CA1294976C

CA1294976C - Derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant

Info

Publication number: CA1294976C
Application number: CA000538970A
Authority: CA
Inventors: Alina Butti; Fernando Barzaghi
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1986-06-06
Filing date: 1987-06-05
Publication date: 1992-01-28
Anticipated expiration: 2009-01-28
Also published as: SE8701887D0; ES2006481A6; GB2191193A; KR880000372A; IT8620703A0; FR2599738A1; DE3718946A1; SU1475484A3; CH672312A5; FR2599738B1; BE1001252A4; US4867737A; GR870889B; GB8712405D0; SE8701887L; PT85020A; JPS6354338A; NL8701321A; IT1190340B; PT85020B

Abstract

L'invention a pour objet, sous toutes les formes stéréoîsomères possibles, les composés de formule (I): <IMG> (I) dans laquelle R1 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. Ces produits de l'invention présentent des propriétés anti-secrétoires gastriques qui permettent leur utilisation comme médicament. L'invention concerne également le procédé de préparation de ces composés de même que les compositions pharmaceutiques les contenant.

Description

~f~ 7~ii La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4-phényl 4-oxo 2-buteno1que, leur procédé de pr~paration, leur applicat;on comme médicaments et les co~positions les renfermant.
L'invention a ainsi pour objet, sous tou~es les formes stéréoisomeres 5 possibles, les composes de formule (I) :

~ -C-l-C02R (I~

1n R1 dans laquelle R1 repr~sente un rad;cal alkoxy renfermant de 1 ~ 8 atomes de carbone, R repr~sente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle renfermant de 1 ~ 8 atomes de carbone, ainsl que leurs sels alcalins, 15 alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceuti~[uement acceptables.
Lorsque R represente un radical alkyle, il s'agit de pr~férence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, 1sopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle ou n-pentyle.
R1 represente de préference un radical méthoxy, éthoxy ou n-20 propoxy.
Les produ;ts de formule I poss~dent une double liaison et peuvent sepr~senter sous forme d'isomère E ou ~ et ces différents isomères entrent , , : . . , , : ., :: ~ . , .~ : : : . :

2 ~ 7~;

bien entendu dans le cadre de llinvention.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrog~ne, peuvent être les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R
représente un atome d'hydrog~ne, sont les sels d1amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la methylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoyl amines, telles que par exemple, la diméthylamine~ la diéthylamine, la 10 di-n-propylamine~ les trialcoylamines, telles que la triéthylamineO On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipéra2ine et la pyrrolidine.
L'invention a plus particulierement pour objet les composés de formule I tels que définis précédemment, pour lesquels R représente un 15 atome d'hydrog~ne ainsi que leurs sels alcalins, alcalino~terreux, d'ammonium ou d'amines ainsi que ceux pour lesquels R1 repr~sente un groupement méthoxy.
Parmi les compos~s de l';nvention, on peut citer tout particulièrement l'acide ~E) 4-(2-méthoxyphényl) 4-oxo 2-butenoqque ainsi 20 que ses sels alcalins, alcalino-terreux d'ammonium ou d'amines.
La partie expérimentale exposée c;-apr~s montre que les produits de l'invent;on présentent des propriétés pharmacologiques beaucoup plus intéressantes que l'acide 4-phényl 4-oxo 2-but~noïque décrit en tant que m~dicament dans le brevet français 2.515.û38 25 Les composés de formule I ains; que leurs sels présentent d'int~ressantes proprietés pharmacologiques : ils manifestent une importante act;vité antiulc~reuse dans les affections du tractus digestif. De plus, ils manifestent lorsqu'ils sont mis en contact avec la muqueuse gastrique, une activité antisecrétoire et une activité cyto-30 pro~ectrice.
Ces propriétés justif;ent l'ut;lisat;on des composés de formule Iainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les composés 35 de formule I ains; que leurs sels alcalins, alcalino-terreux~ d'ammonium et d'amines, pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de m~dicament, l'acide (E) 4-(2-méthoxy phényl) 4-oxo 2-buténoique, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement 40 acceptables.

.:, ` ~` ' -.

,

3 ~2~76 Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique humaine ou animale, notamment dans le traitement des hyper-chlorhydries, des ulcères gastriques et gastro-duodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastro-5 duod~nales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 9 par jour che~
l'adulte par voie orale.
La pr~sente demande a encore pour objet les compositions 10 pharmaceutiques qui contiennent a titre de principe actif au moins un médicamerlt précité. Ces compositions sont réalis~es de facon à pouvoir être administrees par la voie digestive ou parent~raleO
Elles peuvent ~tre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisees en médecine humaine ou 15 an;male, comme par exemple, les compr;m~s s;mples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppos;~oires, les préparations injectables ;
elles sont pr~par~es selon les methodes usuelles.
Le ou les pr;ncipes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces composit;ons 20 pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arab;que, le lactose, l'am;don, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao~ les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'orig;ne an;male ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composes de formule (I), caractérisé en ce que llon fait reagir l'acide glyoxylique sur un dérive de formule tII):
~, COCH3 ~II) dans laquelle R1 conserve sa signification précedente, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule ~I) correspondant 35 que l'on soumet, si désiré, soit a l'action d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé
de formule I dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
~'invention a encore pour objet une variante du procédé précedent 40 caracterisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (III):
...... .

