DE3688807T2 - Isolierung von Castanospermin und dessen Verwendung als antidiabetisches Heilmittel. - Google Patents
Isolierung von Castanospermin und dessen Verwendung als antidiabetisches Heilmittel.Info
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Description
- Castanospermin ist ein Alkaloid der folgenden Formel:
- Systematisch wird diese Verbindung als (1S,6S,7R,8R,8aR)- 1,6,7,8-Tetrahydroxyindazolidin bezeichnet.
- Die Isolierung dieser Verbindung aus Castanospermum australe wurde von L.D. Hohenshutz und Mitarb., Phytochemistry, 20, 811 (1981) beschrieben. Das Verfahren betrifft eine umständliche Extraktion und nachfolgendes Waschen mit Pyridin und nur kleine Mengen des gewünschten Produkts werden erhalten. R.C. Bernotas und Mitarb., Tetrahedron Letters, 25, 165 (1984) erhielt Castanospermin durch Totalsynthese und wies dabei die absolute Konfiguration der Verbindung nach.
- Mehrere Veröffentlichungen sind erschienen, die Castanospermin als ein Inhibitor einer Reihe von Pflanzenenzymen beschreiben; siehe Y.T. Pan und Mitarb., Biochemistry, 22, 3975 (1983); R. Saul und Mitarb., Archives of Biochemistry and Biophysics, 221, 593 (1983); R. Saul und Mitarb., Archives of Biochemistry and Biophysics, 230, 668 (1984). Vor kurzem haben Saul und Mitarb., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 82, 93 (1985) gezeigt, daß Castanospermin intestinale Glycosidasen (d. h. Maltase und Saccharase) in Ratten hemmt, falls es durch Injektion verabreicht wird, und daß Diarrhoe und große Mengen an intestinaler Bakterienflora beobachtet wurden, falls hohe Dosen verabreicht wurden. Jedoch gaben sie keinen Hinweis, daß Castanospermin als Ergebnis dieser Tatsachen für irgendwelche Zwecke geeignet sein würde.
- Acarbose oder Bay-g-5421 wird in Metabolism, Vol. 31, 1982, Seiten 710-714 als ein alpha-Glucosidase-Inhibitor beschrieben, der durch Kohlenhydrat verursachte Hypertriglyceridämie reduzierte, falls er mit der Diät verabreicht wird.
- In Metabolism, Vol. 31, 1982, Seiten 88-92 wird berichtet, daß von der Verbindung festgestellt wurde, daß sie zur Änderung der Stoffwechselreaktion auf starke Kohlenhydratdiät bei diabetischen Ratten fähig ist, falls es in eine solche Diät mit einbezogen wurde.
- Es wurde jetzt festgestellt, daß Castanospermin Verdauungsenzym-Inhibitoreigenschaften besitzt und so als antidiabetisches Mittel und als Inhibitor von erhöhter Lipidbiosynthese verwendet werden kann. So steigt, falls Kohlenhydrat entweder als Glucose oder in einer Form wie Maltose, Saccharose oder Stärke in der Nahrung oder einem Getränk aufgenommen wird, der Blutzuckerspiegel auf erhöhte Konzentrationen. Bei gesunden Personen kehrt dieser hyperglykämische Zustand schnell wieder auf den Normalwert zurück, wobei die Glucose im Blut rasch umgesetzt und gelagert und/oder vom Organismus verbraucht wird. Bei Diabetes Mellitus jedoch ist die Glucosetoleranz des Patienten herabgesetzt und die sich entwickelnden ungewöhnlich hohen Blutzuckerspiegel bleiben für längere Zeit erhöht. Eine ähnliche Reaktion zu der beim Menschen kann bei anderen Tieren, einschließlich Viehbestand, Geflügel, Haustieren und Versuchstieren, beobachtet werden. Ein solcher Zustand kann als postprandiale Hyperglykämie beschrieben werden. Ein Verfahren zur Behandlung eines solchen Zustands besteht in der Verabreichung einiger Substanzen, die die Umwandlung komplexer Zucker in Glucose und so die Bildung überhöhter Zuckerspiegel verhindern würde. Bei der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, daß wenn hohe Zuckerspiegel ein Ergebnis der Hydrolyse von komplexen Zuckern sind, eine Verabreichung von Castanospermin die anfängliche Bildung von Glucose im Blut hemmt und es so ermöglicht, Probleme, die mit anhaltenden hohen Blutzuckerspiegeln in Verbindung gebracht werden, zu vermeiden.
- Für die erfindungsgemäßen Zwecke sind die Salze von Castanospermin mit pharmazeutisch verträglichen Säuren und insbesondere mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, dem Castanospermin gleichwertig.
