DE3382800T2 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CephalosporinenInfo
- Publication number
- DE3382800T2 DE3382800T2 DE3382800T DE3382800T DE3382800T2 DE 3382800 T2 DE3382800 T2 DE 3382800T2 DE 3382800 T DE3382800 T DE 3382800T DE 3382800 T DE3382800 T DE 3382800T DE 3382800 T2 DE3382800 T2 DE 3382800T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compound
- general formula
- halogen
- reacting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 41
- -1 phenoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 11
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 11
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 4
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- LLMLGZUZTFMXSA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorobenzenethiol Chemical compound SC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl LLMLGZUZTFMXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
- Diese Anmeldung ist eine Ausscheidungsanmeldung aus der europäischen Patentanmeldung Nr. 83 902 823.
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (V):
- worin bedeuten:
- R¹ eine Phenylmethylgruppe oder eine Phenyloxymethylgruppe, jeweils gegebenenfalls am Phenylring mit Methyl, Halogen, Nitro oder p-Methoxy substituiert;
- R² eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe;
- Y (a) -SC(=S)OR³, worin R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder für Phenyl steht, gegebenenfalls durch Methyl, Halogen, Nitro oder p-Methoxy substituiert; oder (b) geschütztes Hydroxyl.
- Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel (V) besitzen antibakterielle Aktivität und sind daher als antibakterielle Mittel nützlich. Die Verbindungen können in Antibiotika vom Cephalosporin-Typ in weiter Verwendung übergeführt werden durch Deacylierung und Reacylierung der Amidgruppe in 7-Stellung und sind daher wichtige Zwischenstufen für die Synthetisierung solcher Antibiotika.
- "Tetrahedron Letters", 23 (Juni 1982), S. 2495 und 2498, und US-A-4 482 491 offenbaren ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Cephalosporine der obigen Formel (V), worin Y für SAr steht, ausgehend von Thiazolon-Acetidinon.
- Die frühere Anmeldung FR-A-2 504 927 des Anmelders offenbart ein Verfahren für die Herstellung bestimmter Cephalosporine mit obiger Formel (V), worin Y für -SR&sup4; steht, worin R&sup4; eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet.
- Die frühere Anmeldung DE 32 13 264 A1 des Anmelders offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinonderivaten.
- Ein Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel (V) mit hohen Reinheiten in hohen Ausbeuten mittels eines einfachen Verfahrens aus leicht erhältlichen Ausgangsverbindungen.
- Dieses Ziel kann gemäß der Erfindung erreicht werden durch ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivat der obigen allgemeinen Formel (V), gekennzeichnet durch die Schritte:
- (1) (A) Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
- worin R¹ und R² die obige Bedeutung besitzen, mit einem nucleophilen Reagenz der allgemeinen Formel
- MS OR³
- worin M ein Alkalimetall bedeutet und R³ obige Bedeutung besitzt,
- in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel:
- oder
- (B) Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
- worin R¹ und R² obige Bedeutungen besitzen,
- mit einem Alkalimetalliodid in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI)
- worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen;
- Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die Formel (VI) mit NaNO&sub3; oder KNO&sub3; in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II')
- worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen;
- Umsetzen der Verbindung der Formel (II') mit Zink in Gegenwart von Essigsäure zum Erhalt eines Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (IX)
- worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzt, und
- Schützen der Hydroxylgruppe des Derivats der Formel (IX) mit einem Agens zum Schützen der Hydroxylgruppe mit der Formel
- worin R³ obige Bedeutung besitzt und A für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht,
- in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure-einfangenden Mittels;
- (2) Umsetzen der resultierenden Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II)
- worin R¹, R² und Y obige Bedeutung besitzen,
- in einem Wasser enthaltenden Lösungsmittel mit einer Schwefel enthaltenden Verbindung, dargestellt durch die allgemeinen Formel (III):
- Z-S-X (III)
- worin Z Phenyl, Phenyl, substituiert mit Halogen oder Nitro, 2-Pyridyl, 2-Benzothiazölyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl oder 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl bedeutet und X bedeutet ein Halogenatom,
- zum Erhalt eines Azetidinonderivats der allgemeinen Formel (IV)
- worin R¹, R², Y und Z obige Bedeutung besitzen; und
- (3) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, und den Ringschluß zu bewirken.
- Das beanspruchte Verfahren schafft die gewünschten Verbindungen der Formel (V) in hoher Ausbeute und Reinheit und kann auf technische Weise leicht durchgeführt werden.
- Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert.
- Beispiele für R¹, welche gegebenenfalls substituierte Phenylmethyl- oder Phenyloxymethylgruppen darstellen, sind Tolylmethyl, p-Chlorphenylmethyl, p-Nitrophenylmethyl, p-Methoxyphenylmethyl, Tolyloxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl, p-Nitrophenoxymethyl und p-Methoxyphenylmethyl.
- Beispiele für durch R² dargestellte geschützte Carboxylgruppen sind Ester der Formel COOR' und Säureamide der Formel CONHR'. Beispiele für durch R' dargestellte Gruppen in vorhergehender Formel sind Methyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Diphenylmethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Isobutyl, tert-Butyl oder ähnliche gewöhnlich verwendete Schutzgruppen für Carbonsäure.
- Beispiele durch R³ dargestellte Gruppen sind C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls mit Halogen substituiert), wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl; Phenylgruppe; Phenylgruppen, substituiert mit Methyl, Halogen, Nitro oder p-Methoxy, wie Tolyl, p-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl, p-Methoxyphenyl.
- Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen sind Gruppen
- worin R³ wie oben definiert ist.
- Die Verbindung der Formel (I), welche als Ausgangsmaterial in der Erfindung verwendet werden soll, kann leicht beispielsweise aus einem bekannten Thiazolinoazetidinonderivat der Formel (VII) synthetisiert werden:
- worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, mittels eines herkömmlichen Verfahrens, wie dies z.B. in Tetrahedron Letters, 22, 3193 (1981), offenbart ist.
- Die Verbindung der Formel (II), welche als Zwischenstufe in der Erfindung dient, wird durch Umsetzen der Ausgangsverbindung der Formel (I) mit einem nucleophilen Reagenz hergestellt. Im wesentlichen wird diese Reaktion durchgeführt, um das Chloratom in der Allylstellung durch das nucleophile Reagenz zu ersetzen, ohne die Stellung der C=C-Doppelbindung der Verbindung der Formel (I) zu ändern, und um dadurch die Verbindung der Formel (II) zu erhalten.
- Es wurde über ein Verfahren zum Synthetisieren der Verbindung der Formel (II) berichtet, worin R¹ Methyl oder tert-Butyl, R² eine Gruppe COOCH&sub3; und Y eine Gruppe O CH&sub3;) ist, wobei das Verfahren eine Zahl an Schritten (J. Am. Chem. Soc., 99, 248 (1977)) beinhaltet, wie dies in folgender Reaktionsgleichung gezeigt ist.
- Jedoch ist dieses Verfahren von der Praxis weit entfernt, da es Nachteile besitzt, wie beispielsweise die Verwendung von N- Bromsuccinimid (NBS), und eine Zahl von Prozeduren aufgrund der Anderung der Stellung der Doppelbindung erfordert, und ein Endprodukt in niedrigen Ausbeuten ergibt.
- Andererseits kann das erfindungsgemäße Verfahren die Verbindung der Formel (II) in hohen Ausbeuten durch eine simple Vorgehensweise, oder Vorgehensweisen ohne Einbeziehung einer Bewegung der Doppelbindung schaffen.
- Gemäß der Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) in die Verbindung der Formel (II) durch folgende Prozesse übergeführt werden, die im folgenden mittels der Reaktionsgleichung (A) und (B) angegeben sind. Reaktionsgleichung (A) Reaktionslgeichung (B)
- (1) Der durch die Reaktionsgleichung (A) gezeigte Prozeß ist insbesondere vorteilhaft für die Herstellung der Verbindung der Formel (II), worin Y eine Gruppe -S OR³ ist (worin R³ wie oben definiert ist). Spezifischer kann die Verbindung der Formel (II), worin Y die Gruppe -S OR³ ist, in hoher Ausbeute ohne variieren der Stellung der Doppelbindung durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit einem nucleophilen Reagenz, dargestellt durch die Formel
- MS OR³
- worin M ein Alkalimetall und R³ wie oben definiert ist, erhalten werden.
- Das nucleophile Reagenz der Formel (1) ist eine bekannte Verbindung, welche vorzugsweise in Form ihres Natrium- oder Kaliumsalzes verwendet wird. Die Art des in dieser Reaktion zu verwendenden organischen Lösungsmittels ist nicht besonders begrenzt, solange das Lösungsmittel fähig ist zum Auflösen der Verbindung der Formel (I) und des nucleophilen Reagenz. Bevorzugte Beispiele für nützliche organische Lösungsmittel sind Aceton, Ethylacetat, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel. Die Menge des zu verwendenden organischen Lösungsmittels ist nicht besonders begrenzt, solange die Menge ausreichend ist, um die Reaktanten aufzulösen. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von gewöhnlich des 5- bis 100- fachen, vorzugsweise 5- bis 50-fachen, des Gewichts der Verbindung der Formel (I) verwendet.
- Die Mengen der Ausgangsverbindung der Formel (I) und des nucleophilen Reagenz der Formel (I) können auch adäquat über einen weiten Bereich bestimmt werden. Das letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur im Bereich von gewöhnlich -10 bis 40ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt und ist in 0,5 bis 2 Stunden vollständig.
- Spezifischer wird die erste Verbindung der Formel (I), welche als Ausgangsmaterial dient, in einem organischen Lösungsmittel mit einem Alkaliiodid, vorzugsweise Natriumiodid oder Kaliumiodid umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (VI):
- worin R¹ und R² wie oben definiert sind, erhalten wird, ohne eine Stellungsänderung der Doppelbindung einzubeziehen. Nachfolgend wird die Verbindung der Formel (VI) in einem organischen Lösungsmittel mit einem nucleophilen Reagenz der Formel
- MS OR³
- worin M ein Alkalimetall ist und R³ obige Bedeutung besitzt, umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (II) in hoher Ausbeute ohne Änderung der Stellung der Doppelbindung erhalten wird.
- Die für die Reaktion zwischen der Ausgangsverbindung der Formel (I) und dem Alkaliiodid nützlichen organischen Lösungsmittel schließen eine breite Verschiedenheit unter solchen ein, welche fähig sind zum Auflösen der beiden Materialien. Bevorzugte Lösungsmittel sind aprotische polare, wie Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, unter welchen Aceton insbesöndere für die Verwendung bevorzugt ist. Die Menge des zu verwendenden organischen Lösungsmittels beträgt das 5- bis 100-fache, vorzugsweise 5- bis 50- fache, des Gewichts der Ausgangsverbindung der Formel (I).
