JP2750355B2 - 3−エキソメチレンセファム誘導体の製造法 - Google Patents
3−エキソメチレンセファム誘導体の製造法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、3−セフェム系抗生物質の合成中間体とし
て有用な3−エキソメチレンセファム誘導体の製造法に
関する。
て有用な3−エキソメチレンセファム誘導体の製造法に
関する。
従来の技術 従来、一般式 〔式中R1はアミノ基又は置換アミノ基、R2はカルボキシ
ル基の保護基を示す。Xはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるセフェム誘導体から、一般式 〔式中R1及びR2は前記に同じ。〕 で表わされる3−エキソメチレンセファム誘導体を製造
する方法としては、例えば電解還元法(特開昭60-18768
9号公報参照)、金属と酸の組合せを用いる化学的還元
法(例えば特公昭59-46952号公報、特開昭57-70893号公
報、特開昭58-222092号公報、特開昭61-53289号公報等
参照)等が知られている。
ル基の保護基を示す。Xはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるセフェム誘導体から、一般式 〔式中R1及びR2は前記に同じ。〕 で表わされる3−エキソメチレンセファム誘導体を製造
する方法としては、例えば電解還元法(特開昭60-18768
9号公報参照)、金属と酸の組合せを用いる化学的還元
法(例えば特公昭59-46952号公報、特開昭57-70893号公
報、特開昭58-222092号公報、特開昭61-53289号公報等
参照)等が知られている。
しかしながら、前者の電解還元法は、特殊な装置を必
要とするため汎用性に欠ける、設備の維持管理が簡単で
はない、等の難点があり、工業的実施には困難を伴う。
要とするため汎用性に欠ける、設備の維持管理が簡単で
はない、等の難点があり、工業的実施には困難を伴う。
また後者の化学的還元法にも下記に示す欠点がある。
即ち、該法で用いられる金属としては、例えばFe、Zn、
Sn(特公昭59-46952号公報、特開昭58-222092号公
報)、Ti (特開昭57-70893号公報)、Mg(特開昭61-5
3289号公報)等が公知である。これらの金属は少なくと
も化学量論的に用いられる必要があるが、斯かる金属の
中でも特に重金属をこのように大量に使用することには
公害上の問題があり、それ故該方法を工業的規模で実施
することは困難である。公害上問題がないと考えられる
FeやMgの場合は、目的物の収率が低いという致命的欠点
を有している。特にFeの場合は、上記公知文献中に何ら
実施例の記載がなされておらず、実際にFeを用いて一般
式(I)の化合物の還元を試してみても目的とする反応
は殆んど進行せず、出発原料である一般式(I)の化合
物がそのまま回収されるに止まった(後記比較例1及び
2参照)。このようにFeは、本発明の目的には到底使用
できる金属ではない。またMgの場合も、目的物の収率は
高々71.6%程度であり、且つ得られる目的物の純度も9
3.7%程度と低く満足できるものではない(特開昭61-53
289号公報中の実施例1参照)。しかもこの実施例1で
用いられている化合物のカルボキシル基は保護されてい
ない。我々の研究によれば、そのカルボキシル基が保護
されている化合物を用い、該公報の実施例1と同様に還
元反応を行なっても、目的とする反応は殆んど進行せ
ず、出発原料がそのまま回収されるに過ぎないことが判
明した(後記比較例3及び4参照)。
即ち、該法で用いられる金属としては、例えばFe、Zn、
Sn(特公昭59-46952号公報、特開昭58-222092号公
報)、Ti (特開昭57-70893号公報)、Mg(特開昭61-5
3289号公報)等が公知である。これらの金属は少なくと
も化学量論的に用いられる必要があるが、斯かる金属の
中でも特に重金属をこのように大量に使用することには
公害上の問題があり、それ故該方法を工業的規模で実施
することは困難である。公害上問題がないと考えられる
FeやMgの場合は、目的物の収率が低いという致命的欠点
を有している。特にFeの場合は、上記公知文献中に何ら
実施例の記載がなされておらず、実際にFeを用いて一般
式(I)の化合物の還元を試してみても目的とする反応
は殆んど進行せず、出発原料である一般式(I)の化合
物がそのまま回収されるに止まった(後記比較例1及び
2参照)。このようにFeは、本発明の目的には到底使用
できる金属ではない。またMgの場合も、目的物の収率は
高々71.6%程度であり、且つ得られる目的物の純度も9
3.7%程度と低く満足できるものではない(特開昭61-53
289号公報中の実施例1参照)。しかもこの実施例1で
用いられている化合物のカルボキシル基は保護されてい
ない。我々の研究によれば、そのカルボキシル基が保護
されている化合物を用い、該公報の実施例1と同様に還
元反応を行なっても、目的とする反応は殆んど進行せ
ず、出発原料がそのまま回収されるに過ぎないことが判
明した(後記比較例3及び4参照)。
発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、上記従来法の如き難点がなく、安
全、簡便な操作で、且つ工業的に有利な方法で、しかも
高収率、高純度で上記一般式(II)で表わされる3−エ
キソメチレンセファム誘導体を製造し得る方法を提供す
ることにある。
全、簡便な操作で、且つ工業的に有利な方法で、しかも
高収率、高純度で上記一般式(II)で表わされる3−エ
キソメチレンセファム誘導体を製造し得る方法を提供す
ることにある。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、上記従来法の問題点を解決すべく鋭意
検討を重ねた結果、従来還元剤としては余り使用された
ことのない金属鉛が本発明の目的に適した優れた還元剤
であることを見い出した。更に鉛よりもイオン化傾向の
大きい金属の存在下、金属鉛又は鉛化合物を触媒量使用
することにより、金属鉛の公害上の問題点を解決できる
ことをも見い出した。
検討を重ねた結果、従来還元剤としては余り使用された
ことのない金属鉛が本発明の目的に適した優れた還元剤
であることを見い出した。更に鉛よりもイオン化傾向の
大きい金属の存在下、金属鉛又は鉛化合物を触媒量使用
