DE3382800T2

DE3382800T2 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen

Info

Publication number: DE3382800T2
Application number: DE3382800T
Authority: DE
Inventors: Junzo Okayama 770 Nogami; Norio Itano-Gun Tokushima 771-02 Saito; Michio Itano-Gun Tokushima 771-02 Sasaoka; Takashi Itano-Gun Tokushima 771-02 Shiroi; Hideo Okayama 700 Tanaka; Shigeru Okayama 709-08 Torii
Original assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Current assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Priority date: 1982-09-02
Filing date: 1983-09-01
Publication date: 1996-09-19
Anticipated expiration: 2003-09-02
Also published as: EP0117872A4; WO1984000964A1; EP0117872B1; EP0397212B1; DE3382382D1; US4808712A; EP0397212A1; JPS5942390A; US4665166A; JPH0419997B2; DE3382800D1; EP0117872A1

Description

Technisches Gebiet und Offenbarung der Erfindung

Diese Anmeldung ist eine Ausscheidungsanmeldung aus der europäischen Patentanmeldung Nr. 83 902 823.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (V):
worin bedeuten:
R¹ eine Phenylmethylgruppe oder eine Phenyloxymethylgruppe, jeweils gegebenenfalls am Phenylring mit Methyl, Halogen, Nitro oder p-Methoxy substituiert;
R² eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe;
Y (a) -SC(=S)OR³, worin R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder für Phenyl steht, gegebenenfalls durch Methyl, Halogen, Nitro oder p-Methoxy substituiert; oder (b) geschütztes Hydroxyl.
Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (V) besitzen antibakterielle Aktivität und sind daher als antibakterielle Mittel nützlich. Die Verbindungen können in Antibiotika vom Cephalosporin-Typ in weiter Verwendung übergeführt werden durch Deacylierung und Reacylierung der Amidgruppe in 7-Stellung und sind daher wichtige Zwischenstufen für die Synthetisierung solcher Antibiotika.
"Tetrahedron Letters", 23 (Juni 1982), S. 2495 und 2498, und US-A-4 482 491 offenbaren ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Cephalosporine der obigen Formel (V), worin Y für SAr steht, ausgehend von Thiazolon-Acetidinon.
Die frühere Anmeldung FR-A-2 504 927 des Anmelders offenbart ein Verfahren für die Herstellung bestimmter Cephalosporine mit obiger Formel (V), worin Y für -SR&sup4; steht, worin R&sup4; eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet.
Die frühere Anmeldung DE 32 13 264 A1 des Anmelders offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinonderivaten.
Ein Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel (V) mit hohen Reinheiten in hohen Ausbeuten mittels eines einfachen Verfahrens aus leicht erhältlichen Ausgangsverbindungen.
Dieses Ziel kann gemäß der Erfindung erreicht werden durch ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivat der obigen allgemeinen Formel (V), gekennzeichnet durch die Schritte:
(1) (A) Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
worin R¹ und R² die obige Bedeutung besitzen, mit einem nucleophilen Reagenz der allgemeinen Formel
MS OR³
worin M ein Alkalimetall bedeutet und R³ obige Bedeutung besitzt,
in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel:
oder
(B) Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
worin R¹ und R² obige Bedeutungen besitzen,
mit einem Alkalimetalliodid in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI)
worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen;
Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die Formel (VI) mit NaNO&sub3; oder KNO&sub3; in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II')
worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen;
Umsetzen der Verbindung der Formel (II') mit Zink in Gegenwart von Essigsäure zum Erhalt eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (IX)
worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzt, und
Schützen der Hydroxylgruppe des Derivats der Formel (IX) mit einem Agens zum Schützen der Hydroxylgruppe mit der Formel
worin R³ obige Bedeutung besitzt und A für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht,
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure-einfangenden Mittels;
(2) Umsetzen der resultierenden Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II)
worin R¹, R² und Y obige Bedeutung besitzen,
in einem Wasser enthaltenden Lösungsmittel mit einer Schwefel enthaltenden Verbindung, dargestellt durch die allgemeinen Formel (III):
Z-S-X (III)
worin Z Phenyl, Phenyl, substituiert mit Halogen oder Nitro, 2-Pyridyl, 2-Benzothiazölyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl bedeutet und X bedeutet ein Halogenatom,
zum Erhalt eines Azetidinonderivats der allgemeinen Formel (IV)
worin R¹, R², Y und Z obige Bedeutung besitzen; und
(3) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, und den Ringschluß zu bewirken.
