DE3881770T2 - Zusammensetzungen zum Fördern der Tierwachstums. - Google Patents

Zusammensetzungen zum Fördern der Tierwachstums.

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Description

    Hintergrund der Erfindung Anwendungsgebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Futtermittel-Zusammensetzungen, die Additive enthalten, die erhöhte Wachstumsraten bei Tieren fördern.
    • Stand der Technik
  • Ziel der Fleisch produzierenden Industrie ist es, die Wachstumsrate von Tieren zu stimulieren. Es wird bereits eine Reihe von Substanzen zur Erhöhung der Wachstumsraten verabreicht. So ist es beispielsweise bekannt, daß bestimmte Verbindungen mit einer östrogenen Aktivität für diesen Zweck verwendet werden können. Diese Verbindungen führen jedoch manchmal zu schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen.
  • Derzeit wird eine Vielzahl von anderen Substanzen als Tierwachstumspromotoren verwendet. Zur Förderung des Wachtums bei Schweinen können beispielsweise Chinoxalinverbindungen verwendet werden, wie von Haddadin et al. (britisches Patent Nr. 1 305 138), von A. Garzia und R.D. Williams (US-Patent Nr. 4 128 642) und anderen beschrieben. In dem US-Patent Nr. 3 232 345 (Hodge et al.) ist die Verwendung von Zearalanol als wachstumsförderndes Mittel bei Rindern und Schafen beschrieben. Als wachstumsfördernde Agentien bei Hühnchen werden Derivate des Antibiotikums Bacitracin verwendet.
  • Was die Chinoxaline, Antibiotika und ihre Derivate angeht, resultieren die wachstumsstimulierenden Effekte dieser Substanzen in erster Linie aus dem allgemein verbesserten Gesundheitszustand der Tiere und nicht aus einer verbesserten Futterverwertung. Darüber hinaus besteht die große Besorgnis, daß die weit verbreitete Verwendung dieser Verbindungen für die Wachstumsförderung zu einer weit verbreiteten Zunahme von Antibiotika-resistenten Stämmen unerwünschter Bakterien als Folge des natürlichen Selektionsdruckes führen könnte.
  • Ein weiterer Nachteil der derzeit verwendeten Wachstumsstimulantien besteht darin, daß sie häufig nur in begrenzten Spezies wirksam (aktiv) sind, in einigen Fällen nur in einer einzigen Tier-Spezies.
  • Es besteht daher ein Bedarf für wachstumsfördernde Agentien, welche die Nachteile nicht aufweisen, die mit den Wachstumspromotoren des Standes der Technik verbunden sind, und die in einer Vielzahl von Spezies mit zufriedenstellenden Ergebnissen verwendet werden können.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gegenstand der Erfindung sind Futtermittel-Zusammensetzungen zur Förderung des Wachstums eines Tiers, die als Wirkstoff (aktives Prinzip) eine oder mehr Verbindungen der Formel (I) enthalten:
  • worin:
  • - R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Halogen;]
  • - X ausgewählt wird aus Carbonyl und einer Ketalgruppe der Formel
  • worin R&sub6; und R&sub7;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
  • - A steht für ein lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen;
  • - Y ausgewählt wird aus OQ (worin Q ausgewählt wird aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation und einem Kation einer nicht-toxischen organischen Base); und einer Gruppe der Formel
  • worin R&sub8; und R&sub9;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 2-Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder worin R&sub8; und R&sub9; zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält;
  • mit der Maßgabe, daß dann, wenn X für eine Ketalgruppe und A für Ethylen stehen, die Gruppe NR&sub8;R&sub9; eine andere Gruppe als eine Morpholinogruppe ist.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; jeweils stehen für Wasserstoff; X steht für die Carbonylgruppe; A steht für ein lineares Alkylen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; Y steht für NR&sub8;R&sub9;, worin R&sub8; und R&sub9; beide 2-Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder NR&sub8;R&sub9; eine Morpholino-, Piperidino- oder Piperazino-Gruppe darstellt; oder Y steht für OQ, worin Q ein Morpholin-, Piperidin- oder Piperazinkation ist.
