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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von neuen Spiro- (l, 3-dioxolan-4, 3') chi- nuclidinen der allgemeinen Formel
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worin R, Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl, und R2 Alkyl oder Phenyl bedeutet, und ihren Salzen und Isomeren.
Dieses Verfahren ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethyl-sulfoxonium-methylid mit Chinuclidin-3-on zum Chinuclidin-3-epoxyd umsetzt und das letztere mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel Ri-CO-R, worin R, und Rz die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt bzw. ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgespalten wird.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind durch interessante und wertvolle und pharmakologische Eigenschaften ausgezeichnet. Sie können als Wirkstoffe pharmazeutischer Präparate für die Human- und Veterinärmedizin verwendet werden.
So ist z. B. die Verbindung 2-Methyl-spiro- (1, 3-dioxolan-3, 41) chinuclidin ein spezifisches und kräftiges cholinerges Stimulans und besitzt einen hohen Grad an Spezifität gegenüber autonomen ganglionischen und zentralmuscarinischen Rezeptoren, welche in den peripheren sympathischen Ganglien oder im Zentralnervensystem gelegen sind. Dank des hohen Spezifitätsgrades für diese Stellen kann sie zur Aktivierung dieser Rezeptoren unter Bedingungen verwendet werden, wenn Acetylcholin an diesen Stellen fehlt.
Unter den Bedingungen, bei denen diese Verbindung eingesetzt werden kann, seien jene erwähnt, die eine Behandlung mit Acetylcholin ähnlichen Drogen erforderlich machen, wie Huntingtons Chorea, tardive Dyskinese oder Hyperkinese sowie geistige Störungen, die auf einen Mangel an zentralem Acetylcholin rückzuführen sind und zu Geistesgestörtheit führen. Solche Mängel können spontan auftreten oder durch Drogen verursacht sein. Die obige Verbindung ist auch nützlich zur Behandlung von Erkrankungen, die die Anwendung eines langzeitwirksamen cholinergen Mittels von schwacher lokaler Aktivität erforderlich machen. Ein solches Mittel wird für Krankheiten, wie das Glaukom benötigt, da die Verbindung von dem Enzym, das Acetylcholin desaktiviert, nicht zerstört wird.
Die Verbindung 2, 2-Diphenyl-spiro- (1, 3-dioxolan-4, 3 I) chinuclidin ist ein kräftiges anticholinerges Mittel und kann zur Behandlung von Störungen verwendet werden, die einem spontanen oder durch Drogen verursachten Überschuss an Acetylcholin zuzuschreiben sind. Sie ist wertvoll zur Behandlung verschiedener Krankheiten, wie der Parkinson'sehen Krankheit, geistiger Depressionszustände und kann auch als Hilfsmittel in der Chirurgie an Stelle von Atropin, Scopolamin usw. verwendet werden. Sie kann auch in der Ophtalmologie eingesetzt werden, wenn eine lang andauernde Mydriasis für diagnostische oder therapeutische Zwecke erforderlich ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch ein Ausführungsbeispiel näher erläutert.
Beispiel : 2, 2-Dimethyl-spiro- (1, 3-dioxolan-4, 3 I) chin uclidin
Dimethyl-sulfoxonium-methylid wird nach dem Verfahren von Corey et al., Organic Synth.
49, 78 (1969) aus 17, 2 g Natriumhydrid, 88 g Trimethyl-sulfoxonium-jodid in 455 ml Dimethylsulfoxyd in einem 1 l fassenden Reaktionskolben hergestellt, der mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskühler und gegen Feuchtigkeit geschützten Gaseinlassrohr versehen ist. Nach Abschluss der Reaktion wird das Gaseinlassrohr durch einen mit Druckausgleich versehenen Tropftrichter ersetzt, der 39 g Chinuclidin-3-on in 129 ml trockenen Dimethylsulfoxyd enthält. Dieses wird während einer 5 min-Periode dem Dimethyl-sulfoxonium-methylid zugefügt, worauf weitere 15 min Rühren bei Umgebungstemperatur und anschliessend 2stündiges Erhitzen auf einem Wasserbad auf 55 bis 600C folgen.
Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml kaltes Wasser gegossen und mit 5 Anteilen von je 200 ml
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Benzol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigtem, wässe- rigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft und
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Man behandelt 3, 5 g des Epoxyds bei 0 C unter Rühren mit 50 ml Aceton und 30 ml Bortri- fluorid-Ätherat, setzt das Rühren während 48 h bei Umgebungstemperatur fort, zersetzt danach durch Eingiessen in kaltes, einen Überschuss an Kaliumhydroxyd enthaltendes Wasser, extrahiert die organische Phase mit 100 ml Äther, trennt und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels werden 5 g 2, 2-Dimethyl-spiro- (1, 3-dioxolan-4, 31) chinuclidin als klare, sirupartige Substanz Kp. = 60 bis 70 C/130 Pa, Ausbeute 4 g (80%), Hydrochlorid : Fp. = 245 bis 245, 5 C.