- Die Mengen der Ausgangsverbindung der Formel (I) und des zu verwendenden Alkaliiodids kann geeignet über einen weiten Bereich bestimmt werden. Das letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich 0 bis 60ºC, vorzugsweise 40 bis 50ºC, durchgeführt und ist nach 0,5 bis 4 Stunden beendet.
- Beispiele für in der Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (VI) und des nucleophilen Reagenz der Formel (2) verwendbaren organischen Lösüngsmittels schließen eine weite Verschiedenheit organischer Lösungsmittel ein, welche fähig sind zum Auflösen der beiden Verbindungen, unter welchen es bevorzugt ist, aprotische polare Lösungsmittel zu verwenden, wie Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, und Aceton ist insbesondere bevorzugt. Das organische Lösungsmittel wird in einer Menge von gewöhnlich dem 5- bis 100-fachen, vorzugsweise 5- bis 50-fachen, des Gewichts der Verbindung der Formel (VI) verwendet. Die Mengen der Verbindungen der Formel (VI) und des zu verwendenden nucleophilen Reagenz können geeignet über einen weiten Bereich bestimmt werden. Das letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol pro Mol der ersteren verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich -10 bis etwa 40ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bewirkt und ist im allgemeinen vollständig nach 0,5 bis 4 Stunden.
- (2) Die Verbindung der Formel (II), worin Y -ONO&sub2; ist, kann auch durch den Prozeß gemäß Reaktionsgleichung (B) hergestellt werden. Spezifischer angegeben, wird die Iodverbindung der Formel (VI), welche erzeugt werden kann beispielsweise durch den oben in (2) beschriebenen Prozeß, in einem organischen Lösungsmittel mit NaNO&sub3; oder KNO&sub3; umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (II), worin Y eine Nitroxygruppe ist, in hoher Ausbeute erhalten wird ohne eine Anderung der Stellung der Doppelbindung. Nützliche organische Lösungsmittel schließen aprotische polare Lösungsmittel ein, unter welchen Dimethylsulfoxid insbesondere bevorzugt ist. Das organische Lösungsmittel wird in einer Menge des 0,5- bis 10-fachen, vorzugsweise 0,5- bis 5-fachen, des Gewichts der Verbindung der Formel (VI) verwendet. Die Mengen der Verbindung der Formel (VI) und des Nitrats des Alkalimetalls können geeignet über einen weiten Bereich bestimmt werden. Das letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von gewöhnlich etwa 0 bis 100ºC, vorzugsweise 40 bis 60ºC, durchgeführt. Um das als Beiprodukt gebildete Alkaliiodid aus dem Reaktionssystem zu entfernen, kann die Reaktion in Gegenwart von Methylmethansulfonat oder Methyltoluolsulfonat durchgeführt werden, wobei das Reaktionssystem bei vermindertem Druck von 30 bis 80 mmHg aufrechterhalten wird. Obwohl abhängig von den Reaktionsbedingungen, ist die Reaktion gewöhnlich in 0,5 bis 6 Stunden vollständig.
- (3) Die Verbindung der Formel (II), worin Y eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist, kann insbesondere vorteilhaft gemäß der Reaktionsgleichung (B) hergestellt werden. Spezifischer wird die Verbindung der Formel (II), worin Y -ONO&sub2; ist, und welche durch den in (2) beschriebenen Prozeß hergestellt werden kann, umgesetzt in Gegenwart von Essigsäure mit Zink, um eine Verbindung der Formel
- zu schaffen, worin R¹ und R² wie oben definiert sind. Bei dieser Reaktion kann die Essigsäure selbst als Lösungsmittel oder in Mischung mit einem weiteren organischen Lösungsmittel verwendet werden. Nützliche organische Lösungsmittel schließen einen breiten Bereich solcher ein, welche gegenüber Essigsäure, Zink und der Verbindung der Formel (II), worin Y -ONO&sub2; ist, inert sind, wie Ethylacetat, Methylacetat, Methylpropionat oder ähnliche niedere Alkylester niederer Carbonsäuren; Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnliche Ether; Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform oder ähnlich halogenierte Kohlenwasserstoffe; Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Diese inerten organischen Lösungsmittel werden in einer Menge von bis zu 90%, vorzugsweise 20 bis 70% bezogen auf das Volumen der Mischung mit Essigsäure, verwendet. Wenn einzeln verwendet oder mit einem anderen organischen Lösungsmittel gemischt, wird die Essigsäure in einer Menge von gewöhnlich 10 bis 200 Mol, vorzugsweise 10 bis 150 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (II), worin Y -ONO&sub2; ist, verwendet. Die Mengen der Verbindung der Formel (II), worin Y -ONO&sub2; ist, und von Zink, können geeignet über einen weiten Bereich ausgewählt werden. Gewöhnlich werden 3 bis 10 Mol, vorzugsweise 3 bis 5 Mol, des letzteren pro Mol der ersteren verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich -30 bis 50ºC, vorzugsweise -10 bis 30ºC, durchgeführt und ist gewöhnlich in 0,5 bis 3 Stunden beendet.