.
. . : ,. . . :~
.~ .

~2~

r (III) dans laquelle R1 conserve sa signif;cation préc~dente avec l'anhydr;de malé1que pour obten;r le composé de formule I correspondant dans laquelle R repr~sente un atome d'hydrogene.
Dans un mode de r~alisation pr~f~r~ du proc~d~ de l';nvention :
10 - l'agent de déshydratation est un acide comme, par exemple, l'acide acbtique ;
-- la base à laquelle on soumet, s; d~sire, le compose de formule I dans laquelle R repr~sente un atome d'hydrogène est, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de Lithium, l'hydroxyde de calc;um, l'éthylate de sodium, l'ethyla~e de potassium, l'ammon;ac ou une amine, telle que par exemple la methylamine, l'éthylamine, la propylamine, la d;méthylam;ne~ la di~thylamine, la di-n-propylamine, la triéthylamine, la pip~ridine, la morphol;ne, la pipérazine ou la pyrrolidine ;
Zû - la réaction avec la base est realis~e, de preférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther ~thylique~ l'ethanol, l'ac~tone ou l'acéta~e d'éthyle ;
- la r~act;on d'estérificat;on a lieu, par exemple, en faisant réagir l'acide de formule I avec l'alcool de formule R-OH en milieu acide, par exemple, en présence d'acide chlorhydrique, phosphorique ou paratoluène sulfonique.
L'esterifica~ion peut naturellement être réalisee selon les autres procedés usuels, comme, par exemple, en faisant réagir le chlorure d'acide et l'alcool ou bien l'anhydride d'acide et l'alcool ou encore en 30 faisant réagir l'ac;de et l'alcool en pr~sence de dicyclohexylcarbo-diimide~
Dans la variante du procédé, la réaction entre le compos~ de formule tIII) et l'anhydride malelque a lieu en présence de chlorure d'aluminium.
Acide ~E) 4-~2-m~thoxyph~nyl) 4-oxo 2-but~no1~ue .

On porte au reflux pendant 8 heures un mélange de S g de Z-méthoxy acbtophenone, 3,û6 9 d'acide 0lyoxylique monohydrate, SO cm3 d'acide ac~tique et 5 cm3 d'acide chlorhydrique. On evapore les solvants sous pression reduite, reprend le residu ~ ther éthyl1que, filtre et recristallise dans l'ether~ On obtient 2,5 g de produit attendu.
4û F = 146-148~C.

. . . , , :

' ~
`; ~ . ' ~

5 ~,2~76 r ~ .
: comprim~s.
On a préparé des comprim~s répondant à la formule suivante :
~ produit de l'exemple 1......................... ~... ....100 mg 5 - excipient q.s. pour un comprim~ terminé à ~........ ~. 300 mg.
(Detail de l'excipient : lactose, amidon de blé, am;don traité, amidon de riz~ stéarate de magnésium, talc).
Exemple 3 : GéluLes.
On a prépare des g~lules repondant à la formule suivante :
10 - produit de l'exemple 1............................. ....100 mg - excip;ent q.s. pour une gélule terminée à.......... ...300 mg tDétail de l'excipient : talc, stearate de magnésium, aérosil~.

~0~ C~

1 ) =_~
La technique utilisée est d~crite par H.SHAY et al dans Gastroenterology 5, 43, 1945.
On ut;lise des rats m3les pesant environ 200 g (10 animaux par lot), 20 prives de nourriture depuis 48 heures, mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8 %. On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés ~ ther, puis dès la fin de l'opération, on administre les produits à tester à des doses diverses ou pour les animaux temoins, une solution de carboxym~thyl cellulose à 0,5 % par voie intraduodenale~
25 pu;s on suture l'incision abdominale.
Trois heures plus tard, les an;maux sont sacr;f;és et leur estomac pr~levé après ligature de l'oesophage. Le suc gastr;que est prélevé et centrifug~. On relève alors le volume et sur 100 ~l de suc gastrique, on détermine l'acidit~ totale par titrage à pH 7 à l'aide de soude NJ10.
Les pourcentages de variation d'acid;te totale des secrét;ons gastriques sont calcules par rapport aux résultats obtenus avec les an;maux t~moins.
Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après.
2) Détermination de l'activité antiulcéreuse.
, ,, _ , _ 3S Ulcère de stress.
La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid).
La technique utilisée est décrite par E.C. SENAY et R.J. LEVINE, Proc. Soc. Exp. Biql. 124, 1221 ~1967).
On utilise des rats femelles de 150 g (5 animaux par lo~) mis a jeun * ~marque de commerce) ~: .
.' ~ ' ` ' '.
.:

6 ~ 6 pendant 48 heures avec de l'eau "ad Libitum" et du solute glucosé
pendant 8 heures. Les animaux recoi~ent par sonde oesophagienne le produit teste ou wne solution de carboxymethyl cellulose à 0~5 X pour les animaux temoins.
5 Deux heures plus tard " es animaux sont emmaillotes dans un corset de grillage, leurs pattes sont li~es et l'ensemble est place dans un refri-gerateur ~ 8~C pendant deux heures. Les rats sont dégagés et tués à
l'ether.
Leurs estomacs sont prélev~s~ ouverts selon la grande courbure et 10 examines à la loupe binoculaire ; la gravité des lesions est côtee de O
à 3 pour chaque estomac.
On calcule pour chaque lot de rats l'intensite moyenne des ulcérations, on deter~ine ensuite pour chaque lot le degr~ d'ulceration par rapport aux temoins.
Les resultats sont rapportés dans le tableau figurarlt ci après. Le produit 1 est le produit de l'exsmple 1, le produit p le produit de l'exemple 1 du brevet français 2.515.038 3) ~ .
La dose letale 50 (DL5n) a été evaluée aprbs administration des 20 produits par voie orale chez la souris.
Les resultats sont rapportes dans le tableau figurant ci-après.
RESULTATS :
Activite antisecrétoire et anti-Produit DL5~ ulcéreuse ~var.% par rapport aux mg/kg t~moins).

Doses mg/kg Conc.Acide Ulc~ration 1 370 10 - 78 ~ 80 p 25û 10 - 66 - 54 Conclusion : Le produit de l'exemple 1 presente une activ;te anti-secretoire gastrique nettement plus importante que le produit de l'art antérieur~

Claims

1. Composés de formule (I):

(I) sous toutes les formes stéréoïsomères possibles, caractérisés en ce que R1 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un radical méthoxy.

3. L'acide (E) 4-(2-méthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoîque ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.

4. Procédé pour la préparation de composés de formule (I):

(I) dans laquelle R1 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que:
- soit l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérivé de formule (II):

(II) dans laquelle R1 conserve la signification précédente, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on isole et soumet, si désiré, soit à l'action d'une base pour en former le sel alcalin, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables que l'on isole, soit à
l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé
de formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, que l'on isole, - soit pour obtenir un composé de formule (I) où R
représente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir un composé
de formule (III):

(III) dans laquelle R1 conserve la signification précédente avec l'anhydride maléîque, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on isole.

5. Procédé pour la préparation de composés de formule (I):

(I) sous toutes les formes stéréoïsomères possibles, dans laquelle R1 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérive de formule (II):

(II) dans laquelle R1 conserve la signification précédente, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on isole et soumet, si desiré, soit à l'action d'une base pour en former le sel alcalin, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables que l'on isole, soit à
l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé
de formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, que l'on isole.

6. Procédé pour la préparation de composés de formule (I):

(I) sous toutes les formes stéréoïsomères possibles, dans laquelle R1 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (III):

(III) dans laquelle R1 conserve la signification précédente avec l'anhydride maléîque, pour obtenir le composé cherché que l'on isole.

7. Procédé selon la revendication 4 ou 5, pour la préparation d'un composé de formule (I) où R1 représente un radical méthoxy, caractérisé en ce que le dérivé de formule (II) est la 2-méthoxy acetophénone.

8. Procédé selon la revendication 4 ou 6, pour la préparation d'un composé de formule (I) où R1 représente un radical méthoxy, caractérisé en ce que le dérivé de formule (III) est le méthoxybenzène.

9. Procédé pour la préparation de l'acide (E) 4-(2-méthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir de la 2-méthoxy acétophénone avec de l'acide glyoxylique en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir l'acide cherché que l'on isole et, si désiré, soumet à l'action d'une base pour en former le sel alcalin, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amine pharmaceutiquement acceptable .

10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés définis dans la revendication 1.

11. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés définis dans la revendication 2.

12. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif dans un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un des composés choisis dans le groupe constitué par l'acide (E) 4-(2-méthoxyphenyl) 4-oxo 2-buténoïque et ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium et d'amines pharmaceutiquement acceptables.

13. Composés de formule (I):

(I) sous toutes les formes stéréoïsomères possibles, caracté-risés en ce que R1 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables.

14. Composés selon la revendication 13, caracté-risés en ce que R1 représente un radical méthoxy.

15. Procédé pour la préparation de composés de formule (I):

(I) sous toutes les formes stéréoïsomères possibles, dans laquelle R1 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérivé de formule (II):

(II) dans laquelle R1 conserve la signification précédente, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on isole et soumet, si désiré, à l'action d'une base pour en former le sel alcalin, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables que l'on isole.