  • Die am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid (Formel (I), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; jeweils stehen für Wasserstoff, X = CO, A = CH&sub2;CH&sub2; und NR&sub8;R&sub9; =
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; bis R&sub5;, X, A und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß:
  • 1) wenn X = CO und jeder der Reste R&sub1; bis R&sub5; unabhängig voneinander steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe,
  • a) R&sub8; und R&sub9; dann nicht eine Kombination von Wasserstoff und einer Alkylgruppe oder zwei Alkylgruppen darstellen und die Gruppe -NR&sub8;R&sub9; nicht für Morpholino steht;
  • b) Q dann von Wasserstoff, Methyl und Ethyl verschieden sein muß;
  • 2) wenn X = Ketal und jeder der Reste R&sub1; bis R&sub5; unabhängig voneinander steht für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe, die Gruppe -NR&sub8;R&sub9; dann eine andere Gruppe als eine Morpholinogruppe darstellt.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) in der Lage sind, bei einer Vielzahl von Tier-Spezies das Wachstum zu stimulieren, ohne unerwünschte Wirkungen (Aktivitäten) aufzuweisen. Die Verbindungen haben eine sehr niedrige Toxizität. Sie werden schnell metabolisiert und die Metabolite weisen eine minimale Toxizität auf.
  • Verbindungen der Formel (I), in der X für eine Carbonylgruppe, A für eine (CH&sub2;)&sub2;-Gruppe und Y für eine Aminogruppe stehen, sind in FR 22 04 406 als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit einer antiinflammatorischen Aktivität beschrieben. In US 4 753 937 sind Verbindungen als Wachstumspromotoren bei Tieren beschrieben, in denen X für eine Ketalgruppe und Y für eine Morpholinogruppe stehen. In US 4 600 725 sind ein Benzoylalkansäureester und Benzilalkohol beschrieben, die als Wachstumshormone bei Tieren wirken.
  • Eine Reihe von Verbindungen der Formel (I), in der X für Carbonyl steht, einschließlich der am meisten bevorzugten Verbindung N-Morpholinyl-ß-propionamid, ist von Aldo Garzia et al. in "Rivista di Farmacologia e Terapia", V, 323, 326 (1974) und in dem US-Patent Nr. 4 115 570 (Aldo Garzia) beschrieben. Die Verbindungen sind als Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem angegeben.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X für Carbonyl steht und Y = NR&sub8;R&sub9;, können nach Verfahren erhalten werden, wie sie in dem US-Patent Nr. 4 115 570 beschrieben sind. Sie können insbesondere aus Benzoylalkansäuren oder Säurehalogeniden der Formel hergestellt werden
  • worin A, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z für -OH oder Halogen, beispielsweise Chlor, steht.
  • Die Benzoylalkansäuren, wie z.B. die ß-Benzoylpropionsäure, können hergestellt werden durch Umsetzung eines entsprechenden Alkylbenzoylacetats mit einem Alkyl-ß- bromo-propionat in Gegenwart von Natrium bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise 0ºC, und anschließende Hydrolyse des rohen Esters mit Schwefelsäure. Das Säurehalogenid kann aus der entsprechenden Säure unter Anwendung konventioneller Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder dgl.
  • Eine Verbindungen der Formel (I), in der X für eine Carbonylgruppe und Y für NR&sub8;R&sub9; stehen, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Amin-Verbindung der Formel R&sub8;-NH-R&sub9;, wie z.B. Morpholin. Beim Beschreiten des Benzoylalkansäure-Weges für die Synthese der Verbindungen der Formel (I), der der bevorzugte Syntheseweg ist, kann die Benzoylalkansäure in ein Säureanhydrid als Zwischenprodukt umgewandelt werden, das dann mit dem Amin umgesetzt wird unter Bildung der Verbindung der Formel (I). Das Säureanhydrid kann hergestellt werden durch Umsetzung der Benzoylalkansäure mit einem Alkylester eines Halogenformiats (d.h. einem Halogencarbonat), insbesondere einem Chloroformiat. Der Alkylester kann ein niederer Alkylester sein, wobei Ethylchloroformiat und Isobutylchloroformiat bevorzugt sind. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab; es können aber auch höhere oder niedrigere Reaktionstemperaturen angewendet werden. Die Reaktionstempeatur sollte nicht so niedrig sein, daß die Reaktionsgeschwindigkeit übermäßig langsam ist, oder sie sollte nicht so hoch sein, daß sie zu einer Beeinträchtigung (Abbau) der Ausgangsmaterialien oder Produkte führt. Häufig kann eine Temperatur von etwa 0 bis 50ºC oder mehr angewendet werden. Bei der Reaktion entsteht ein Halogenwasserstoff-Nebenprodukt. Es kann ein Halogenwasserstoff-Akzeptor, beispielsweise ein tertiäres Amin, verwendet werden. Ein bevorzugter Halogenwasserstoff-Akzeptor ist Triethylamin. Triethylaminhydrochlorid fällt beispielsweise aus einem Benzol-Lösungsmittel aus. Die Reaktion wird vorzugsweise unter praktisch wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol und dgl., durchgeführt.
