentlichen aus einem Alkohol bestehende Lösungsmittel verwendet wird, im allgemeinen auf 50 bis 70ºC, bevorzugt etwa 60ºC, erwärmt und im allgemeinen für etwa eine Stunde oder mehr, bevorzugt etwa 3 Stunden, gerührt. Anschließend wird die Lösung zum Abkühlen stehen gelassen, um das Ausfallender Kristalle zu erlauben.
- Durch Ausführung der Aufreinigung der vorliegenden Erfindung kann eine hohe Reinheit von 99,9% oder höher für (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14- hexadecapentaensäure und ähnliche erhalten werden. Einer der Vorteile der hohen Reinheit der durch die vorliegende Erfindung erhältlichen Verbindung kann das folgende einschließen. Für eine Erlaubnis der Regierung zur Herstellung einer neuen Droge wird nämlich für eine Verunreinigung, die mit einem Gehalt von 0,1% oder mehr enthalten ist, sowohl eine Strukturbestimmung und eine Bewertung der Toxizität und pharmakologischen Wirkung als auch eine Normierung eines Produktes verlangt. Daher ist das Verfahren zum Erhalt einer in hohem Maße aufgereinigten Verbindung durch Aufreinigung der vorliegenden Erfindung nützlich, um eine Droge mit einer exzellenten Qualität zu erhalten.
- Die vorliegende Erfindung wird durch Bezugnahme auf Beispiele näher erläutert. Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die folgenden Beispiele beschränkt.
- Unter Argon-Atmosphäre wurde Natriumethoxid (18,1 g) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) suspendiert, und die Suspension tropfenweise bei einer niedrigen Temperatur mit Triethyl-3-methyl-4-phosphonocrotonat (Reinheit: 80%, 58,4 g), gelöst in N,N- Dimethylformamid (50 ml), versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt und anschließend tropfenweise in einem Eisbad mit trans,trans- Farnesal (37,1 g), gelöst in N,N-Dimethylformamid (50 ml), versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt, anschließend mit Eiswasser und Essigsäure versetzt und mit n- Hexan unter einer schwach sauren Bedingung extrahiert. Nach der Extraktion wurde die n-Hexan-Schicht mit 75% wässrigem Methanol und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl- 2,4,6,10,14-hexadecapentaensäureethylester (48,6 g) zu erhalten.
- Unter Argonatmosphäre wurde Kaliumhydroxid (19,4 g) in 2-Propanol (200 ml) unter Rückfluss gelöst, und die Lösung tropfenweise mit (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15- Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäureethylester (48,6 g), gelöst in 2-Propanol (50 ml), versetzt. Nachdem die Mischung für 10 Minuten unter Rückfluss gerührt wurde, wurde Eiswasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und die wässrige Schicht mit n- Hexan gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger wässriger Salzsäure angesäuert und anschließend mit Diisopropylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, um (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15- Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (35,7 g, Reinheit: 62,2%) in Rohform als orange farbige Kristalle zu erhalten.
- Unter Argonatmosphäre wurde Methanol (35 ml) zur (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15- Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (17,8 g) als Rohprodukt, welche in Vergleichsbeispiel 2 erhalten wurde, gegeben und die Kristalle unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde bei einer externen Temperatur von -20ºC über Nacht stehen gelassen, um das Ausfällen der Kristalle zu erlauben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um grob gereinigte (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14- hexadecapentaensäure (6,9 g, Reinheit: 94,5%) als gelbe Kristalle zu erhalten. Später wurde das grob gereinigte Produkt mit Methanol (15 ml) versetzt und die Lösung unter Rühren für 3 Stunden unter Argonatmosphäre bei 60ºC gehalten. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen, und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14- hexadecapentaensäure (5,8 g) als hell gelbe Kristalle zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,60 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,96-2,09 (m, 4H), 2,15 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 5,06-5,10 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,98 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,20 (d, 1H, J = 15,1 HZ), 6,90 (dd, 1H, J = 11,2, 15,1 Hz), 11,8 (br, 1H)
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ 14.2, 16.2, 17.4, 17.8, 25.8, 26.5, 26.8, 39.8, 40.4, 117.1, 123.3, 124.1, 124.8, 131.2, 131.8, 133.1, 135.5, 144.6, 155.4, 172.3
- Schmelzpunkt: 78ºC
- Die (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (17,8 g) als Rohprodukt, erhalten in Vergleichsbeispiel 2, wurde in n-Hexan (35 ml) unter Erwärmen gelöst, und die Lösung über Nacht bei einer externen Temperatur von -20ºC stehen gelassen, um das Ausfallen der Kristalle zu erlauben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um grob gereinigte (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15- Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (6,3 g, Reinheit: 94,4%) als gelbe Kristalle zu erhalten. Das grob gereinigte Produkt wurde aus n-Hexan (15 ml) umkristallisiert, um (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (5,6 g, Reinheit: 99,2%) als hell gelbe Kristalle zu erhalten.