Das beanspruchte Verfahren schafft die gewünschten Verbindungen der Formel (V) in hoher Ausbeute und Reinheit und kann auf technische Weise leicht durchgeführt werden.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiele für R¹, welche gegebenenfalls substituierte Phenylmethyl- oder Phenyloxymethylgruppen darstellen, sind Tolylmethyl, p-Chlorphenylmethyl, p-Nitrophenylmethyl, p-Methoxyphenylmethyl, Tolyloxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl, p-Nitrophenoxymethyl und p-Methoxyphenylmethyl.
Beispiele für durch R² dargestellte geschützte Carboxylgruppen sind Ester der Formel COOR' und Säureamide der Formel CONHR'. Beispiele für durch R' dargestellte Gruppen in vorhergehender Formel sind Methyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Diphenylmethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Isobutyl, tert-Butyl oder ähnliche gewöhnlich verwendete Schutzgruppen für Carbonsäure.
Beispiele durch R³ dargestellte Gruppen sind C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls mit Halogen substituiert), wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl; Phenylgruppe; Phenylgruppen, substituiert mit Methyl, Halogen, Nitro oder p-Methoxy, wie Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl, p-Methoxyphenyl.
Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen sind Gruppen
worin R³ wie oben definiert ist.
Die Verbindung der Formel (I), welche als Ausgangsmaterial in der Erfindung verwendet werden soll, kann leicht beispielsweise aus einem bekannten Thiazolinoazetidinonderivat der Formel (VII) synthetisiert werden:
worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, mittels eines herkömmlichen Verfahrens, wie dies z.B. in Tetrahedron Letters, 22, 3193 (1981), offenbart ist.
Die Verbindung der Formel (II), welche als Zwischenstufe in der Erfindung dient, wird durch Umsetzen der Ausgangsverbindung der Formel (I) mit einem nucleophilen Reagenz hergestellt. Im wesentlichen wird diese Reaktion durchgeführt, um das Chloratom in der Allylstellung durch das nucleophile Reagenz zu ersetzen, ohne die Stellung der C=C-Doppelbindung der Verbindung der Formel (I) zu ändern, und um dadurch die Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
Es wurde über ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (II) berichtet, worin R¹ Methyl oder tert-Butyl, R² eine Gruppe COOCH&sub3; und Y eine Gruppe O CH&sub3;) ist, wobei das Verfahren eine Zahl an Schritten (J. Am. Chem. Soc., 99, 248 (1977)) beinhaltet, wie dies in folgender Reaktionsgleichung gezeigt ist.
Jedoch ist dieses Verfahren von der Praxis weit entfernt, da es Nachteile besitzt, wie beispielsweise die Verwendung von N- Bromsuccinimid (NBS), und eine Zahl von Prozeduren aufgrund der Anderung der Stellung der Doppelbindung erfordert, und ein Endprodukt in niedrigen Ausbeuten ergibt.
Andererseits kann das erfindungsgemäße Verfahren die Verbindung der Formel (II) in hohen Ausbeuten durch eine simple Vorgehensweise, oder Vorgehensweisen ohne Einbeziehung einer Bewegung der Doppelbindung schaffen.
Gemäß der Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) in die Verbindung der Formel (II) durch folgende Prozesse übergeführt werden, die im folgenden mittels der Reaktionsgleichung (A) und (B) angegeben sind. Reaktionsgleichung (A) Reaktionslgeichung (B)
(1) Der durch die Reaktionsgleichung (A) gezeigte Prozeß ist insbesondere vorteilhaft für die Herstellung der Verbindung der Formel (II), worin Y eine Gruppe -S OR³ ist (worin R³ wie oben definiert ist). Spezifischer kann die Verbindung der Formel (II), worin Y die Gruppe -S OR³ ist, in hoher Ausbeute ohne variieren der Stellung der Doppelbindung durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit einem nucleophilen Reagenz, dargestellt durch die Formel
MS OR³
worin M ein Alkalimetall und R³ wie oben definiert ist, erhalten werden.
Das nucleophile Reagenz der Formel (1) ist eine bekannte Verbindung, welche vorzugsweise in Form ihres Natrium- oder Kaliumsalzes verwendet wird. Die Art des in dieser Reaktion zu verwendenden organischen Lösungsmittels ist nicht besonders begrenzt, solange das Lösungsmittel fähig ist zum Auflösen der Verbindung der Formel (I) und des nucleophilen Reagenz. Bevorzugte Beispiele für nützliche organische Lösungsmittel sind Aceton, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel. Die Menge des zu verwendenden organischen Lösungsmittels ist nicht besonders begrenzt, solange die Menge ausreichend ist, um die Reaktanten aufzulösen. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von gewöhnlich des 5- bis 100- fachen, vorzugsweise 5- bis 50-fachen, des Gewichts der Verbindung der Formel (I) verwendet.
Die Mengen der Ausgangsverbindung der Formel (I) und des nucleophilen Reagenz der Formel (I) können auch adäquat über einen weiten Bereich bestimmt werden. Das letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von gewöhnlich -10 bis 40ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt und ist in 0,5 bis 2 Stunden vollständig.
