DE3507592A1 - Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten, sie betrifft insbesondere
ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethy lencepham-Derivaten der allgemeinen Formel
(D 15
worin R Arylacety1amino, Aryloxyacetylamino, heterocyc-
lisches Acetylamino oder Imido und R eine Schutzgruppe
für das Carboxyl bedeuten.
Bei dem 3-Exomethylencepham-Derivat der Formel (I) handelt
es sich um eine wichtige bekannte Verbindung, die als Zwischenprodukt zur Synthese von Cephalosporin-Antibiotika
verwendet wird (vgl. "Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics", The Royal
Society of Chemistry, Burinton House, London, S. 15).
Es ist bekannt, daß 3-Exomethylencepham-Derivate der
Formel (I) hergestellt werden können durch chemische
Umwandlung von natürlichem Cephalosporin C oder durch 30
Ableitung der Verbindung von Penicillin. Das zuerst genannte Verfahren hat den Nachteil, daß natürliches
Cephalosporin, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, teuer und nicht leicht zugänglich ist, so daß das zuletzt
genannte Verfahren, das den Vorteil bietet, daß 35
das Ausgangsmaterial billig und leicht zugänglich ist, in großem Umfange angewendet wird. Das beispielsweise
durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellte
Verfahren ist bekannt als ein typisches Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten der Formel
(I) aus Penicillin. Nach diesem Verfahren wird das S-Oxid (II) von Penicillin in Gegenwart von N-Chlorsuccinimid
einer Ringöffnungschlorierung unterworfen und das resultierende Acetidinonderivat (III) wird in
Gegenwart von Zinn(IV) chlorid einer Ringschluß-Reaktion
unterworfen, wobei man ein 3-Exomethylencepham S-Oxid-Derivat
(IV) erhält, das in Gegenwart einer trivalenten Phosphorverbindung zu dem gewünschten 3-Exomethylencepham-Derivat
(I) reduziert wird (S. Kukolja et al., "J. Am. Chem. Soc", 98, 5040 (1976)).
SGl
'COOR thermische Zersetzung q*
N-Ch1or sue c inimid
(II)
-N
COOR" (III)
SnCl
P3r.
:oor
(D
3 4
worin R Phthalimido oder Phenoxyacetylamino und R
Methyl oder p-Nitrobenzyl bedeuten.
In dem obengenannten Verfahren sind jedoch mindestens äquivalente Molmengen N-Chlorsuccinimid für die Ringöffnungs-Chlorierung
von Penicillin S-Oxid (II), mindestens äquivalente Molmengen Zinn(IV) chlorid für die
Ringschluß-Reaktion des resultierenden Acetidinonderivats (III) sowie eine große Menge trivalenter Phosphor-
Verbindung für die Reduktion des erhaltenen 3-Exomethylencepham
S-Oxid-Derivats (IV) erforderlich. Die für die Reaktionen des Verfahrens verwendeten Reagentien erfordern
spezielle Sorgfalt bei der Handhabung, wobei die Reaktionsrückstände schädlich sind und nicht ohne zusätzliche
Behandlung verworfen werden können. Das Verfahren ist daher von der kommerziellen Durchführbarkeit aus
betrachtet unbefriedigend.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von
3-Exomethylencepham-Derivaten zu schaffen. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zur Herstellung
von 3-Exomethylencepham-Derivaten aus einem leicht zugänglichen
Material in hohen Ausbeuten mit einer hohen Reinheit und unter Anwendung eines einfachen Reaktionsprozesses zu schaffen. Ein weiteres Ziel der Erfindung
besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten ohne Verwendung von Reaktanten
oder Katalysatoren, die schädlich oder schwierig zu handhaben sind, zu schaffen. Ziel der Erfindung ist
es schließlich, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten
zu schaffen, das keine Probleme in bezug auf die Behandlung zur Beseitigung der
25 Reaktionsrückstände mit sich bringt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Exomethylencepham-Derivats
(I) durch Elektrolysieren einer 3-Halogenmethylcephem-Verbindung
der allgemeinen Formel
(V) 35
1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, in einem Gemisch aus
einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser.