することにより、金属鉛の公害上の問題点を解決できる
ことをも見い出した。
即ち、本発明によれば、一般式(II)で表わされる3
−エキソメチレンセファム誘導体は、一般式(I)で表
わされるセファム誘導体を、有機溶媒又は含水有機溶媒
中で、必要ならば酸を添加して金属鉛と反応させるか、
或は鉛よりもイオン化傾向の大きい金属の存在下で、触
媒量の金属鉛又は鉛化合物と反応させることにより、副
生物を伴うことなく、高収率、高純度で且つ簡便な操作
で製造され得る。
−エキソメチレンセファム誘導体は、一般式(I)で表
わされるセファム誘導体を、有機溶媒又は含水有機溶媒
中で、必要ならば酸を添加して金属鉛と反応させるか、
或は鉛よりもイオン化傾向の大きい金属の存在下で、触
媒量の金属鉛又は鉛化合物と反応させることにより、副
生物を伴うことなく、高収率、高純度で且つ簡便な操作
で製造され得る。
本明細書において、XはCl、Br、I等のハロゲン原子
を示す。
を示す。
R1はアミノ基又は置換アミノ基を示す。置換アミノ基
の具体例としては、例えばベンズアミド、p−クロロベ
ンズアミド、p−ニトロベンズアミド、p−ヒドロキシ
ベンズアミド、p−メトキシベンズアミド、フェニルア
セトアミド、フェニルグリシルアミド及びアミノ基の保
護されたフェニルグリシルアミド、p−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミド及びアミノ基の保護されたフェニル
グリシルアミド、α−スルホニルフェニルアセトアミ
ド、α−ヒドロキシフェニルアセトアミド、α−カルバ
モイルフェニルアセトアミド、p−メトキシフェニルア
セトアミド、p−クロロフェニルアセトアミド、p−ヒ
ドロキシフェニルアセトアミド、α−ナフチルアセトア
ミド、β−ナフチルアセトアミド、フェノキシアセトア
ミド、p−クロロフェノキシアセトアミド、p−ブロモ
フェノキシアセトアミド、p−メトキシフェノキシアセ
トアミド、テトラゾリルアセトアミド、チオフェニルア
セトアミド、2−アミノチアゾリルアセトアミド及びア
ミノ基の保護された2−アミノチアゾリルアセトアミ
ド、フリルアセトアミド基等を例示でき、或は保護され
たアミノ基を挙げることができる。保護されたアミノ基
に使用する保護基としては、Theodora W.Greenによる"P
rotective Groups in Organic Synthesis"第7章記載の
保護基が使用できる。保護されたアミノ基の具体例とし
ては、例えばメチルカーバメイト、9−フローレニルメ
チルカーバメイト、2,2,2−トリクロルエチルカーバメ
イト、2−トリメチルシリルカーバメイト、1,1−ジメ
チルプロピルカーバメイト、1,1−ジメチル−2−シア
ノエチルカーバメイト、tert−ブチルカーバメイト、1
−アダマンチルカーバメイト、ベンジルカーバメイト、
p−ニトロベンジルカーバメイト、ジフェニルメチルカ
ーバメイト、フタルイミド、2,3−ジフェニルマレイミ
ド、N−フェナシルアミノ、N−メトキシメチルアミ
ノ、N−2−クロロエトキシメチルアミノ、N−ベンジ
ルオキシメチルアミノ、N−ピバロイルオキシメチルア
ミノ、N−ベンジルアミノ、N−o−ニトロベンジルア
ミノ、N−ジ(p−メトキシフェニル)メチルアミノ、
N−トリフェニルメチルアミノ、N−(ジフェニル−4
−ピリジルメチル)アミノ、N−トリメチルシリルアミ
ノ、N−tert−ブチルジメチルシリルアミノ、ベンゼン
スルフェンアミド、p−メトキシベンゼンスルフォンア
ミド、フェナシルスルフォンアミド基等を挙げることが
できる。
の具体例としては、例えばベンズアミド、p−クロロベ
ンズアミド、p−ニトロベンズアミド、p−ヒドロキシ
ベンズアミド、p−メトキシベンズアミド、フェニルア
セトアミド、フェニルグリシルアミド及びアミノ基の保
護されたフェニルグリシルアミド、p−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミド及びアミノ基の保護されたフェニル
グリシルアミド、α−スルホニルフェニルアセトアミ
ド、α−ヒドロキシフェニルアセトアミド、α−カルバ
モイルフェニルアセトアミド、p−メトキシフェニルア
セトアミド、p−クロロフェニルアセトアミド、p−ヒ
ドロキシフェニルアセトアミド、α−ナフチルアセトア
ミド、β−ナフチルアセトアミド、フェノキシアセトア
ミド、p−クロロフェノキシアセトアミド、p−ブロモ
フェノキシアセトアミド、p−メトキシフェノキシアセ
トアミド、テトラゾリルアセトアミド、チオフェニルア
セトアミド、2−アミノチアゾリルアセトアミド及びア
ミノ基の保護された2−アミノチアゾリルアセトアミ
ド、フリルアセトアミド基等を例示でき、或は保護され
たアミノ基を挙げることができる。保護されたアミノ基
に使用する保護基としては、Theodora W.Greenによる"P
rotective Groups in Organic Synthesis"第7章記載の
保護基が使用できる。保護されたアミノ基の具体例とし
ては、例えばメチルカーバメイト、9−フローレニルメ
チルカーバメイト、2,2,2−トリクロルエチルカーバメ
イト、2−トリメチルシリルカーバメイト、1,1−ジメ
チルプロピルカーバメイト、1,1−ジメチル−2−シア
ノエチルカーバメイト、tert−ブチルカーバメイト、1
−アダマンチルカーバメイト、ベンジルカーバメイト、
p−ニトロベンジルカーバメイト、ジフェニルメチルカ
ーバメイト、フタルイミド、2,3−ジフェニルマレイミ
ド、N−フェナシルアミノ、N−メトキシメチルアミ
ノ、N−2−クロロエトキシメチルアミノ、N−ベンジ
ルオキシメチルアミノ、N−ピバロイルオキシメチルア
ミノ、N−ベンジルアミノ、N−o−ニトロベンジルア
ミノ、N−ジ(p−メトキシフェニル)メチルアミノ、
N−トリフェニルメチルアミノ、N−(ジフェニル−4
−ピリジルメチル)アミノ、N−トリメチルシリルアミ
ノ、N−tert−ブチルジメチルシリルアミノ、ベンゼン
スルフェンアミド、p−メトキシベンゼンスルフォンア
ミド、フェナシルスルフォンアミド基等を挙げることが
できる。
R2で示されるカルボキシル基の保護基の具体例として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル基等の低級アルキル基、メチルチ
オメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メ