  • Die Zwischenprodukt-Verbindung oder das gemischte Säureanhydrid kann durch die Formel dargestellt werden
  • worin A, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; jweils wie oben definiert sind und R&sub1;&sub0; für niederes Alkyl steht.
  • Das Molverhältnis zwischen der Benzoylalkansäure und dem Alkylhalogenformiat kann innerhalb eines breiten Bereiches liegen; da das Alkylhalogenformiat häufig leichter erhältlich ist, kann es in einem Überschuß gegenüber der zur Vervollständigung der Reaktion erforderlichen stöchiometrischen Menge verwendet werden.
  • Häufig kann das Molverhältnis zwischen Benzoylalkansäure und Alkylhalogenformiat etwa 0,1:1 bis 5:1, vorzugsweise etwa 0,5:1 bis 1,1:1, betragen. Der Halogenwasserstoff-Akzeptor kann auch in stark variierenden Mengen verwendet werden, vorzugsweise in einem Molverhältnis, bezogen auf die Benzoylalkansäure, von etwa 0,1:1 bis 10:1, insbesondere von etwa 0,8 bis 1,5:1. Das Lösungsmittel kann in eine Lösung ergebenden Mengen verwendet werden, beispielsweise in einer Menge von etwa 5 bis 1000 ml pro g Benzoylalkansäure.
  • Es ist allgemein bevorzugt, die Verbindung R&sub8;-NH-R&sub9; der Reaktionsmischung nach der Zugabe des Alkylhalogenformiats zuzusetzen. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab, obgleich auch höhere und niedrigere Temperaturen angewendet werden können mit den gleichen Einschränkungen, wie sie für die Herstellung des gemischten Säureanhydrids gelten.
  • Häufig wird eine Temperatur von etwa 0 bis 50ºC oder mehr angewendet. Das Amin wird vorzugsweise im Überschuß gegenüber der für die Reaktion erforderlichen stöchiometrischen Menge, bezogen auf die Benzoylalkansäure, verwendet. Das Molverhältnis zwischen der Benzoylalkansäure und dem Amin kann etwa 1:1,5 bis 1:20, vorzugsweise etwa 1:2 bis 1:3, betragen. Die Reaktion läuft schnell ab, insbesondere unter Rühren, und die Reaktion ist normalerweise im wesentlichen innerhalb von etwa 0,01 bis 50 h bei Raumtemperatur beendet.
  • Die Verbindung der Formel (I), in der X für eine Carbonylgruppe und Y für -NR&sub8;R&sub9; stehen, kann auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Abfiltrieren des Halogenwasserstoff-Akzeptors, durch Waschen der organischen Phase, durch Neutralisieren, falls gewünscht, mit beispielsweise Natriumbicarbonat, durch Einengen, beispielsweise durch Eindampfen, und durch Abtrennen und anschließendes Umkristallsieren des Produkts aus dem Lösungsmittel abgetrennt (gewonnen) werden.
  • In dem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) (worin X = CO und Y = -NR&sub8;R&sub9;), in dem das Säurehalogenid als ein Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Umsetzung mit dem Amin in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer Alkalimetallbase, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Pyridin, bei Umgebungstemepraturen durchgeführt werden. Es können Temperaturen von etwa 0 bis 100ºC angewendet werden. Die Base dient als Halogenidakzeptor. Das Molverhältnis zwischen dem Säurehalogenid und dem Amin kann in dem Bereich von etwa 0,1:1 bis 10:1 liegen und das Molverhältnis zwischen dem Säurehalogenid und der Base kann in dem Bereich von etwa 0,1:1 bis 10:1 liegen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol oder dgl., durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X für Carbonyl steht und Y = -NR&sub8;R&sub9;, können auch hergestellt werden durch direkte Umsetzung des Amins mit den Verbindungen der Formel (II) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Amin, die Verbindung der Formel (II) und Dicyclohexylcarbodiimid werden in äquimolaren Mengen verwendet. Die Reaktion wird bei der Siedetemperatur durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Q ein anorganisches oder organisches Kation darstellt, werden hergestellt durch Umsetzung der Säuren (I, worin Y = OH) mit den entsprechenden Basen in einem alkoholischen Medium, gegebenenfalls in einem Gemisch aus einem C&sub1;-C&sub3;-Alkohol und einem niederen Keton oder Äther. Die so erhaltenen Salze sind im allgemeinen in niederen Äthern und aromatischen Kohlenwasserstoffen unlöslich, in Alkoholen kaum löslich und in Wasser löslich.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X eine Ketalgruppe darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzung der analogen Verbindung, worin X für Carbonyl steht, mit 1,2-Glycolen, wie Ethylenglycol, Propylenglycol und dgl. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, bei einer Siedetemperatur von etwa 50ºC in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonasäuremonohydrat, durchgeführt. Die Anwesenheit eines großen Überschusses an Glycol ist wesentlich, die Reaktion wird durch die Entfernung des während des Fortschreitens der Reaktion gebildeten Wassers erleichtert.