5 Im Verlaufe von Untersuchungen wurde versucht, eine
3-Halogenmethylcephem-Verbindung in Form einer wäßrigen
Lösung einer wasserlöslichen Säure oder eines Salzes der Verbindung zu elektrolysieren. Bei diesem Verfahren
wird jedoch ein 3-Exomethylencepham-Derivat in nur sehr geringer Ausbeute zusammen mit dem 3-Methylcephem-Derivat
als Nebenprodukt erhalten. Bei anschließenden Untersuchungen wurde eine 3-Halogenmethylcephem-Verbindung
in Form eines wasserlöslichen Esters der vorstehend angegebenen Formel (V) in einem Gemisch aus einem hydrophilen
organischen Lösungsmittel und Wasser elektrolysiert, wobei überraschenderweise gefunden wurde, daß das elektrolytische
Verfahren ein 3-Exomethylencepham-Derivat (I) mit guter Stabilität und hoher Reinheit in einer
hohen Ausbeute liefert.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das gewünschte
3-Exomethylencepham-Derivat (I) aus einer 3-Halogenmethylcephem-Verbindung
(V), die leicht zugänglich ist, in einer hohen Reinheit und in einer hohen Ausbeute nach
einem einfachen Reaktionsverfahren und auch unter Anwendung eines einfachen Isolierungsverfahrens hergestellt
werden. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind auch keine Reaktanten oder Katalysatoren erforderlich,
die schwierig zu handhaben oder schädlich sind und es kann daher unter Anwendung eines einfachen
Reaktionsverfahrens praktisch durchgeführt werden, ohne daß Probleme bezüglich der Behandlung des Reaktionsrückstandes
für die Beseitigung entstehen.
Die 3-Halogenmethylcephem-Verbindungen der Formel (V),
die erfindungsgemäß brauchbar sind als Ausgangsmaterialien, sind alle bekannte Verbindungen und können
leicht aus Penicillin hergestellt werden (Shigeru Torii
et al., "Tetrahydron Letter" ,2J3, 21S7 (1982)). Die durch
R in der Formel (V) dargestellten Gruppen umfassen Arylacetylamino, Aryloxyacetylamino, heterocyclisches
Acetylamino und Imido. Diese Gruppen sind bekannt als Substituenten in der 7-Position von Cephalosporin oder
als Substituenten in der 6-Position von Penicillin,und die durch R in der Formel (V) dargestellten Gruppen
umfassen alle diese Substituenten. Brauchbare Arylacetylamino-Gruppen
umfassen insbesondere diejenigen, die gegebenenfalls am Arylring substituiert sind, und diejenigen,
die gegebenenfalls in der öC-Position des Acetylrestes
substituiert sind. Beispiele für Substituenten am Arylring sind Hydroxy, niederes Alkoxy, Halogen und
dgl. Beispiele für Substituenten in dem Acetylrest sind Amino, Sulfonyl, Hydroxy, Formyloxy, Carbamoyl und
dgl. Bevorzugte Beispiele für Arylacetylaminogruppen sind Phenylacetylaminogruppen, die gegebenenfalls derartige
Substituenten aufweisen. Spezifische Beispiele dafür sind Phenylacetylamino, Phenylglycylamino, p-Hydroxyphenylglycylamino
oder die N-acylierte Gruppe davon, ot-Sulfonylphenylacetylamino,
oc-Hydroxyphenylacetylamino, pt-Formyloxyphenylacetylamino,
oC-Carbamoylphenylacetylamino, p-Methoxyphenylacetylamino,
p-Chlorphenylacetylamino, p-Hydroxyphenylacetylamino,
tf-Naphthylacetylamino, ß-Naphthylacetylamino
und dgl. Unter diesen bevorzugt sind Phenylacetylamino, Phenylglycylamino, p-Hydroxyphenylglycylamino,
ftf-Sulfonylphenylacetylamino, (^-Hydroxyphenyl acetylamino,
oi-Formyloxyphenylacetylamino, p-Hydroxyphenylacetylamino
und dgl. Zu brauchbaren Aryloxyacetyl-
30 aminogruppen gehören diejenigen, die gegebenenfalls
am Arylring substituiert sind. Beispiele für Substituenten am Arylring sind Halogen, niederes Alkoxy und dgl.