Spezifischer wird die erste Verbindung der Formel (I), welche als Ausgangsmaterial dient, in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkaliiodid, vorzugsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (VI):
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, erhalten wird, ohne eine Stellungsänderung der Doppelbindung einzubeziehen. Nachfolgend wird die Verbindung der Formel (VI) in einem organischen Lösungsmittel mit einem nucleophilen Reagenz der Formel
MS OR³
worin M ein Alkalimetall ist und R³ obige Bedeutung besitzt, umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (II) in hoher Ausbeute ohne Änderung der Stellung der Doppelbindung erhalten wird.
Die für die Reaktion zwischen der Ausgangsverbindung der Formel (I) und dem Alkaliiodid nützlichen organischen Lösungsmittel schließen eine breite Verschiedenheit unter solchen ein, welche fähig sind zum Auflösen der beiden Materialien. Bevorzugte Lösungsmittel sind aprotische polare, wie Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, unter welchen Aceton insbesöndere für die Verwendung bevorzugt ist. Die Menge des zu verwendenden organischen Lösungsmittels beträgt das 5- bis 100-fache, vorzugsweise 5- bis 50- fache, des Gewichts der Ausgangsverbindung der Formel (I).
Die Mengen der Ausgangsverbindung der Formel (I) und des zu verwendenden Alkaliiodids kann geeignet über einen weiten Bereich bestimmt werden. Das letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich 0 bis 60ºC, vorzugsweise 40 bis 50ºC, durchgeführt und ist nach 0,5 bis 4 Stunden beendet.
Beispiele für in der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (VI) und des nucleophilen Reagenz der Formel (2) verwendbaren organischen Lösüngsmittels schließen eine weite Verschiedenheit organischer Lösungsmittel ein, welche fähig sind zum Auflösen der beiden Verbindungen, unter welchen es bevorzugt ist, aprotische polare Lösungsmittel zu verwenden, wie Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, und Aceton ist insbesondere bevorzugt. Das organische Lösungsmittel wird in einer Menge von gewöhnlich dem 5- bis 100-fachen, vorzugsweise 5- bis 50-fachen, des Gewichts der Verbindung der Formel (VI) verwendet. Die Mengen der Verbindungen der Formel (VI) und des zu verwendenden nucleophilen Reagenz können geeignet über einen weiten Bereich bestimmt werden. Das letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol pro Mol der ersteren verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich -10 bis etwa 40ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bewirkt und ist im allgemeinen vollständig nach 0,5 bis 4 Stunden.
(2) Die Verbindung der Formel (II), worin Y -ONO&sub2; ist, kann auch durch den Prozeß gemäß Reaktionsgleichung (B) hergestellt werden. Spezifischer angegeben, wird die Iodverbindung der Formel (VI), welche erzeugt werden kann beispielsweise durch den oben in (2) beschriebenen Prozeß, in einem organischen Lösungsmittel mit NaNO&sub3; oder KNO&sub3; umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (II), worin Y eine Nitroxygruppe ist, in hoher Ausbeute erhalten wird ohne eine Anderung der Stellung der Doppelbindung. Nützliche organische Lösungsmittel schließen aprotische polare Lösungsmittel ein, unter welchen Dimethylsulfoxid insbesondere bevorzugt ist. Das organische Lösungsmittel wird in einer Menge des 0,5- bis 10-fachen, vorzugsweise 0,5- bis 5-fachen, des Gewichts der Verbindung der Formel (VI) verwendet. Die Mengen der Verbindung der Formel (VI) und des Nitrats des Alkalimetalls können geeignet über einen weiten Bereich bestimmt werden. Das letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von gewöhnlich etwa 0 bis 100ºC, vorzugsweise 40 bis 60ºC, durchgeführt. Um das als Beiprodukt gebildete Alkaliiodid aus dem Reaktionssystem zu entfernen, kann die Reaktion in Gegenwart von Methylmethansulfonat oder Methyltoluolsulfonat durchgeführt werden, wobei das Reaktionssystem bei vermindertem Druck von 30 bis 80 mmHg aufrechterhalten wird. Obwohl abhängig von den Reaktionsbedingungen, ist die Reaktion gewöhnlich in 0,5 bis 6 Stunden vollständig.
(3) Die Verbindung der Formel (II), worin Y eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist, kann insbesondere vorteilhaft gemäß der Reaktionsgleichung (B) hergestellt werden. Spezifischer wird die Verbindung der Formel (II), worin Y -ONO&sub2; ist, und welche durch den in (2) beschriebenen Prozeß hergestellt werden kann, umgesetzt in Gegenwart von Essigsäure mit Zink, um eine Verbindung der Formel