- Das Verfahren zum Schützen der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (IX), welche so hergestellt wurde, wird nachfolgend durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel (II), worin Y eine geschützte Hydroxylgruppe ist, mit hoher Ausbeute hergestellt werden kann. Der Schutz der Hydroxylgruppe wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit einem Mittel zum Einführen der entsprechenden Schutzgruppe, wie
- (in den Formel beisitzt R³ obige Bedeutung und A ist ein Chlor-, Brom- oder Iodatom) durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure-Einfangmittels durchgeführt. Nützliche Säure-Einfangmittel schließen Pyridin, Polymer-gestütztes Pyridin, Molekularsieb und Imidazol ein. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, allgemein im Bereich von -50 bis 10ºC, durchgeführt. Die Mengen der Verbindung der Formel (IX) und des Säure-Einfangmittels können geeignet über einen weiten Bereich bestimmt werden. Das letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 30 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Während die zu verwendenden Mengen der Verbindung der Formel (IX) und des Mittels zum Einführen einer Schutzgruppe variabel in Abhängigkeit des Agens und der anderen Reaktionsbedingungen ist, wird das letztere in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 30 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Nützliche organische Lösungsmittel schließen eine weite Verschiedenheit von Lösungsmitteln ein, welche unter den vorgenannten Reaktionsbedingungen inert sind, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether; Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe; Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Die Menge dieser zu verwendenden organischen Lösungsmittel beträgt das 1- bis 20-fache, vorzugsweise 1 bis 15-fache, des Gewichts der Verbindung der Formel (IX). Die Reaktion erfordert gewöhnlich 0,5 bis 12 Stunden.
- Die Verbindung der Formel (II), welche durch irgendeinen der oben unter (1) bis (3) beschriebenen Prozesse hergestellt wurde, wird mit einer Schwefel enthaltenden Verbindung, dargestellt durch die Formel (III),
- Z-S-X (III)
- umgesetzt, um die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.
- Beispiele für Phenyl, substituiert mit Halogen oder Nitro, sind p-Nitrophenyl, Pentachlorphenyl, Trichlorphenyl usw. Beispiele für durch X dargestellte Halogenatome sind Chlor, Brom, Iod, unter welchen Chlor insbesondere bevorzugt ist.
- Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Schwefel enthaltenden Verbindung der Formel (III) wird in einem Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel nützlich sind Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran. Diese Lösungsmittel werden gewöhnlich in einer Menge des 5- bis 50-fachen, vorzugsweise 5- bis 30- fachen, des Gewichts der Verbindung der Formel (II) verwendet. Obwohl geeignet über einen weiten Bereich auswählbar, beträgt der gewöhnliche Wassergehalt im organischen Lösungsmittel 1 bis 500 Mol, vorzugsweise 10 bis 100 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (II). Während die Mengen der Verbindungen der Formeln (II) und (III), welche verwendet werden sollen, adäquat über einen weiten Bereich bestimmt werden können, wird die letztere in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich -10 bis 60ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt und ist in 0,1 bis 2 Stunden vervollständigt. In dieser Reaktion kann die Gegenwart einer anorganischen Säure oder organischen Säure die Ausbeute erhöhen. Bevorzugte anorganische Säuren sind Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure, und bevorzugte organische Säuren sind Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Menge dieser zu verwendenden Säuren beträgt 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II).
- Die Schwefel enthaltende Verbindung der Formel (III) kann durch Auflösen des entsprechenden Disulfids oder Thiols in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und Umsetzen der Lösung mit molekularem Halogen hergestellt werden. In dieser Reaktion wird das inerte Lösungsmittel gewöhnlich in einer Menge des 5- bis 50-fachen des Gewichts des Disulfids oder Thiols verwendet. Das molekulare Halogen wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol pro Mol Disulfid oder Thiol verwendet. Die Reaktion schreitet bevorzugt bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC voran und ist gewöhnlich in 0,5 bis 5 Stunden beendet. Die Verbindung der Formel (III), welche so hergestellt wurde, kann einer nachfolgenden Reaktion in Mischung mit oder isoliert von der Reaktionsmischung unterzogen werden.
- Die durch die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (II) und (III) hergestellte Verbindung der Formel (IV) wird zum Endprodukt der Formel (V) durch Umsetzen mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel übergeführt. Bevorzugte organische Lösungsmittel sind inerte aprotische polare Lösungsmittel, wie Diemthylformamid oder Dimethylacetamid, unter welchen Dimethylformamid bevorzugt ist. Die Menge dieser zu verwendenden organischen Lösungsmittel beträgt das 1 bis 100-fache, vorzugsweise 1 bis 50-fache, des Gewichts der Verbindung der Formel (VI). Die Mengen der Verbindung der Formel (VI) und des Ammoniaks, welche verwendet werden, können geeignet über einen weiten Bereich bestimmt werden. Der letztere wird in einer Menge von gewöhnlich 1 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, pro Mol der ersteren verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich etwa -78 bis 20ºC, vorzugsweise -40 bis 5ºC, durchgeführt und ist gewöhnlich in 0,1 bis 2 Stunden beendet.
- Der vorhergehende Prozeß ergibt die Verbindung der Formel
- worin R¹, R² und Y wie oben definiert sind.
- Die Verbindung der Formel (V), worin Y -ONO&sub2; ist [im folgenden wird hierauf als Verbindung (X) Bezug genommen] kann in eine Verbindung der folgenden Formel (XI) durch Umsetzen mit Zink in Gegenwart von Essigsäure gebracht werden
- worin R¹ und R² wie oben definiert sind.