Bevorzugte Beispiele für Aryloxyacetylaminogruppen sind Phenoxyacety!aminogruppen, die gegebenenfalls diese
Substituenten aufweisen. Spezifische Beispiele dafür sind Phenoxyacetylamino, p-Chlorphenoxyacetylamino,
p-Bromphenoxyacetylamino, p-Methoxyphenoxyacetylamino
und dgl. Unter diesen bevorzugt sind PhenoxyacetyI-
amino, p-Methoxyphenoxyacetylamino und dgl. Zu brauchbaren
heterocyclischen Acety!aminogruppen gehören solche,
die gegebenenfalls am heterocyclischen Ring substituiert sind, und solche, die gegebenenfalls in der
oC-Position des Acetylrestes substituiert sind. Beispiele
für Substituenten am heterocyclischen Ring sind Amino, substituiertes Amino, Alkyl, substituiertes
Alkyl und dgl. Beispiele für Substituenten in dem Acetylrest sind Amino, substituiertes Amino, Imino, substituiertes
Imino und dgl. Bevorzugte Beispiele für heterocyclische Ringe sind Tetrazol, Thienyl, Thiazol,
Furyl und dgl. Spezifische Beispiele dafür sind Tetrazolylacetylamino,
Thienylacetylamino, 2-Aminothiazolylacetylamino,
Furylacetylamino, O1·-Hydroxyimino-2-aminothiazolylacetylamino,
oc-Methoxyimino-2-amino-thiazolylacetylamino,
&£"-(1-Carboxy-1-methylethoxy)imino-2-aminothiazolylacetylamino,
0(-Methoxyiminofurylacetylamino
und dgl. Unter diesen Beispielen bevorzugt sind Tetrazolylacetylamino, d-Hydroxyimino-2-aminothiazolylacetylamino,
ßi-Methoxyimino-2-aminothiazolylacetylamino,
oC-(1-Carboxy-1-methylethoxy)imino-2-aminothiazolylacety1-amino,
oC-Methoxyiminofurylacetylamino und dgl. Beispiele
für brauchbare Imidogruppen sind Succinimido, Phthalimido und Imido mit zwei Acylgruppen, die an der Aminogruppe
substituiert sind, wie z.B. Di(phenylacetyl)amino, Di(phenoxyacetyl)amino und dgl. Unter diesen Gruppen bevorzugt
sind Succinimido, Phthalimido, Di(phenylacetyl)-amino,
Di(phenoxyacetyl)amino und dgl.
Die von Theodora W. Greene in "Protective Groups in Organic Synthesis", Kapitel 5, beschriebenen Schutzgruppen
sind verwendbar als Carboxy-Schutzgruppen, darge-
stellt durch R in der Formel (V). Beispiele für brauchbare Schutzgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, tert.-Butyl-
und ähnliche niedere Alkylgruppen; Methoxymethyl-,
Methoxyethoxymethyl-, i-Propoxymethyl- und ähnliche
niedere Alkoxyalkylgruppen; i-Methoxycarbonyl-2-oxopropyl
und ähnliche Gruppen, dargestellt durch die For-
R5CO χ 5 6
mel , CH- (worin R und R jeweils niederes Alkyl R0CO^
und niederes Alkoxy bedeuten); Benzyl-, o-Nitrobenzyl-,
p-Nitrobenzyl-, ο,ρ-Dinitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-,
Trimethoxybenzyl-, Trimethoxydichlorbenzyl-, Piperonyl-
und ähnliche Benzylgruppen, die gegebenenfalls einen Substituenten an der Phenylgruppe aufweisen; Diphenylmethyl-,
Bis(p-methoxyphenyl)methyl-, Ditolylmethyl-,
Phenyl-p-methoxyphenylmethyl-, Trityl, <X-Diphenylethyl-,
oi-p-Methoxyphenylethyl- und ähnliche Mono-, Di- oder
Triphenylalkyl-Gruppen, die gegebenenfalls einen Substituenten
an der Phenylgruppe aufweisen; Phenacyl-, p-Bromphenacyl- und ähnliche Phenacylgruppen, die gegebenenfalls
einen Substituenten an der Phenylgruppe aufweisen; Benzyloxymethyl; Cumyl; Fluorenyl; und dgl.
