DE3586545T2

DE3586545T2 - Erhoehte schmerzlosigkeit bewirkende pharmazeutische zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3586545T2
Application number: DE8888114854T
Authority: DE
Inventors: Larry Milton Brand
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1984-01-16
Filing date: 1985-01-14
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2005-01-15
Also published as: EP0306060A2; GB2153672A; EP0149545A3; IE891850L; US4812446A; PH22723A; IE58335B1; US4681897A; AU3764385A; DE3586545D1; DE3574934D1; EP0306060A3; MY102392A; AU571933B2; JPS60208913A; DK19385A; DK167996B1; HK59590A; GB8500735D0; CA1241604A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft analgetische Zusammensetzungen, enthaltend Capsaicin oder ein Capsaicin-Analog, kombiniert mit einem Arzneimittel, ausgesucht aus der Klasse von nicht-steroiden entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Verbindungen. Diese Zusammensetzungen besitzen, wenn sie an Menschen oder niedere Tiere verabreicht werden, einen synergistischen analgetischen Effekt, während unerwünschte Nebenwirkungen und Toxizität auf ein Minimum herabgesetzt sind.
Capsaicin und dessen Derivate scheinen einen analgetischen Effekt zu produzieren durch einen Mechanismus, der weitestgehend nicht verwandt ist mit demjenigen der anderen beiden Kategorien von Analgetika, Opioiden (Narkotika) und nichtsteroiden Analgetika (aspirinähnliche Arzeimittel). Da sowohl Capsaicin und die nicht-steroiden Verbindungen einen analgetischen Effekt hervorrufen, obgleich anscheinend durch unterschiedliche Mechanismen, sollte erwartet werden, daß ihre kombinierte Wirkung bestenfalls additiv ist. Jedoch haben Tests gezeigt, daß der analgetische Effekt der Zusammensetzung nicht nur die Summe der Effekte jeder Komponente ist, sondern ein unerwarteter, in hohem Maße verstärkter synergistischer Effekt. Außerdem sind die unerwünschten Nebenwirkungen der beiden Kategorien von Analgetika nicht eng verwandt, und die Addition des zweiten Analgetikums scheint die Nebenwirkungen des ersten nicht zu steigern. Es ist deshalb möglich, die beiden Analgetika in solchen Dosierungen zu kombinieren, daß in hohem Maße verstärkte Analgetika geschaffen werden, ohne die Nebenwirkungen zu verstärken. In Abhängigkeit von den verwendeten Dosen, kann Capsaicin entweder den Grad der Analgesie steigern über denjenigen, der bei der Verwendung von nichtsteroiden Verbindungen allein erzielbar ist, oder es kann Analgesie hervorrufen bei Dosen, bei denen kein analgetischer Effekt von einer der Komponenten allein erzielt wird.
Üblicherweise fallen Analgetika in zwei breite Kategorien. Einfach gesagt sind nicht-narkotische Analgetika, wie Aspirin, die durch Inhibierung von Prostaglandin-Synthetase zu wirken scheinen, wirksam gegen Schmerzen von integumentalem Ursprung, wie Kopfschmerzen und Muskelschmerzen, sind jedoch oft unwirksam bei der Kontrolle tieferer, intensiverer Schmerzen. Außerdem können sie unerwünschte Nebenwirkungen verursachen, selbst bei therapeutischen Dosen. Die allgemeinste dieser Nebenwirkungen ist eine Neigung, Dyspepsie und gastrointestinale Blutungen hervorzurufen. Bei höheren Dosen können die Salicylate toxische Effekte auf das zentrale Nervensystem haben, das in der Stimulierung (einschließlich Krämpfen) und anschließenden Depressionen besteht. Kopfschmerzen, Benommenheit, mentale Konfusion, Hörschwierigkeiten und Hyperventilation können ebenfalls auftreten. Zu den gastrointestinalen Symptomen können gehören epigastrische Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Die narkotischen Analgetika scheinen durch die Wechselwirkung mit dem endophinen/enkaphalinen Rezeptorsystem