- Die Cephalosporinverbindung der Formel (XI) besitzt eine antibakterielle Aktivität und ist nützlich als antibakterielles Mittel. Die Cephalosporinverbindung der Formel (XI) ist eine wichtige Zwischenstufe zum Synthetisieren von Antibiotika vom Cephalosporin-Typ, in welche die Verbindung der Formel (XI) durch Einführen einer Schutzgruppe auf herkömmliche Weise zur Änderung der Hydroxylgruppe in eine von verschiedenen Ethergruppen oder Estergruppen, wie Ester von Carbonsäure und anorganische Säure oder durch Deacylierung oder Reacylierung der Amidgruppe in 7-Stellung, umgewandelt werden kann.
- Die Menge an Essigsäure, welche für die Reaktion zur Herstellung der Verbindung der Formel (XI) durch Unterwerfen der Verbindung der Formel (X) der Wirkung von Zink in Gegenwart von Essigsäure verwendet wird, ist nicht besonders beschränkt und kann geeignet über einen weiten Bereich ausgewählt werden. Die Essigsäure wird gewöhnlich als Lösungsmittel oder vorzugsweise in Mischung mit einem anderen organischen Lösungsmittel verwendet. Das organische Lösungsmittel wird in einer Menge von bis zu 90%, vorzugsweise 20 bis 70%, bezogen auf das Volumen der Mischung, verwendet. Wenn einzeln verwendet oder mit einem organischen Lösungsmittel gemischt, wird die Essigsäure in einer Menge von gewöhnlich 10 bis 200 Mol, vorzugsweise 10 bis 150 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (X) verwendet. Die Mengen der zu verwendenden Verbindung der Formel (X) und des Zinks sind nicht besonders beschränkt und können über einen weiten Bereich ausgewählt werden. Das Zink wird gewöhnlich in einer Menge von 3 bis 10 Mol, vorzugsweise 3 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (X) verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von gewöhnlich -30 bis 50ºC, vorzugsweise -10 bis 30ºC, durchgeführt. Beispiele für das zu verwendende organische Lösungsmittel in Mischung mit Essigsäure schließen eine weite Verschiedenheit solcher ein, welche gegenüber Essigsäure und Zink unter den obigen Bedingungen inert sind, wie Ethylacetat, Methylacetat, Methylpropionat und ähnliche Ester; Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether; Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe; Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion ist gewöhnlich in 0,2 bis 3 Stunden vervollständigt.
- Die Verbindungen der Formeln (VI), (II) und (IV), welche durch die obigen Reaktionen hergestellt wurden, können einer nachfolgenden Reaktion in situ oder isoliert aus der Reaktionsmischung unterzogen werden. Die Verbindung der eventuell erhaltenen Formel (V) kann durch Lösungsmittelextraktion, Säulenchromatographie, Umkristallisation oder ähnliche herkömmliche Verfahren gereinigt werden.
- Beispiele sind unten angegeben, um die erfindungsgemäße Prozesse genauer zu beschreiben. In den Beispiele wird Ph als Phenylgruppe bezeichnet. Beispiel 1
- Eine Menge von 1 ml Aceton wurde zu 37,2 mg Benzyl-2-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)- 3-chlormethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. NaS OC&sub2;H&sub5; (35,2 mg) wurde zu der Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 70 Minuten gerührt und mit 5 ml Ethylacetat verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene farblose ölige Rückstand wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol und anschließend Benzol/Ethylacetat (30:1) unterzogen und ergab 34,7 mg Benzyl- 2-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2- en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butenat in 79%iger Ausbeute.
- NMR (δ, CDCl&sub3;)
- 1,35 (t, 3H, 7Hz), 3,80 (s, 2H), 4,60 (q, 2H, 7Hz),
- 4,90 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,16 (s, 1H),
- 5,37 (s, 1H), 5,86 and 6.00 (ABq, 2H, 4Hz),
- 6,7-7,4 (m, 5H), 7,32 (s, 5H) Beispiel 2
- Eine Menge von 1 ml Aceton wurde zu 21,4 mg Methyl-2-(3-benzyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung
- zugegeben. Zu der Mischung wurden 25,4 mg NaSCOC&sub2; zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 60 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml Dimethylether verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene schwach-gelb ölige Rückstand wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (10:1) unterzogen und ergab 22,8 mg Methyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-ethoxythiocarbonylthiomethyl-3- butenat in 86%iger Ausbeute.
- NMR (δ CDCl&sub3;)
- 1,39 (t, 3H, 7Hz), 3,70 (s, 5H), 3,87 (s, 2H),
- 4,63 (q, 2H, 7Hz), 5,00 (s, 1H), 5,07 (s, 1H),
- 5,34 (s, 1H), 5.87 (bs, 2H), 7.25 (s, 5H) Beispiel 3
- Eine Menge von 1,2 ml Aceton wurde zu 94,6 mg Benzyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3- chloromethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 64,3 mg NaJ zugegeben, und die Mischung wurde auf 55ºC während 1,5-stündigem Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5 ml Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und anschließend mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert und ergab 113,0 mg Benzyl-2- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)- 3-iodmethyl-3-butenat als farbloses Öl in 99%iger Ausbeute.