チルフェナシル、p−メトキシフェナシル、 N−フタルイミドメチル基等の置換メチル基、2,2,2−
トリクロロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチ
ル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオ
エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチ
ル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、クミル基
等の置換エチル基、シクロペンチル、シクロヘキシル基
等のシクロアルキル基、アリル基、シンナミル基等の置
換アリル基、フェニル基、p−メチルチオフェニル基等
の置換フェニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル、
ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチ
ル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)ア
ントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、2,4,6−トリ
メチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベン
ジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、ピ
ペロニル、4−ピコリル基等の置換ベンジル基、トリメ
チルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリエチル
シリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチ
ルシリル基等の置換シリル基等を挙げることができる。
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル基等の低級アルキル基、メチルチ
オメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メ
チルフェナシル、p−メトキシフェナシル、 N−フタルイミドメチル基等の置換メチル基、2,2,2−
トリクロロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチ
ル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオ
エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチ
ル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、クミル基
等の置換エチル基、シクロペンチル、シクロヘキシル基
等のシクロアルキル基、アリル基、シンナミル基等の置
換アリル基、フェニル基、p−メチルチオフェニル基等
の置換フェニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル、
ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチ
ル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)ア
ントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、2,4,6−トリ
メチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベン
ジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、ピ
ペロニル、4−ピコリル基等の置換ベンジル基、トリメ
チルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリエチル
シリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチ
ルシリル基等の置換シリル基等を挙げることができる。
本発明においては、上記一般式(I)で表わされるセ
フェム誘導体を金属鉛と反応させる。
フェム誘導体を金属鉛と反応させる。
反応させる金属鉛の形状は、特に制限はなく、粉状、
板状、塊状、針金状等の広範囲の形態の金属鉛を使用し
得る。反応をより低い温度、より短時間で完結させるた
めには、粉状金属鉛を使用するのが有利である。粉状金
属鉛の粒子径は、広い範囲内から適宜選択し得るが、好
ましくは10〜500メッシュ程度のものが使用される。こ
れら金属鉛の使用量は、一般式(I)の化合物1モルに
対して通常1〜10倍モル程度、好ましくは1〜4倍モル
程度とするのがよい。
板状、塊状、針金状等の広範囲の形態の金属鉛を使用し
得る。反応をより低い温度、より短時間で完結させるた
めには、粉状金属鉛を使用するのが有利である。粉状金
属鉛の粒子径は、広い範囲内から適宜選択し得るが、好
ましくは10〜500メッシュ程度のものが使用される。こ
れら金属鉛の使用量は、一般式(I)の化合物1モルに
対して通常1〜10倍モル程度、好ましくは1〜4倍モル
程度とするのがよい。
本発明においては、反応系内に鉛よりもイオン化傾向
の大きい金属を共存させることができる。斯かる金属を
共存させることにより、上記金属鉛の使用量を極端に低
減することができ、反応後の後処理が容易になると共
に、還元反応をより低い温度で、より短時間で遂行する
ことができる。ここで鉛よりもイオン化傾向の大きい金
属としては、例えば鉄、ニッケル、錫、コバルト、マグ
ネシウム、アルミニウム等を挙げることができる。本発
明では、これらの金属を1種単独で又は2種以上混合し
て使用することができる。またこれら金属の形状も、特
に制限はなく、粉状、板状、箔状、塊状、針金状等の広
範囲の形態のものを使用し得るが、反応をより円滑に進
行させるためには、粉状金属を使用するのが有利であ
る。粉状金属の粒子径は、広い範囲内から適宜選択し得
るが、好ましくは10〜300メッシュ程度のものが使用さ
れる。これら金属の使用量は、一般式(I)の化合物1
モルに対して通常1〜50倍モル程度、好ましくは1〜5
倍モル程度とするのがよい。