In analoger Weise wurden unter Verwendung von Acetaldehyd bzw. Benzophenon als Carbonylverbindung 2-Methyl-spiro- (1, 3-dioxolan-4, 3') chinuclidin, Fp. (cis-Isomeres) = 233, 8 C (Zers. ), Fp. (Gemisch) = 234, 2 C (Zers. ), und 2, 2-Diphenyl-spiro- (1, 3-dioxolan-4, 31) chinuclidin, Fp. = 105, 5 bis 105, 6 C, Ausbeute 10 bis 20%, Hydrochlorid Fp. = 204 bis 206OC, Dünnschichtchromatographie an Aluminiumoxyd mit Chloroform Rf (freie Base) 0, 4, hergestellt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in üblicher Weise unter Verwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel, Zusatzstoffe u. dgl. zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Sie können per os, durch Injektion, durch Infusion usw. verabreicht werden. Die Dosis einer Verbindung der Formel (I) mit R, = Methyl und R = Wasserstoff, beträgt, falls durch Injektion verabreicht, 0, 2 bis 3, 0 mg/kg für Erwachsene. Die orale Dosis muss etwa zwei-bis dreifach höher liegen.
Die Diphenylverbindung ist bei parenteraler Verabreichung in Dosen von etwa 1 bis 5 mg pro Tag an Erwachsene zu geben. Die Diphenylverbindung kann wirkungsvoll zusammen mit geeigneten Zusätzen, Puffern od. dgl. in Form von ophthalmologischen Präparaten angewandt werden, wobei Präparate mit etwa 0, 5 bis 2 Gew.-% zufriedenstellende Resultate ergeben.
Es ist klar, dass die Dosierung und der Verabreichungsweg der zu behandelnden Krankheit oder Störung und der Schwere des Falles anzupassen sind.
Die nachstehenden Tabellen zeigen einige der Anwendungsmöglichkeiten der neuen Verbindungen und der diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate und sind dabei mit einigen bekannten für ähnliche Anwendungszwecke verwendeten Verbindungen verglichen. Verbindungen der Formel (I), worin R, und Ru verschieden sind, bestehen in Form zweier Stereoisomerer, nämlich als cis- und trans-Isomeren. Diese können mit herkömmlichen Mitteln, z. B. durch Säulenchromatographie, getrennt werden. Die Verbindung, in der R, Methyl und Rz Wasserstoff ist, wurde getrennt, wobei sich zeigte, dass das Gemisch aus etwa 30 Gew.-% trans-und etwa 70 Gew.-% cis-Isomeren bestand.
Das cis-Isomere besitzt eine höhere biologische Aktivität, weshalb in den nachstehenden Tabellen die Wirksamkeit des im wesentlichen reinen cis-Isomeren dieser Verbindung angeführt ist.
Weitere Ausführungsformen liegen im Rahmen der Erfindung.
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Tabelle 1 Muscarinische Aktivität verschiedener Verbindungen
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> in <SEP> Vivo <SEP> in <SEP> Vitro
<tb> SGG-Stimulierung <SEP> Induzierter <SEP> Tremor <SEP> Blutdruck- <SEP> Meerschweinchen- <SEP>
<tb> Katze <SEP> Mäuse <SEP> Senkung <SEP> EPMR <SEP> Krummdarm
<tb> Ends. <SEP> (la) <SEP> Ends, <SEP> (ip) <SEP> *) <SEP> Katze <SEP> induzierte <SEP> Kontraktion
<tb> RD48 <SEP> (iv)
<tb> pg <SEP> (pMol) <SEP> mg/kg <SEP> Mol/kg <SEP> pg/kg <SEP> nMol/kg <SEP> EC50 <SEP> (M) <SEP> EPMR**)
<tb> Acetylcholin <SEP> 40 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> nicht <SEP> anwendbar <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0,16 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> .10-8
<tb> Aetyl-8-methyl-cholin <SEP> 50 <SEP> 0,22 <SEP> nicht <SEP> anwendbar---1, <SEP> 8.
<SEP> 10*7 <SEP> 3,6
<tb> 3-Acetoxychinuclidin <SEP> 50 <SEP> 0,24 <SEP> 7,5 <SEP> 36,5 <SEP> 0,2 <SEP> 1 <SEP> 6,25 <SEP> 7 <SEP> .10-7 <SEP> 14
<tb> Substanz <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (I)
<tb> R, <SEP> = <SEP> H, <SEP> R2 <SEP> =-CHL,. <SEP> HCl <SEP> 50 <SEP> 0.23 <SEP> 4,5 <SEP> 20,5 <SEP> 6,6 <SEP> 30,1 <SEP> 188 <SEP> 1,2.10-5 <SEP> 240
<tb>
*) mit 95% statistischer Verlässlichkeit (Litchfield et al, 1949) **) EPMR : äquipotentes Molverhältnis, bezogen auf Acetylcholin nMol :
Nanomole
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Tabelle 2 Akute Toxizität, Tremor erzeugende und sialegenische (speicheltreibende) Aktivität bei Mäusen
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Akute <SEP> Toxizität <SEP> Tremor <SEP> Salivation
<tb> LD50 <SEP> *), <SEP> mg/kg <SEP> ED50 <SEP> (ip)*) <SEP> ED50 <SEP> (ip)*)
<tb> mg/kg <SEP> mol/kg <SEP> mg/kg <SEP> Mol/kg
<tb> 3-Acetoxychinuclidin <SEP> 112,5 <SEP> (sc) <SEP> 7,5 <SEP> 36,5 <SEP> 1,8**) <SEP> 8,8
<tb> Substanz <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> 2,9
<tb> R1 <SEP> - <SEP> H <SEP> ;
<SEP> R2 <SEP> = <SEP> CH3.HCl <SEP> 220 <SEP> (sc) <SEP> 4,5 <SEP> 20,5 <SEP> 3,0 <SEP> 13,7
<tb> Oxotremorin <SEP> 5 <SEP> (ip) <SEP> 0,14 <SEP> 0,73 <SEP> 0,12 <SEP> 0,63
<tb>
*) mit 95% statistischer Verlässlichkeit (Litchfield und Wilcoxon, 1949) **) Chiang und Leaders, 1971
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Tabelle 3 Aktivität der Verbindung (I), Rl = Rz = Phenyl.
HCl und Atropin. Sulfat in verschiedenen Systemen
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> der <SEP> Atropin. <SEP> Sulfat <SEP>
<tb> Formel <SEP> (I)
<tb> Rl <SEP> = <SEP> R2 <SEP> = <SEP> Phenyl. <SEP> HCl <SEP>
<tb> Meerschweinchen-Krummdarm
<tb> log <SEP> ki <SEP> -9,6 <SEP> -9
<tb> SCG <SEP> (Katze),
<tb> Antagonismus <SEP> gegen <SEP> McN-A-343
<tb> induzierte <SEP> Kontraktion <SEP> des
<tb> NM, <SEP> EDso, <SEP> pMol <SEP> (ia) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 4 <SEP>
<tb> Mäuse <SEP> :
<tb> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> (sc) <SEP> #) <SEP> 40(34,5-46,5) <SEP> > 100
<tb> Relative <SEP> mydriatische
<tb> Aktivität <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Antagonismus <SEP> gegen
<tb> oxotremorininduzierte
<tb> Salivation <SEP> *)
<tb> EDso, <SEP> pMol/kg <SEP> (sc) <SEP> 0,28(0,2-0,33(+) <SEP> 0,030(0,026-0,858)+)
<tb> Antagonismus <SEP> gegen
<tb> oxotremorininduzierten
<tb> Tremor <SEP> **)
<tb> ED50, <SEP> Mol/kg <SEP> (sc) <SEP> 0,31(0,27-0,35)+) <SEP> 1(0.75-1,40)++)
<tb> CNS/PNS-Aktivität <SEP> ***) <SEP> 1,1 <SEP> (0.77-1,56) <SEP> 25,9(15,5-43,5)
<tb> Antagonismus <SEP> gegen
<tb> physostigmininduzierte
<tb> Letalität <SEP> ****)
<tb> ED, <SEP> pMol/kg <SEP> (sc) <SEP> 0,20(0,19-0,23)+) <SEP> 8,05(6,7-8,9)++)
<tb>
t) Mit 95% statistischer Verlässlichkeit (Litchfield und Wilcoxon, 1949).
*) Oxotremorin, 170 pg/kg, ip (1,15 ED50)-induzierte Salivation.
**) Oxotremorin, 200 m/lg, ip (1,15 ED50)-induzierter Tremor.
***) Erhalten durch Dividieren von Ends, für die Blockade des Tremors durch Ends, für die Blockade der Salivation.
****) Physostigmin-Salicylat 3 mg/kg, ip (2 LD50) -induzierte Letalität.
+) Die Substanz der Formel R1 = R2 = Phenyl. HCl wird 20 min vor dem
Oxotremorin oder dem Physostigmin-Salicylat injiziert.
++) Atropino Sulfat wird 15 min vor dem Oxotremorin oder dem
Physostigmin-Salicylat injiziert.
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