DE3507592A1

DE3507592A1 - Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivaten

Info

Publication number: DE3507592A1
Application number: DE19853507592
Authority: DE
Inventors: Yutaka Okayama Kameyama; Michio Tokushima Sasaoka; Hideo Okayama Tanaka; Sigeru Torii
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-03-06
Filing date: 1985-03-04
Publication date: 1985-09-12
Also published as: CH664155A5; GB2157287B; FR2562896A1; NL193407C; US4629542A; NL8500607A; DE3507592C2; IT8505129A1; GB2157287A; FR2562896B1; IT8505129A0; NL193407B; GB8505028D0; IT1187225B; JPS60187689A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten, sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethy lencepham-Derivaten der allgemeinen Formel

(D 15

worin R Arylacety1amino, Aryloxyacetylamino, heterocyc-

lisches Acetylamino oder Imido und R eine Schutzgruppe für das Carboxyl bedeuten.

Bei dem 3-Exomethylencepham-Derivat der Formel (I) handelt es sich um eine wichtige bekannte Verbindung, die als Zwischenprodukt zur Synthese von Cephalosporin-Antibiotika verwendet wird (vgl. "Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics", The Royal Society of Chemistry, Burinton House, London, S. 15).

Es ist bekannt, daß 3-Exomethylencepham-Derivate der Formel (I) hergestellt werden können durch chemische

Umwandlung von natürlichem Cephalosporin C oder durch 30

Ableitung der Verbindung von Penicillin. Das zuerst genannte Verfahren hat den Nachteil, daß natürliches Cephalosporin, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, teuer und nicht leicht zugänglich ist, so daß das zuletzt genannte Verfahren, das den Vorteil bietet, daß 35

das Ausgangsmaterial billig und leicht zugänglich ist, in großem Umfange angewendet wird. Das beispielsweise durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellte

Verfahren ist bekannt als ein typisches Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten der Formel (I) aus Penicillin. Nach diesem Verfahren wird das S-Oxid (II) von Penicillin in Gegenwart von N-Chlorsuccinimid einer Ringöffnungschlorierung unterworfen und das resultierende Acetidinonderivat (III) wird in Gegenwart von Zinn(IV) chlorid einer Ringschluß-Reaktion unterworfen, wobei man ein 3-Exomethylencepham S-Oxid-Derivat (IV) erhält, das in Gegenwart einer trivalenten Phosphorverbindung zu dem gewünschten 3-Exomethylencepham-Derivat (I) reduziert wird (S. Kukolja et al., "J. Am. Chem. Soc", 98, 5040 (1976)).

SGl

'COOR thermische Zersetzung q*

N-Ch1or sue c inimid

(II)

-N

COOR" (III)

SnCl

P3r.

:oor

(D

3 4

worin R Phthalimido oder Phenoxyacetylamino und R

Methyl oder p-Nitrobenzyl bedeuten.

In dem obengenannten Verfahren sind jedoch mindestens äquivalente Molmengen N-Chlorsuccinimid für die Ringöffnungs-Chlorierung von Penicillin S-Oxid (II), mindestens äquivalente Molmengen Zinn(IV) chlorid für die Ringschluß-Reaktion des resultierenden Acetidinonderivats (III) sowie eine große Menge trivalenter Phosphor-

Verbindung für die Reduktion des erhaltenen 3-Exomethylencepham S-Oxid-Derivats (IV) erforderlich. Die für die Reaktionen des Verfahrens verwendeten Reagentien erfordern spezielle Sorgfalt bei der Handhabung, wobei die Reaktionsrückstände schädlich sind und nicht ohne zusätzliche Behandlung verworfen werden können. Das Verfahren ist daher von der kommerziellen Durchführbarkeit aus betrachtet unbefriedigend.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten zu schaffen. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten aus einem leicht zugänglichen Material in hohen Ausbeuten mit einer hohen Reinheit und unter Anwendung eines einfachen Reaktionsprozesses zu schaffen. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten ohne Verwendung von Reaktanten oder Katalysatoren, die schädlich oder schwierig zu handhaben sind, zu schaffen. Ziel der Erfindung ist es schließlich, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten zu schaffen, das keine Probleme in bezug auf die Behandlung zur Beseitigung der

25 Reaktionsrückstände mit sich bringt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Exomethylencepham-Derivats (I) durch Elektrolysieren einer 3-Halogenmethylcephem-Verbindung der allgemeinen Formel

(V) 35

1 2

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, in einem Gemisch aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser.