の大きい金属を共存させることができる。斯かる金属を
共存させることにより、上記金属鉛の使用量を極端に低
減することができ、反応後の後処理が容易になると共
に、還元反応をより低い温度で、より短時間で遂行する
ことができる。ここで鉛よりもイオン化傾向の大きい金
属としては、例えば鉄、ニッケル、錫、コバルト、マグ
ネシウム、アルミニウム等を挙げることができる。本発
明では、これらの金属を1種単独で又は2種以上混合し
て使用することができる。またこれら金属の形状も、特
に制限はなく、粉状、板状、箔状、塊状、針金状等の広
範囲の形態のものを使用し得るが、反応をより円滑に進
行させるためには、粉状金属を使用するのが有利であ
る。粉状金属の粒子径は、広い範囲内から適宜選択し得
るが、好ましくは10〜300メッシュ程度のものが使用さ
れる。これら金属の使用量は、一般式(I)の化合物1
モルに対して通常1〜50倍モル程度、好ましくは1〜5
倍モル程度とするのがよい。
本発明において、鉛よりもイオン化傾向の大きい金属
を併用する場合は、金属鉛の代りに鉛化合物を使用する
こともできる。上記鉛化合物の原子価は、0価、2価又
は4価のいずれでもよく、またこれら鉛化合物は水和物
の形態でも使用し得る。鉛化合物としては、従来公知の
ものを広く使用でき、例えば弗化鉛、塩化鉛、臭化鉛、
沃化鉛等のハロゲン化鉛、硝酸鉛、硫酸鉛、過塩素酸
鉛、硼酸鉛、炭酸鉛、燐酸鉛等の無機酸鉛、酢酸鉛、
酸鉛、ステアリン酸鉛等の脂肪酸鉛、酸化鉛、水酸化鉛
や、0価、2価もしくは4価の原子価を有する鉛の錯体
等を挙げることができる。該錯体の配位子としては、例
えばエチレンジアミンテトラ酢酸、ニトリロトリ酢酸等
のキレート剤、ケトン、エステル、カルボン酸、アミ
ン、オキシム、アンモニア、ニトリル、有機ホスフィン
等の酸素原子で配位する化合物、窒素原子で配位する化
合物、リン原子で配位する化合物等が挙げられる。これ
ら鉛化合物は、1種単独で又は2種以上混合して使用さ
れる。
を併用する場合は、金属鉛の代りに鉛化合物を使用する
こともできる。上記鉛化合物の原子価は、0価、2価又
は4価のいずれでもよく、またこれら鉛化合物は水和物
の形態でも使用し得る。鉛化合物としては、従来公知の
ものを広く使用でき、例えば弗化鉛、塩化鉛、臭化鉛、
沃化鉛等のハロゲン化鉛、硝酸鉛、硫酸鉛、過塩素酸
鉛、硼酸鉛、炭酸鉛、燐酸鉛等の無機酸鉛、酢酸鉛、
酸鉛、ステアリン酸鉛等の脂肪酸鉛、酸化鉛、水酸化鉛
や、0価、2価もしくは4価の原子価を有する鉛の錯体
等を挙げることができる。該錯体の配位子としては、例
えばエチレンジアミンテトラ酢酸、ニトリロトリ酢酸等
のキレート剤、ケトン、エステル、カルボン酸、アミ
ン、オキシム、アンモニア、ニトリル、有機ホスフィン
等の酸素原子で配位する化合物、窒素原子で配位する化
合物、リン原子で配位する化合物等が挙げられる。これ
ら鉛化合物は、1種単独で又は2種以上混合して使用さ
れる。
鉛よりもイオン化傾向の大きい金属を併用する場合、
金属鉛又は鉛化合物の使用量としては、理論的には1原
子又は1分子が反応系内に存在すればよいわけである
が、通常一般式(I)の化合物1モルに対して約0.0000
1〜0.5倍モル、好ましくは約0.0001〜0.2倍モルとする
のがよい。
金属鉛又は鉛化合物の使用量としては、理論的には1原
子又は1分子が反応系内に存在すればよいわけである
が、通常一般式(I)の化合物1モルに対して約0.0000
1〜0.5倍モル、好ましくは約0.0001〜0.2倍モルとする
のがよい。
本発明の還元反応は、有機溶媒又は含水有機溶媒中、
或は水と溶け合わない有機溶媒の場合には水との2層系
中、必要ならば酸を添加して行なわれる。有機溶媒とし
ては、一般式(I)の化合物を溶解し且つ該反応の条件
下では不活性なものである限り従来公知のものを広く使
用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール
等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロ
ピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸
エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケト
ン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ
エチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリ
ル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、
アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素
類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、
トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロ
ライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化
水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジ
メチルスルホキシド等を挙げることができ、これらは1
種単独で又は2種以上混合して使用される。またこれら
の有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよ
い。斯かる溶媒の使用量は、一般式(I)の化合物1kg
当り0.5〜200l程度、好ましくは1〜50l程度とするのが
よい。
或は水と溶け合わない有機溶媒の場合には水との2層系
中、必要ならば酸を添加して行なわれる。有機溶媒とし
ては、一般式(I)の化合物を溶解し且つ該反応の条件
下では不活性なものである限り従来公知のものを広く使
用でき、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール
等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロ
ピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸
エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケト
ン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ
エチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリ
ル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、
アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素
類、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、
トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロ
ライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化
水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジ
メチルスルホキシド等を挙げることができ、これらは1
種単独で又は2種以上混合して使用される。またこれら
の有機溶媒には、必要に応じて水が含有されていてもよ
い。斯かる溶媒の使用量は、一般式(I)の化合物1kg
当り0.5〜200l程度、好ましくは1〜50l程度とするのが
よい。
本発明の還元反応は、pH0.1〜8程度、好ましくはpH2
〜7程度の範囲内で行なわれる。pH値は有機酸又は無機
酸により所望の値に調整することができるが、好ましく
はこれら酸の塩でその水溶液が酸性を示す塩が有利に使
用される。ここで有機酸としては、例えば蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、マ
ロン酸、モノクロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢
酸、トリフルオロ酢酸、トリメリット酸等のカルボン酸
類、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、クロルメタンスルホン酸、o−ベンゼン
ジスルホン酸等のスルホン酸類、ベンゼンスルフィン
酸、トルエンスルフィン酸等のスルフィン酸類、1,2−
シクロヘキサンジアミン−N,N,N′,N′−テトラ酢酸、
ジヒドロキシエチルグリシン、ジアミノプロパノール四
酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、エチ
レンジアミン四酢酸、ヒドロキシエチルイミノ二酢酸、
L−グルタミン酸、グリシルグリシン、L−チロシン等
のアミノ酸、アスコルビン酸、メルバラム酸、スクエア
リック酸、ピロメコン酸、低級アルキルマロン酸エステ
ル、低級アルキルアセチル酢酸エステル、フェノール、
クレゾール、バルビツル酸等の酸性化合物等が挙げられ
る。また無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、過
塩素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜臭素
酸、臭素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、燐酸、亜燐酸、
メタ燐酸、珪酸、硼酸等が挙げられる。これら酸の塩で
その水溶液が酸性を示す塩としては、例えばアンモニウ
ム塩、モノ−,ジ−,トリ−もしくはテトラ−低級アル
キルアンモニウム等を挙げることができる。これらの酸
又は該酸の塩でその水溶液が酸性を示す塩は、1種単独
で又は2種以上混合して使用され得る。勿論所望のpHを
得るためには、これら酸の塩でその水溶液が酸性を示す
塩を、出発原料である一般式(I)の化合物に対して通
常1〜10倍モル程度、好ましくは1〜3倍モル程度用い
るのが有利であるが、該塩に加えて上記の有機酸や無機
酸を所望のpHを妨げない程度、即ち一般式(I)の化合
物1モルに対して0.0001〜0.5倍モル程度、好ましくは
0.001〜0.2倍モル程度併用することにより、本発明の反
応をより低い温度で且つより短時間で完結させることが
できる。また鉛よりもイオン化傾向の大きい金属を併用
する場合には、塩と共に少量の酸を用いることにより、
より少量の金属鉛又は鉛化合物で該反応を完結させるこ
とができる。
〜7程度の範囲内で行なわれる。pH値は有機酸又は無機
酸により所望の値に調整することができるが、好ましく
はこれら酸の塩でその水溶液が酸性を示す塩が有利に使
用される。ここで有機酸としては、例えば蟻酸、酢酸、
プロピオン酸、酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、マ
ロン酸、モノクロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢
酸、トリフルオロ酢酸、トリメリット酸等のカルボン酸
類、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、クロルメタンスルホン酸、o−ベンゼン
ジスルホン酸等のスルホン酸類、ベンゼンスルフィン
酸、トルエンスルフィン酸等のスルフィン酸類、1,2−
シクロヘキサンジアミン−N,N,N′,N′−テトラ酢酸、
ジヒドロキシエチルグリシン、ジアミノプロパノール四
酢酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、エチ
レンジアミン四酢酸、ヒドロキシエチルイミノ二酢酸、
L−グルタミン酸、グリシルグリシン、L−チロシン等
のアミノ酸、アスコルビン酸、メルバラム酸、スクエア
リック酸、ピロメコン酸、低級アルキルマロン酸エステ
ル、低級アルキルアセチル酢酸エステル、フェノール、
クレゾール、バルビツル酸等の酸性化合物等が挙げられ
る。また無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、過
塩素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜臭素
酸、臭素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、燐酸、亜燐酸、
メタ燐酸、珪酸、硼酸等が挙げられる。これら酸の塩で
その水溶液が酸性を示す塩としては、例えばアンモニウ