- NMR (δ, CDCl&sub3;)
- 3,63 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,95 (s, 1H),
- 5,17 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,38 (s, 1H),
- 5,87 (bs, 2H), 7,26 (s, 5H), 7,33 (s, 5H) Beispiel 4
- Eine Menge von 10 ml Aceton wurde zu 376 mg Methyl-2-(3-benzyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 230 mg NaJ zugegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 55ºC während 3-stündigem Rühren erhitzt.
- Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und anschließend in einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene schwach-gelbe ölige Rückstand wurde anschließend der Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen, unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (4:1) und ergab 425 mg Methyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-iodmethyl-3-butenat in 90%iger Ausbeute.
- NMR (δ, CDCl&sub3;)
- 3,62 (bs, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,87 (bs, 2H),
- 5,04 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,91 (bs, 2H),
- 7,27 (s, 5H) Beispiel 5
- Eine Menge von 10 ml Aceton wurde zu 374 mg Benzyl-2-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)3-chloromethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 154 mg NaJ zugegeben, und die Mischung wurde auf 55ºC erhitzt, während für 3 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und anschließend in einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert. Der so hergestellte schwach-gelbe ölige Rückstand wurde der Silikagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (30:1) unterzogen und ergab 359 mg Benzyl-2-(3-phenoxymethyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-iodmethyl- 3-butenat in 80%iger Ausbeute.
- IR (neat) 1796, 1736 cm&supmin;¹
- NMR (δ, CDCl&sub3;)
- 3,73 (bs, 2H), 4,90 (bs, 2H), 5,00 (s, 1H),
- 5,20 (s, 3H), 5,45 (s, 1H),
- 5,85 and 6,01 (ABq, 2H, 4Hz),
- 6,7-7.4 (m, 5H), 7,34 (s, 5H) Beispiel 6
- Menge von 0,9 ml Dimethylsulfoxid wurde zu 103,5 g Benzyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6- yl)-3-iodmethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung hinzugegeben. Dazu wurden 80 mg NaNO&sub3; und 40 mg Methylmethansulfonat zugegeben und in der Lösung gelöst. Das Reaktionssystem wurde auf 48ºC erhitzt, und es wurde für 4 Stunden umgerührt, während bei einem vermindertem Druck von 45 bis 50 mmHg mittels einer Wasserstrahlpumpe aufrechterhalten wurde. Die resultierende Reaktionsmischung wurde stehengelassen, bis sie auf Raumtemperatur abgekühlt war. Zu der Mischung wurde eine wäßrige Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub3; zugegeben, und die resultierende Mischung wurde stark bewegt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert.
- Der so erhaltene gelb-ölige Rückstand wurde einer Silikagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (15:1) unterzogen und ergab 68,5 mg Benzyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3-nitroxymethyl-3- butenat in 76%iger Ausbeute.
- IR (neat) 1780, 1740, 1640, 1275 cm&supmin;¹
- NMR (δ, CDCl&sub3;)
- 3.85 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.01 (s, 1H),
- 5.18 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.43 (s, 1H),
- 5.89 and 5.93 (ABq, 2H, 4Hz) 7.28 (s, 5H), 7.34 (s, 5H) Beispiel 7
- Eine Menge von 0,25 ml Methylenchlorid wurde zu 31,2 mg Benzyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2, 0]hepto-2-en-6- yl)-3-nitroxymethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 15 mg Zinkpulver zugegeben, und die Mischung wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Dazu wurden 0,25 ml Essigsäure zugegeben, und die Mischung wurde umgesetzt, während für 130 Minuten gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 ml Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und anschließend einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene schwach-gelbe ölige Rückstand wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (3:1) unterzogen und ergab 22,6 mg Benzyl-2- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)- 3-hydroxymethyl-3-butenat in 80%iger Ausbeute.
- IR (neat) 3380, 1770, 1740, 1150 cm&supmin;¹
- NMR (δ, CDCl&sub3;)
- 2,12 (bs, 1H), 3,85 (s, 2H), 3797 (s, 2H),
- 5,00 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,20 (s, 2H),
- 5,29 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,32 (s, 5H),
- 7,37 (s, 5H) Beispiel 8
- Eine Menge von 0,5 ml Dioxan wurde zu 32,0 mg Benzyl-2-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)- 3-ethoxythiocarbonylthiomethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 0,09 ml 10%iger Salzsäurelösung zugegeben. und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten umgesetzt.
- Neben dem obigen Verfahren wurden 1,9 ml Dioxan zu 66,6 mg Pentachlorbenzolthiol zugegeben, und die Mischung wurde in einem Heißwasserbad zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung erhtzt. Dazu wurden 0,24 ml von 1 M Tetrachlorkohlenstoff und Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und die Mischung wurde für 15 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zu vorstehender Dioxanlösung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über eine kurze Silikagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat geleitet und das Eluat wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Benzol gelöst und das Benzol wurde bei vermindertem Druck destilliert. Die verbleibende Mischung aus farblosen Feststoffen und schwach-gelb öligem Produkt, welches so erhalten wurde, wurden der Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen unter Verwendung von Benzol und anschließend Benzol/Ethylacetat (40:1) und ergab 17,1 mg Benzyl-2-(3-phenoxyacetamid-4-pentachlorphenyldithio-2-acetidinon-1-yl)-3-ethoxycarbonylthiomethyl-3-butenat in 34%iger Ausbeute. Beispiel 9
- Eine Menge von 0,25 ml Dioxan wurde zu 25,1 mg Methyl-2-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepto-2-en-6-yl)-3- ethoxycarbonylthiomethyl-3-butenat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Zu der Lösung wurden 50 µl Wasser zugegeben.