- Die in Vergleichsbeispiel 3 gereinigte (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl- 2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (3 g, Reinheit von 99,2%) wurde unter Erwärmen in n-Hexan (6 ml) gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur stehen gelassen, um das Ausfallen der Kristalle zu erlauben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure (2,8 g, Ausbeute 93%) als hell gelbe Kristalle zu erhalten.
- Die Reinheitsergebnisse und die bestimmten Peroxid-Werte für die in Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 3 erhaltene (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14- hexadecapentaensäure sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Die Reinheiten wurden mittels HPLC (Hochdruckflüssigchromatographie) gemessen.
- Die Bestimmung der Peroxid-Werte erfolgte durch die in der British Pharmacopeia beschriebene Methode. Etwa 1 g jeder Probe wurde genau in einen verstöpselten Erlenmeyerkolben eingewogen, und die Probe mit Chloroform (15 ml) versetzt und gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure (20 ml) versetzt und die Mischung sanft geschüttelt. Die Luft in dem Kolben wurde in ausreichendem Maße durch Argonatmosphäre ausgetauscht, die Mischung mit 1 ml direkt vor Verwendung hergestellter Kaliumiodid-Lösung versetzt, und die Mischung für 10 Minuten an einem dunklen Platz stehen gelassen. Anschließend wurde die Mischung mit 30 ml Wasser versetzt und kräftig geschüttelt. Das freigesetzte Iod wurde mit 0,01 ml/L Natriumthiosulfat-Lösung (Indikator: 2 ml der Stärke-Test-Lösung) titriert. Die Titration war beendet, wenn die purpurrote Farbe der Lösung verschwand. Eine Korrektur erfolgte durch Ausführung eines Blindtestes in derselben Weise. Der Peroxid-Wert wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet.
- Peroxid-Wert (meq/kg) = 10f (a-b)/Probengewicht (g)
- a: Titrationsvolumen (ml) der 0,01 mol/L Na&sub2;S&sub2;O&sub3;-Lösung
- b: Titrationsvolumen (ml) der 0,01 mol/L Na&sub2;S&sub2;O&sub3;-Lösung im Blindtest
- f: Faktor der 0,01 mol/L Na&sub2;S&sub2;O&sub3;- Lösung Tabelle 1
- Sowohl aus den in Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen, als auch aus den Mengen (Ausbeuten) und den Reinheiten der in Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 3 erhaltenen Zielverbindung, ist es offensichtlich, dass die Aufreinigung unter Verwendung eines Alkohols wie Methanol gemäß der vorliegenden Erfindung eine Reinheit der Zielverbindung von 99,9% oder höher ergeben kann und eine vollständige Entfernung der Peroxide (ergibt einen Peroxid-Wert von 0) erzielt, während die Aufreinigung zu ungefähr derselben Rückgewinnungsrate der Zielverbindung führt wie die Aufreinigung mittels dem herkömmlichen Verfahren.
- Die Reinheit der in Vergleichsbeispiel 4 erhaltenen (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15- Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensäure wurde zu 99,5% (die Reinheit von 99,2% wurde auf 99,5% verbessert) bestimmt. Aufgrund des Ergebnisses ist es verständlich, dass die Aufreinigung mittels Wiederholung des herkömmlichen Verfahrens bloß in einer schrittweisen Abnahme der Rückgewinnung resultiert, und dass es schwer ist, ein Produkt hoher Reinheit, d. h. 99,9% oder höher, zu erhalten.
Claims (5)
1. Verfahren zur Reinigung von 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-
hexadecapentansäure, umfassend den Schritt des Rekristallisierens der
Verbindung unter Verwendung eines Lösungsmittels, das im Wesentlichen
aus einem Alkohol besteht.
2. Verfahren zur Reinigung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (2E,
4E,6E,10E)-3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-
hexadecapentansäure ist.
3. Verfahren zur Reinigung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das
Lösungsmittel ein Alkohol ist.
4. Verfahren zur Reinigung gemäß Anspruch 3, wobei der Alkohol Methanol
ist.
5. Verfahren zur Reinigung nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Reinheit
der Verbindung nach dem Reinigungsschritt 99, 9% oder höher ist.
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