DE2415740C2 - Verwendung von Orotsäure bei der analgetischen Behandlung mit Dextropropoxyphen, Natriumsalicylat oder Metamizol - Google Patents

Verwendung von Orotsäure bei der analgetischen Behandlung mit Dextropropoxyphen, Natriumsalicylat oder Metamizol

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Orotsäure, des entsprechenden Orotats der nachstehend genannten Analgetika oder eines Orotzäuresalzes bei der analgetischen Behandlung mit einem Analgetikum bzw. Stoffs mit zentralanalgetlscher Wirkungskomponente Dextropropoxyphen, Natriumsalicylat oder Metamizol im Molverhältnis Orotsäure/Analgetikum von 1:1 bzw. 2:1.
Laevopropoxyphen-Orotat und/oder ein Gemisch von Laevopropoxyphen-Hydrochlorid und Orotsäure im Molverhältnis 1 : 1 als Wirkstoffe eines Antltussivums bilden bereits den Gegenstand eines älteren Rechts der Anmelder (DE-PS 22 47 538).
Arzneimittel, die zentralanalgetlsch wirken, z. B. Morphinabkömmlinge, Salicylate, Pyrazolabkömmllnge, synthetische Opiate, sind bereits bekannt.
Kombinationen von Orotsäure oder Orotsäuresalzen mit Vitaminen oder Aminosäuren sind ebenfalls bereits bekannt. So ist z. B. aus der DE-AS 11 55 880 ein Verfahren zur Herstellung von haltbaren, konzentrierten, wäßrigen Orotsäurelösungen bekannt, das dadurch gekennzeichnet Ist, daß man die Orotsäure In Wasser oder wässerig-alkoholischer Lösung mit einer oder mehreren Aminosäuren, vorzugsweise Glykokoll und/oder Lysin, als Lösungsvermittler Im Molverhältnis 1:1 bis 1 : 20 versetzt.
In den bekannten Komblnatlonspräparaten zur Therapie von Leberparenchymschäden und Gallenerkrankungen ist Orotsäure oft mit einer Reihe von Vitaminen und Aminosäuren oder auch mit Pflanzenextrakten und Fermenten kombiniert. Kombinationen von Orotsäure mit Vitaminen, Aminosäuren, Spurenelementen und auch zentral wirksamen Stimulanzien wie z. B. Dlmethylamlnoäthanol (bzw. Procain) oder erregungsdämpfenden Pharmaka werden schon seit Jahren In der Geriatrie eingesetzt. In diesen Präparaten hat die Orotsäure eine Bedeutung als Baustein In der Nuklelnsäuresynthese. Eine eigene pharmakologlsche Wirkung der Orotsäure oder Ihrer Salze Ist bisher nicht bekannt.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung Ist es, ein Mittel aufzufinden, das einerseits zu einer dosierbaren Verstärkung der analgetischen Wirkung, also einer Reduzierung der Wirkstoffmengen führt, das selbst jedoch dem speziellen Therapieziel gegenüber Indifferent 1st und somit andererseits als unspezifischer Faktor verstärkende Funktion bei den zentral wirksamen Analgetika Dextropropoxyphen, Natriumsalicylat und Metamizol besitzt.
Die Lösung dieser Aufgabe besteht In der im Patentanspruch und In der Beschrelbungselnleltung angegebenen Verwendung von Orotsäure, des entsprechenden Orotats der vorstehend genannten Analgetika oder eines Orotsäuresalzes.
Das Molverhältnis äquivalenter Orotsäuremengen zum Analgetikum beträgt 1:1, Insbesondere 2:1. Die Orotsäure kann dabei vorzugsweise als Salzbildner mit dem Analgetikum selbst oder in Zumischung zum Analgeti- j kum als freie Orotsäure oder Eigensalz verwendet wer-! den.
So kann die angestrebte Wirkungsverstärkung z. B.
von d-Propoxyphen erfindungsgemäß leicht durch Bildung der entsprechenden orotsauren Salze erreicht werden oder wie z. B. beim Metamizol und Natriumsalicylat durch Beimischung des rasch resorbierbaren Cholinorotats.
ίο Entscheidend ist dabei die schnelle Verfügbarkelt ausreichender Orotsäuremengen aus solchen Verbindungen im Serum.
Besonders vorteilhaft kann deshalb eine Mischung des orotsauren Salzes des Analgetikums z. B. mit Chlolinorotat sein.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbelspielen näher erläutert.
Die zentral analgetlsche Wirksamkeit wurde bei den folgenden Beispielen nach dem »Writhing«-Syndrom getestet (J. Pharmacol. 119, S. 184, 1957).
Beispiel 1
Es wurden Dextropropoxyphen-HCI, Dextropropoxyphenorotat und Dextroproxyphenorotat + Orotsäure (im Molverhältnis 1:1) auf ihre analgetische Wirksamkeit nach dem »Writhing«-Syndrom an Mäusen nach oraler Applikation getestet. Die ED50 wurde nach 15 Minuten, 30 Minuten, 60 Minuten und 180 Minuten bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:
Tabelle I
15'
30'
60'
180'
80 74 160
71 74 118
48 66 95
Dextropropoxyphen-HCL
Dextropropoxyphenorotat 45
Dextropropoxyphenorotat 37