des zentralen Nervensystems zu funktionieren und sind geeignet zur Bekämpfung von Schmerzen, die zu intensiv sind, um durch schwächere nicht-narkotische Analgetika bekämpft zu werden. Jedoch haben zentral wirkende narkotische Analgetika verschiedene ernste unerwünschte Nebenwirkungen, einschließlich der Entwicklung von physikalischer Abhängigkeit und Toleranz, Sedation, Atmungsschwäche, Hypotension, Abfall des cerebrospinalen Flüssigkeitdrucks, Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung. Bei einigen Patienten, insbesondere chronisch Kranken, machen es die narkotischen Nebenwirkungen unmöglich, Dosen zu verabreichen, die ausreichen, um die Schmerzen über die erforderliche Zeit zu bekämpfen.
Die Erfindung kombiniert Capsaicin oder ein Capsaicin-Analog mit einem Arzneimittel der Klasse der nicht-narkotischen, nicht-steroiden entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Verbindungen, unter Erzeugung eines synergistischen Anstiegs der Analgesie ohne einen entsprechenden Anstieg der Nebenwirkungen. Der Grad an Analgesie, der durch diese Kombination erzeugt wird, erwies sich in einigen Fällen als äquivalent zu demjenigen, der formal erzielbar ist, nur durch die Verwendung von Narkotika. Die beanspruchte Kombination macht es somit möglich, Schmerzen zu bekämpfen, die zu ernst sind, um ausreichend durch die nicht-steroiden Verbindungen allein bekämpft zu werden, während die ernsten Nebenwirkungen und das Addiktionspotential, das der Verwendung von Opioiden innewohnt, vermieden werden.
Es ist kürzlich entdeckt worden, daß Capsaicin, ein Naturprodukt gewisser Species des Genus Capsicium, Analgesie verursacht. Capsaicin (8-Methyl-N-vanillyl-6Z-nonenamid) und "synthetisches" Capsaicin (N-Vanillyl-nonanamid) werden als Analgetika in US-A-4,313,958, LaHann, erteilt 2. Februar 1982, beschrieben. Analgetische Aktivität von Capsaicin ist ebenfalls diskutiert worden in der chemischen und medizinischen Literatur, einschließlich Yaksh, et al, Science, 206, S. 481-483 (1979); Jancso, et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., Vol. 311, S. 285-288 und Holzer et al, Eur.J.Pharm., Vol. 58, S. 511-514 (1979). US-A-4,238,505, Nelson, erteilt 9. Dezember 1980, beschreibt 3-Hydroxyacetanilid zur Verwendung zur Erzeugung von Analgesie bei Tieren. EP-A-0089710, LaHann, et al, veröffentlicht 28. September 1983, beschreibt Hydroxyphenylacetamide mit analgetischer und Anti-Reizaktivität. Auf ähnliche Weise wird analgetische und Anti-Reizaktivität für N-Vanillylsulfonamide in US-A-4,401,663, Buckwalter, et al, erteilt 30. August 1983; N-Vanillylharnstoffe in EP-A-0068590, Buckwalter, et al, veröffentlicht 5. Januar 1983; N-Vanillylcarbamate in EP-A-0068592, Buckwalter, et al, veröffentlicht 5. Januar 1983; N-[(substituierte-Phenyl)methyl]alkylamide in US-A-4532139; methylensubstituierte N-[(substituierte-Phenyl)methyl]-alkanamide in US-A-4544668; N-[(substituierte-Phenyl)methyl]cis-mononichtgesättigte- und N-[(substituierte Phenyl)methyl]-diungesättigte Amide in US-A-4544669 beschrieben. Jedoch keine dieser Druckschriften legt auf irgendeine Weise die Erwünschtheit der gleichzeitigen Verabreichung eines Capsaicinderivates und einer nicht-steroiden Verbindung nahe. Außerdem legt die Technik nahe, daß es extrem schwierig ist, vorauszusagen, wann ein synergistischer Effekt von einer gleichzeitigen Verabreichung von zwei pharmazeutischen Verbindungen erzielt werden wird, die durch unterschiedliche Mechanismen wirken.