ム塩、モノ−,ジ−,トリ−もしくはテトラ−低級アル
キルアンモニウム等を挙げることができる。これらの酸
又は該酸の塩でその水溶液が酸性を示す塩は、1種単独
で又は2種以上混合して使用され得る。勿論所望のpHを
得るためには、これら酸の塩でその水溶液が酸性を示す
塩を、出発原料である一般式(I)の化合物に対して通
常1〜10倍モル程度、好ましくは1〜3倍モル程度用い
るのが有利であるが、該塩に加えて上記の有機酸や無機
酸を所望のpHを妨げない程度、即ち一般式(I)の化合
物1モルに対して0.0001〜0.5倍モル程度、好ましくは
0.001〜0.2倍モル程度併用することにより、本発明の反
応をより低い温度で且つより短時間で完結させることが
できる。また鉛よりもイオン化傾向の大きい金属を併用
する場合には、塩と共に少量の酸を用いることにより、
より少量の金属鉛又は鉛化合物で該反応を完結させるこ
とができる。
本発明における反応温度は、原料物質、溶媒等により
好ましい範囲が変化するが、通常−20〜80℃程度、好ま
しくは0〜50℃程度である。
好ましい範囲が変化するが、通常−20〜80℃程度、好ま
しくは0〜50℃程度である。
尚、本発明の反応を超音波の照射下に行なうと、反応
がより速やかに進行する場合がある。
がより速やかに進行する場合がある。
上記反応終了後、例えば通常の抽出操作を行なうこと
により、目的とする一般式(II)で表わされる3−エキ
ソメチレンセファム誘導体をほぼ純品の形態で単離し得
る。更に精製の必要があれば、再結晶、カラムクロマト
グラフィー等の慣用の精製手段を採用すればよい。
により、目的とする一般式(II)で表わされる3−エキ
ソメチレンセファム誘導体をほぼ純品の形態で単離し得
る。更に精製の必要があれば、再結晶、カラムクロマト
グラフィー等の慣用の精製手段を採用すればよい。
発明の効果 本発明の利点は以下の通りである。
(1)目的とする一般式(II)で表わされる3−エキソ
メチレンセファム誘導体が新たな精製を必要としない
程、極めて高選択的且つ高収率で製造され得る。
メチレンセファム誘導体が新たな精製を必要としない
程、極めて高選択的且つ高収率で製造され得る。
(2)特殊な装置を必要とせず、入手容易な設備で、し
かも簡便な操作で目的とする一般式(II)で表わされる
3−エキソメチレンセファム誘導体を製造し得る。
かも簡便な操作で目的とする一般式(II)で表わされる
3−エキソメチレンセファム誘導体を製造し得る。
(3)重金属を反応試剤とする方法を工業規模で実施す
るには、公害対策上厳しい制約があるが、本発明の方法
によれば、公害対策上全く問題にない金属を併用するこ
とにより金属鉛や鉛化合物の使用量を極微少量に低減で
き、反応の後処理も容易となる。
るには、公害対策上厳しい制約があるが、本発明の方法
によれば、公害対策上全く問題にない金属を併用するこ
とにより金属鉛や鉛化合物の使用量を極微少量に低減で
き、反応の後処理も容易となる。
以上のように、本発明の方法は、工業的に極めて有利
な一般式(II)で表わされる3−エキソメチレンセファ
ム誘導体の製造法である。
な一般式(II)で表わされる3−エキソメチレンセファ
ム誘導体の製造法である。
実施例 以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにす
る。
る。
実施例1 R1がフェニルアセトアミド基、R2がp−メトキシベン
ジル基、Xが塩素原子である一般式(I)の化合物(以
下「化合物(Ia)」という)0.5gをテトラヒドロフラン
4ml及び水1mlに溶解し、これに塩化アンモニウム0.16
g、鉛粉0.01g及びアルミニウム粉0.08gを加えて、40℃
で1.5時間反応させた。不溶物を別し、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を希塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥後、抽出液を減圧下濃縮すると、R1が
フェニルアセトアミド基、R2がp−メトキシベンジル基
である一般式(II)の化合物(以下「化合物(IIa)」
という)が白色結晶として得られた(収率92%)。
ジル基、Xが塩素原子である一般式(I)の化合物(以
下「化合物(Ia)」という)0.5gをテトラヒドロフラン
4ml及び水1mlに溶解し、これに塩化アンモニウム0.16
g、鉛粉0.01g及びアルミニウム粉0.08gを加えて、40℃
で1.5時間反応させた。不溶物を別し、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を希塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥後、抽出液を減圧下濃縮すると、R1が
フェニルアセトアミド基、R2がp−メトキシベンジル基
である一般式(II)の化合物(以下「化合物(IIa)」
という)が白色結晶として得られた(収率92%)。
このもののNMRスペクトルは、別法で合成した化合物
(IIa)のそれと一致した。またこのものの純度は、HPL
C分析の結果、98.5%であることが判明した。
(IIa)のそれと一致した。またこのものの純度は、HPL
C分析の結果、98.5%であることが判明した。
比較例1 化合物(Ia)0.5gをジメチルホルムアミド5mlに溶解
し、これに蟻酸0.2ml及び鉄粉0.115gを加え、室温で1.5
時間反応させたが、反応は進行せず、化合物(Ia)がそ
のまま回収された。
し、これに蟻酸0.2ml及び鉄粉0.115gを加え、室温で1.5
時間反応させたが、反応は進行せず、化合物(Ia)がそ
のまま回収された。
比較例2 化合物(Ia)0.5gをジメチルホルムアミド4ml及び水
0.5mlに溶解し、これに塩化アンモニウム0.16g及び鉄粉
0.069gを加え、40℃で超音波を照射しながら1.5時間反
応させた。
0.5mlに溶解し、これに塩化アンモニウム0.16g及び鉄粉
0.069gを加え、40℃で超音波を照射しながら1.5時間反
応させた。
得られた反応混合物をHLPC分析した結果、化合物(II
a)及びその二重結合が異性化した3−メチル−3−セ
フェム化合物が出発原料である化合物(Ia)に対して各
々5%、2%生成したに止まり、残りは未反応の化合物
(Ia)であることが判明した。
a)及びその二重結合が異性化した3−メチル−3−セ
フェム化合物が出発原料である化合物(Ia)に対して各