+ Orotsäure (1:1)
ED50 In mg/kg Maus nach oraler Applikation; auf Dextropropoxyphen berechnet; „Writhing"-Syndrom, 450 NMRI-Mäuse, weiblich, 20-22 g
Wie aus der Tabelle ersichtlich, 1st das Orotsäuresalz des Dextropropoxyphens bereits wesentlich stärker analgetlsch wirksam als das Dextropropoxyphen-HCI allein. Eine noch bessere analgetlsche Wirksamkeit ergibt sich nach Zugabe von Orotsäure zu Dextropropoxyphenorotat Im Molverhältnis 1:1.
Beispiel 2
Es wurde die analgetlsche Wirksamkeit von Natriumsalicylat, Natriumsalicylat+ Chollnorotat Im Molverhältnis 1 : 1 und Natriumsalicylat + Chollnorotat Im Molverhältnis 1 : 2 im Wrlthlng-Test an Mäusen verglichen und die EDso nach 1 Stunde bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind In der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
60'
Na-Sallcylat 580 mg/kg
Na-Sallcylat + Chollnorotat (Mol 1 : !) 200 mg/kg Na-Sallcylat + Chollnorotat (Mol 1:2) 124 mg/kg
ED„, In mg/kg Maus, 60 min. nach oraler Applikation; auf Na-Sallcylat berechnet; „Writhing"-Test, 180 CFl-Mäuse, 18-2Og
Auch in diesem Fall zeigt sich die deutliche Überlegenheit des Gemisches Natriumsalicylat + Cholinorotat, ganz besonders im Molverhältnis 1 : 2.
Beispiel 3
Wie in Beispiel 2 wurde die ED50 von Metamizol und Metamlzol + Cholinorotat Im Molverhältnis 1 : 2 nach 1 Stunde im Writhing-Test bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt:
IO
Tabelle III
60'
Metamlzol
Metamizol + Cholinorotat
(Mol 1 : 2)
580 mg/kg
86 mg/kg
ED5O In mg/kg Maus, 60 MIn. nach oraler Applikation; auf Metamlzol berechnet; „Writhing"-Test, 130 CFI Mäuse, 18-20g
Auch dieser Versuch bestätigt die Verstärkung der analgetlschen Wirksamkeit des Metamizols durch die Zugabe eines Orotsäuresalzes.
Die Vorteile der Erfindung bestehen insbesondere darin, daß durch die Kombination eines zentral wirksamen Analgetikums mit Orotsäure oder einem Orotsäuresalz eine erhebliche Wirkungssteigerung erzielt wird. Dies erlaubt bei der therapeutischen Anwendung eine Reduzierung der notwendigen Dosierungen. Dies gilt, wie sich auch aus den Versuchen ergibt, für die üblichen Applikationsarten (enteral und parenteral).
Die vorstehenden Beispiele zeiger, eindeutig, daß die zentralwirksamen Analgetlka Dextropropoxyphen, Natrl-
23 umsalicylat und Metamizol in ihrer analgetlschen Wirkung durch die erfindungsgemäße Verwendung von Orotsäure bzw. der Orotate der Analgetika bzw. anderer Orotsäuresalze verstärkt werden. Insbesondere dann, wenn das Molverhältnis der Orotsäuremengen/Analgetlkum 2: 1 beträgt.
Im folgenden werden drei Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen gegeben:
1. 5 g Dextropropoxyphenorotat und
15 g Mannit werden gemischt und auf 100 Kapseln
Größe 2 abgefüllt.
Normaldosis für Erwachsene: 1 Kapsel
2. Es wird eine sterile Lösung aus
2 g Dextropropoxyphenorotat
1 g Benzylalkohol mit aqua bldest ad 100 ml
bereitet.
Normaldosis für Erwachsene: 3 ml I. v.
3. Pro Tablette werden 250 mg Natriumsalicylat und 220 mg Orotsäure mit 30 mg Talkum, 60 mg Stärke, 40 mg Cellulose verpreßt.
Normaldosis für Erwachsene: 1 Tablette
Bei oraler Applikation 1st die Wirkungssteigerung offensichtlich von der Resorptionsquote der Orotsäure oder ihres Salzes abhängig.
Aus dem Vergleich der Strukturen der beanspruchten Substanzen ergibt sich, daß diese keinerlei chemische strukturelle Verwandtschaft aufweisen und daß deshalb die Übereinstimmung In der Wirkungsverstärkung nicht auf eine analoge Struktur zurückzuführen ist. Daraus ergibt sich wieder, daß sicherlich die Wirkungsverstärkung unabhängig von der Struktur der eingesetzten Analgetlka Ist, mit anderen Worten, daß der gemeinsame Nenner nicht die chemische Struktur der verschiedenen eingesetzten Arzneimittel sein kann.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verwendung von Orotsäure, des entsprechenden Orotats der nachstehend genannten Analgetika oder eines Orotsäuresalzes bei der analgetischen Behandlung mit einem Analgetikum bzw. Stoffs mit zentralanalgetlscher Wirkungskomponente Dextropropoxyphen, Natriumsalicylat oder Metamizol im Molverhältnis Orotsäure/Analgetikum von 1 : 1 bzw. 2:1.
DE2415740A 1974-04-01 1974-04-01 Verwendung von Orotsäure bei der analgetischen Behandlung mit Dextropropoxyphen, Natriumsalicylat oder Metamizol Expired DE2415740C2 (de)

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