Obgleich es eine Menge Patente gibt, die analgetische und entzündungshemmende Zusammensetzungen beschreiben, die eine Kombination von zwei oder mehreren mechanistisch nicht verwandten analgetischen und/oder entzündungshemmenden Verbindungen enthält, hat keine dieser Verbindungen eine Struktur, die auch nur irgendwie derjenigen von Capsaicin gleicht. Siehe US-A-4,404,210, Schmidt, erteilt 13. September 1983; US-A-4,083,981, Yamamoto, erteilt 11. April 1978; US-A-4,315,936, Capetola et al, erteilt 16. Februar 1982; US-A-4,379,789, Capetola et al, erteilt 12. April 1983 und US-A-4,275,059, Flora, et al, erteilt 23. Juni 1981.
Auf der Basis der bisherigen Technik konnte man somit nicht voraussagen, daß die Kombination eines Capsaicin-Analogs mit einer nicht-steroiden Verbindung eine synergistische Steigerung der Analgesie hervorrufen würde.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine analgetische Zusammensetzung zur Verfügung, enthaltend eine sichere und wirksame Menge
a) einer capsaicinoiden analgetischen Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub1; ausgewählt ist aus OH und OCH&sub3;, R&sub2; OH ist, X ausgewählt ist aus NH und -NH O, und worin R C&sub1;&sub6;-C&sub2;&sub1;-cis-Alkenyl bedeutet;
b) ein nicht-steroides Analgetikum, ausgewählt aus Acetylsalicylsäure, Diflunisal und Acetaminophen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und
c) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, worin das Gewichtsverhältnis von (a):(b) von 3:1 bis 1:3 beträgt.
Unter dem Ausdruck "enthaltend", wie er hier verwendet wird, versteht man, daß verschiedene andere inerte Bestandteile, verträgliche Drogen und Medikamente und Stufen in den erf indungsgemäßen Zusammensetzungen und Methoden verwendet werden können, solange die kritische Capsaicinoid/ Nichtsteroide-Kombination in den Zusammensetzungen vorhanden ist und in der beschriebenen Weise verwendet wird. Der Ausdruck "enthaltend" umfaßt somit und beinhaltet die restriktiveren Ausdrücke "bestehend im wesentlichen aus" und "bestehend aus", die die Verwendung der Zusammensetzungen und Methoden, wie sie hier beschrieben werden, kennzeichnet.
Unter "verträglich" versteht man hier, daß die Bestandteile der Zusammensetzung in der Lage sind, miteinander vermischt zu werden, ohne auf eine Weise miteinander zu reagieren, die die analgetische Wirksamkeit der Gesamtzusammensetzung unter üblichen Anwendungssituationen im wesentlichen verringern würde.
Alle Prozentangaben und Verhältnisse sind hier Gewichtsangaben, außer wenn etwas anderes angegeben wird.
Eine sichere und wirksame Menge der Zusammensetzung ist diejenige Menge, die Analgesie bewirkt und dadurch die zu behandelnden Schmerzen lindert oder verhindert bei einem angemessenen Nutzen/Schadens-Verhältnis, wie es mit jeder medizinischen Behandlung beabsichtigt ist. Naheliegenderweise wird die Menge der verwendeten Zusammensetzung mit solchen Faktoren schwanken, wie dem jeweiligen Zustand, der zu behandeln ist, der Schwere des Zustands, der Dauer der Behandlung, dem physikalischen Zustand des Patienten, der Art von konkurrierender Therapie (falls überhaupt), der Art der Verabreichung und der spezifischen Formulierung und dem verwendeten Träger.
Unter dem Ausdruck "Capsaicin-Analog" oder "Capsaicinoid" versteht man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R&sub1; ausgewählt ist aus OH und OCH&sub3;, R&sub2; ist OH, X ist ausgewählt aus NH und -NH O-, und R ist C&sub1;&sub6;-C&sub2;&sub1;-cis-Alkenyl.
Bevorzugte Verbindungen umfassen solche, worin beide R&sub1; und R&sub2; OH sind und solche, worin R&sub1; OCH&sub3;, R&sub2; OH und X NH ist. R ist vorzugsweise C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;. Ein besonders bevorzugtes Capsaicinoid ist N-Vanillyl-9E-octadecenamid [N-Vanillyloleamid].