Unter diesen Gruppen besonders bevorzugt sind tert,-Butyl,
Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, 1-Methoxycarbonyl-2-oxopropylbenzyl,
p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Phenacyl, Benzyloxymethyl und
20 dgl. Beispiele für Halogenatome, die durch X in der
Formel (V) dargestellt sind, sind Chlor, Brom, Jod und dgl.
Erfindungsgemäß ist es wesentlich, daß die 3-Halogenmethylcephem-Verbindung
der Formel (V) in einem Gemisch aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und
Wasser elektrolysiert wird. Bei den verwendbaren hydrophilen organischen Lösungsmiteln handelt es sich um
solche, die das Ausgangsmaterial, d.h. die 3-Halogenmethylcephem-Verbindung
(V) lösen und unter den Reaktionsbedingungen stabil sind. Beispiele für brauchbare organische
Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diethyläther, Nitrile, wie Acetonitril und
Butyronitril, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert.-Butylalkohol und Ethylenglykol,
Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Diethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl. Diese hydrophilen
organischen Lösungsmittel können einzeln verwendet
3SO7592
1 werden oder es können mindestens zwei von ihnen im
Gemisch verwendet werden. Außerdem können diese hydrophilen organischen Lösungsmittel im Gemisch mit hydrophoben
organischen Lösungsmitteln verwendet werden, so lange durch Verwendung der letzteren die Kompatibilität
(Verträglichkeit) der ersteren mit Wasser nicht beeinträchtigt wird.
Das Verhältnis von hydrophilem organischem Lösungsmittel
zu Wasser unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, sondern ist variabel mit der Art des Ausgangsmaterials,
d.h. der 3-Halogenmethylcephem-Verbindung (V) und dgl. In der Regel beträgt jedoch das Verhältnis von
ersterem zu letzterem etwa 100:1 bis etwa 1:10, vorzugsweise etwa 20:1 bis etwa 1:5, bezogen auf das Gewicht.
Die Menge des Gemisches aus hydrophilem organischem Lösungsmittel und Wasser, das erfindungsgemäß verwendet
werden soll, variiert mit der Art der als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Halogenmethylcephem-Verbindung und
unterliegt keinen speziellen Beschränkungen. In der Regel wird das Gemisch jedoch in einer Menge verwendet,
die etwa dem 0,3 bis etwa 1000-fachen, vorzugsweise dem etwa 0,5 bis etwa 500-fachen,der Gewichtsmenge der
Verbindung (V) entspricht.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen elektrolytischen
Reaktion wird dem Reaktionssystem ein Trägerelektrolyt zugesetzt. Erfindungsgemäß brauchbar ist eine
große Vielzahl von bereits bekannten Trägerelektrolyten.
Beispiele für solche Elektrolyten sind Alkalimetallsalze von Perchlorsäure, wie LiClO4 und NaClO4, Erdalkalimetallsalze
von Perchlorsäure, wie Mg(ClO4J2, Ammoniumsalze
von Perchlorsäure, wie NH4ClO4, (CH3J4NClO4,
(C2Hc)4NClO4, Alkalimetallsalze von Fluorborsäure,
wie LiBF4 und NaBF4, Alkalimetallsalze von Halogenwasserstoff
säuren, wie NaCl, Ammoniumsalze von Halogenwasserstoff säuren, wie NH4Cl und NH4Br, Ammoniumsalze von
Schwefelsäure, wie NH4HSO4 und (NH4J2SO4, Alkalimetallsalze
von Sulfonsäuren, wie Natrium-p-toluolsulfonat und
Lithium-p-toluolsulfonat und dgl. Unter diesen Trägerelektrolyten
bevorzugt sind LiClO4, NaClO4, Mg(ClOJ2,
NH4ClO4, (CH3J4NClO4, (C2H5J4NClO4 und dgl. Erfindungsgemäß
sind diese Trägerelektrolyten einzeln verwendbar oder es können mindestens zwei von ihnen im Gemisch
verwendet werden. Die Menge dieses Elektrolyten, die verwendet werden soll, unterliegt keinen speziellen
Beschränkungen, sondern ist variabel mit der Art des verwendeten Lösungsmittels und dgl. In der Regel beträgt
die Menge jedoch etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-%, bezogen auf
das Lösungsmittel.
