DE3587859T2

DE3587859T2 - Verwendung von 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-methoxy benzamide zur Herstellung eines Arzneimittels mit antiemetika Anwendung.

Info

Publication number: DE3587859T2
Application number: DE3587859T
Authority: DE
Inventors: Robert Frederick Boswell; Harry Randall Munson
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1984-04-06
Filing date: 1985-04-09
Publication date: 1995-02-02
Anticipated expiration: 2005-04-10
Also published as: ATE107646T1; EP0158532A2; AU575929B2; ZA851381B; US4593034A; PH21365A; DE3587859D1; JPS60228477A; AU4089985A; EP0158532B1; JPH0729922B2; EP0158532A3

Description

Die Erfindung betrifft ein N-(3-Chinuclidinyl)benzamid, nämlich das 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5- chlor-2-methoxybenzamid und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon. Von diesen Substanzen wurde festgestellt, daß sie bei Warmblütern antiemetische Eigenschaften besitzen, wobei sie gleichzeitig nur minimale neuropharmakologische Nebenwirkungen aufweisen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren und Zusammensetzungen zur Milderung von Emesis, insbesondere Emesis auf Grund von Verabreichung von Platin-Antikrebsmitteln, wie Cisplatin.
Quinuclidin-Analoga von Sulpirid wurden hergestellt und untersucht von E.E. Mikhlina et al, wie in Khim-Farmatsevt. Zh. 10, Nr. 11, 56-60 (1976): C.A. 86 : 155489r berichtet, so beispielsweise die Verbindung: 5-Aminosulfonyl-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct.3.yl)-2-methoxybenzamid. Von den Autoren wurde berichtet, daß diese Verbindung und andere in dieser Serie keine antiemetische Wirksamkeit aufweisen. In der USSR Patentschrift SU-414-261 wurde berichtet, daß die oben genannte Verbindung neuroleptische Wirksamkeit besitze. Im Vergleich dazu zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke antiemetische Wirksamkeit ohne neuroleptische Wirksamkeit (Blockierung der d-Amphetamin-Lethalität bei Mäusen).
Synthesen von 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamid und N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-benzamid sind von E.E. Mikhlina et al in Khim-Farmatsevt. Zh. 7, 20-24 (1974); C.A. 79, 146358a und für die letztere in Khim. Geterosikl, Soedin., Akad. Nauk. Latv. SSR 243-9 (1966); C. A. 65 : 2220b berichtet. Von diesen Verbindungen wurde berichtet, daß sie hypotensive, narkotische und ganglionische Stimulierungs- und Blockierungswirkungen aufweisen, Eigenschaften, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht festgestellt werden.
Die Synthese von 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)- 3-chlor-5-trifluormethylbenzamid wurde in der DE-A- 2 568 968; C. A. 87, 68001c und in der äquivalent verwandten US-Patentschrift 4,093,734, ausgehend von 4- Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzoesäurechlorid und 3- Aminochinuclidin berichtet. Die Verbindung ist in einer Klasse unter Pyrrolidinyl- und Piperidinylbenzamiden, von denen gesagt wird, daß sie als Anxiolytica, Anticonvulsiva, Antiemetica und Antiulcerogenica brauchbar sind. Keine der Verbindungen haben eine Orthoalkoxisubstitution am Benzamid so wie das bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Fall ist.
Es ist allgemein anerkannt, daß substituierte Benzamide eine Klasse von Arzneimitteln darstellt, die bekanntlich bei der Psychiatrie und Gastroenterologie wirksam sind (Sulpiride und andere Benzamide; Internationaler Workshop zu Sulpirid und anderen Benzamiden, Florenz, Februar 17-18 (1978), Raven Press). Jedoch weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antiemetische Wirksamkeit auf und besitzen keine neuropharmakologische Wirksamkeit. Dies steht in deutlichem Gegensatz zu den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen, welche einen Bereich pharmakologischer Wirksamkeit aufweisen, der sowohl neuropharmakologische wie auch gastrointestinale Wirkungen umfaßt.
Die Erfindung umfaßt die folgenden Gesichtspunkte:
(a) Verwendung von 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3- yl)-5-chlor-2-methoxybenzamid oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon bei der Herstellung von Medikamenten mit antiemetischer Wirksamkeit;
(b) eine Methode zur Verminderung der emetischen Eigenschaften eines pharmazeutischen Mittels, enthaltend ein Platin-Antikrebsmittel, wobei man die Verbindung oder ein Salz, wie unter (a) definiert, mit dem Mittel vermischt;
(c) ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend ein Platin- Antikrebsmittel und die Verbindung oder ein Salz, wie unter (a) definiert;
(d) ein Produkt, enthaltend ein Platin-Antikrebsmittel und antiemetisch wirksame Menge der Verbindung oder eines Salzes, wie unter (a) definiert, zur Verwendung als kombinierte Präparation zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung bei der Krebstherapie.
Zu den "Pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen" gehören die Säureadditionsalze, Hydrate, Alkoholate und Salze der Verbindungen, welche Salze physiologisch in Warmblütern kompatibel sind. Die Säureadditionssalze können entweder durch starke oder schwache Säuren gebildet werden. Repräsentativ für starke Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren. Repräsentativ für schwache Säuren sind Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Cyclohexansäure und dergleichen.
Die antiemetischen Eigenschaften bei der Steuerung der durch Verabreichung von Platin-Antikrebsmitteln hervorgerufenen Emesis wurden durch eine Modifikation der von Gylys; J. A. in Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol, 23, Nr. 21, Januar 1979, Seiten 61-68 beschriebenen Methode wie folgt bestimmt: Man verabreicht Cisplatin (cis- Diamindichlorplatin) in einer Dosis von 3 mg/kg intravenös an Hunde (beide Geschlechter), die nicht fasten mußten. 90_Minuten nach der Cisplatin-Verabreichung wird das Testmittel in Kochsalzlösung bei einem Dosisvolumen von 2 ml/kg intravenös verabreicht. Man gibt einer Hunde-Kontrollgruppe das Cisplatin, 90 Minuten später gefolgt von Kochsalzlösung ohne Testmittel. Man beobachtet die Hunde während eines Zeitraums von 5 Stunden kontinuierlich, wobei man die Anzahl emetischer Episoden mit den bei den Kontrolltieren beobachteten emetischen Episoden vergleicht. Unter Anwendung dieser Arbeitsweise ergibt die Verbindung des Beispiels 1, verabreicht in einer Einzeldosis von 1 mg/kg eine 68-%ige Verminderung der Zahl emetischer Episoden.
Die freie Base der erfindungsgemäßen Verbindung kann aus ihrem Säureadditionssalz durch übliche Arbeitsweisen regeneriert werden, indem man dieses zwischen einer verdünnten wäßrigen Base und einem geeigneten Lösungsmittel verteilt, die Lösungsmittelschicht abtrennt, trocknet und eindampft.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr wirksam als Anti-Emetika in Verbindung mit Cisplatin-Krebsbehandlung, und sind wirksamer als Metoclopramid und frei von ungewünschten neuroleptischen Nebenwirkungen, und zwar selbst bei viel höheren Dosen als für ihre antiemetischen Wirkungen erforderlich.
Die nachfolgenden Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Arbeitsweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze und dürfen in keiner Weise als limitierend betrachtet werden.

Beispiel 1

4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl)-5-chlor-2- methoxybenzamid-Fumarat [1 : 1]

In einem geschlossenen System, das mit einer Öl-Gasblasenvorrichtung versehen war, gab man 30 ml Tetrahydrofuran zu einer Mischung von 2,02 g (0,010 Mol) 4-Amio-5- chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,62 g (0,010 Mol) 1,1'- Carbonyldiimidazol, wobei man rührte. Als die Entwicklung von Kohlendioxid beendet war, perlte man 1 Stunde lang Stickstoff durch die Reaktionsmischung. Man gab tropfenweise zu der gerührten Reaktionsmischung eine Lösung von 1,26 g (0,010 Mol) 3-Aminochinuclidin in 10 ml Tetrahydrofuran zu und setzte das Rühren bei Raumtemperatur 3 Stunden fort. Analyse durch Dünnschichtchromatographie (3% konz. Ammoniumhydroxidlösung in Methanol) zeigte etwas Produktbildung. Man erhitzte die Mischung 18 Stunden lang bei Rückflußtemperatur und konzentrierte sie dann zu einem Öl. Dünnschichtchromatographieanalyse zeigte die Anwesenheit von Produkt, Imidazol und 3-Aminochinuclidin. Man löste das Öl in Methylenchlorid (75 ml) und führte zwei Waschungen mit 50 ml-Anteilen wäßriger Natriumbicarbonatlösung durch. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 2,0 g (67%) eines glasartigen, amorphen Feststoffs erhielt, bei dem es sich um die freie Base der Titelverbindung handelte.
Bei einer weiteren Reaktion in einem Maßstab von 0,020 Mol erhielt man 5,18 g (83,8%) des Produkts als freie Base.
Man vereinigte die Produkte, löste in Methanol (20 ml) und behandelte die Lösung mit einer Lösung von Fumarsäure (2,73 g) in Methanol (50 ml). Dann gab man absoluten Ether zu, um das Salz auszufällen, das durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol-Wasser (200 : 20) umkristallisiert wurde, wobei man Isopropylether bis zum Trübungspunkt zugab. Das umkristallisierte Salz (5,38 g) schmelzt bei 223-225ºC.
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub3;0&sub6;Cl: C,53,59; H,5,68; N,9,89
Gefunden: C,53,35; H,5,72 N,9,95

Beispiel 2

4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2- methoxybenzamid, Hydrochlorid, Hydrat (1 : 1: 1)

Zu einer Isopropylalkohollösung der freien Base der Titelverbindung, so wie sie durch die Arbeitsweise des Beispiels 1 erhalten wurde, gibt man eine äquimolare Menge von 37-%iger (konz.) Chlorwasserstoffsäure. Man trennt das rohe Salz durch Filtrieren ab und kristallisiert aus Aceton/Wasser um, um die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 158160ºC zu erhalten.

Pharmazeutische Arbeitsweisen und Zusammensetzungen

Allgemein besteht die Methode zur Steuerung von Emesis nach der Erfindung darin, daß man intern an Warmblüter einschließlich Menschen 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-methoxybenzamid oder ein nicht toxisches organisches oder anorgarnisches Säureadditionssalz davon in einer großen Vielzahl pharmazeutischer Verabreichungsformen, die im Stand der Technik wohl bekannt sind, vorzugsweise mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen Träger, wie nachstehend beschrieben, in einer Menge verabreicht, daß die Emesis gesteuert wird. Man verabreicht den aktiven Bestandteil oral, subkutan, intravenös oder intramuskulär oder parenteral und erforderlichenfalls in wiederholten Dosen, bis ein befriedigendes Ansprechen erreicht ist. Die tägliche Dosis bewegt sich von ungefähr 5 bis ungefähr 300 mg aktiver Bestandteil, vorzugsweise von ungefähr 5 mg bis 50 mg. Die gemeinsame Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und des Platin-Arzneimittels liegt im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Bei der besonderen Methode zur Steuerung von Emesis durch Verabreichung von Platin-Arzneimitteln bei der Krebsbehandlung kann es bisweilen wünschenswert sein, dem Lebewesen, einschließlich Menschen, eine Mischung, enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen und das Platin-Arzneimittel zu verabreichen, wobei die tägliche Dosis innerhalb des oben genannten Bereichs liegt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur allgemeinen Verwendung als Antiemetika enthalten mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung als aktiven Bestandteil in einer Menge, die ausreicht, eine wirksame antiemetische Wirkung hervorzurufen. Die Zusammensetzungen enthalten 0,05 bis 100 mg aktiven Bestandteil pro Einheitsdosis. Vorzugsweise enthalten die Mittel ungefähr 5 bis 100 mg aktiven Bestandteil, vorteilhafterweise von ungefähr 5 mg bis ungefähr 50 mg pro Einheitsdosis. Die Verbindungen liegen somit in einem therapeutischen Mittel vor, das zur oralen, parenteralen, subkutanenen, intramuskulären, intraperitonealen oder intravenösen Verabreichung geeignet ist. So können beispielsweise die Mittel zur oralen Verabreichung in Form von Elixieren, Kapseln, Tabletten oder überzogenen Tabletten vorliegen, welche im pharmazeutischen Bereich üblicherweise verwendete Träger enthalten. Zu Beispielen für feste Träger einschließlich Tablettierungs- und Verkapselungsbindemittel gehören Lactose, Sucrose, Kartoffelstärke und Maisstärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin oder Acacia, Stearinsäure und Kieselsäure, Magnesiumstearat, Terra alba und Polyvinylpyrrolidon.
Zur parenteralen Verabreichung können der Träger oder das Bindemittel aus einer sterilen, parenteral verträglichen Flüssigkeit zusammengesetzt sein, beispielsweise Wasser oder Erdnußöl, abgefüllt in Ampullen.
Die pharmazeutischen Mittel zur Verwendung in Verbindung mit der Verabreichung von Platin-Arzneimitteln bei der Krebsbehandlung werden so formuliert, daß sie ungefähr 0,1 mg/kg bis ungefähr 3,0 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1,0 mg/kg Körpergewicht oder weniger, enthalten. Wie oben festgestellt, sind die Co-Formulierung von Platin-Antikrebsmitteln und erfindungsgemäßen Verbindungen Teil der vorliegenden Erfindung, und es ist nur erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge darstellt.
Vor allem zuvor Gesagten ist es nur erforderlich, daß eine geeignete, wirksame Dosis mit der eingesetzten Dosisform konsistent ist. Die exakten, individuellen Dosierungen, so wie die täglichen Dosierungen werden selbstverständlich nach üblichen medizinischen Prinzipien unter der Anleitung eines Arztes oder Tierarztes bestimmt. Im allgemeinen liegen die pharmakologischen Tests bei Ratten im Vergleich zu Metoclopramid nahe, daß wesentlich weniger erfindungsgemäße Verbindungen als aktives Mittel zur Erzielung eines bestimmten antiemetischen Effekts erforderlich sind, als man im Falle von Metoclopramid benötigt, und Dosierungen können in gewissem Umfang daher hiermit abgeschätzt werden.

Claims

1. Verwendung von 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3- yl)-5-chlor-2-methoxybenzamid oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon bei der Herstellung eines Medikaments mit anti-emetischer Wirkung.

2. Verfahren zum Vermindern der emetischen Eigenschaft eines pharmazeutischen Mittels, welches ein Platin- Antikrebsarzneimittel einschließt, wobei das Verfahren die Beimischung des Mittels mit 4-Amino-N-(1- azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)5-chlor-2-methoxybenzamid oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon einschließt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Platin-Antikrebsarzneimittel und 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl)-5-chlor-2-methoxybenzamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

4. Ein Produkt enthaltend ein Platin-Antikrebsarzneimittel und 4-Amino-N(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5- chlor-2-methoxybenzamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon zur Verwendung als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, gesonderten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Krebstherapie.