々5%、2%生成したに止まり、残りは未反応の化合物
(Ia)であることが判明した。
比較例3 化合物(Ia)を特開昭61-53289号公報中の実施例1の
方法で処理したが、反応は進行せず、化合物(Ia)がそ
のまま回収された。
方法で処理したが、反応は進行せず、化合物(Ia)がそ
のまま回収された。
比較例4 化合物(Ia)0.5gをテトラヒドロフラン4ml及び水1ml
に溶解し、これに硫酸アンモニウム0.407g、75%燐酸0.
5ml及びマグネシウム粉0.1gを加え、25℃で3時間反応
させたが、反応は進行せず、化合物(Ia)がそのまま回
収された。
に溶解し、これに硫酸アンモニウム0.407g、75%燐酸0.
5ml及びマグネシウム粉0.1gを加え、25℃で3時間反応
させたが、反応は進行せず、化合物(Ia)がそのまま回
収された。
実施例2 化合物(Ia)0.5gをテトラヒドロフラン20ml及び水5m
lに溶解し、これに塩化アンモニウム0.65g、dl−リンゴ
酸0.014g、塩化鉛0.01g及びアルミニウム粉0.332gを加
え、超音波を照射しながら40℃で4時間反応させた。以
下実施例1と同様の後処理を行ない、化合物(IIa)を
得た(収率93%)。
lに溶解し、これに塩化アンモニウム0.65g、dl−リンゴ
酸0.014g、塩化鉛0.01g及びアルミニウム粉0.332gを加
え、超音波を照射しながら40℃で4時間反応させた。以
下実施例1と同様の後処理を行ない、化合物(IIa)を
得た(収率93%)。
このもののNMRスペクトルは、別法で合成した化合物
(IIa)のそれと一致した。またこのものの純度は、HPL
C分析の結果、98.5%であることが判明した。
(IIa)のそれと一致した。またこのものの純度は、HPL
C分析の結果、98.5%であることが判明した。
実施例3 R1がフェニルアセトアミド基、R2がp−メトキシベン
ジル基、Xが沃素原子である一般式(I)の化合物(以
下「化合物(Ib)」という)を用い、上記実施例1と同
様に処理して、R1がフェニルアセトアミド基、R2がp−
メトキシベンジル基である一般式(II)の化合物(以下
「化合物(IIb)」という)を得た(収率90%)。
ジル基、Xが沃素原子である一般式(I)の化合物(以
下「化合物(Ib)」という)を用い、上記実施例1と同
様に処理して、R1がフェニルアセトアミド基、R2がp−
メトキシベンジル基である一般式(II)の化合物(以下
「化合物(IIb)」という)を得た(収率90%)。
このものの純度は、HPLCの結果98.5%であった。
実施例4 下記第1表に示す一般式(I)の化合物を用い、上記
実施例1と同様に処理して、対応する一般式(II)の化
合物を高収率、高純度で得た。
実施例1と同様に処理して、対応する一般式(II)の化
合物を高収率、高純度で得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 笹岡 三千雄 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 斉藤 紀雄 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 城井 敬史 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 長尾 繁光 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 菊池 亮 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 亀山 豊 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島研究所内 (56)参考文献 特開 平2−72181(JP,A) 特開 昭61−53289(JP,A) 特開 昭60−42387(JP,A) 特開 昭58−222092(JP,A) 特開 昭57−70893(JP,A) 特開 昭50−105682(JP,A) 特開 昭49−108094(JP,A)
Claims (3)
- 【請求項1】一般式 〔式中R1はアミノ基、ベンズアミド基、p−クロロベン
ズアミド基、p−ニトロベンズアミド基、p−ヒドロキ
シベンズアミド基、p−メトキシベンズアミド基、フェ
ニルアセトアミド基、フェニルグリシルアミド基、p−
ヒドロキシフェニルグリシルアミド基、α−スルホニル
フェニルアセトアミド基、α−ヒドロキシフェニルアセ
トアミド基、α−カルバモイルフェニルアセトアミド
基、p−メトキシフェニルアセトアミド基、p−クロロ
フェニルアセトアミド基、p−ヒドロキシフェニルアセ
トアミド基、α−ナフチルアセトアミド基、β−ナフチ
ルアセトアミド基、フェノキシアセトアミド基、p−ク
ロロフェノキシアセトアミド基、p−ブロモフェノキシ
アセトアミド基、p−メトキシフェノキシアセトアミド
基、テトラゾリルアセトアミド基、チオフェニルアセト
アミド基、2−アミノチアゾリルアセトアミド基又はフ
リルアセトアミド基を示す。R2はカルボキシル基の保護
基を示す。Xはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるセフェム誘導体を金属鉛と反応させて一般
式 〔式中R1及びR2は前記に同じ。〕 で表わされる3−エキソメチレンセフェム誘導体を得る
ことを特徴とする3−エキソメチレンセフェム誘導体の
製造法。 - 【請求項2】鉛よりもイオン化傾向の大きい金属の存在
下、一般式(I)のセフェム誘導体を、該誘導体に対し
て触媒量の金属鉛又は鉛化合物と反応させる請求項記
載の方法。 - 【請求項3】鉛よりもイオン化傾向の大きい金属がアル
ミニウムである請求項記載の方法。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63115711A JP2750355B2 (ja) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | 3−エキソメチレンセファム誘導体の製造法 |
US07/347,319 US4958018A (en) | 1988-05-11 | 1989-05-04 | Method for production of 3-exomethylenecepham derivatives |