Die erfindungsgemäße elektrolytische Reduktion kann in
einer nicht unterteilten einzigen Zelle oder in einer unterteilten Zelle durchgeführt werden, in dar die
Anoden- und Kathodenkammern durch eine Trennwand voneinander getrennt sind. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens sind Elektroden verwendbar, wie sie für übliche elektrolytische Reaktionen in großem Umfange
verwendet werden. Beispiele für brauchbare Materialien für die Anode sind insbesondere Platin, rostfreier
Stahl, Kohle, Eisenoxid, oberflächenbehandeltes Titan
und dgl. Beispiele für geeignete Materialien für die Kathode sind Zink, Blei, Kupfer, Nickel, rostfreier
Stahl, Platin, Kohle und dgl.
Die erfindungsgemäße Elektrolyse kann bei konstantem
Potential (Spannung) oder konstantem Strom durchgeführt werden. Vom Standpunkt der Apparatur und der Leichtigkeit
des Betriebs aus betrachtet ist es jedoch erwünscht, das elektrolytische Verfahren mit konstantem
35 Strom anzuwenden. Die Stromdichte beträgt in der Regel etwa 1 bis etwa 500 mA/cm2, vorzugsweise etwa
5 bis etwa 50 mA/cm2. Die Elektrolyse wird in der Regel
"35137592
bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 5O0C, vorzugsweise
von etwa 0 bis etwa 300C, durchgeführt. Die anzuwendende Elektrizitätsmenge unterliegt keinen speziellen
Beschränkungen, sondern ist variabel mit dem Typ der verwendeten Zelle, der Art des verwendeten Ausgangsmaterials,
d.h. der 3-Halogenmethylcephem-Verbindung (V), der Art des verwendeten Lösungsmittels und dgl. In der
Regel beträgt die Menge etwa 2 bis etwa 10 F, vorzugsweise
etwa 2 bis etwa 7 F, pro Mol Ausgangsmaterial. Wenn die obige Elektrizitätsmenge geflossen ist, ist die
Reaktion beendet.
Nach Beendigung der elektrolytischen' Reaktion wird die elektrolytische Lösung eingeengt und dann einem übli- ■
chen Extraktionsverfahren unterworfen, wodurch das gewünschte 3-Exomethylencepham-Derivat (I) als ein praktisch
reines Produkt erhalten werden kann. Erforderlichenfalls kann das Produkt unter Anwendung eines konventionellen
Verfahrens, beispielsweise"durch Umkristallisation, Säulenchromatographie oder dgl., gereinigt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die
Abkürzung "Ph" steht darin für Phenyl.
y-CH2CONH^
o CH
OCH,
Eine H-förmige, rohrförmige Separations-Zelle wurde
hergestellt, in der die Anoden- und Kathodenkammern durch ein Glasfilter voneinander getrennt waren. In
die Anoden- und Kathodenkammern wurde eine Lösung eingeführt, die hergestellt wurde aus 12 ml Tetrahydrofuran,
3 ml Wasser, 330 mg LiClO4 und 467 mg NH4ClO4.
Eine 51 mg-Menge von p-Methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-chlormethylcephem-4-carboxylat
wurde in die Kathodenkammer eingeführt und unter Rühren wurde eine einheitliehe
Lösung hergestellt. Danach wurden eine Platinanode (Oberflächengröße 1,5 cm2) und eine Bleikathode (Oberflächengröße
1,5 cm2) an die richtige Stelle eingesetzt. Dann wurde die Lösung bei einer konstanten Stromdichte
von 6,6 mA/cm2 85 min lang bei Raumtemperatur einer Elektrolyse unterworfen durch Hindurchfließenlassen von 5 F/ffol
Elektrizität. Die elektrolytische Lösung wurde dann aus der Kathodenkammer abgezogen und im Vakuum destilliert
zur Entfernung der Lösungsmittel. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung 2 mal gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der Extrakt wurde anschließend in einem Vakuum eingeengt, wobei man weiße Kristalle erhielt.
Die erhaltenen rohen Kristalle wurden einer Silicagel-Säulenchromatographie
unterworfen, wobei man 41,1 mg (Ausbeute 87 %) p-Methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-ethylmethylencepham-4-carboxylat
in Form eines reinen Produkts erhielt.
Die weiter unten folgende Tabelle V zeigt das Ergebnis
der NMR-Analyse des erhaltenen Produkts.
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei diesmal die Elektroden durch die in der folgenden
Tabelle I angegebenen Elektroden ersetzt wurden. Die
■'35Ό7592
Ergebnisse der NMR-Analyse der Produkte stimmten mit dem durch das Produkt des Beispiels 1 erzielten Ergebnis
überein.
Beispiel Nr.
Anode
Kathode
Ausbeute
2 | Kohle | Blei | 90 |
3 | Kohle | Kupfer | 85 |
4 | Platin | Kupfer | 93 |
5 | Platin | Nickel | 85 |
6 | Kohle | Kohle | 85 |
7 | Platin | Kohle | 88 |
δ | Platin | Zink | 86 |
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei diesmal einige Bedingungen so geändert wurden, wie
sie in der Tabelle II angegeben sind. Die Ergebnisse der NMR-Analyse der Produkte stimmten mit dem mit dem Produkt
des Beispiels 1 erzielten Ergebnis überein. THF steht für Tetrahydrofuran.
Beispiel Lösungsmittel Elektrizitäts- Ausbeute
T21
9 CH3CN (12), H2O (3), 7.0 95
(0.5)
10 THF (12), H2O (3), 5.0 85
C0H-CH (0.5)
11 Dioxan (12), H2O (3) 6.0 86
12 Ci3COOC2H5 (7), THF (5), 8.0 . 92
H2O (3)
13 CH3CN (10), H2O (3), 5.0 87
THF (2), t-C4H OH (0.5)
14 THF (11), H,0 (3), 5.0 · 88
Aceton | (D, | C2H5OH | (0 | .5) | 5 | .0 | 86 | |
15 | THF (10) | ι "ο | 0 (20) | 5 | .0 | 88 | ||
16 | THF (10) | ' 2 | 0 (10) | |||||
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal einige Bedingungen so geändert wurden, wie sie in der
folgenden Tabelle III angegeben sind. Die Ergebnisse der NMR-Analyse der Produkte stimmten mit dem mit dem Produkt
des Beispiels 1 erzielten Ergebnis überein.
10 15 20 25
* -17- Tabelle III |
"3S"Ö7592 | 85 | |
86 | |||
Trägersalz (mg) | Elektrizitäts menge Ausbeute (F/Mol) (%) |
90 | |
17 | NaClO4 (300), (C2H5)4NC104 (550) |
7.0 | |
18 | LiClO4 (300), (CH3)^NClO4 (520) |
6.0 | |
19 | -· Mg(C104)2 (330), NH4ClO4 (530) |
7.5 | |
Beispiele | 20 bis 29 | ||
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal die Verbindung und die Elektrizitätsmenge verwendet
wurden, wie sie in der folgenden Tabelle IV angegeben sind, wobei man das gewünschte Produkt erhielt.
Die Tabelle V zeigt die erzielten Ergebnisse.
30 35
Formel | R1 | I | ^CH2COHH- | (V) | X | Elektrizitäts- menge (F/Mol) |
Ausbeute | : | |
Beispiel Nr. |
PhCH2CONH- | R2 | I | 5.5 | 94 | ||||
20 | PhCH2CONlI- | 2" | P-CH3O-PH-CH2- | Br | 5.7 | 85 | CO | ||
21 | PhOCH2CONH- | P-CII3O-Ph-CH2- | Cl | 6.0 | 88 | 507592 | |||
22 | PhOCH9CONH- | P-CH3O-Ph-CH2- | Cl | 5.8 | 91 | ||||
23 | PhOCH2CONH- | P-HO2-Ph-CH2- | I | 5.0 | 85 ^ | ||||
24 | P-NO2-Ph-CH2- | Cl | 5.0 | 89 | |||||
25 | P-OH3O-PhCH2- | Br | 5.0 | 90 | |||||
26 | P-NO2-PhCH2 | ||||||||
Beispiel Nr.