zu schaffen, worin R¹ und R² wie oben definiert sind. Bei dieser Reaktion kann die Essigsäure selbst als Lösungsmittel oder in Mischung mit einem weiteren organischen Lösungsmittel verwendet werden. Nützliche organische Lösungsmittel schließen einen breiten Bereich solcher ein, welche gegenüber Essigsäure, Zink und der Verbindung der Formel (II), worin Y -ONO&sub2; ist, inert sind, wie Ethylacetat, Methylacetat, Methylpropionat oder ähnliche niedere Alkylester niederer Carbonsäuren; Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnliche Ether; Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform oder ähnlich halogenierte Kohlenwasserstoffe; Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Diese inerten organischen Lösungsmittel werden in einer Menge von bis zu 90%, vorzugsweise 20 bis 70% bezogen auf das Volumen der Mischung mit Essigsäure, verwendet. Wenn einzeln verwendet oder mit einem anderen organischen Lösungsmittel gemischt, wird die Essigsäure in einer Menge von gewöhnlich 10 bis 200 Mol, vorzugsweise 10 bis 150 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (II), worin Y -ONO&sub2; ist, verwendet. Die Mengen der Verbindung der Formel (II), worin Y -ONO&sub2; ist, und von Zink, können geeignet über einen weiten Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich werden 3 bis 10 Mol, vorzugsweise 3 bis 5 Mol, des letzteren pro Mol der ersteren verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich -30 bis 50ºC, vorzugsweise -10 bis 30ºC, durchgeführt und ist gewöhnlich in 0,5 bis 3 Stunden beendet.
Das Verfahren zum Schützen der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (IX), welche so hergestellt wurde, wird nachfolgend durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel (II), worin Y eine geschützte Hydroxylgruppe ist, mit hoher Ausbeute hergestellt werden kann. Der Schutz der Hydroxylgruppe wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit einem Mittel zum Einführen der entsprechenden Schutzgruppe, wie
(in den Formel beisitzt R³ obige Bedeutung und A ist ein Chlor-, Brom- oder Iodatom) durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure-Einfangmittels durchgeführt. Nützliche Säure-Einfangmittel schließen Pyridin, Polymer-gestütztes Pyridin, Molekularsieb und Imidazol ein. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, allgemein im Bereich von -50 bis 10ºC, durchgeführt. Die Mengen der Verbindung der Formel (IX) und des Säure-Einfangmittels können geeignet über einen weiten Bereich bestimmt werden. Das letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 30 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Während die zu verwendenden Mengen der Verbindung der Formel (IX) und des Mittels zum Einführen einer Schutzgruppe variabel in Abhängigkeit des Agens und der anderen Reaktionsbedingungen ist, wird das letztere in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 30 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Nützliche organische Lösungsmittel schließen eine weite Verschiedenheit von Lösungsmitteln ein, welche unter den vorgenannten Reaktionsbedingungen inert sind, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether; Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe; Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Die Menge dieser zu verwendenden organischen Lösungsmittel beträgt das 1- bis 20-fache, vorzugsweise 1 bis 15-fache, des Gewichts der Verbindung der Formel (IX). Die Reaktion erfordert gewöhnlich 0,5 bis 12 Stunden.
Die Verbindung der Formel (II), welche durch irgendeinen der oben unter (1) bis (3) beschriebenen Prozesse hergestellt wurde, wird mit einer Schwefel enthaltenden Verbindung, dargestellt durch die Formel (III),
Z-S-X (III)
umgesetzt, um die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
Beispiele für Phenyl, substituiert mit Halogen oder Nitro, sind p-Nitrophenyl, Pentachlorphenyl, Trichlorphenyl usw. Beispiele für durch X dargestellte Halogenatome sind Chlor, Brom, Iod, unter welchen Chlor insbesondere bevorzugt ist.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Schwefel enthaltenden Verbindung der Formel (III) wird in einem Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel nützlich sind Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran. Diese Lösungsmittel werden gewöhnlich in einer Menge des 5- bis 50-fachen, vorzugsweise 5- bis 30- fachen, des Gewichts der Verbindung der Formel (II) verwendet. Obwohl geeignet über einen weiten Bereich auswählbar, beträgt der gewöhnliche Wassergehalt im organischen Lösungsmittel 1 bis 500 Mol, vorzugsweise 10 bis 100 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (II). Während die Mengen der Verbindungen der Formeln (II) und (III), welche verwendet werden sollen, adäquat über einen weiten Bereich bestimmt werden können, wird die letztere in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich -10 bis 60ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt und ist in 0,1 bis 2 Stunden vervollständigt. In dieser Reaktion kann die Gegenwart einer anorganischen Säure oder organischen Säure die Ausbeute erhöhen. Bevorzugte anorganische Säuren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure, und bevorzugte organische Säuren sind Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Menge dieser zu verwendenden Säuren beträgt 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II).