Das nicht-steroide Analgetikum hier ist ausgewählt aus Acetylsalicylsäure (Aspirin®), Diflunisal und Acetaminophen. In einigen Fällen können die nicht-steroiden Verbindungen miteinander vermischt sein oder mit anderen Drogen, wie Coffein. Zwei weit verbreitete analgetische Kombinationen sind Aspirin, Phenacetin und Coffein (APC) und Aspirin, Phenacetin und Acetaminophen.
Erfindungsgemäß geeignete Gewichtsverhältnisse von Capsaicinoid zu nicht-steroider Verbindung liegen im Bereich von 3:1 bis 1:3. Das optimale Gewichtsverhältnis hängt in erster Linie von der relativen Stärke des jeweils angewendeten Capsaicinoids und der nicht-steroiden Verbindung und der Art der Schwere der zu behandelnden Schmerzen ab. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis für die bevorzugte Kombination von N-Vanillyl-9E-octadecenamid und Aspirin® ist etwa 2:1.
Unter "pharmazeutisch verträglichen Salzen" versteht man solche Salze der vorstehend beschriebenen Säuren, die für die topische oder orale Verabreichung toxikologisch sicher sind. Zu diesen gehören die Natrium-, Calcium-, Kalium-, Magnesium-, Ammonium-, Lysin- und Argininsalze.
Unter "pharmazeutisch vertäglichem Träger" versteht man einen festen oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel oder Verkapselungssubstanz, die bei systemischer oder topischer Verabreichung sicher verwendet werden können. In Abhängigkeit von dem jeweiligen Verabreichungsweg kann eine Vielzahl von in der Technik wohlbekannten pharmazeutisch verträglichen Trägern verwendet werden. Zu diesen gehören feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Hydrotrope, oberflächenaktive Mittel und Verkapselungssubstanzen. Die Menge des verwendeten Trägers im Zusammenhang mit der Capsaicinoid/Opioid-Kombination reicht aus, um eine praktische Materialmenge pro Dosierungseinheit des Analgetikums zu liefern.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Trägern für die systemische Verabreichung, die in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingearbeitet werden können, gehören Zucker, Stärke, Cellulose und deren Derivate, Malz, Gelatine, Talk, Calciumsulfat, Pflanzenöle, synthetische Öle, Polyole, Alginsäure, Phosphatpufferlösungen, Emulgatoren, isotonische Kochsalzlösung und pyrogenfreies Wasser. Spezifische pharmazeutisch verträgliche Träger werden beschrieben in US-A-4,401,663, Buckwalter et al, erteilt 30. August 1983; EP-A-089710, LaHann et al, veröffentlicht 28. September 1983 und EP-A-0068592, Buckwalter et al, veröffentlicht 5. Januar 1983. Zu den bevorzugten Trägern für die parenterale Verabreichung gehören Propylenglykol, Ethyloleat, Pyrrolidon, wäßriges Ethanol, Sesamöl, Maisöl und Kombinationen davon.
Verschiedene orale Dosierungsformen können angewandt werden, einschließlich solcher fester Formen wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Kompaktpuder. Tabletten können komprimiert sein, Tablettentriturate, enterisch-überzogen sein, zuckerüberzogen sein, filmüberzogen sein oder mehrfach komprimiert, enthaltend geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmacksmittel, fließ-induzierende Mittel und Schmelzmittel. Zu den flüssigen oralen Dosierungsformen gehören wäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht-sprudelnden Granulaten rekonstituiert sind, und sprudelnde Präparate, die aus Brausegranulaten rekonstituiert sind, enthaltend geeignete Lösungsmittel, Präservative, Emulgatoren, Suspensionsmittel, Verdünnungsmittel, Süßemittel, Schmelzmittel, Farbstoffe und Geschmacksmittel. Zu den bevorzugten Trägern zur oralen Verabreichung gehören Ethyloleat, Methylcellulose, Gelatine, Propylenglykol, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Erdnußöl, Maisöl, Sojabohnenöl, Öl- und