  • Die Verbindung der Formel (I) wird an Tiere verabreicht, um deren Wachstum zu fördern. Mit der Verbindung ist es möglich, die Wachstumsraten von Spezies mit einem einzigen Magen, Wiederkäuern und Vogel-Spezies, wie z.B. Schweinen, Geflügel, Rindern und Schafen, zu erhöhen. Das Fleisch/Fett/übrige Stoffe-Verhältnis bleibt in den mit der Verbindung behandelten Tieren unverändert.
  • Die Tiere können mit der Verbindung der Formel (I) auf irgendeine konventionelle Weise behandelt werden, wie sie für die Verabreichung von Wachstumspromotoren angewendet wird, beispielsweise durch parenterale Verabreichung, wie intramuskuläre (i.m.) Injektion; durch orale Verabreichung (p.o.); oder durch subkutane Implantation einer die Verbindung enthaltenden Einrichtung mit kontrollierter Freisetzung.
  • Im Falle der parenteralen Verabreichung wird die Verbindung der Formel (I) im allgemeinen zusammen mit einem sterilen flüssigen Träger-Verhiculum verwendet. Zu Beispielen für geeignete flüssige Träger-Vehicula gehören pharmazeutisch akzeptable Poly(alkylenoxide), wie Polyethylenglycole und Polypropylenglycole, eine Phosphat-gepufferte Salzlösung und dgl. Die intramuskuläre Injektion ist ein bevorzugter Weg der parenteralen Verabreichung. Die Verbindung der Formel (I) liegt vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1 bis 15 % vor. Ein bevorzugtes Träger-Vehiculum ist Polyethylenglycol. Für die i.m.-Verabreichung wurde eine 2 %ige Lösung von N-Morpholinyl-ß- benzoyl-propionamid als am meisten bevorzugt gefunden. Eine geeignete parenterale Einzeldosis für ein Tier beträgt etwa 1,0 mg/kg bis etwa 2,5 mg/kg, bezogen auf das Körpergewicht des Tieres. Injektionen werden verabreicht bei Beginn der Behandlung und danach in Zeitabständen von etwa 15 Tagen.
  • Wenn die Verbindung der Formel (I) oral verabreicht wird, kann die Dosis das 10-fache oder mehr derjenigen sein, die parenteral verabreicht wird. Zu geeigneten Dosierungsformen für die orale Verabreichung gehören Pillen, Pastillen, Tabletten, Kapseln, trockene Pulver als Vormischung oder flüssige Suspensionen in irgendeinem der bekannten pharmazeutisch akzeptablen Träger. Ein bevorzugtes Verfahren der oralen Verabreichung besteht darin, daß man die Verbindung der Formel (I) dem Tierfutter zumischt. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel (I) dem Tierfutter in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 60 mg pro kg Futter zugemischt.
  • In Testreihen wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) eine extrem niedrige Toxizität im Verhältnis zur verwendeten Dosis aufweisen; so beträgt beispielsweise bei dem N-Morpholinyl-ß-propionamid die LD&sub5;&sub0; in der Maus für die i.p.-Verabreichung 940 mg/kg (Sicherheitsgrenzen 648-1363 mg/kg). Per os beträgt die LD&sub5;&sub0; bei der Maus noch mehr als 2000 mg/kg. Bei der Ratte trat nach der i.p.-Behandlung mit 50 mg/kg innerhalb von 3 h nach der Verabreichung eine maximale Absenkung der Körpertemperatur von 0,6ºC gegenüber den Kontrolltieren auf, die nur mit dem Suspendiermedium behandelt wurden. Bei Kaninchen, die mit 100 mg/kg der Verbindung i.p. behandelt worden waren, traten auch nach 300-minütiger Beobachtung keine elektrokardiographischen Veränderungen im Vergleich zu den Kontrolltieren auf.