Die Schwefel enthaltende Verbindung der Formel (III) kann durch Auflösen des entsprechenden Disulfids oder Thiols in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und Umsetzen der Lösung mit molekularem Halogen hergestellt werden. In dieser Reaktion wird das inerte Lösungsmittel gewöhnlich in einer Menge des 5- bis 50-fachen des Gewichts des Disulfids oder Thiols verwendet. Das molekulare Halogen wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol pro Mol Disulfid oder Thiol verwendet. Die Reaktion schreitet bevorzugt bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC voran und ist gewöhnlich in 0,5 bis 5 Stunden beendet. Die Verbindung der Formel (III), welche so hergestellt wurde, kann einer nachfolgenden Reaktion in Mischung mit oder isoliert von der Reaktionsmischung unterzogen werden.
Die durch die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (II) und (III) hergestellte Verbindung der Formel (IV) wird zum Endprodukt der Formel (V) durch Umsetzen mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel übergeführt. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind inerte aprotische polare Lösungsmittel, wie Diemthylformamid oder Dimethylacetamid, unter welchen Dimethylformamid bevorzugt ist. Die Menge dieser zu verwendenden organischen Lösungsmittel beträgt das 1 bis 100-fache, vorzugsweise 1 bis 50-fache, des Gewichts der Verbindung der Formel (VI). Die Mengen der Verbindung der Formel (VI) und des Ammoniaks, welche verwendet werden, können geeignet über einen weiten Bereich bestimmt werden. Der letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich etwa -78 bis 20ºC, vorzugsweise -40 bis 5ºC, durchgeführt und ist gewöhnlich in 0,1 bis 2 Stunden beendet.
Der vorhergehende Prozeß ergibt die Verbindung der Formel
worin R¹, R² und Y wie oben definiert sind.
Die Verbindung der Formel (V), worin Y -ONO&sub2; ist [im folgenden wird hierauf als Verbindung (X) Bezug genommen] kann in eine Verbindung der folgenden Formel (XI) durch Umsetzen mit Zink in Gegenwart von Essigsäure gebracht werden
worin R¹ und R² wie oben definiert sind.
Die Cephalosporinverbindung der Formel (XI) besitzt eine antibakterielle Aktivität und ist nützlich als antibakterielles Mittel. Die Cephalosporinverbindung der Formel (XI) ist eine wichtige Zwischenstufe zum Synthetisieren von Antibiotika vom Cephalosporin-Typ, in welche die Verbindung der Formel (XI) durch Einführen einer Schutzgruppe auf herkömmliche Weise zur Änderung der Hydroxylgruppe in eine von verschiedenen Ethergruppen oder Estergruppen, wie Ester von Carbonsäure und anorganische Säure oder durch Deacylierung oder Reacylierung der Amidgruppe in 7-Stellung, umgewandelt werden kann.
Die Menge an Essigsäure, welche für die Reaktion zur Herstellung der Verbindung der Formel (XI) durch Unterwerfen der Verbindung der Formel (X) der Wirkung von Zink in Gegenwart von Essigsäure verwendet wird, ist nicht besonders beschränkt und kann geeignet über einen weiten Bereich ausgewählt werden. Die Essigsäure wird gewöhnlich als Lösungsmittel oder vorzugsweise in Mischung mit einem anderen organischen Lösungsmittel verwendet. Das organische Lösungsmittel wird in einer Menge von bis zu 90%, vorzugsweise 20 bis 70%, bezogen auf das Volumen der Mischung, verwendet. Wenn einzeln verwendet oder mit einem organischen Lösungsmittel gemischt, wird die Essigsäure in einer Menge von gewöhnlich 10 bis 200 Mol, vorzugsweise 10 bis 150 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (X) verwendet. Die Mengen der zu verwendenden Verbindung der Formel (X) und des Zinks sind nicht besonders beschränkt und können über einen weiten Bereich ausgewählt werden. Das Zink wird gewöhnlich in einer Menge von 3 bis 10 Mol, vorzugsweise 3 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (X) verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich -30 bis 50ºC, vorzugsweise -10 bis 30ºC, durchgeführt. Beispiele für das zu verwendende organische Lösungsmittel in Mischung mit Essigsäure schließen eine weite Verschiedenheit solcher ein, welche gegenüber Essigsäure und Zink unter den obigen Bedingungen inert sind, wie Ethylacetat, Methylacetat, Methylpropionat und ähnliche Ester; Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether; Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe; Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion ist gewöhnlich in 0,2 bis 3 Stunden vervollständigt.
Die Verbindungen der Formeln (VI), (II) und (IV), welche durch die obigen Reaktionen hergestellt wurden, können einer nachfolgenden Reaktion in situ oder isoliert aus der Reaktionsmischung unterzogen werden. Die Verbindung der eventuell erhaltenen Formel (V) kann durch Lösungsmittelextraktion, Säulenchromatographie, Umkristallisation oder ähnliche herkömmliche Verfahren gereinigt werden.
