DE3718946A1 - Neue derivate der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und diese enthaltende zusammensetzungen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der 4-Phenyl-4-oxo-2-butensäure, ein Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft in sämtlichen ihrer möglichen stereoisomeren Formen die Verbindungen der Formel (I)
worin R₁ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze.
Steht R für einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder n-Pentylrest.
R₁ bedeutet vorzugsweise einen Methoxy-, Ethoxy- oder n-Propoxyrest.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine Doppelbindung und können in Form des E- oder Z-Isomeren vorliegen, und diese verschiedenen Isomeren fallen natürlich in den Bereich der Erfindung.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel (I), worin R für ein Wasserstoffatom steht, können die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.
Die Aminsalze der Produkte der Formel (I), worin R für ein Wasserstoffatom steht, sind die Salze üblicher Amine. Unter den üblichen Aminen kann man die Monoalkylamine, wie z. B. Methylamin, Ethylamin, Propylamin, die Dialkylamine, wie z. B. Dimethylamin, Diethylamin, Di-n-propylamin, die Trialkylamine, wie Triethylamin, nennen. Man kann auch Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin nennen.
Die Erfindung betrifft vor allem die Verbindungen der Formel I, wie vorstehend definiert, bei denen R für ein Wasserstoffatom steht, sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze ebenso wie diejenigen, bei denen R₁ für eine Methoxygruppe steht.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man vor allem die (E)-4-(2-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze nennen.
Der nachstehende experimentelle Teil zeigt, daß die erfindungsgemäßen Produkte pharmakologische Eigenschaften besitzen, die weitaus interessanter sind als diejenigen der 4-Phenyl-4-oxo-2-butensäure, die als Arzneimittel in der FR-PS 25 15 038 beschrieben wird.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze besitzen interessante pharmakologische Eingenschaften. Sie weisen eine bedeutende Anti-Ulcus-Aktivität bei Erkrankungen des Verdauungstrakts auf. Überdies zeigen sie, wenn sie mit der Magenschleimhaut in Kontakt gebracht sind, eine anti-sekretorische Aktivität und eine cytoprotektorische Aktivität.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft somit als Arzneimittel die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- und Aminsalze.
Die Erfindung betrifft vor allem als Arzneimittel die (E)-4-(2-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden in der human- oder veterinärmedizinischen Therapie, insbesondere bei der Behandlung von Hyperchlorhydrien, Magengeschwüren und gastro-duodenalen Geschwüren, bei Gastriten, bei hiatalen Hernien, bei Magen- und gastro-duodenalen Erkrankungen, die von einer gastrischen Hyperacidität begleitet sind, Verwendung.
Die Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt und der jeweiligen Erkrankung variieren kann, kann sich beispielsweise zwischen 0,05 und 2 g/Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen erstrecken.
Die vorliegende Anmeldung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest ein vorstehend genanntes Arzneimittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden derart erstellt, daß sie über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg verabreicht werden können.
Sie können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden, wie z. B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Glyoxylsäure mit einem Derivat der Formel (II)
worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines Dehydratationsmittels umsetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, die man gewünschtenfalls entweder der Einwirkung einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden, oder der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des vorstehenden Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (III)
worin R₁ die vorstehende Bedeutung besitzt, mit Maleinsäureanhydrid umsetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist das Dehydratationsmittel eine Säure, wie z. B. Essigsäure;
ist die Base, deren Einwirkung man gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom steht, unterzieht, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumethylat, Kaliumethylat, Ammoniak oder ein Amin, wie beispielsweise Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Di-n-propylamin, Triethylamin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder Pyrrolidin;
erfolgt die Umsetzung mit der Base vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Ethylether, Ethanol, Aceton oder Ethylacetat;
findet die Veresterungsreaktion z. B. statt, indem man die Säure der Formel I mit dem Alkohol der Formel R-OH in saurem Milieu, z. B. in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, umsetzt.
Die Verersterung kann natürlich nach üblichen Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise indem man das Säurechlorid und den Alkohol oder auch das Säureanhydrid und den Alkohol umsetzt oder weiterhin indem man die Säure und den Alkohol in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt.
Gemäß einer Variante des Verfahrens findet die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (III) und dem Maleinsäureanhydrid in Anwesenheit von Aluminiumchlorid statt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (E)-4-(2-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
Man bringt 8 h ein Gemisch von 5 g 2-Methoxyacetophenon, 3,06 g Glyoxylsäuremonohydrat, 50 ccm Essigsäure und 5 ccm Chlorwasserstoffsäure zum Rückfluß. Man verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit Ethylether auf, filtriert und kristallisiert den Ether um. Man gewinnt 2,5 g erwartetes Produkt, Fp. 146-148°C.