5 Im Verlaufe von Untersuchungen wurde versucht, eine

3-Halogenmethylcephem-Verbindung in Form einer wäßrigen Lösung einer wasserlöslichen Säure oder eines Salzes der Verbindung zu elektrolysieren. Bei diesem Verfahren wird jedoch ein 3-Exomethylencepham-Derivat in nur sehr geringer Ausbeute zusammen mit dem 3-Methylcephem-Derivat als Nebenprodukt erhalten. Bei anschließenden Untersuchungen wurde eine 3-Halogenmethylcephem-Verbindung in Form eines wasserlöslichen Esters der vorstehend angegebenen Formel (V) in einem Gemisch aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser elektrolysiert, wobei überraschenderweise gefunden wurde, daß das elektrolytische Verfahren ein 3-Exomethylencepham-Derivat (I) mit guter Stabilität und hoher Reinheit in einer hohen Ausbeute liefert.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das gewünschte 3-Exomethylencepham-Derivat (I) aus einer 3-Halogenmethylcephem-Verbindung (V), die leicht zugänglich ist, in einer hohen Reinheit und in einer hohen Ausbeute nach einem einfachen Reaktionsverfahren und auch unter Anwendung eines einfachen Isolierungsverfahrens hergestellt werden. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind auch keine Reaktanten oder Katalysatoren erforderlich, die schwierig zu handhaben oder schädlich sind und es kann daher unter Anwendung eines einfachen Reaktionsverfahrens praktisch durchgeführt werden, ohne daß Probleme bezüglich der Behandlung des Reaktionsrückstandes für die Beseitigung entstehen.

Die 3-Halogenmethylcephem-Verbindungen der Formel (V), die erfindungsgemäß brauchbar sind als Ausgangsmaterialien, sind alle bekannte Verbindungen und können leicht aus Penicillin hergestellt werden (Shigeru Torii

et al., "Tetrahydron Letter" ,2J3, ²¹S⁷ (1982)). Die durch R in der Formel (V) dargestellten Gruppen umfassen Arylacetylamino, Aryloxyacetylamino, heterocyclisches Acetylamino und Imido. Diese Gruppen sind bekannt als Substituenten in der 7-Position von Cephalosporin oder als Substituenten in der 6-Position von Penicillin,und die durch R in der Formel (V) dargestellten Gruppen umfassen alle diese Substituenten. Brauchbare Arylacetylamino-Gruppen umfassen insbesondere diejenigen, die gegebenenfalls am Arylring substituiert sind, und diejenigen, die gegebenenfalls in der öC-Position des Acetylrestes substituiert sind. Beispiele für Substituenten am Arylring sind Hydroxy, niederes Alkoxy, Halogen und dgl. Beispiele für Substituenten in dem Acetylrest sind Amino, Sulfonyl, Hydroxy, Formyloxy, Carbamoyl und dgl. Bevorzugte Beispiele für Arylacetylaminogruppen sind Phenylacetylaminogruppen, die gegebenenfalls derartige Substituenten aufweisen. Spezifische Beispiele dafür sind Phenylacetylamino, Phenylglycylamino, p-Hydroxyphenylglycylamino oder die N-acylierte Gruppe davon, ot-Sulfonylphenylacetylamino, oc-Hydroxyphenylacetylamino, pt-Formyloxyphenylacetylamino, oC-Carbamoylphenylacetylamino, p-Methoxyphenylacetylamino, p-Chlorphenylacetylamino, p-Hydroxyphenylacetylamino, tf-Naphthylacetylamino, ß-Naphthylacetylamino und dgl. Unter diesen bevorzugt sind Phenylacetylamino, Phenylglycylamino, p-Hydroxyphenylglycylamino, ftf-Sulfonylphenylacetylamino, (^-Hydroxyphenyl acetylamino, oi-Formyloxyphenylacetylamino, p-Hydroxyphenylacetylamino und dgl. Zu brauchbaren Aryloxyacetyl-