ES89108427T ES2076170T3 (es) | 1988-05-11 | 1989-05-10 | Metodo para la produccion de derivados de 3-exometilencefam. |
EP89108427A EP0341694B1 (en) | 1988-05-11 | 1989-05-10 | Method for production of 3-exomethylenecepham derivatives |
DE68924093T DE68924093T2 (de) | 1988-05-11 | 1989-05-10 | Verfahren zur Herstellung von 3-Exomethylencepham-Derivaten. |
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---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01287087A JPH01287087A (ja) | 1989-11-17 |
JP2750355B2 true JP2750355B2 (ja) | 1998-05-13 |
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ID=14669300
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63115711A Expired - Fee Related JP2750355B2 (ja) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | 3−エキソメチレンセファム誘導体の製造法 |
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---|---|
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EP (1) | EP0341694B1 (ja) |
JP (1) | JP2750355B2 (ja) |
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GB9203327D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Erba Carlo Spa | Process for the synthesis of exomethylenecephams |
US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
US5578721A (en) | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
KR100367564B1 (ko) * | 1997-08-25 | 2003-01-14 | 오츠카 가가쿠 가부시키 가이샤 | 세파로스포린 결정 및 그의 제조방법 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1022542A (en) * | 1973-01-09 | 1977-12-13 | Bruno Fechtig | Process for the manufacture of methylene compounds |
JPS5770893A (en) * | 1980-10-16 | 1982-05-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of cephalosporin derivative |
US4354022A (en) * | 1981-06-05 | 1982-10-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 3-methylenecepham compounds or a salt thereof |
JPS58222092A (ja) * | 1982-06-18 | 1983-12-23 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3−メチレンセフアム化合物またはその塩類の製造法 |
JPS5946952A (ja) * | 1982-09-13 | 1984-03-16 | 株式会社日立製作所 | レ−ザメス装置 |
US4558123A (en) * | 1983-07-22 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | 3-Exomethylene cephalosporins |
JPS60187689A (ja) * | 1984-03-06 | 1985-09-25 | Otsuka Chem Co Ltd | 3−エキソメチレンセフアム誘導体の製造法 |
JPS6153289A (ja) * | 1984-08-24 | 1986-03-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3−メチレンセフアム化合物またはその塩類の製造法 |
-
1988
- 1988-05-11 JP JP63115711A patent/JP2750355B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-04 US US07/347,319 patent/US4958018A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-10 ES ES89108427T patent/ES2076170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-10 DE DE68924093T patent/DE68924093T2/de not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
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JPH01287087A (ja) | 1989-11-17 |
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