- Der Mechanismus, durch den das vorstehende Ergebnis erreicht wird, ist folgender, obwohl der vorstehend beschriebene Nutzen nicht auf die genauen Details dieses Mechanismuses beschränkt sein sollte: Enzyme, die die Hydrolyse von komplexen Kohlenhydraten katalysieren, wandeln nicht-resorbierbare Kohlenhydrate in resorbierbare Zucker um. Die schnelle Wirkung dieser Enzyme führt zu akuten und unerwünschten Erhöhungen des Blutzuckers bei Diabetes. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame Inhibitoren dieser Enzyme und sie verhindern, wenn sie zusammen mit einer Kohlenhydratnahrung verabreicht werden, schädliche hyperglykämische Ausschläge dieser Art.
- Diese Hemmung der Bildung von Glucose kann auf andere Art ebenfalls nützlich sein. So können durch einen Organismus aufgenommene Kohlenhydrate in Form von Glucose auftreten und werden zu Lipiden, wie Triglyceriden, Cholesterol oder Phospholipiden, umgesetzt. Eine zu große Kohlenhydrataufnahme ergibt eine erhöhte Biosynthese von Lipiden, die eine Hyperlipämie und überhöhte Ansammlung von Lipiden sowohl im Fettgewebe als auch in anderen Systemen des Organismus bewirken, was zu Fettleibigkeit, Atherosklerose, Myokardinfarkt und anderen Arten von Herzerkrankungen führen kann. Die durch Castanospermin erreichte Hemmung der Bildung von Glucose würde so für die Beherrschung dieser anderen Zustände geeignet sein.
- Die vorliegende Anmeldung beschreibt ebenfalls ein Verfahren zur Isolierung von Castanospermin aus Castanospermum australe durch ein Verfahren, das das umständliche Extraktionsverfahren und die Verwendung des unangenehmen Lösungsmittels Pyridin, wie im vorher erwähnten veröffentlichten Verfahren beschrieben, vermeidet, während es das gewünschte Produkt mit beträchtlich verbesserten Gesamtausbeuten liefert. Details dieses Verfahrens werden im Beispiel festgelegt.
- Die folgenden Testverfahren können verwendet werden, um die Wirksamkeit des Castanospermins zu zeigen.
- Männliche ICR-Schweizer Mäuse mit einem Körpergewicht von 25-35 g ließ man über Nacht fasten. Saccharose wurde oral mit Hilfe einer künstlichen Sonde mit einer Dosis von 2 g/kg 15 Minuten nach ähnlicher Verabreichung von Castanospermin mit Dosen von 0.125 bis 60 mg/kg verabreicht. Die Tiere wurden 30 Minuten nach der Saccharoseverabreichung getötet und die Blutzuckerspiegel wurden mit einem Verfahren unter Verwendung von Glucosedehydrogenase gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt. Die Erhöhung der Glucose im Blut konnte wesentlich durch Verabreichung von Castanospermin mit einer Dosis von 0.125 mg/kg oder höher gehemmt werden. Tabelle 1 Dosis Castanospermin Zahl der untersuchten Mäuse Blutzuckerspiegel (mg %), 30 Minuten nach Saccharoseverabreichung
- (Blind: 0.5% Methocel wurde allein verabreicht)
- Männliche ICR-Schweizer Mäuse mit einem Körpergewicht von 25-35 g ließ man über Nacht fasten. Stärke wurde oral mit Hilfe einer künstlichen Sonde mit einer Dosis von 1 g/kg 15 Minuten nach ähnlicher Verabreichung von Castanospermin mit Dosen von 1.9 bis 60 mg/kg verabreicht. Die Tiere wurden 45 Minuten nach der Stärkeverabreichung getötet und die Blutzuckerspiegel wurden mit einem Verfahren unter Verwendung von Glucosedehydrogenase gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt. Die Erhöhung der Glucose im Blut konnte wesentlich durch Verabreichung von Castanospermin mit einer Dosis von 3.8 mg/kg oder höher gehemmt werden. Tabelle 2 Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung Zahl der untersuchten Mäuse Blutzuckerspiegel (mg %), 45 Minuten nach Stärkeverabreichung
- (Blind: 0.5% Methocel wurde allein verabreicht.)
- Bei der praktischen Durchführung dieser Erfindung wird eine Menge Castanospermin, die wirksam ist, eine postprandiale Hyperglykämie zu verhindern, einem Säuger, der dessen bedarf, über einen geeigneten Weg verabreicht. Für die erfindungsgemäßen Zwecke wird orale Verabreichung bevorzugt.
- Die wirksame Menge der Verbindung, das heißt die Menge, die ausreichend ist, um eine postprandiale Hyperglykämie zu verhindern, hängt von verschiedenen Faktoren, wie Größe, Art und Alter des zu behandelnden Tieres, der speziellen Verbindung oder des verwendeten pharmazeutisch verträglichen Salzes, der Häufigkeit der Verabreichung, der Schwere des Zustands und der Zeit der Verabreichung, ab. Im allgemeinen werden die Verbindungen oral mit einer Dosis von 10 mg bis 500 mg zur Mahlzeit verabreicht, wobei eine Dosis von 40 mg bis 200 mg bevorzugt wird. Insbesondere werden die vorliegenden Verbindungen Menschen in einzelnen Einheitsdosierungen (individuelle Kapseln), die 50 mg Wirkstoff enthalten, verabreicht, wobei die Substanz dreimal täglich zur Mahlzeit verabreicht wird.
- Bei der praktischen Durchführung dieser Erfindung kann der Wirkstoff in eine Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutischen Träger und etwa 5 bis etwa 90 Gew.-% Castanospermin oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz, eingebettet werden. Der Begriff "pharmazeutischer Träger" bezieht sich auf bekannte pharmazeutische Exzipienten, die zur Zubereitung pharmazeutischer Wirkstoffe für die innere Verabreichung an Tiere geeignet sind, und die unter den Verwendungsbedingungen im wesentlichen nicht giftig und nichtsensibilisierend sind. Die Zusammensetzungen können mit bekannten Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Sirupen, Emulsionen, Dispersionen und grenzflächenaktiven und schäumenden Pulvern hergestellt werden und können geeignete Exzipienten enthalten, von denen bekannt ist, daß sie für die Herstellung des betreffenden Typs der gewünschten Zusammensetzung verwendbar sind. Geeignete pharmazeutische Träger und Zubereitungsverfahren sind in den Standardwerken, wie Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, zu finden.
- Das folgende Beispiel ist zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben.
- Im Handel erhältliche gereifte Saaten der Castanospermum australe (300 g, Nettogewicht) wurden gemahlen und 24 Stunden lang in einem Soxhlet-Apparat mit 1.0 l eines 3 : 7 (V/V) Gemisches aus Wasser und 2-Propanol kontinuierlich extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum auf ein Endvolumen von 250 ml konzentriert und filtriert. Nach Extraktion mit Petrolether (10 · 100 ml) wurde der wäßrige Extrakt einer Säurenchromatografie mit Dowex 50W-X4 (H&spplus;) Ionenaustauscherharz (2.5 cm · 32 cm) unterzogen. Die Säule wurde mit destilliertem Wasser (200 ml) gewaschen, und das gewünschte Alkaloid wurde mit 400 ml 2 N wäßrigem Ammoiumhydroxid eluiert. Das basische Eluat wurde im Vakuum auf 125 ml konzentriert und auf eine andere Säule, die Dowex 1-X4 (OH&supmin;) Ionenaustauscherharz (2.5 cm · 20 cm) enthielt, aufgetragen. Die Säule wurde mit 125 ml Wasser eluiert und das Eluat wurde auf ein Endvolumen von 30 ml konzentriert. Pulverisierung des Konzentrats mit 300 ml Aceton ergab 3.5 g Castanospermin als farblose Kristalle (1.2%, Berechnung bezogen auf des Gewicht der frischen Saaten). Die isolierten Kristalle hatten die folgenden physikalischen Eigenschaften:
- Schmp: 212-225ºC
- gefunden: C, 50.53%; H, 8.04%; N, 7.26%.
- berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub5;NO&sub4;: C, 50.79%; H, 7.94%; N, 7.41%.
- Optische Drehung = [α]25D + 75.5º (c 1.72, H&sub2;O)
- 190 (MH&spplus;) , 172 (MB&spplus;-H&sub2;O).
Claims (7)
1. Mittel zur Verwendung für die Behandlung von Diabetes,
umfassend eine wirksame Menge von Castanospermin.
2. Mittel nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Behandlung
von postprandialer Hyperglykämie in diabetischen
Personen, umfassend eine wirksame Menge von Castanospermin.
3. Mittel nach Anspruch 1 zur Verwendung für die Hemmung
von Kohlenhydratabsorption in diabetischen Personen,
umfassend eine wirksame Menge von Castanospermin.
4. Castanospermin, nämlich 1S, 6S, 7R, 8R, 8aR -1,6,7,8-
Tetrahydroxyindolizidin der Formel
oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch
verträglichen Säure zur Verwendung als Medikament.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4 für die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4 für die
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
post-prandialer Hyperglykämie.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4 für die
Herstellung eines Medikaments für die Hemmung von
Kohlenhydratabsorption.
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