Wasser-Emulsionen und selbstemulgierende Öle, entweder als freifließende Flüssigkeiten oder in Weichgelatinekapseln eingekapselt. Spezifische Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Träger und Exzipientien, die zur Formulierung von oralen Dosierungsformen, enthaltend Monoalkenamide, verwendet werden können, werden in US-A-3,903,297, Robert, erteilt 2. September 1975, beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von festen oralen Dosierungsformen werden beschrieben in Marshall, "Solid Oral Dosage Forms", Modern Pharmaceutics, Vol.7, (Banker and Rhodes, Editors), 359-427 (1979).
Spezifische systemische und topische erfindungsgemäß verwendbare Formulierungen werden in folgenden US-Patentanmeldungen beschrieben, die spezifische Capsaicin-Analoge und Behandlungsmethoden betreffen: US-A-4,401,663, Buckwalter, et al, erteilt 30. August 1983; EP-A-0089710, LaHann, et al, veröffentlicht 28. September 1983; EP-A-0068590, Buckwalter, et al, veröffentlicht 5. Januar 1983 und EP-A-0068592, Buckwalter, et al, veröffentlicht 5. Januar 1983. Topische, hier verwendbare Vehikel werden in folgenden US-Patentanmeldungen beschrieben: "Improved Penetrating Topical Pharmaceutical Compositions Combining 1-dodecylazacycloheptan-2-one", US-A-4,557,934; "Penetrating Topical Pharmaceutical Compositions Containing N-(1-hydroxyethyl)-pyrrolidone", US-A-4,537,776 und "Compounds Useful for Producing Analgesia", US-A-4,493,848.
Die erforderlichen Dosen als auch die Verabreichungsmethoden hängen ab vom Typ der verwendeten nicht-steroiden Verbindung, dem physikalischen Zustand des Patienten, der Schwere der Schmerzen, die verhindert oder gemildert werden müssen, der relativen Schwere und Wichtigkeit von Nebenwirkungen und anderen Faktoren innerhalb der Beurteilung des Arztes. Die bevorzugte Verabreichungsmethode wird in den meisten Fällen oral sein.
Die maximale Dosis des bevorzugten Capsaicin-Analogs Vanillyloleamid (VO), die normalerweise an einen Durchschnitts-Erwachsenen oral verabreicht werden würde ohne unakzeptable Nebenwirkungen, beträgt etwa 2000 mg (35,4 mg/kg). Die minimale wirksame Dosis beträgt etwa 50 mg (0,85 mg/kg). Die maximale Dosis einer nicht-steroiden Verbindung, die an den Durchschnitts-Erwachsenen verabreicht werden kann, beträgt ebenfalls etwa 2000 mg (35,4 mg/kg). Somit wird die maximal zulässige Dosis der Kombination etwa 2000 mg (35,4 mg/kg) sein. Es soll darauf hingewiesen werden, daß eine subeffektive Dosis von einer Verbindung die andere Verbindung wirksam steigern kann; somit können weniger als minimale Dosen von jeder Verbindung in einigen Fällen verwendet werden. Wenn es sich somit um sichere und wirksame Dosierungsmengen der vorliegenden Erfindung handelt, ist es zweckmäßiger, von sicheren und wirksamen Dosen der Kombination zu reden, als von den einzelnen Komponenten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Kombinationen können verwendet werden, um Schmerzen und Entzündungen zu behandeln und zu verhindern, die mit bestimmten Krankheiten verbunden sind, insbesondere muskular-skeletale Leiden, und um Analgesie zu bewirken bei verschiedenen Leiden der tieferen Strukturen, Muskeln, Sehnen, Schleimbeutel und Gelenken, die mit dieser Krankheit und Trauma verbunden sind, und bei verschiedenen anderen Zuständen, bei denen Capsaicinoide und/oder nicht-steroide Verbindungen bisher verwendet wurden, um Schmerzen und Unbehagen zu lindern.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden normalerweise entweder topisch oder oral verabreicht.
Nachstehende nicht-beschränkende Beispiele dienen der Erläuterung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.