Beispiele sind unten angegeben, um die erfindungsgemäße Prozesse genauer zu beschreiben. In den Beispiele wird Ph als Phenylgruppe bezeichnet. Beispiel 1
Eine Menge von 1 ml Aceton wurde zu 37,2 mg Benzyl-2-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)- 3-chlormethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. NaS OC&sub2;H&sub5; (35,2 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 70 Minuten gerührt und mit 5 ml Ethylacetat verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene farblose ölige Rückstand wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol und anschließend Benzol/Ethylacetat (30:1) unterzogen und ergab 34,7 mg Benzyl- 2-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2- en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butenat in 79%iger Ausbeute.
NMR (δ, CDCl&sub3;)
1,35 (t, 3H, 7Hz), 3,80 (s, 2H), 4,60 (q, 2H, 7Hz),
4,90 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,16 (s, 1H),
5,37 (s, 1H), 5,86 and 6.00 (ABq, 2H, 4Hz),
6,7-7,4 (m, 5H), 7,32 (s, 5H) Beispiel 2
Eine Menge von 1 ml Aceton wurde zu 21,4 mg Methyl-2-(3-benzyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung
zugegeben. Zu der Mischung wurden 25,4 mg NaSCOC&sub2; zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 60 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml Dimethylether verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene schwach-gelb ölige Rückstand wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (10:1) unterzogen und ergab 22,8 mg Methyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-ethoxythiocarbonylthiomethyl-3- butenat in 86%iger Ausbeute.
NMR (δ CDCl&sub3;)
1,39 (t, 3H, 7Hz), 3,70 (s, 5H), 3,87 (s, 2H),
4,63 (q, 2H, 7Hz), 5,00 (s, 1H), 5,07 (s, 1H),
5,34 (s, 1H), 5.87 (bs, 2H), 7.25 (s, 5H) Beispiel 3
Eine Menge von 1,2 ml Aceton wurde zu 94,6 mg Benzyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3- chloromethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 64,3 mg NaJ zugegeben, und die Mischung wurde auf 55ºC während 1,5-stündigem Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5 ml Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und anschließend mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert und ergab 113,0 mg Benzyl-2- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)- 3-iodmethyl-3-butenat als farbloses Öl in 99%iger Ausbeute.
NMR (δ, CDCl&sub3;)
3,63 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,95 (s, 1H),
5,17 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,38 (s, 1H),
5,87 (bs, 2H), 7,26 (s, 5H), 7,33 (s, 5H) Beispiel 4
Eine Menge von 10 ml Aceton wurde zu 376 mg Methyl-2-(3-benzyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 230 mg NaJ zugegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 55ºC während 3-stündigem Rühren erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und anschließend in einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene schwach-gelbe ölige Rückstand wurde anschließend der Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (4:1) und ergab 425 mg Methyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-iodmethyl-3-butenat in 90%iger Ausbeute.
NMR (δ, CDCl&sub3;)
3,62 (bs, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,87 (bs, 2H),
5,04 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,91 (bs, 2H),
7,27 (s, 5H) Beispiel 5
Eine Menge von 10 ml Aceton wurde zu 374 mg Benzyl-2-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)3-chloromethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 154 mg NaJ zugegeben, und die Mischung wurde auf 55ºC erhitzt, während für 3 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und anschließend in einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der so hergestellte schwach-gelbe ölige Rückstand wurde der Silikagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (30:1) unterzogen und ergab 359 mg Benzyl-2-(3-phenoxymethyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-iodmethyl- 3-butenat in 80%iger Ausbeute.
IR (neat) 1796, 1736 cm&supmin;¹
NMR (δ, CDCl&sub3;)
3,73 (bs, 2H), 4,90 (bs, 2H), 5,00 (s, 1H),
5,20 (s, 3H), 5,45 (s, 1H),
5,85 and 6,01 (ABq, 2H, 4Hz),
6,7-7.4 (m, 5H), 7,34 (s, 5H) Beispiel 6
Menge von 0,9 ml Dimethylsulfoxid wurde zu 103,5 g Benzyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6- yl)-3-iodmethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung hinzugegeben. Dazu wurden 80 mg NaNO&sub3; und 40 mg Methylmethansulfonat zugegeben und in der Lösung gelöst. Das Reaktionssystem wurde auf 48ºC erhitzt, und es wurde für 4 Stunden umgerührt, während bei einem vermindertem Druck von 45 bis 50 mmHg mittels einer Wasserstrahlpumpe aufrechterhalten wurde. Die resultierende Reaktionsmischung wurde stehengelassen, bis sie auf Raumtemperatur abgekühlt war. Zu der Mischung wurde eine wäßrige Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub3; zugegeben, und die resultierende Mischung wurde stark bewegt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert.