Formel (V)
Elektrizitätsmenge
(F/Mol)
(F/Mol)
Ausbeute
27 28
P-GH3O-PhCH2-
CH3-
Cl
Br
5.0
5.0
92
PhCH2CONH-
PhCH2-
Cl
5.0
ca». crt
25 30 35
1 Beispiel 30
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1, wobei man diesmal
jedoch 510 mg p-Methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-chlorinethylcephem-4-carboxylat
verwendete, erhielt man p-Methoxybenzyl-V-phenylacetamido^-exomethylencepham-4-carboxylat
in einer Ausbeute von 87 %. Das Ergebnis der NMR-Analyse desselben stimmte mit dem Ergebnis des
Produkts des Beispiels 1 überein. 10
Ck
OS
S
2
CN
cn s; ss ~
cm t-i in
cm ^s
O m O oo
CM ONCM t-»
• · · · cn sf m vo
CM
CU
en
O ι
Cu
C C
CM
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Cu
Formel (I)
NMR ( S1 ppm)
P-NO2-PhCH2-3.51
(ABq, 2H), 5.37 (a, 5H), 5.A3 (d, IH),
5.61 (d, IH), 7.40-8.30 (m, 8H)
5.61 (d, IH), 7.40-8.30 (m, 8H)
PhCH CONH-
PhCH2-
3.46 (ABq, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.31 (m, 311),
5.46 (d, IH), 5.67 (d, IH), 7.84 (m, 8H)
5.46 (d, IH), 5.67 (d, IH), 7.84 (m, 8H)
3.20 (ABq, 2H), 3.57 (s, 2H),
5.2-5.40 (m, 6H), 5.62 (dd, IH),
6.35 (d, III), 7.15-7.50 (m, 1011)
5.2-5.40 (m, 6H), 5.62 (dd, IH),
6.35 (d, III), 7.15-7.50 (m, 1011)
Claims (1)
- MDNCHEN DR. M. KOHlER DR. H.-R. KRESSIN OR. E. WIEGANDf 0932-1980)HAMBURG DIPL.-ING. J. GlAESER DIPL.-ING. W. NIEMANN t (1937-1982)W. 44660/85WIEGAND ΉΙΕΜΑΝΝ"KÖHLER GLAESER KRESSINPATE NTANWXlTKEuropean PaUnt AttorneysTELEFON: 089-55 54 76/7 TELEGRAMME: KARPATENT TELEX ι 52906S KARP D TELEFAX: 089-595691D-8000 MÖNCHEN 2 HERZOG-WIIHELM-STR. 164. März 1985Anmelder: Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Osaka (Japan)5 Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-DerivatenPatentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham Derivaten der allgemeinen Formel(DCOOR.120 worin R Arylacetylamino, Aryloxyacetylamino, heterocyc-'lisches Acetylamino oder Imido und R eine Schutzgruppefür das Carboxyl bedeuten, 1dadurch gekennzeichnet , daß eine 3-Halogenmethyl cephem-Verbindung der allgemeinen Formel 25(V)COOR''1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, in einem Gemisch aus einem hydrophilen organischen Lösungsmittel und Wasser elektrolysiert wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem hydrophilen organischen Lösungsmittel um ein Lösungsmittel handelt, welches das Ausgangsmaterial löst und unter den Reaktionsbedingungen stabil ist.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von hydrophilem organischem Lösungsmittel zu Wasser in dem Gemisch etwa 100:1 bis etwa 1:10 beträgt.4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von hydrophilem organischem Lösungsmittel zu Wasser in dem Gemisch etwa 20:1 bis etwa 1:5 beträgt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus einem hydrophilen organischem Lösungsmittel und Wasser in einer Menge verwendet wird, die etwa dem 0,3- bis etwa 1000-fachen der Gewichtsmenge des Ausgangsmaterials entspricht.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse in Gegenwart eines Trägerelektrolyten durchgeführt wird.-3-7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse bei einer Stromdichte von etwa 1 bis etwa 500 mA/cm2 durchgeführt wird.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse bei einer Stromdichte von etwa 5 bis etwa 50 mA/cm2 durchgeführt wird.9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse bei einer Temperatur von etwa -10bis etwa 5O0C durchgeführt wird.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse bei einer Temperatur von etwa 0 bis15 etwa 3O0C durchgeführt wird.11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektrolyse bei einer Elektrizitätsmenge von etwa 2 bis etwa 10 F pro Mol Ausgangsmaterial durchge-20 führt wird.
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Publications (2)
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Legal Events
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---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SOLF, A., DR.-ING., 8000 MUENCHEN ZAPF, C., DIPL.- |
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D2 | Grant after examination | ||
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