Beispiel I

Eine analgetische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wurde hergestellt unter Verwendung der folgenden Bestandteile:
N-Vanillyl-9E-octadecenamid 120 mg
Aspirin® 60 mg
Methylcellulose 30 mg
Kochsalzlösung 6,0 ml
Die Zusammensetzung wurde hergestellt durch Lösen der Methylcellulose in der Kochsalzlösung unter Bildung einer 0,5%igen Lösung, wonach der Feststoff Aspirin® und N-Vanillyl-9-octadecenamid zugesetzt wurde und gleichförmig in der Lösung suspendiert wurde durch Beschallung. Mäuse-Männchen mit einem Gewicht von etwa 25 g wurden oral behandelt mit einem Volumen dieser Suspension, das ausreicht, um 200 mg/kg des Octadecenamids und 100 mg/kg des Aspirins® abzugeben. Identische Gruppen von Mäusen wurden oral behandelt mit ähnlich hergestellten Formulierungen, in denen jedoch das Aspirin®, das Octadecenamid oder beides fehlten. Die analgetische Aktivität wurde demonstriert unter Anwendung des Phenylchinon-Krümmungstests.

Beispiel II

Eine analgetische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wurde hergestellt unter Verwendung folgender Bestandteile:
N-Vanilyll-9E-octadecenamid 100 g
Acetylsalicylsäure 100 g
Ethyloleat 300 g
Die Zusammensetzung wurde hergestellt durch einfaches Lösen des Octadecenamids in dem Ethyloleat und anschließendes Suspendieren der feinverteilten Acetylsalicylsäure in der dabei entstehenden Lösung durch heftiges mechanisches Rühren unter einer inerten Atmosphäre von Argon oder trockenem Stickstoff. Die cremige Suspension wurde dann in Weichgelatinekapseln getan, um 325 mg Acetylsalicylsäure und 325 mg N-Vanillyl-9-octadecenamid je Kapsel zu ergeben. Eine solche Kapsel wird oral an einen 60 kg schweren Menschen verabreicht unter Bewirkung von Analgesie.
Im wesentlichen ähnliche Ergebnisse werden außerdem erhalten, wenn die Acetylsalicylsäure ersetzt wird ganz oder teilweise durch das Natrium-, Calcium- oder Lysinsalz von Aspirin®, Diflunisal oder einer Aspirin-Phenacetin- Coffein-Kombination (APC).

Beispiel III

Eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wird hergestellt mit folgenden Bestandteilen:
N-Vanillyl-9E-octadecenamid 225 g
Aspirin® 125 g
Phenacetin 83 g
Coffein 17 g
Mannit 487 g
Akaziengummi 29,3 g
Stärke 48,1 g
Talk 15 g
Calciumstearat 2 g
Die vorstehenden Bestandteile wurden miteinander vermischt und zu Tabletten geformt mit einem Gewicht von jeweils 100 mg unter Verwendung von in der Technik bekannten Tablettierungsmethoden. Zwei solcher Tabletten werden oral an einen 70 kg schweren Menschen verabreicht unter Erzeugung von Analgesie.

Wirksamkeit bei der Erzeugung von Analgesie

Phenylchinon-Krümmungstests

Das Ausmaß der erzielten Analgesie wurde bestimmt unter Verwendung des Phenylchinon-Krümmungstestmodells. Gruppen von 8 Mäuse-Männchen mit einem Gewicht von etwa 25 bis 30 g wurden oral behandelt durch künstliche Sonderernährung mit der zu testenden analgetischen Zusammensetzung. Identische Gruppen von Mäusen wurden mit Kontrollzusammensetzungen behandelt. Drei Stunden nach dieser anfänglichen Verabreichung wurde den Mäusen intraperitoneal eine 0,2%ige Lösung Phenylbenzochinon in wäßrigem Ethanol injiziert. Die Fähigkeit der zu testenden analgetischen Zusammensetzungen, die induzierten Schmerzen zu erleichtern, wurde gemessen durch Zählen der Anzahl an Abdominalkontraktionen oder "Krümmungen", die bei jeder Maus während einer 10-minütigen Periode auftraten, beginnend 10 Minuten nach der Injektion der Phenylbenzochinonlösung. Die Ergebnisse werden ausgedrückt als eine prozentuale "Krümmungs"-Reaktion, beobachtet in der Vehikel-Kontrollgruppe.

Beispiel IV

Eine analgetische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wurde hergestellt unter Verwendung folgender Bestandteile:
N-Vanillyl-9-octadecenamid 120 mg
Aspirin® 60 mg
Methylcellulose 30 mg
Kochsalzlösung 6,0 ml
Die Zusammensetzung wurde hergestellt durch Lösen der Methylcellulose in der Kochsalzlösung unter Bildung einer 0,5%igen Lösung, wonach das feste Aspirin und N-Vanillyl-9-octadecenamid zugesetzt wurden und gleichförmig in der Lösung durch Beschallung suspendiert wurden.
Mäuse-Männchen mit einem Gewicht von etwa 25 g wurden oral behandelt mit einem Volumen dieser Suspension, das ausreichte, um 200 mg/kg des Octadecenamids und 100 mg/kg des Aspirins abzugeben. Identische Gruppen von Mäusen wurden oral mit ähnlich hergestellten Formulierungen behandelt, in denen entweder das Aspirin, das Octadecenamid oder beides fehlten. Es wurde die Mäuse-"Krümmungs"-Methode zur Ermittlung der Schmerzreaktion, wie vorstehend beschrieben, angewandt. Die in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßten Daten wurden normalisiert auf der Basis der Vehikel-Kontrollwerte, die mit 100 angegeben werden.
Behandlung %uale Krümmungsreaktion
Methylcellulose allein 100
Octadecenamid (200 mg/kg) 54
Aspirin® (100 mg/kg) 78
Aspirin® (100 mg/kg) + Octadecenamid (200 mg/kg) 10
Die Reaktion der Gruppe, der Aspirin allein verabreicht worden war, war statistisch nicht unterscheidbar von derjenigen der Kontrollgruppe. Die 90%ige Inhibierung der Krümmungsreaktion, die aus der Kombinationsbehandlung (Aspirin® + Octadecenamid) hervorgeht, ist größer als diejenige, die erwartet wurde aus der Summe von Aspirinbehandlung (22% Inhibierung) und Octadecenamidbehandlung (45% Inhibierung) bei getrennter Verabreichung.

Beispiel V

Eine analgetische Kombination zur oralen Verabreichung wurde hergestellt auf eine Weise ähnlich derjenigen, die für Beispiel I beschrieben wurde, wobei der einzige Unterschied das Verhältnis von Aspirin zu N-Vanillyl-9-octadecenamid ist:
N-Vanillyl-9-octadecenamid 120 mg
Aspirin® 120 mg
Methylcellulose 30 mg
Kochsalzlösung 6,0 ml
Eine Lösung wurde hergestellt wie in Beispiel I beschrieben. Die analgetische Aktivität der Kombination wurde ermittelt bei Mäusen unter Anwendung der vorstehend beschriebenen "Krümmungs"-Methode. Die Aktivität der Kombination wurde verglichen mit derjenigen von ähnlichen Formulierungen, in denen die Aspirin-Komponente, die Octadecenamid-Komponente oder beide fehlten:
Behandlung %uale Krümmungsreaktion
Methylcellulose allein 100
Aspirin® (200 mg/kg) 15
Octadecenamid (200 mg/kg) 33
Aspirin® (200 mg/kg) + Octadecenamid (200 mg/kg) 1,5
Die von der Kombination erhaltene analgetische Wirksamkeit ist signifikant größer als diejenige von jeder der Komponenten alleine.

Beispiel VI

Eine analgetische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wurde hergestellt unter Verwendung folgender Bestandteile:
N-Vanillyl-9E-octadecenamid 120 mg
3-(2',4'-Difluorphenyl)-salicylsäure 60 mg
(Diflunisal)
Ethyloleat 6,0 ml
Die beiden Analgetika wurden suspendiert in Ethyloleat mit Hilfe von Beschallung und wurden auf ihre analgetische Wirksamkeit geprüft, wie in-Beispiel X beschreiben.
Behandlung %uale Krümmungsreaktion
Ethyloleat allein 100
Diflunisal (100 mg/kg) 121
Octadecenamid (200 mg/kg) 50
Diflunisal (100 mg/kg) + Octadecenamid (200 mg/kg) 15
In diesem Falle resultierte die Zugabe einer unwirksamen Dosis von Diflunisal zu einer mittleren effektiven Dosis von Octadecenamid in einer hochgradig gesteigerten analgetischen Wirkung. Außerdem besitzt Diflunisal eine entzündungshemmende Wirksamkeit, die Octadecenamid alleine nicht besitzt.

Beispiel VII

Eine analgetische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wurde hergestellt unter Verwendung folgender Bestandteile:
N-Vanillyl-9E-octadecenamid 75 mg
Acetaminophen 75 mg
Ethyloleat/Benzylalkohol 5 ml
(98:2 Vol./Vol.)
Die beiden Analgetika wurden suspendiert in der Ethyloleatlösung mit Hilfe von Beschallung und wurden bewertet unter Verwendung der "Krümmungs"-Methode, wie vorstehend beschrieben.
Behandlung %uale Krümmungsreaktion
Ethyloleatlösung allein 100
Acetaminophen (150mg/kg) 127
Octadecenamid (150 mg/kg) 57
Acetaminophen (150 mg/kg) + Octadecenamid (150 mg/kg) 17
In diesem Fall resultierte die Zugabe einer nicht wirksamen Dosis von Acetaminophen zu einer am Rande wirksamen Dosis von Octadecenamid in einer in hohem Maße gesteigerten analgetischen Wirkung.

Beispiel VIII

Um das bevorzugte Capsaicinoid:Nichtsteroid-Verhältnis zu bestimmen, wurde eine analgetische Kombination zur oralen Verabreichung hergestellt unter Verwendung folgender Bestandteile:

1:1 Octadecenamid:Aspirin-Kombination

N-Vanillyl-9E-octadecenamid 75 mg
Aspirin® 75 mg
Ethyloleat 10 ml

1:2 Octadecenamid:Aspirin-Kombination

N-Vanillyl-9E-octadecenamid 50 mg
Aspirin® 100 mg
Ethyloleat 10 ml

1:5 Octadecenamid:Aspirin-Kombination (Kontrolle)

N-Vanillyl-9E-octadecenamid 25 mg
Aspirin® 125 mg
Ethyloleat 10 ml
Die beiden Analgetika wurden in Ethyloleat mit Hilfe von Beschallung suspendiert und wurden auf analgetische Wirksamkeit bewertet unter Anwendung der vorstehend beschriebenen "Krümmungs"-Methode.
Behandlung %uale Krümmungsreaktion
Ethyloleat allein 100
150 mg/kg Aspirin® 92
150 mg/kg Octadecenamid 43
150 mg/kg Octadecenamid: Aspirin® (1:1) 48
150 mg/kg Octadecenamid: Aspirin® (1:2) 28
150 mg/kg Octadecenamid: Aspirin® (1:5) 77
Die Reaktionen der Ethyloleat-Kontrollgruppe, der 1:5- Kombinationskontrollgruppe (25 mg/kg Octadecenamid + 125 mg/kg Aspirin® und die Gruppe, die 150 mg/kg Aspirin® erhielt, waren nicht signifikant unterschiedlich. Die Gruppen, die das Octadecenamid allein und die 1: 1-Kombination (75 mkg/kg Aspirin® + 75 mg/kg Octadecenamid) erhielten, zeigten eine mäßige analgetische Wirkung. Die Gruppe, die die 1:2-Kombination (50 mg/kg Octadecenamid + 110 mg/kg Apsirin® erhielt, zeigte eine analgetische Wirkung, die unterwarteterweise derjenigen jeder der anderen Gruppen überlegen war.
Da die Aspirin®-Komponente dieser Kombination einen entzündungshemmenden Vorteil bietet, den das Octadecenamid oder die anderen Capsaidin-Analogen nicht besitzen, und das Octadecenamid eine größere Analgesie erzeugt als erzielbar ist bei Verwendung von Aspirin allein ohne viele der begrenzenden Nebenwirkungen von Aspirin®, einschließlich gastrointestinaler Wirkungen, liefert die Kombination klare Vorteile, die bei Verwendung jeder der anderen Verbindungen allein nicht erzielbar sind.

Claims

1. Eine analgetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine sichere und wirksame Menge

a) einer capsaicinoiden analgetischen Verbindung der allgemeinen Formel

worin R&sub1; ausgewählt ist aus OH und OCH&sub3;, R&sub2; OH ist, X ausgewählt ist aus

-NH und -NH O

und worin R C&sub1;&sub6;-C&sub2;&sub1;-cis-Alkenyl bedeutet,

b) eines nicht steroiden Analgetikums, ausgewählt aus Acetylsalicylsäure, Diflunisal und Acetaminophen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, und

c) eines pharmazeutisch verträglichen Trägers

enthält und worin das Gewichtsverhältis von (a):(b) 3:1 bis 1:3 beträgt.

2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; und R&sub2; jeweils OH sind.

3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; OCH&sub3;&sub1; R&sub2; OH und X

NH

ist.

4. Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die capsaicinoide Verbindung N-Vanillyl-9-octadecenamid ist.