Der so erhaltene gelb-ölige Rückstand wurde einer Silikagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (15:1) unterzogen und ergab 68,5 mg Benzyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-nitroxymethyl-3- butenat in 76%iger Ausbeute.
IR (neat) 1780, 1740, 1640, 1275 cm&supmin;¹
NMR (δ, CDCl&sub3;)
3.85 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.01 (s, 1H),
5.18 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.43 (s, 1H),
5.89 and 5.93 (ABq, 2H, 4Hz) 7.28 (s, 5H), 7.34 (s, 5H) Beispiel 7
Eine Menge von 0,25 ml Methylenchlorid wurde zu 31,2 mg Benzyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2, 0]hepto-2-en-6- yl)-3-nitroxymethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 15 mg Zinkpulver zugegeben, und die Mischung wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Dazu wurden 0,25 ml Essigsäure zugegeben, und die Mischung wurde umgesetzt, während für 130 Minuten gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 ml Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und anschließend einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene schwach-gelbe ölige Rückstand wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (3:1) unterzogen und ergab 22,6 mg Benzyl-2- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)- 3-hydroxymethyl-3-butenat in 80%iger Ausbeute.
IR (neat) 3380, 1770, 1740, 1150 cm&supmin;¹
NMR (δ, CDCl&sub3;)
2,12 (bs, 1H), 3,85 (s, 2H), 3797 (s, 2H),
5,00 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,20 (s, 2H),
5,29 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,32 (s, 5H),
7,37 (s, 5H) Beispiel 8
Eine Menge von 0,5 ml Dioxan wurde zu 32,0 mg Benzyl-2-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)- 3-ethoxythiocarbonylthiomethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 0,09 ml 10%iger Salzsäurelösung zugegeben. und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten umgesetzt.
Neben dem obigen Verfahren wurden 1,9 ml Dioxan zu 66,6 mg Pentachlorbenzolthiol zugegeben, und die Mischung wurde in einem Heißwasserbad zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung erhtzt. Dazu wurden 0,24 ml von 1 M Tetrachlorkohlenstoff und Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und die Mischung wurde für 15 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zu vorstehender Dioxanlösung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über eine kurze Silikagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat geleitet und das Eluat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und das Benzol wurde bei vermindertem Druck destilliert. Die verbleibende Mischung aus farblosen Feststoffen und schwach-gelb öligem Produkt, welches so erhalten wurde, wurden der Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen unter Verwendung von Benzol und anschließend Benzol/Ethylacetat (40:1) und ergab 17,1 mg Benzyl-2-(3-phenoxyacetamid-4-pentachlorphenyldithio-2-acetidinon-1-yl)-3-ethoxycarbonylthiomethyl-3-butenat in 34%iger Ausbeute. Beispiel 9
Eine Menge von 0,25 ml Dioxan wurde zu 25,1 mg Methyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3- ethoxycarbonylthiomethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 50 µl Wasser zugegeben.
Neben obigem Verfahren wurden 9,4 ml 2-Mercaptobenzothiazol und 14,2 mg bd in 1 ml Dioxan gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde zu vorstehender Dioxanlösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 90 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml Diethylether verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene gelbe ölige Rückstand wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (8:1) und ergab 18,2 mg Methyl-2-(3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-3- ethoxythiocarbonylthiomethyl-3-butenat in 52%iger Ausbeute. Beispiel 10
Eine Menge von 0,15 ml Methylenchlorid wurde zu 12,9 mg Benzyl- 7-phenylacetamid-3-nitroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Dazu wuden 5,2 mg Zinkpulver zugegeben, und die Mischung wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Zu der Mischung wurden 0,15 ml Essigsäure zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 135 Minuten bewegt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 ml Ethylacetat verdünnt und die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus NaHCO&sub3; und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Konzentration bei vermindertem Druck des getrockneten Produkts ergab 10,0 mg Benzyl-7-phenylacetamid-3-hydroxymthyl-3-cephem- 4-carboxylat in 85%iger Ausbeute.
NMR (δ, CDCl&sub3;)
2,60 (bs, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,61 (s, 2H),
4,02 and 4,48 (ABq, 2H, 13.5Hz), 4,90 (d, 1H, 4Hz),
5,25 (s, 2H), 5,81 (dd, 1H, 4Hz, 9Hz),
6,51 (d, 1H, 9Hz), 7,28 (s, 5H), 7,37 (s: 5H)

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (V):

worin bedeuten:

R¹ eine Phenylmethyl- oder Phenoxymethylgruppe, jeweils gegebenenfalls am Phenylring mit Methyl, Halogen, Nitro oder p-Methoxy substituiert;

R² eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe;

Y (a)-SC(=S)OR³, worin R³ für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder für Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert durch Methyl, Halogen, Nitro oder p-Methoxy; oder

(b) geschütztes Hydroxyl,

gekennzeichnet durch die Schritte:

(1) (A) Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):

worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, mit einem nukleophilen Reagens der allgemeinen Formel

MS OR³

worin M ein Alkalimetall bedeutet und R³ obige Bedeutung besitzt,

in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel

oder

(B) Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I)

worin R¹ und R² obige Bedeutungen besitzen, mit einem Alkalimetalliodid in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI)

worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen;

Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die Formel (VI) mit NaNO&sub3; oder KNO&sub3; in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II')

worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen;

Umsetzen der Verbindung der Formel (II') mit Zink in Gegenwart von Essigsäure zum Erhalt eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (IX)

worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen und Schützen der Hydroxylgruppe des Derivats der Formel (IX) mit einem Agens zum Schützen der Hydroxylgruppe mit der Formel

worin R³ obige Bedeutung besitzt und A für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht,

in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure-einfangenden Mittels;

(2) Umsetzen der resultierenden Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):

worin R¹, R² und Y obige Bedeutung besitzen, in einem Wasser enthaltenden Lösungsmittel mit einer Schwefel enthaltenden Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (III):

Z-S-X (III)

worin Z Phenyl, Phenyl substituiert mit Halogen oder Nitro, 2-Pyridyl, 2-Benzothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl oder 5-Metyhl-1,3,4-Thiadiazol-2-yl bedeutet und X bedeutet ein Halogenatom, zum Erhalt eines Azetidinonderivats der allgemeinen Formel (IV)

worin R¹, R², Y und Z obige Bedeutung besitzen; und

(3) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel um den Ringschluß zu bewirken.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin bedeuten:

R¹ eine Phenylmethyl oder Phenoxymethylgruppe,

R² eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe,

Y (a) -SC(=S)0R³, worin R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit Halogen; oder

(b) geschütztes Hydroxyl und

Z eine Phenylgruppe substituiert mit Halogen oder 2- Benzothiazolyl, und

das Mittel zum Schützen der Hydroxylgruppe im Schritt (1) (B) ist eine Verbindung der allgemeinen Formeln

worin R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit Halogen und A steht für Chlor, Brom oder Jod.

3. Verfahren zur Herstellung einer dargestellt durch die Formel (XI):

worin bedeuten

R¹ Phenylmethyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, Halogen, Nitro oder p-Methoxy am Phenylring und

R² eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe,

durch Umsetzen einer Cephalosporinverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (X):

worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, mit Zink in Gegenwart von Essigsäure.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R¹ für Phenylmethyl steht.