  • Bei der gleichen Dosis (immer bei i.p.-Verabreichung) wirkt die Verbindung bei einem wachen Kaninchen nicht blutdrucksenkend.
  • Nach der per os-Behandlung mit 300 mg/kg bei einer Ratte wiesen die Organe der behandelten Tiere die folgenden Gewichtsveränderungen (in %) auf: behandelte Tiere Kontrolltiere Nebennierendrüse Lunge Herz Leber Niere
  • Die Behandlung mit der Verbindung der Formel (I) schließt nicht aus und ist kompatibel mit einer Arzneimitteltherapie, beispielsweise mit Antibiotika, Vitaminen und dgl. Die behandelten Tiere sind insbesondere resistent gegenüber Streß während des Transports, Wetteränderungen oder bei der Käfighaltung.
  • Die folgenden Beispiele sollen die praktische Durchführung der Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
    • Beispiel I
  • Es wird eine Suspension von 17,8 g (0,1 Mol) ß-Benzoylpropionsäure ("Organic Syntheses", 2, 81) in 500 ml trockenem Benzol hergestellt und nacheinander werden 10,5 g Triethylamin, 15 g Ethylchloroformiat und 18 g (0,2 Mol) Morpholin zugegeben. Die Suspension wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert zur Entfernung des ausgefallenen Triethylaminhydrochlorids. Die Mutterlauge wird für die Filtration auf eine geringe Menge eingedampft und das dabei erhaltene feste Produkt wird durch Filtration und Kristallisation in Ethanol abgetrennt, wobei man etwa 15 g N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 89ºC erhält.
    • Beispiel II
  • Eine Suspension von 14 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-γ-buttersäure ("J. Am. Chem. Soc.", 75, 720, 1955) in 400 ml trockenem Benzol wird hergestellt und es werden 5,25 g Triethylamin zugegeben. Zu der Suspension werden bei Raumtemperatur 7,5 g Ethylchloroformiat zugegeben, wobei man das gemischte Säureanhydrid erhält. Nach Beendigung der Zugabe von Ethylchloroformiat werden 9 g (0,1 Mol) Morpholin zugegeben und die Mischung wird 2 h lang gerührt, dann filtriert zur Entfernung des ausgefallenen Triethylaminhydrochlorids. Die Mutterlauge wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann durch Eindampfen auf ein geringes Volumen, beispielsweise auf etwa 20 bis 40 ml, eingeengt, wobei man ein festes Produkt und genügend Flüssigkeit für die Filtration erhält. Das erhaltene feste Produkt wird in Methanol kristallisiert, wobei man etwa 13 g N-Morpholinyl-γ-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)butyramid mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 107ºC erhält. Diese Verbindung kann als Wachstumspromotor verwendet werden auf ähnliche Weise wie in den nachstehenden Beispielen X bis XVII beschrieben.
    • Beispiel III
  • Das Verfahren des Beispiels II wird im wesentlichen wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 4-Methoxybenzoyl- ß-propionsäure anstelle von 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-γ-buttersäure verwendet wird. Das Produkt ist N-Morpholinyl-ß- (4-methoxybenzoyl)propionamid mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87ºC. Diese Verbindung kann als Wachstumspromotor auf ähnliche Weise wie in den nachstehenden Beispielen X bis XVII beschrieben verwendet werden.
    • Beispiel IV
  • Das Verfahren des Beispiels II wird im wesentlichen wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 4-Methoxybenzoyl- γ-buttersäure anstelle von 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-γ-buttersäure verwendet wird. Das Produkt ist das N-Morpholinyl-γ-(4-methoxybenzoyl) butyramid mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 93ºC. Diese Verbindung kann als Wachstumspromotor verwendet werden auf ähnliche Weise wie in den nachstehenden Beispielen X bis XVII beschrieben.
    • Beispiel V
  • Es wird eine Lösung hergestellt, die 17,8 g (0,1 Mol) ß-Benzoylpropionsäure in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält. Dann werden 20,7 g (0,1 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 9,8 g (0,1 Mol) Morpholin zugegeben. Die Reaktanten werden 30 h lang unter Rückfluß miteinander umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird abkühlen gelassen. Die abgekühlte Mischung wird filtriert und das Filtrat wird auf etwa 1/5 seines Anfangsvolumens eingeengt. Nach dem Vakuumtrocknen erhält man 19,5 g kristallines N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 89ºC.