Pharmazeutische Formen Beispiel 2 Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1100 mg Exzipient q. s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
Beispiel 3 Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1100 mg Exzipient q. s. für eine Gelkapsel mit einem Endgewicht von300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).
Pharmakologische Untersuchung (1) Bestimmung der gastrischen, anti-sekretorischen Aktivität
Die verwendete Technik wird von H. Shay et al. in Gastroenterology 5, 43, 1945, beschrieben.
Man verwendet männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g (10 Tiere/Gruppe), die seit 48 h ohne Nahrung gehalten wurden, denen jedoch nach Belieben 8%ige Glucoselösung zur Verfügung gestellt worden war. Man führt an den leicht mit Ether anästesierten Ratten eine Pylorus-Ligatur durch, verabreicht seit dem Ende der Operation die zu untersuchenden Produkte in verschiedenen Dosen oder bei den Vergleichstieren eine 0,5%ige Carboxymethylcellulose-Lösung auf intraduodenalem Weg und vernäht dann die abdominale Inzision.
3 h später werden die Tiere getötet und ihr Magen nach der Ösophagus-Ligatur entnommen. Der Magensaft wird entnommen und zentrifugiert. Man ermittelt dann das Volumen und bestimmt an 100 µl Magensaft die Gesamtacidität durch Titrieren mit N/10 Natronlauge bis zu einem pH-Wert von 7.
Man berechnet die prozentualen Änderungen der Gesamtacidität der gastrischen Sekretionen in bezug auf die Ergebnisse, die bei den Vergleichstieren erhalten wurden.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
(2) Bestimmung der Anti-Ulcus-Aktivität Streßbedingter Ulcus
Die Technik besteht darin, an Ratten im Bereich des Magens durch Streß (Einengung und Kälte) einen Ulcus herbeizuführen.
Die verwendete Technik wird von E. C. Senay und R. J. Levine, Proc. Soc. Exp. Biol. 124, 1221 (1967), beschrieben.
Man verwendet weibliche Ratten mit einem Gewicht von 150 g (5 Tiere/Gruppe), die 48 h unter Verabreichung von Wasser ad libitum und einer Glucoselösung während 8 h nüchtern gehalten wurden. Die Tiere erhalten über eine Ösophagus-Sonde das zu untersuchende Produkt oder eine 0,5%ige Carboxymethylcellulose-Lösung bei den Vergleichstieren.
2 h später werden die Tiere in ein Drahtkorsett eingewickelt, ihre Pfoten werden verbunden, und sie werden in dieser Anordnung in einen Kühlschrank von 8°C während 2 h eingebracht. Die Ratten werden befreit und mit Ether getötet.
Ihr Magen wird entnommen, entlang der großen Krümmung geöffnet und mit der binokularen Lupe untersucht. Die Schwere der Verletzungen wird bei jedem Magen mit 0 bis 3 bewertet.
Man berechnet für jede Gruppe von Ratten die durchschnittliche Intensität der Geschwürbildungen und bestimmt hierauf für jede Gruppe den Grad der Geschwürbildung in bezug auf die Vergleichstiere.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Das Produkt 1 ist das Produkt von Beispiel 1, das Produkt p das Produkt des Beispiels 1 der FR-PS 25 15 038.
(3) Bestimmung der akuten Toxizität
Die letale Dosis 50 (LD₅₀) wurde nach Verabreichung der Produkte an die Maus auf oralem Weg bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Ergebnisse:

Claims (8)

1. In sämtlichen ihrer möglichen stereoisomeren Formen die Verbindungen der Formel I worin R₁ einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁ einen Methoxyrest bedeutet, sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze.
3. (E)-4-(2-Methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze.
4. Als Arzneimittel die Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze.
5. Als Arzneimittel die Verbindung gemäß Anspruch 3 sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest ein Arzneimittel gemäß Anspruch 4 oder 5.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Glyoxylsäure mit einem Derivat der Formel (II) worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines Dehydratationsmittels umsetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, die man gewünschtenfalls entweder der Einwirkung einer Base unterzieht, um hieraus das Salz zu bilden, oder der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterzieht, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
8. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (III) worin R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, mit Maleinsäureanhydrid umsetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R für ein Wasserstoffatom steht.
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