30 aminogruppen gehören diejenigen, die gegebenenfalls

am Arylring substituiert sind. Beispiele für Substituenten am Arylring sind Halogen, niederes Alkoxy und dgl. Bevorzugte Beispiele für Aryloxyacetylaminogruppen sind Phenoxyacety!aminogruppen, die gegebenenfalls diese Substituenten aufweisen. Spezifische Beispiele dafür sind Phenoxyacetylamino, p-Chlorphenoxyacetylamino, p-Bromphenoxyacetylamino, p-Methoxyphenoxyacetylamino und dgl. Unter diesen bevorzugt sind PhenoxyacetyI-

amino, p-Methoxyphenoxyacetylamino und dgl. Zu brauchbaren heterocyclischen Acety!aminogruppen gehören solche, die gegebenenfalls am heterocyclischen Ring substituiert sind, und solche, die gegebenenfalls in der oC-Position des Acetylrestes substituiert sind. Beispiele für Substituenten am heterocyclischen Ring sind Amino, substituiertes Amino, Alkyl, substituiertes Alkyl und dgl. Beispiele für Substituenten in dem Acetylrest sind Amino, substituiertes Amino, Imino, substituiertes Imino und dgl. Bevorzugte Beispiele für heterocyclische Ringe sind Tetrazol, Thienyl, Thiazol, Furyl und dgl. Spezifische Beispiele dafür sind Tetrazolylacetylamino, Thienylacetylamino, 2-Aminothiazolylacetylamino, Furylacetylamino, O¹·-Hydroxyimino-2-aminothiazolylacetylamino, oc-Methoxyimino-2-amino-thiazolylacetylamino, &£"-(1-Carboxy-1-methylethoxy)imino-2-aminothiazolylacetylamino, 0(-Methoxyiminofurylacetylamino und dgl. Unter diesen Beispielen bevorzugt sind Tetrazolylacetylamino, d-Hydroxyimino-2-aminothiazolylacetylamino, ßi-Methoxyimino-2-aminothiazolylacetylamino, oC-(1-Carboxy-1-methylethoxy)imino-2-aminothiazolylacety1-amino, oC-Methoxyiminofurylacetylamino und dgl. Beispiele für brauchbare Imidogruppen sind Succinimido, Phthalimido und Imido mit zwei Acylgruppen, die an der Aminogruppe substituiert sind, wie z.B. Di(phenylacetyl)amino, Di(phenoxyacetyl)amino und dgl. Unter diesen Gruppen bevorzugt sind Succinimido, Phthalimido, Di(phenylacetyl)-amino, Di(phenoxyacetyl)amino und dgl.

Die von Theodora W. Greene in "Protective Groups in Organic Synthesis", Kapitel 5, beschriebenen Schutzgruppen sind verwendbar als Carboxy-Schutzgruppen, darge-

stellt durch R in der Formel (V). Beispiele für brauchbare Schutzgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, tert.-Butyl- und ähnliche niedere Alkylgruppen; Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, i-Propoxymethyl- und ähnliche niedere Alkoxyalkylgruppen; i-Methoxycarbonyl-2-oxopropyl und ähnliche Gruppen, dargestellt durch die For-

R⁵CO _χ 5 6

mel , CH- (worin R und R jeweils niederes Alkyl R⁰CO^

und niederes Alkoxy bedeuten); Benzyl-, o-Nitrobenzyl-, p-Nitrobenzyl-, ο,ρ-Dinitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Trimethoxybenzyl-, Trimethoxydichlorbenzyl-, Piperonyl- und ähnliche Benzylgruppen, die gegebenenfalls einen Substituenten an der Phenylgruppe aufweisen; Diphenylmethyl-, Bis(p-methoxyphenyl)methyl-, Ditolylmethyl-, Phenyl-p-methoxyphenylmethyl-, Trityl, <X-Diphenylethyl-, oi-p-Methoxyphenylethyl- und ähnliche Mono-, Di- oder Triphenylalkyl-Gruppen, die gegebenenfalls einen Substituenten an der Phenylgruppe aufweisen; Phenacyl-, p-Bromphenacyl- und ähnliche Phenacylgruppen, die gegebenenfalls einen Substituenten an der Phenylgruppe aufweisen; Benzyloxymethyl; Cumyl; Fluorenyl; und dgl. Unter diesen Gruppen besonders bevorzugt sind tert,-Butyl, Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, 1-Methoxycarbonyl-2-oxopropylbenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Phenacyl, Benzyloxymethyl und

20 dgl. Beispiele für Halogenatome, die durch X in der

Formel (V) dargestellt sind, sind Chlor, Brom, Jod und dgl.

Erfindungsgemäß ist es wesentlich, daß die 3-Halogenmethylcephem-Verbindung der Formel (V) in einem Gemisch aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser elektrolysiert wird. Bei den verwendbaren hydrophilen organischen Lösungsmiteln handelt es sich um solche, die das Ausgangsmaterial, d.h. die 3-Halogenmethylcephem-Verbindung (V) lösen und unter den Reaktionsbedingungen stabil sind. Beispiele für brauchbare organische Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diethyläther, Nitrile, wie Acetonitril und Butyronitril, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butylalkohol und Ethylenglykol, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Diethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. Diese hydrophilen organischen Lösungsmittel können einzeln verwendet

3SO7592

1 werden oder es können mindestens zwei von ihnen im

Gemisch verwendet werden. Außerdem können diese hydrophilen organischen Lösungsmittel im Gemisch mit hydrophoben organischen Lösungsmitteln verwendet werden, so lange durch Verwendung der letzteren die Kompatibilität (Verträglichkeit) der ersteren mit Wasser nicht beeinträchtigt wird.

Das Verhältnis von hydrophilem organischem Lösungsmittel zu Wasser unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, sondern ist variabel mit der Art des Ausgangsmaterials, d.h. der 3-Halogenmethylcephem-Verbindung (V) und dgl. In der Regel beträgt jedoch das Verhältnis von ersterem zu letzterem etwa 100:1 bis etwa 1:10, vorzugsweise etwa 20:1 bis etwa 1:5, bezogen auf das Gewicht. Die Menge des Gemisches aus hydrophilem organischem Lösungsmittel und Wasser, das erfindungsgemäß verwendet werden soll, variiert mit der Art der als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Halogenmethylcephem-Verbindung und unterliegt keinen speziellen Beschränkungen. In der Regel wird das Gemisch jedoch in einer Menge verwendet, die etwa dem 0,3 bis etwa 1000-fachen, vorzugsweise dem etwa 0,5 bis etwa 500-fachen,der Gewichtsmenge der Verbindung (V) entspricht.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen elektrolytischen Reaktion wird dem Reaktionssystem ein Trägerelektrolyt zugesetzt. Erfindungsgemäß brauchbar ist eine große Vielzahl von bereits bekannten Trägerelektrolyten.

Beispiele für solche Elektrolyten sind Alkalimetallsalze von Perchlorsäure, wie LiClO₄ und NaClO₄, Erdalkalimetallsalze von Perchlorsäure, wie Mg(ClO₄J₂, Ammoniumsalze von Perchlorsäure, wie NH₄ClO₄, (CH₃J₄NClO₄, (C₂Hc)₄NClO₄, Alkalimetallsalze von Fluorborsäure, wie LiBF₄ und NaBF₄, Alkalimetallsalze von Halogenwasserstoff säuren, wie NaCl, Ammoniumsalze von Halogenwasserstoff säuren, wie NH₄Cl und NH₄Br, Ammoniumsalze von

Schwefelsäure, wie NH₄HSO₄ und (NH₄J₂SO₄, Alkalimetallsalze von Sulfonsäuren, wie Natrium-p-toluolsulfonat und Lithium-p-toluolsulfonat und dgl. Unter diesen Trägerelektrolyten bevorzugt sind LiClO₄, NaClO₄, Mg(ClOJ₂, NH₄ClO₄, (CH₃J₄NClO₄, (C₂H₅J₄NClO₄ und dgl. Erfindungsgemäß sind diese Trägerelektrolyten einzeln verwendbar oder es können mindestens zwei von ihnen im Gemisch verwendet werden. Die Menge dieses Elektrolyten, die verwendet werden soll, unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, sondern ist variabel mit der Art des verwendeten Lösungsmittels und dgl. In der Regel beträgt die Menge jedoch etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-%, bezogen auf das Lösungsmittel.

Die erfindungsgemäße elektrolytische Reduktion kann in einer nicht unterteilten einzigen Zelle oder in einer unterteilten Zelle durchgeführt werden, in dar die Anoden- und Kathodenkammern durch eine Trennwand voneinander getrennt sind. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Elektroden verwendbar, wie sie für übliche elektrolytische Reaktionen in großem Umfange verwendet werden. Beispiele für brauchbare Materialien für die Anode sind insbesondere Platin, rostfreier Stahl, Kohle, Eisenoxid, oberflächenbehandeltes Titan und dgl. Beispiele für geeignete Materialien für die Kathode sind Zink, Blei, Kupfer, Nickel, rostfreier Stahl, Platin, Kohle und dgl.

Die erfindungsgemäße Elektrolyse kann bei konstantem Potential (Spannung) oder konstantem Strom durchgeführt werden. Vom Standpunkt der Apparatur und der Leichtigkeit des Betriebs aus betrachtet ist es jedoch erwünscht, das elektrolytische Verfahren mit konstantem

35 Strom anzuwenden. Die Stromdichte beträgt in der Regel etwa 1 bis etwa 500 mA/cm², vorzugsweise etwa

5 bis etwa 50 mA/cm². Die Elektrolyse wird in der Regel

"35137592

bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 5O⁰C, vorzugsweise von etwa 0 bis etwa 30⁰C, durchgeführt. Die anzuwendende Elektrizitätsmenge unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, sondern ist variabel mit dem Typ der verwendeten Zelle, der Art des verwendeten Ausgangsmaterials, d.h. der 3-Halogenmethylcephem-Verbindung (V), der Art des verwendeten Lösungsmittels und dgl. In der Regel beträgt die Menge etwa 2 bis etwa 10 F, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 7 F, pro Mol Ausgangsmaterial. Wenn die obige Elektrizitätsmenge geflossen ist, ist die Reaktion beendet.

Nach Beendigung der elektrolytischen' Reaktion wird die elektrolytische Lösung eingeengt und dann einem übli- ■ chen Extraktionsverfahren unterworfen, wodurch das gewünschte 3-Exomethylencepham-Derivat (I) als ein praktisch reines Produkt erhalten werden kann. Erforderlichenfalls kann das Produkt unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise"durch Umkristallisation, Säulenchromatographie oder dgl., gereinigt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die Abkürzung "Ph" steht darin für Phenyl.

Beispiel 1

y-CH₂CONH^

o CH

OCH,

Eine H-förmige, rohrförmige Separations-Zelle wurde hergestellt, in der die Anoden- und Kathodenkammern durch ein Glasfilter voneinander getrennt waren. In die Anoden- und Kathodenkammern wurde eine Lösung eingeführt, die hergestellt wurde aus 12 ml Tetrahydrofuran, 3 ml Wasser, 330 mg LiClO₄ und 467 mg NH₄ClO₄. Eine 51 mg-Menge von p-Methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-chlormethylcephem-4-carboxylat wurde in die Kathodenkammer eingeführt und unter Rühren wurde eine einheitliehe Lösung hergestellt. Danach wurden eine Platinanode (Oberflächengröße 1,5 cm²) und eine Bleikathode (Oberflächengröße 1,5 cm²) an die richtige Stelle eingesetzt. Dann wurde die Lösung bei einer konstanten Stromdichte von 6,6 mA/cm² 85 min lang bei Raumtemperatur einer Elektrolyse unterworfen durch Hindurchfließenlassen von 5 F/ffol Elektrizität. Die elektrolytische Lösung wurde dann aus der Kathodenkammer abgezogen und im Vakuum destilliert zur Entfernung der Lösungsmittel. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung 2 mal gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde anschließend in einem Vakuum eingeengt, wobei man weiße Kristalle erhielt.

Die erhaltenen rohen Kristalle wurden einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei man 41,1 mg (Ausbeute 87 %) p-Methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-ethylmethylencepham-4-carboxylat in Form eines reinen Produkts erhielt.

Die weiter unten folgende Tabelle V zeigt das Ergebnis

der NMR-Analyse des erhaltenen Produkts.

Beispiele 2 bis 8

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei diesmal die Elektroden durch die in der folgenden Tabelle I angegebenen Elektroden ersetzt wurden. Die

■'35Ό7592

Ergebnisse der NMR-Analyse der Produkte stimmten mit dem durch das Produkt des Beispiels 1 erzielten Ergebnis überein.

Tabelle I

Beispiel Nr.

Anode

Kathode

Ausbeute

2	Kohle	Blei	90
3	Kohle	Kupfer	85
4	Platin	Kupfer	93
5	Platin	Nickel	85
6	Kohle	Kohle	85
7	Platin	Kohle	88
δ	Platin	Zink	86

Beispiele 9 bis 16

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei diesmal einige Bedingungen so geändert wurden, wie sie in der Tabelle II angegeben sind. Die Ergebnisse der NMR-Analyse der Produkte stimmten mit dem mit dem Produkt des Beispiels 1 erzielten Ergebnis überein. THF steht für Tetrahydrofuran.

Tabelle II

Beispiel Lösungsmittel Elektrizitäts- _Ausbeute

T21

9 CH₃CN (12), H₂O (3), 7.0 95 (0.5)

10 THF (12), H₂O (3), 5.0 85 C₀H-CH (0.5)

11 Dioxan (12), H₂O (3) 6.0 86

12 Ci₃COOC₂H₅ (7), THF (5), 8.0 . 92 H₂O (3)

13 CH₃CN (10), H₂O (3), 5.0 87 THF (2), t-C₄H OH (0.5)

14 THF (11), H,0 (3), 5.0 · 88

	Aceton	(D,	C₂H₅OH	(0	.5)	5	.0	86
15	THF (10)	ι "ο	0 (20)			5	.0	88
16	THF (10)	' 2	0 (10)

Beispiele 17 bis 19

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal einige Bedingungen so geändert wurden, wie sie in der folgenden Tabelle III angegeben sind. Die Ergebnisse der NMR-Analyse der Produkte stimmten mit dem mit dem Produkt des Beispiels 1 erzielten Ergebnis überein.

10 15 20 25

	* -17- Tabelle III	"3S"Ö7592	85
			86
	Trägersalz (mg)	Elektrizitäts menge Ausbeute (F/Mol) (%)	90
17	NaClO₄ (300), (C₂H₅)₄NC10₄ (550)	7.0
18	LiClO₄ (300), (CH₃)^NClO₄ (520)	6.0
19	-· Mg(C10₄)₂ (330), NH₄ClO₄ (530)	7.5
Beispiele	20 bis 29

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal die Verbindung und die Elektrizitätsmenge verwendet wurden, wie sie in der folgenden Tabelle IV angegeben sind, wobei man das gewünschte Produkt erhielt. Die Tabelle V zeigt die erzielten Ergebnisse.

30 35

Tabelle IV

	Formel	R¹	I	^CH₂COHH-	(V)	X	Elektrizitäts- menge (F/Mol)	Ausbeute	^:
Beispiel Nr.	PhCH₂CONH-			R²	I	5.5	94
20	PhCH₂CONlI-	²"	P-CH₃O-PH-CH₂-	Br	5.7	85	CO
21	PhOCH₂CONH-		P-CII₃O-Ph-CH₂-	Cl	6.0	88	507592
22	PhOCH₉CONH-		P-CH₃O-Ph-CH₂-	Cl	5.8	91
23	PhOCH₂CONH-		P-HO₂-Ph-CH₂-	I	5.0	85 ^
24	P-NO₂-Ph-CH₂-	Cl	5.0	89
25	P-OH₃O-PhCH₂-	Br	5.0	90
26	P-NO₂-PhCH₂

Tabelle IV - Fortsetzung

Beispiel Nr.

Formel (V)

Elektrizitätsmenge
(F/Mol)

Ausbeute

27 28

P-GH₃O-PhCH₂-

CH₃-

Cl

Br

5.0

92

PhCH₂CONH-

PhCH₂-

Cl

5.0

ca». crt

25 30 35

1 Beispiel 30

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, wobei man diesmal jedoch 510 mg p-Methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-chlorinethylcephem-4-carboxylat verwendete, erhielt man p-Methoxybenzyl-V-phenylacetamido^-exomethylencepham-4-carboxylat in einer Ausbeute von 87 %. Das Ergebnis der NMR-Analyse desselben stimmte mit dem Ergebnis des Produkts des Beispiels 1 überein. 10

Ck

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Cu

Tabelle V - Fortsetzung

Formel (I)

NMR ( S₁ ppm)

P-NO₂-PhCH₂-3.51 (ABq, 2H), 5.37 (a, 5H), 5.A3 (d, IH),
5.61 (d, IH), 7.40-8.30 (m, 8H)

PhCH CONH-

PhCH₂-

3.46 (ABq, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.31 (m, 311),
5.46 (d, IH), 5.67 (d, IH), 7.84 (m, 8H)

3.20 (ABq, 2H), 3.57 (s, 2H),
5.2-5.40 (m, 6H), 5.62 (dd, IH),
6.35 (d, III), 7.15-7.50 (m, 1011)

Claims

MDNCHEN DR. M. KOHlER DR. H.-R. KRESSIN OR. E. WIEGANDf 0932-1980)

HAMBURG DIPL.-ING. J. GlAESER DIPL.-ING. W. NIEMANN t (1937-1982)

W. 44660/85

WIEGAND ΉΙΕΜΑΝΝ"

KÖHLER GLAESER KRESSIN

PATE NTANWXlTK

European PaUnt Attorneys

TELEFON: 089-55 54 76/7 TELEGRAMME: KARPATENT TELEX ι 52906S KARP D TELEFAX: 089-595691

D-8000 MÖNCHEN 2 HERZOG-WIIHELM-STR. 16

4. März 1985

Anmelder: Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Osaka (Japan)

5 Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-

Derivaten

Pate

ntansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham Derivaten der allgemeinen Formel

(D

COOR

.1

20 worin R Arylacetylamino, Aryloxyacetylamino, heterocyc-

'

lisches Acetylamino oder Imido und R eine Schutzgruppe

für das Carboxyl bedeuten, 1

dadurch gekennzeichnet , daß eine 3-Halogenmethyl cephem-Verbindung der allgemeinen Formel 25

(V)

COOR''

1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, in einem Gemisch aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser elektrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem hydrophilen organischen Lösungsmittel um ein Lösungsmittel handelt, welches das Ausgangsmaterial löst und unter den Reaktionsbedingungen stabil ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von hydrophilem organischem Lösungsmittel zu Wasser in dem Gemisch etwa 100:1 bis etwa 1:10 beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von hydrophilem organischem Lösungsmittel zu Wasser in dem Gemisch etwa 20:1 bis etwa 1:5 beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus einem hydrophilen organischem Lösungsmittel und Wasser in einer Menge verwendet wird, die etwa dem 0,3- bis etwa 1000-fachen der Gewichtsmenge des Ausgangsmaterials entspricht.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse in Gegenwart eines Trägerelektrolyten durchgeführt wird.

-3-

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse bei einer Stromdichte von etwa 1 bis etwa 500 mA/cm² durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse bei einer Stromdichte von etwa 5 bis etwa 50 mA/cm² durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse bei einer Temperatur von etwa -10

bis etwa 5O⁰C durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse bei einer Temperatur von etwa 0 bis

15 etwa 3O⁰C durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse bei einer Elektrizitätsmenge von etwa 2 bis etwa 10 F pro Mol Ausgangsmaterial durchge-

20 führt wird.