- Neben obigem Verfahren wurden 9,4 ml 2-Mercaptobenzothiazol und 14,2 mg bd in 1 ml Dioxan gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde zu vorstehender Dioxanlösung gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 90 Minuten umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml Diethylether verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene gelbe ölige Rückstand wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unterzogen unter Verwendung von Benzol/Ethylacetat (8:1) und ergab 18,2 mg Methyl-2-(3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-3- ethoxythiocarbonylthiomethyl-3-butenat in 52%iger Ausbeute. Beispiel 10
- Eine Menge von 0,15 ml Methylenchlorid wurde zu 12,9 mg Benzyl- 7-phenylacetamid-3-nitroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat zum Erhalt einer gleichförmigen Lösung zugegeben. Dazu wuden 5,2 mg Zinkpulver zugegeben, und die Mischung wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Zu der Mischung wurden 0,15 ml Essigsäure zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 135 Minuten bewegt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 ml Ethylacetat verdünnt und die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus NaHCO&sub3; und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Konzentration bei vermindertem Druck des getrockneten Produkts ergab 10,0 mg Benzyl-7-phenylacetamid-3-hydroxymthyl-3-cephem- 4-carboxylat in 85%iger Ausbeute.
- NMR (δ, CDCl&sub3;)
- 2,60 (bs, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,61 (s, 2H),
- 4,02 and 4,48 (ABq, 2H, 13.5Hz), 4,90 (d, 1H, 4Hz),
- 5,25 (s, 2H), 5,81 (dd, 1H, 4Hz, 9Hz),
- 6,51 (d, 1H, 9Hz), 7,28 (s, 5H), 7,37 (s: 5H)
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporinderivats,
dargestellt durch die allgemeine Formel (V):
worin bedeuten:
R¹ eine Phenylmethyl- oder Phenoxymethylgruppe, jeweils
gegebenenfalls am Phenylring mit Methyl, Halogen, Nitro
oder p-Methoxy substituiert;
R² eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe;
Y (a)-SC(=S)OR³, worin R³ für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder für Phenyl
steht, gegebenenfalls substituiert durch Methyl,
Halogen, Nitro oder p-Methoxy; oder
(b) geschütztes Hydroxyl,
gekennzeichnet durch die Schritte:
(1) (A) Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats,
dargestellt durch die allgemeine Formel (I):
worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen,
mit einem nukleophilen Reagens der allgemeinen Formel
MS OR³
worin M ein Alkalimetall bedeutet und R³ obige
Bedeutung besitzt,
in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung der
Verbindung der allgemeinen Formel
oder
(B) Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats,
dargestellt durch die allgemeine Formel (I)
worin R¹ und R² obige Bedeutungen besitzen,
mit einem Alkalimetalliodid in einem organischen
Lösungsmittel zur Herstellung eines
Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel
(VI)
worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen;
Umsetzen eines Thiazolinoazetidinonderivats,
dargestellt durch die Formel (VI) mit NaNO&sub3; oder KNO&sub3; in
einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung der
Verbindung der allgemeinen Formel (II')
worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen;
Umsetzen der Verbindung der Formel (II') mit Zink in
Gegenwart von Essigsäure zum Erhalt eines
Thiazolinoazetidinonderivats, dargestellt durch die allgemeine
Formel (IX)
worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen und
Schützen der Hydroxylgruppe des Derivats der Formel
(IX) mit einem Agens zum Schützen der Hydroxylgruppe
mit der Formel
worin R³ obige Bedeutung besitzt und A für ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom steht,
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines
Säure-einfangenden Mittels;
(2) Umsetzen der resultierenden Verbindung, dargestellt
durch die allgemeine Formel (II):
worin R¹, R² und Y obige Bedeutung besitzen,
in einem Wasser enthaltenden Lösungsmittel mit einer
Schwefel enthaltenden Verbindung, dargestellt durch
die allgemeine Formel (III):
Z-S-X (III)
worin Z Phenyl, Phenyl substituiert mit Halogen oder
Nitro, 2-Pyridyl, 2-Benzothiazolyl,
1,3,4-Thiadiazol-2-yl oder 5-Metyhl-1,3,4-Thiadiazol-2-yl bedeutet und
X bedeutet ein Halogenatom,
zum Erhalt eines Azetidinonderivats der allgemeinen
Formel (IV)
worin R¹, R², Y und Z obige Bedeutung besitzen; und
(3) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit Ammoniak
in einem organischen Lösungsmittel um den Ringschluß
zu bewirken.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin bedeuten:
R¹ eine Phenylmethyl oder Phenoxymethylgruppe,
R² eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe,
Y (a) -SC(=S)0R³, worin R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht,
gegebenenfalls substituiert mit Halogen; oder
(b) geschütztes Hydroxyl und
Z eine Phenylgruppe substituiert mit Halogen oder 2-
Benzothiazolyl, und
das Mittel zum Schützen der Hydroxylgruppe im Schritt (1)
(B) ist eine Verbindung der allgemeinen Formeln
worin R³ für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht, gegebenenfalls substituiert
mit Halogen und A steht für Chlor, Brom oder Jod.