    • Beispiel VI N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-ß-benzoyl-propionamid
  • Es wird eine Suspension hergestellt, die 17,8 g (0,1 Mol) ß-Benzoyl-propionsäure in 500 ml wasserfreiem Benzol enthält; dann werden in der genannten Reihenfolge bei Raumtemperatur zugegeben 10,5 g Triethylamin, 15 g Ethylchlorocarbonat und 21 g (0,2 Mol) Diethanolamin. Die Suspension wird weitere 2 h lang, immer bei Raumtemperatur, gerührt und dann filtriert zur Entfernung des Triethylaminhydrochlorids. Die Flüssigkeit wird unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des Anfangsvolumens eingeengt und etwa 12 h lang bei einer Temperatur von 5 bis 10ºC stehen gelassen. Der kristallisierte Feststoff wird abfiltriert, unter vermindertem Druck im Vakuum getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält so 17,5 g N,N- Bis-(2-hydroxyethyl)ß-benzoyl-propionamid mit einem F. von 98ºC.
  • Die IR- und NMR-Spektren bestätigten die entsprechende Struktur der Titelverbindung.
    • Beispiel VII
  • Zu einer gerühren Lösung von 17,8 g (0,1 Mol) ß-Benzoylpropionsäure in 50 ml absolutem Ethanol gibt man 8,7 g (0,1 Mol) reines Morpholin zu. Das Morpholinsalz der ß- Benzoylpropionsäure wird durch Filtrieren abgetrennt und mit trockenem Diethyläther gewaschen. Ausbeute 78 %; F. 150-153ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;NO&sub4; (MG 265,31)
  • ber. : % C 63.38; H 7.22; N 5.28;
  • gef. : % C 63.23; H 7.27; N 5.21.
  • Nach dem gleichen Verfahren erhält man die folgenden Salze der ß-Benzoylpropionsäure:
  • - das Piperidinsalz, F. 162-164ºC,
  • - das N,N'-Dibenzyl-ethylendiaminsalz, F. 158-161ºC;
  • - das N-Methylpiperazinsalz, F. 176-177ºC.
    • Beispiel VIII
  • Es wird eine Suspension von 3,7 g (0,05 Mol) reinem Calciumhydroxid in 30 ml destilliertem Wasser hergestellt; unter Rühren werden 19,1 g (0,1 Mol) γ-Benzoylbuttersäure zugegeben. Die Mischung wird auf 40ºC erhitzt, dann werden 30 ml Ethanol zugegeben und die Suspension wird auf 10ºC abgekühlt. Durch Filtrieren und Waschen mit Ethanol erhält man ds Calciumsalz in einer Ausbeute von etwa 90 %; bei 160ºC tritt eine Zersetzung auf.
  • Nach dem gleichen Verfahren werden die Magnesium- und Zinksalze hergestellt.
    • Beispiel IX
  • Das Verfahren des Beispiels VII wird im wesentlichen wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß ß-Benzoylbuttersäure anstelle der ß-Benzoylpropionsäure und N-Methylglucamin anstelle von Morpholin verwendet werden. Das erhaltene Salz schmilzt bei 138 bis 140ºC unter Zersetzung.
    • Beispiel X
  • Das N-Morpholinyl-ß-benzoylpropionamid (NMBP) wurde als injizierbares Produkt in einer Konzentration von 2 % in Polyethylenglycol formuliert. Die Formulierung wurde durch intramuskuläre Injektion in einer Dosis von 1 mg/kg einmal auf jeweils 7 Tage an Schweine verabreicht. Die Schweine hatten zu Beginn ein durchschnittliches Gewicht von 52,66 kg und sie hatten ein Endgewicht von 90,8 kg. Den Kontrolltieren wurden keine Injektionen verabreicht. Die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme (ADG) in kg, die durchschnittliche tägliche Futteraufnahme (ADF) in kg und das Futter/Gewichtszunahme-Verhältnis (F/G) sind in der Tabelle I angegeben. Die Ergebnisse zeigen an, daß die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme um etwa 10 % verbessert wurde und daß das Futter/Gewichtszunahme-Verhältnis bei den behandelten Tieren um etwa 4 % verbessert wurde im Vergleich zu den Kontrolltieren. Tabelle I Behandlung Anzahl der Schweine Kontrolle
    • Beispiel XI
  • N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid wurde dem Schweinefutter in einer Menge von 20 ppm und 60 ppm zugemischt. Es wurde eine 6 Wochen-Fütterungsstudie durchgeführt unter Verwendung von entwöhnten Ebern. Schweine, die am Anfang ein Durchschnittsgewicht von 8,80 kg hatten (Alter 4 bis 5 Wochen) wurden in einen Stall eingesperrt mit vier Schweinen pro Verschlag. Während der sechs Wochen-Studie wurden Testdiäten ad libitum gefüttert. Das durchschnittliche Endgewicht für alle Schweine betrug 27,33 kg, wie in der Tabelle II angegeben. Tabelle II Parameter durchschn. tägl. Gewichtszunahme (relativ) durchschn. tägl. Futter Futter/Gew.-Zunahme 1 Kontrolltiere 2 NMBP, 20 ppm 3 NMPB, 60 ppm
    • Beispiel XII
  • Portionen von N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid wurden Hühnerfutter zugemischt in Mengen von 1 mg/kg bzw. 2 mg/kg. Eine weitere Portion wurde zu einer injizierbaren Formulierung mit einer Konzentration von 2 % in Polyethylenglycol formuliert. Das N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid wurde dann an die Hühnchen verabreicht, entweder raum von 28 Tagen. Eine Gruppe von Kontrolltieren blieb unbehandelt, während eine weitere Gruppe von Kontrolltieren Bacitracin MD im Futter in einer Menge von 30 g/t erhielt. Denjenigen Hühnchen, denen Injektionen intramuskulär verabreicht wurden, wurde einmal pro Woche eine Dosis von 1 mg/kg oder 2 mg/kg, bezogen auf das Körpergewicht, injiziert. Die Vögel wurden an den Tagen 0, 14 und 28 gewogen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III angegeben. Tabelle III durchschn.Gew. (g) Gew.-Zunahme (g) Futterverwertung Tag Behandlung Kontrolltiere Futter 1 mg/kg Futter 2 mg/kg Injektion 1 mg/kg Injektion 2 mg/kg Bacitracin MD
    • Beispiel XIII
  • N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid wurde dem Hühnerfutter in Konzentrationen von 1,0 ppm, 7,5 ppm und 15 ppm zugemischt. Mit dem NMBP enthaltenden Futter wurde eine 21 Tage-Hühnerbatterie-Studie durchgeführt. Eine Gruppe von Kontrolltieren blieb unbehandelt, während eine zweite Kontrollgruppe Bacitracin MD in dem Futter in einer Menge von 30 g/t erhielt. Die Vögel wurden ad libitum gefüttert und an den Tagen 7, 14 und 21 gewogen. Es wurden 10 Vögel für die Versuchswiederholung, vier Wiederholungen bei den Kontrollen und zwei Wiederholungen pro Arzneimittelbehandlung verwendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV dargestellt. Tabelle IV Tag Arzneimittel behandlung Gew.-Zunahme (g) Kontrollgruppe Bacitracin MD 30 g/t
    • Beispiel XIV
  • Es wurde eine 44 Tage-Boden-Laufstall-Studie durchgeführt, bei der N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid in dem Hühnerfutter in Konzentrationen von 1 ppm, 2,5 ppm, 5 ppm, 10 ppm, 20 ppm, 40 ppm und 60 ppm verabreicht wurden. Eine Gruppe von Kontrolltieren erhielt unbehandeltes Futter, während eine zweite Gruppe Bacitracin MD im Futter in einer Menge von 30 g/t erhielt. Die Vögel wurden ad libitum gefüttert. Es wurden 5 Wiederholungen (Replikationen) pro Behandlung durchgeführt mit 50 Vögeln pro Wiederholung (Replikation). Die Vögel wurden nach 35 Tagen und nach 44 Tagen gewogen, um ihre Gewichtszunahme und das Futter/Gewichtszunahmen-Verhältnis zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle V angegeben. Daraus ist zu ersehen, daß positive Ergebnisse erhalten wurden mit N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid bei Futtergehalten von 2,5 ppm und 5,0 ppm. Das Fehlen eines positiven Ansprechens, das normalerweise bei der Bacitracin MD-Kontrolle zu beobachten ist, kann auf die Tatsache zurückzuführen sein, daß der Boden-Laufstall unmittelbar vor Beginn der Untersuchung gereinigt und desinfiziert worden war. Tabelle V Tag Arzneimittelbehandlung Gew.-Zunahme (kg) Kontrolle Bacitracin MD 30 g/t
    • Beispiel XV
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel XIV beschrieben, wurde eine 44 Tage-Boden-Laufstall-Studie durchgeführt, bei der N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid in dem Hühnerfutter in Konzentrationen von 1,0 ppm, 2,5 ppm, 5,0 ppm, 10 ppm, 20 ppm, 40 ppm und 60 ppm verabreicht wurde. Es wurden 60 Hühnchen pro Replikation verwendet und es wurden drei Replikationen pro Behandlung vorgenommen. Eine Gruppe von Kontrolltieren blieb unbehandelt, während eine zweite Kontrollgruppe Bacitracin in dem Futter in einer Menge von 30 g/t erhielt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI angegeben. Tabelle VI Behandlung (ppm) durchschnittl. Vogel-Lebendgewicht (kg) Futterumwandlung Kontrolle Bacitracin MD 30 g/t
    • Beispiel XVI
  • Eine Legebatterie-Studie wurde durchgeführt, bei der N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid den Hühnchen in ihrem Futter in Mengen von 2,5 ppm und 5,0 ppm verabreicht wurde. Eine Kontrollgruppe blieb unbehandelt, während eine zweite Kontrollgruppe Bacitracin MD im Futter in einer Menge von 30 g/t erhielt. Jede Arzneimittelbehandlung wurde mit 10 Replikationen mit 8 Vögeln pro Replikation durchgeführt, wobei bei den nicht-behandelten Kontrollen 8 Replikatinen mit 8 Vögeln pro Replikation angewendet wurden. Die Vögel wurden an den Tagen 7, 14 und 21 gewogen, um die Gewichtszunahme und das Futter/Gewichtszunahme-Verhältnis zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII angegeben. Tabelle VII Gew.-Zunahme Futterumwandlung Behandlung (ppm) Mortalität
    • Beispiel XVII
  • Es wurde eine 70 Tage-Studie durchgeführt, bei der N- Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid durch i.m.-Injektion oder durch Zumischen zu dem Futter an Lämmer verabreicht wurde. Im Falle der oralen Verabreichung wurde das N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid mit der vollständig durchmischten Ration in einer Menge von 30 ppm gemischt. Im Falle der intramuskulären Injektion wurde eine 2 %ige Lösung von N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid in einer Dosis von 1,5 mg/kg, bezogen auf das Körpergewicht, alle zwei Wochen verabreicht. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in der Tabelle VIII angegeben. Tabelle VIII Behandlung Kontrolle (unbehandelt) NMBP Oral NMBP dürch Injektion Anzahl der Lämmer Gewicht, kg am Anfang am Ende tägliche Gewichtszunahme,kg Zeitdauer Tag Cumulativ täglicher Futter DM-Verbrauch, kg Futter DM/Gew.-Zunahme * Die Daten eines Lammes sind nicht darin enthalten. Das Lamm wurde am Tag 55 des Versuchs getötet, nachdem es während der vorhergehenden zwei Wochen-Periode 4,5 kg (10 pounds) verloren hatte. Eine Nekropsie ergab eine chronische fokale Pneumonie.

Claims (4)

1. Wachstumsfördernde Zusammensetzung für Tiere, umfassend ein Tier-Futtermittel und eine wachstumsfördernde Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I
worin - R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Halogen;
- X ausgewählt ist aus Carbonyl und einer Ketalgruppe der Formel:
worin R&sub6; und R&sub7;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
- A gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist;
- Y ausgewählt ist aus OQ (worin Q ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls und einem Kation einer nicht-toxischen organischen Base); und einer Gruppe der Formel:
worin R&sub8; und R&sub9;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 2-Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder R&sub8; und R&sub9; zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls andere Heteroatome einschließt bilden;
vorausgesetzt daß, wenn X eine Ketalgruppe ist und A Ethylen ist, die Gruppe NR&sub8;R&sub9; eine von Morpholino unterschiedliche Gruppe ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R&sub1;, R&sub2; R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff sind; X Carbonyl ist; A Alkylen mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen ist; und Y NR&sub8;R&sub9; ist, worin R&sub8; und R&sub9; 2 -Hydroxyalkyl mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen sind, oder Y OQ ist, worin Q das Kation von Morpholin, Piperidin oder Piperazin ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel I N-Morpholinyl-ß-benzoyl-propionamid ist.
4. Verwendung der Verbindungen der FormeL I
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, X, A und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Förderung des Wachstums von Tieren.
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