3. Verfahren zur Herstellung einer
dargestellt durch die Formel (XI):
worin bedeuten
R¹ Phenylmethyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl,
Halogen, Nitro oder p-Methoxy am Phenylring und
R² eine Carboxylgruppe oder eine geschützte
Carboxylgruppe,
durch Umsetzen einer Cephalosporinverbindung, dargestellt
durch die allgemeine Formel (X):
worin R¹ und R² obige Bedeutung besitzen,
mit Zink in Gegenwart von Essigsäure.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin R¹ für Phenylmethyl steht.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57153569A JPS5942390A (ja) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3382800D1 DE3382800D1 (de) | 1996-02-22 |
DE3382800T2 true DE3382800T2 (de) | 1996-09-19 |
Family
ID=15565357
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE8383902823T Expired - Fee Related DE3382382D1 (de) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Herstellungsverfahren von cephalosporinverbindungen. |
DE3382800T Expired - Fee Related DE3382800T2 (de) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE8383902823T Expired - Fee Related DE3382382D1 (de) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Herstellungsverfahren von cephalosporinverbindungen. |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4665166A (de) |
EP (2) | EP0397212B1 (de) |
JP (1) | JPS5942390A (de) |
DE (2) | DE3382382D1 (de) |
WO (1) | WO1984000964A1 (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE35862E (en) * | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
US5401516A (en) * | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
JPH08132954A (ja) * | 1994-03-09 | 1996-05-28 | Yoshimasa Okado | キャンピングカーに転用できる貨客兼用車 |
US6310052B1 (en) | 1996-06-04 | 2001-10-30 | Queen's University At Kingston | Nitrate esters and their use for neurological conditions |
CN102140103A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-08-03 | 石家庄柏奇化工有限公司 | 以青霉素g/k为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2099817B (en) * | 1981-04-10 | 1985-05-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
US4482491A (en) * | 1981-05-01 | 1984-11-13 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Thiazolinoazetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
JPS5885894A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Otsuka Chem Co Ltd | セフアロスポリン化合物の製造法 |
-
1982
- 1982-09-02 JP JP57153569A patent/JPS5942390A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-01 DE DE8383902823T patent/DE3382382D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-01 EP EP90110594A patent/EP0397212B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-01 DE DE3382800T patent/DE3382800T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-01 US US06/609,080 patent/US4665166A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-01 WO PCT/JP1983/000291 patent/WO1984000964A1/ja active IP Right Grant
- 1983-09-01 EP EP83902823A patent/EP0117872B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-14 US US06/918,248 patent/US4808712A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0117872A4 (de) | 1985-07-30 |
WO1984000964A1 (en) | 1984-03-15 |
EP0117872B1 (de) | 1991-08-21 |
EP0397212B1 (de) | 1996-01-10 |
DE3382382D1 (de) | 1991-09-26 |
US4808712A (en) | 1989-02-28 |
EP0397212A1 (de) | 1990-11-14 |
JPS5942390A (ja) | 1984-03-08 |
US4665166A (en) | 1987-05-12 |
JPH0419997B2 (de) | 1992-03-31 |
DE3382800D1 (de) | 1996-02-22 |
EP0117872A1 (de) | 1984-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69331089T2 (de) | Beta-Laktam und Cepham Verbindungen und Ihre Herstellung | |
DE3382800T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen | |
DE3249933C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(Aryl-bzw. Heteroaryldithio)-2-azetidinon-1-yl]-3-halogenmethyl-3-butensäure-Derivaten | |
DE2462383A1 (de) | Verfahren zur herstellung von antibiotischen mitteln | |
DE2952413C2 (de) | 3-Halogencarbacephem-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE68903405T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-alpha-methyl-2-beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3-alpha-carbonsaeurederivaten. | |
DE69408888T2 (de) | Neue reaktive Thiophosphat-Derivate von Thia(dia)zol-Essigsäure und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE69232216T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines antibiotischen Cephalosporin | |
DE3783270T2 (de) | 4 halogen-2-oxyimino-3-oxo-buttersaeure. | |
CH627161A5 (de) | ||
AT403048B (de) | Verfahren zur herstellung von cephem-derivaten | |
DE2333256A1 (de) | Halogenpenam- und halogencephamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2534926A1 (de) | Sauerstoffanaloge von cephalosporinen | |
DE3507592C2 (de) | ||
CH589653A5 (en) | Acyloxyalkyl esters of penicillin and cephalosporin cpds - - readily absorbed after oral admin and less toxic | |
DE2735408A1 (de) | 7 beta-amino-1-oxadethiacephalosporine | |
DE69311999T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Amino-Thiadiazolylacetylhaliden | |
DE2619243C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen | |
DE2442661A1 (de) | Neue derivate der 7-trichloracetamido3-desacetoxy-cephalosporansaeure, ihre herstellung und verwendung | |
DE69622099T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines beta-lactamderivates | |
DE3212613C2 (de) | ||
EP0101602B1 (de) | In 6-Stellung unsubstituierte 7-Oxo-4-oxa-diazabicyclo-(3.2.0)-hept-2-en Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Synthese von beta-Lactamantibiotika | |
DE2436771C2 (de) | Verfahren zur N-Entacylierung von 7-Acylamido-3-hydroxymethyl-cephalosporinverbindungen | |
DE3018847C2 (de) | 6-α- und 6-β-substituierte Penicillansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH641183A5 (de) | Synthese von oxacephalosporinen. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |