DE2213044C3 - Racemisches und optisch aktives 1 -(23-Dichlorphenoxy)-3-tert. - butylamino-2-propanol und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen - Google Patents
Racemisches und optisch aktives 1 -(23-Dichlorphenoxy)-3-tert. - butylamino-2-propanol und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser VerbindungenInfo
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Description
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen
nach Anspruch 1 als Wirkstoff bzw. Wirkstoffen.
Die Erfindung betrilft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.
Aus dem Schrifttum (J. Med. Chem. 12, 638 [1969])
sind racemisches l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-n-propylamino-2-propanol
und racemisches I-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol bekannt. Ferner
beschreibt die DT-Auslcgeschrift 12 36 523 im
Phenylkern zweifach chlorsubstituicrte 1-Phenoxy-3-tert.-butylamino-2-propanole.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß racemisches und optisch aktives l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylarnino-2-propanol
sowie deren Salze eine demgegenüber überlegene pharmakologische Wirksamkeit aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind racemisches und optisch aktives 1 (2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-bulyI-amino-2-propanol
und ihre Salze. Die Aminbase hat die Formel
0-CH2CHCH2-NH C(CH,).,
OH
OH
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimitlei, welche eine oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen raeeinisehen und optisch
aktiven Verbindungen weisen nämlich eine starke /i'-adrenergbloekierende Wirkung (im folgenden
,i-Blockerwirkung) auf und sind deshalb /ur Vorbeugung
gegen bzw. Behandlung von Angina pectoris, Kranzarterien- und Kninzgefäßkrankhciten, Taehy-
kardic bzw. übermäßiger Herzfunktion und zur Behandlung
von durch Phäochromozytom bewirkten Dysfunktioncn vorteilhaft anwendbar.
Zum Nachweis der überlegenen pharmakologisehen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurden Vergleichsversuche durchgeführt. Als Vergleichsverbindungcn wurden das anerkannt gut wirkende
Handclsprodukt l-(\-Naphthyloxy)-3-isoptopyIamino-2-propanolhydrochlorid
gleicher Wirkungsrichtung (Propranolol; L. S. Goodman und
A. Cj i 1 m a η, The Pharmacological Basis of Therapeutics, The MacMillan Company, New York, Fourth
Edition, 1970, Seite 565) sowie die konstitutionell
4S ähnlichen Verbindungen i -(2,5-Dichlorphcnoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
1 -(2,6-Dichlorphenoxy )-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,
1-(2,4-Dichlorphenoxy) - 3 - tcrt. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid
und l-(2,3-Dichlorphcnoxy)-3-sek.-butyl-
so amino-2-propanol gegenübergestellt. Die LD50-Werte
wurden nach J. T. Litchficld und F. WiI-co
χ on (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99 [1948]) bestimmt,
und die Hemmung der Wirkung des Isopropylnoradrcnalins wurde nach R. D. R ο b s ο η und
ss H. R. Kaplan (J. Pharm. Exp. Ther. 175, 157
[197O]) ermittelt. Die Hemmung der Bronchuserweilerung
wurde nach O. A r u η 1 a k s h a η a und H. O.
Schild (Brit. J. Pharm. 14, 48 [1959]) und D. T.
Burden und M. W. Parkes (Brit. J. Pharm. 41,
do 122 [197I]) bestimmt. Die Aufhebung der durch
Ouabain verursachten Herzarrhythmie wurde nach C. R a ρ e r und J. Wale (Eur. J. Pharmacol. 4, 1
[1968]) ermittelt und die Hemmung der Lypolyse wurde nach J. J. L e c h und Mitarbeitern (Molecular
<vs Pharmacol. 2, 501 [1966]) untersucht. Die vorteilhaften
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den folgenden Tabellen I und 2 zusammengestellt.
Verbindung
| Akute | Hemmung der Wirkung | Hemmung | Die Ouabain- Die durch | Adrenalin |
| Toxizität | von Isopropylnoradrenalin | der Bron- | arrhythmie | hcrvor- |
| (i. V.) | bei Hunden | chuserwei- | hemmende | > gerufene |
| LDso-Wert | terung pA2 | Mindestdosii | Lypolyse zu | |
| in mg/kg | Herzmuskel- Puls*) | bei Katzen | in mg/kg | 50% |
| (Maus) | kraft | *·) | (Katze) | hemmende |
| Dosis in Mol | ||||
l-(a-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid
(Propranolol) (± )-l-(2,5-DichIorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
(erfindungsgemäß)
(- )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert,-butylamino-2-propanolhydrochlorid
(erfindungsgemä ß)
(+ H-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
(erfindungsgemäß)
35,0 34,7
32,0
34,0
4,1
2,4
5,9 7,17 2,5 7,7 · ΙΟ'10
14,6 8,96 0,66 1,05 · 10~lü
16,3 7,16 0,37 8,5 ■ 10""
3,0 8,1
8,62
0,35
2,5 · 10"
·) Ist das Maß der durch eine Dosis von 0,25 mg/kg verursachten Hemmung = Verhältnis der Reaktionsgrößen des Kontrolltieres und
des Versuchstieres 30 Minuten nach Verabreichung der Dosis.
**) lsi der negative Logarithmus der eine doppelte Hemmung hervorrufenden Dosis (in Mol/kg).
**) lsi der negative Logarithmus der eine doppelte Hemmung hervorrufenden Dosis (in Mol/kg).
Verbindung
(± )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2 propanolhydrochlorid
(erfindungsgemäß)
(- )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
(erfindungsgemäß)
(+ )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
(erfindungsgemäß)
l-((X-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid
(Propranolol, Vergleichssubstanz) l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol
(Vergleichssubstanz)
!-^,o-DichlorphenoxyJ-S-tert.-butylamino^-propanolhydrochlorid
(Vergleichssubstanz) l-^^Dichlorphenoxyi-S-tert.-butylamino^-propanolhydrochlorid
(Vergleichssubstanz) l-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol (Verglcichssubstanz)
| Akute Toxizität (i.v.) LD50-WcH |
Die Ouabainar- rythmie hemmende Mindestdosis (i. v.) |
Quotient LD^-Wert |
| in mg/kg (bei Mäusen) |
in mg/kg (bei Katzen) |
hemmende Mindestdosis |
| (dem therapeu tischen Index proportional) |
||
| 34,7 | 0,66 | 52,6 |
| 32,0 | 0,37 | 86,5 |
| 34,0 | 0,35 | 97,1 |
| 35,0 | 2,5 | 14,0 |
| 37,8 | 5,13 | 7,4 |
| 16 | 14,8 | 1,1 |
| 43 | 12,3 | 3,5 |
| 22 | 10,2 | 2,2 |
Nach den vorliegenden pharmakologisehen Untersuchungen
sind also das ( t)- bzw. ( —)-I-(2,5-DichIorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanoI
spezifische //-Blocker. Aus Tabelle 1 geht hervor, daß in bezug
auf die Hemmung der durch Adrenalin verursachten Lypolyse ihre Wirkung 7,3- bzw. 9mal so stark ist wie
die der zur Zeit auf diesem Gebiet allgemein verwendeten Verbindung l-(>-Naphthyloxy)-3-isopropykimino-2-propanolhydroehlorid.
Bezüglich der Hemmung ho der durch Ouabain verursachten Arrhythmie ist das
Racemat ( ± )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-bulylamino-2-propanolhydrochlorid
3,8mal und das Hnantiomer (- )-l-(2,5-Diehlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
6,8mal so wirksam
ds wie das l-(\-Naphthyloxy)-3-isopropyIamino-2-propanolhydrochlorid.
[Da die akute Toxizilät und die die Bronchuserweiterung hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit denen des
1 - (a - Naphthyloxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanolhydrochlorids
praktisch übereinstimmen, sind diese Verbindungen in einem breiteren therapeutischen
Bereich anwendbar. Ihre Anwendung ist vor allem bei mit Atemstörungen verbundenen Herzkrankheiten
bzw. bei der Behandlung von Thrombosen vorteilhaft.
Aus Tabelle 2 geht bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie über die
obigen Ergebnisse hinaus hervor, daß der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Racemats
(±) -1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - teil. - butylamino-2-propanolhydrochlorid
3,8mal und der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Enantiomers ( —)- 1 -(2,5- Dichlorphenoxy)- 3 - tert. -butylamino-2-propanolhydrochlorid
6,2mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichsverbindung 1 - (n, - Naphthyloxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanolhydrochlorid
ist.
Ferner geht aus Tabelle 2 bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie folgendes
hervor: Das erfindungsgemäße Racemat (± )-l -(2,5-Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid
ist 7,8mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,5-DichIorphenoxy)-3-isopropylaniino-2-propanol,
22,4mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,6- Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,
18,6mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,4-Dichlorphenoxy )-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
und 15,5mal so wirksam wie die Vergieichssubstanz l-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol.
Der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Racemats (±) - 1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino-2-propanolhydrochlorid
ist 7,1 mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
47,8mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-lert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,
15,0mal so hoch wie der theiapeutische Index der Vergleichssubstanz 1-(2,4-Dichlorphcnoxy)
- 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid und 25,Omal so hoch wie der therapeutische
Index der Vergleichssubstanz l-(2,3-Dichlorphcnoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol.
Das erfindungsgernäße Enantiomer (- )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
ist 13,9mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
40,0mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,6-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,
ferner 33,2mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
und 27,6mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,3-Dichlorphenoxy)-Z-sek.-butylamino-2-propanol.
Der therapeutische Index des erfindungsgemäßen Enantiomers ( —)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)
- 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid ist ll,7mal so hoch wie der therapeutische Index
der Vergleichssubstanz l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropyIamino-2-propanol, 78,6mal so hoch wie
der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 -(2,6- Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,
24,7mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
und 39,3mal so hoch wie der therapeutische Index der Vcrglcichssubstanz
I -(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butyl-
amino-2-propanol. Das erfindungsgemäße Enantiomer (+ )-l -(2,5-Dichlorphenoxy)K3-tert.-butylamino-2-propanoIhydrochlorid
ist 14,7mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,5-DichIorphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
42,3^nal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-terl.-butylamino-2-propanolhydrochlorid,
ferner 35,1 mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz 1-(2,4-Dichlorphenoxy)
- 3 - tert. - butylamino - propanolhydrochlorid und 29,1 mal so wirksam wie die Vergleichssubstanz
l-(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol. Der therapeutische Index des erfindungsgemäßen
Enantiomers (+)-1 -(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butyIamino-2-propanolhydrochlorid
ist 13,1 mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz
1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanol, 88,3mal so hoch wie der therapeutische Index
der Vergleichssubstanz 1 -(2,6-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butyIamino-2-propanolhydrochlorid,
27,7mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz 1 -(2,4- Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
und 44,1 mal so hoch wie der therapeutische Index der Vergleichssubstanz I -(2,3-Dichlorphenoxy)-3-sek.-butylamino-2-propanol.
Aus alledem geht also eindeutig hervor, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber den Vcrgleichsverbindungen einen überragenden Spilzeneffckt
bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie haben.
Es ist auch sehr überraschend, daß von den erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl (±)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)
- 3 - tert. - butylamino - 2 - propanolhydrochlorid und (-f )-l -(2,5-Dichlorphcnoxy)-3-tert.-butylamino
- 2 - propanolhydrochlorid als auch ( —)-1 -(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
eine überragende Wirkung bezüglich der Hemmung der durch Ouabain verursachten Arrhythmie haben, denn von den isomeren Formen der
Vergleichssubstanz 1 -(,*-Naphthyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid
(Propranolol) haben nur die racemische Verbindung und das (-t-)-Isomcr
eine Wirkung bezüglich der Hemmung der durch Oubain verursachten Arrhythmie (vergleiche
R. H ο wc und R. G. Sh anks: Nature 210 [1966], 1338), die zudem unvergleichlich geringer als die der
erfindungsgemäßen Verbindungen ist, wie oben nachgewiesen wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich selbst an Patienten mil Herzarrhythmie und einer
völligen Resistenz gegen andere /i-Blocker, wie Propranolol
und l-Isopropylamino-3-(4-indolyloxy)-2-propanolhydrochIorid
als überraschend hervorragend wirksam. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigten sich nicht nur bei Sinustachykardie, supraventrikulärer beziehungsweise über der Kammer liegender
paroxysmaler Tachykardie im Falle von Vorhofflattern
und taehykardischen Formen von absoluter Arrhythmie (bei diesen Krankheiten war die Therapie
zu 100% wirksam) als hervorragend wirksam, sondern führten selbst bei ventrikulären Extrasystolen (vorzeitigem
Schlagen) in 50% der Fälle zur vollen Wirkung bzw. einer mindestens 50%igen Verminderung
der Zahl von Extrasystolen.
Demgegenüber ist es bekannt, daß die bekannten /(-blockierenden Mittel im allgemeinen nicht zur Behandlung
von ventrikulären Arrhythmien geeignet sind.
Im Falle von essentieller Krcislaufhypcrkincsc zeig-
lcn die erfindungsgemäßcn Verbindungen bei Verabreichung
in einer peroralen Einzeldosis von 2,5 mg eine überraschend starke negativ chronotrope bzw.
die Pulsfrequenz vermindernde Wirkung, wobei zugleich die Krcishiufdaucr verlängert wurde; gleichzeitig
ist auch ihre negativ inotropc bzw. herzmuskelschwächende Wirkung nicht bedeutend.
Bei Patienten mit anginöscn Beschwerden verminderten
die crfindungsgemäßcn Verbindungen nicht nur die Zahl der anginösen Anfalle, sondern linderten
auch die für die Krankheil symptomatischen und durch den Eilektrokardiograph nachweisbaren Anomalien.
Es sei betont, daß während der klinischen Versuche die überraschend starke therapeutische Wirkung der
erfindungsgemäßen Verbindungen weder von für
/.'-Blocker häufig charakteristischen spezifischen Nebenwirkungen
(kardiodeprcssiven und die Atmungsfunktion beeinträchtigenden Wirkungen) noch von
unspezifischen Nebenwirkungen (wie Wirkungen auf die blutbildenden Organe, die Leberfunktion, die Niere
und den Stoffwechsel) noch von für manche /f-Blocker
charakteristischen Nebenwirkungen (wie Augenschädigungen, fibrösen Bauchfellentzündungcn bzw. fibröser
Peritonitis und Schmetterlingsflcchlen ähnlichen bzw. Lupus erythematodes ähnlichen Veränderungen)
begleitet war.
Die racemische Form von l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
ist in der Therapie als Tablette oder Injektionslösung anwendbar. Die Tabletten enthalten zweckmäßigerweise jeweils H) mg
des Wirkstoffes, während die Injektionslösungen vorzugsweise jeweils 1 mg des Wirkstoffes in 2 cm' Lösung
enthalten. Die Enantiomere von !-(2,5-Dichlorphcnoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanol
sind in ähnlicher Weise anwendbar, jedoch mit dem Unterschied, daß
in diesem Fall bei beiden Anwendungsformen der Wirkstoffgehali nur die Hälfte des beim Raccmat betragen
soll. Von den Tabletten können täglich 3 bis 6 Stück und von den Injektionslösungen täglich 1 bis
2 Ampullen verabreicht werden.
Das bei den Ausführungsformen a) und f) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoff verwendete
l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2.3-epoxypropan ist zweckmäßigerweise durch Umsetzen von 2,5-Dichlorphcnol
mit Epichlorhydrin in einem wäßrigen alkalischen Medium hergestellt worden.
Das bei den Ausführungsformen b) und f) als Ausgangsstoff eingesetzte l-(2.5-Dichlorphcnoxy)-3-chlor-2-propanol
wird zwcckmäßigcrwcisc durch Umsetzen von 2.5-Dichlorphcnol mit Epichlorhydrin in einem
wasserfreien Medium oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base hergestellt.
Die Umsetzungen der Ausführungsformen a), b), c) und d) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
zweckmäßigerweise in einem äthanolischen Medium durchgeführt. Bei der Ausfuhrungsform c) des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird als l-Halogen-3-terL-butylamino-2-propanol
vorzugsweise 1-Chlor- bzw. 1 -Brom^-tert.-butylamino^-propanol eingesetzt.
Zur Herstellung der Enantiomere des M2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanols
und ihrer Salze wird also entweder das nach einer der Ausführungsformen a), b), c) bzw. d) erhaltene Racemat
gespalten, oder es wird die Spaltung in die optischen Isomeren bei einem Zwischenprodukt durchgeführt.
Die fraktionierte Kristallisation des bei der Ausführungsform c) des erfindungsgemäßen Verfahrens
mit ( — )- oder ( + )-Dibcnzoylweinsäure gebildeten diastereomeren
Salzpaares des (1 )-I-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanols
muß bei einer Temperatur über 40 C durchgeführt werden, da dieses Salzpaar überraschenderweise nur über 40 C
stabil ist. Bei einer niedrigeren Temperatur bildet sich nämlich das Salz der racemischcn Verbindung, das
durch Kristallisation nicht zu einem diastcreoisomeren Salzpaar getrennt werden kann. Beispiele für niedere
ίο Alkohole, in welchen die fraktionierte Kristallisation
durchgeführt werden kann, sind Methanol und Äthanol. Das gewünschte Enantiomcr wird vorzugsweise
als Hydrochlorid gewonnen und durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt.
Bei der Ausführungsform f) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die überführung des l-(2,5-Dichlüiphcnoxy)-2,3-epoxypropans
bzw. l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanols in l-(2,5-Dichlorphcnoxy)-3-amino-2-propanol
zweckmäßigcrwcisc mit Hilfe von wäßrigem oder älhanolischem Ammoniak durchgeführt.
Die fraktionierte Kristallisation des mit ( —)- oder (+ (-Dibcnzoyltartramid gebildeten diastercomcren
Salzpaarcs wird vorzugsweise in einem älhanolischcn Medium durchgeführt. Die Alkylierung des crhaltcnen
optisch aktiven l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanols mit einem tert.-Butylhalogcnid
wird zweckmäßigerweise durch Erhitzen zum Sieden in äthanolischem Medium durchgeführt.
So wird je nach dem pH-Wert des Mediums das optisch aktive l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol
bzw. sein entsprechendes Salz, das auch in ein anderes in der Therapie anwendbares
wasserlösliches Salz überführt werden kann, erhalten. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise
Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Älhansulfon-,
Wein-, Mandel-, Salicyl- und Ascorbinsäure.
Zu therapeutischen Zwecken ist die Anwendung des Hydrochlorides am vorteilhaftesten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Es wurde eine Lösung von 32,6 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlorphenol,
8,08 g (0,202 Mol) Natriumhydroxid und 16 cm' (0,202 Mol) Epichlorhydrin in 400 cm3 Wasser
5 Stunden auf 40 C gehalten und dann 3mal mit je 100 cm3 Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten
Chloroformphascn wurden 2mal mit je 80 cm' Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde sodann im Vakuum abgetrieben. Die so erhaltenen 33,1 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan
wurden in 200 cm3 wasserfreiem Alkohol gelöst, mit 30 cm3 tert.-Butylamin 8 Stunden
auf dem Wasserbad erhitzt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand,
dessen Gewicht 43,6 g betrug, wurde in 120 cm3 siedendem
wasserfreiem Alkohol gelöst und mit 50 cm3 äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausgeschiedene
l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid wurde abfiltriert. Nach dem Trocknen
wog es 35,5 g; Schmelzpunkt 210 bis 212"C. Die Base wurde in der Weise freigesetzt, daß das Hydrochlorid
f,5 in 700 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 160 cm3
einer 10°/,:gen Natriumbicarbonatlösung versetzt wurde. Das Produkt woe 31,3 c: Schmelzpunkt 82 bis
83 C.
Eine Lösung von 3,26 g (0,02 Mol) 2,5-Dichlorphenol
in 5,7 g (0,06 Mol) Epichlorhydiin wurde mit 0,04 cm' Pyridin versetzt und dann 10 Stunden auf
dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abtreiben des überschüssigen Epichlorhydrins im Vakuum wurden
die erhaltenen 4,82 g rohes !-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol
in 10 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 3 cm3 tert.-Butylamin versetzt. Ansonsten
wurde wie im Beispiel I besehrieben verfahren.
Kine Lösung von 18,5 g(0,l Mol) des Natriumsal/es
von 2,5-Dichlorphenol und 17g (0,1 Mol) I-C'hlor-3-tert.-butylamino-2-propanoi
in 100 cm1 wasserfreiem Äthanol wurde 10 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt.
Das wahrend der Reaktion ausgeschiedene Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung mit
30 cm1 äthanolischer Salzsäure versetzt. Ansonsten wurde wie im Beispiel I verfahren.
Es wurden 32,6 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlorphenol mit einer Lösung von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid in
1000 cm3 Äthanol vermischt, sodann 31,2 g(0,24 Mol)
l,2-Epoxy-3-tcrt.-butylaminopropan zugesetzt,die Lösung 4 Stunden auf dem siedenden Wasserbad gehalten,
mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde zur Abtrennung des Natriumchlorids mehrmals aus Wasser umkristallisiert; ansonsten
wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren.
Eine Lösung von 9,70 g (- )-Dibenzoylwcinsäuremonohydrat
und 7,45 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanol
in 50 cm1 wasserfreiem Alkohol wurde bei 45 bis 50" C über Nacht stehengelassen.
Das ausgeschiedene dl-Salz wog 6,67 g. Schmelzpunkt (165) -- 166 167 C (unter Zersetzung): [λ],:
= -57,1" (l%i,;c alkoholische Lösung). Nach dem Umkristallisieren aus 50 cm' Alkohol wurden 3,41 g
optisch reines Salz erhalten. Schmelzpunkt (168)
169 170 C (unter Zersetzung); [λ],: = -54,1
(l%ige alkoholische Lösung). Das Produkt wurde in 15 cm3 Alkohol gelöst und mit 3 cm3 HCI in Alkohol
versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und dann aus 10 cm3 Wasser 2mal umkristallisiert.
So wurden 1,20 g ( + )-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tcrt.-butylamino-2-propanolhydrochIorid
erhalten. Schmelzpunkt 211 bis 212"C; [λ]/: = +3,90" (l%ige
wäßrige Lösung).
Aus der Mutterlauge des dl-Salzes wurden 9,45 g
H-SaIz, das nach dem Umkristallisieren aus Äther 7,02 g wog, erhalten. Schmelzpunkt (150) — 152 153"C
(unter Zersetzung); [«]? = -64,3" (l%igc
äthanolische Lösung). Das Produkt wurde in 20 cm3 Alkohol gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Das ausgeschiedene racemische Salz wurde abfiltriert, die Mutterlauge im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand auf dem Filter mit Äther gewaschen. Ausbeute 5,25 g; Schmelzpunkt
(155) — 156 — 157°C (unter Zersetzung); M?= -66,1° (l%ige äthanolische Lösung). Das
Produkt wurde in Äthanol gelöst und mit 5 cm3 salzsaurem Äthanol versetzt Die ausgeschiedenen Kristalle
wurden abfiltriert und aus 20 cm3 Wasser 2mal umkristallisiert. So wurden 2,10 g ( —)-l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanolhydrochlorid
erhalten. Schmelzpunkt 211 bis 212 C;[\| = -3,93
(l%ige wäßrige Lösung).
tune Lösung von 16,3 g (0,1 Mol) 2,5-Dichlorphenol,
,ο 4,04 g Natriumhydroxid und 8 cm' Epiehlorhydrin in
200 cm' Wasser wurde 5 Stunden auf 40 C gehalten und dann 3mal mit je 50 cm3 Chloroform ausgeschüttelt.
Die vereinigten Chloroformphasen wurden 2mal mit je 40 cm3 Wasser gewaschen, über Natrium-
i_s sulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum
abgetrieben. Die so erhaltenen 17,3 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2,3-epoxypropan wurden in 200 cm3 Äthanol
gelöst, mit 200 cm3 einer 25%igen wäßrigen Ammoniaklösung versetzt und 4 bis 5 Tage bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert und die Mutterlauge im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter Erhitzen zum Sieden in 200 cm3 2 N-SaIzsäure
gelöst, die erhaltene Lösung mit Knochenkohle geklärt und dann abgekühlt. So wurden 12,22 g
1 - (2,5 - Dichlorphcnoxy) - 3 - amino - 2 - propanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 222 bis 223"C erhalten.
Das Produkt wurde in 500 cm3 heißem Wasser gelöst und mit 70 cm3 10%iger Natriumbicarbonatlösung
die Base gefällt. Das Produkt wog 9,32 g; Schmelzpunkt 129 bis 130" C (unter Zersetzung).
Eine Lösung von 2,36 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanol und 3,57 g (-)-Dibenzoyltartramid
der Formel
COOH
C6H5COO CH
Ce1H5COO-CH
Ce1H5COO-CH
CONH,
4i in 30 cm3 wasserfreiem Alkohol wurde über Nacht bei
Zimmertemperatur stehengelassen. So wurden 2,60 g I]-SaIz erhalten; Schmelzpunkt 169 bis 170"C (unter
Zersetzung); [*] ',',' = — 89,1" (1 %ige Lösung in Dimethylformamid).
Dieses Produkt wurde in 25 cm3 Äthanol heiß gelöst und mit 4 cm3 alkoholischer Salzsäure
versetzt. Nach dem Abkühlen wurden 1,10 g ( —) - 1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - amino - 2 - propanolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 226 bis 228"C erhalten. Das Produkt wurde aus 10 cm3 Wasser 2mal
umkristallisiert. Ausbeute 0,92 g; Schmelzpunkt 227 bis 228"C; [>]£' = -6,77" (l%igc wäßrige Lösung).
Die Verbindung wurde in 50 cm3 Wasser gelöst und mit 5 cm3 einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung
versetzt, worauf sich 0,80 g Base ausschieden. Schmelzte punkt 130bisl32"C(unterZerseizung);[,\]?:;= -2,02"
(l%ige Lösung in Dimethylformamid).
Die Mutterlauge des 11-Salzes wurde im Vakuum
zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus 20 cm3 Äthanol umkristallisicrt, wobei sich weitere
0,23 g 11-Salz ausschieden. Nach Abfiltrieren des letzteren,
Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther wurden 2,30 g
dl-Sa!z erhalten; Schmelzpunkt 156 bis 157"C (unter
Zersetzung); [V];' = —81,5" (l%ige Lösung in Dimethylformamid).
Das Produkt wurde in 10 cnr' Äthanol gelöst und die Lösung mit 3 cm1 alkoholischer Salzsäure
versetzt. So wurden 0,80g (+ )-l-(2,5-Dichlorphenoxy) - 3 - amino - 2 - propanolhydroehlorid vom
Schmelzpunkt 226 bis 228' C erhalten. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus 8 enr' Wasser wog das
Produkt 0,64g. Schmelzpunkt 227 bis 228 C; [\]..
= I 6,42 (l%ige wäßrige Lösung). Das letztere Produkt wurde in 32 cm1 Wasser gelöst und mit 3,5 enr1
einer 10%igen Natriumbiearbonatlösung die Hase gelallt. So wurden 0,52 g Base erhalten. Schmelzpunkt
130 bis M2 C (unter Zersetzung); [x]«: = +2,01
(I".ιige Lösung in Dimethylformamid).
(I".ιige Lösung in Dimethylformamid).
f-.ine Lösung von 2,36 g (0,010 Mol) (- )-l-(2,5-Dichlorphcnoxy)
- 3 - amino - 2 - propanol und 3 cm1 (0,026 Mol) tert.-Butylbromid in KK) cnr' Äthanol
wurde 20 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, die
Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Wasser 2mal umkristallisiert.
Das erhaltene Hydrobromid wurde in 50 cnr' Wasser
gelöst und die Base mit 10%iger Nalriumbicarbonat-
lü lösung gefällt. Danach wurde die Base in Äthanol gelöst
und durch Versetzen mit salzsaurem Alkohol zu (- ) - I - (2,5 - Dichlorphcnoxy) - 3 - tcrt. - butylamino-2-piopanolhydrochlorid
umgesetzt. Schmelzpunkt 211 bis 2I2'C; |\]·,Ί' = -3,90" (l%igc wäßrige Lösung).
Claims (2)
1. Racemisches und optisch aktives 1-(2,5-Dichlorphenoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanol
und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man jeweils in an sich bekannter Weise
IO
a) l-(2,5-DichIorphenoxy)-2,3-epoxypropan mit tert.-Butylamin oder
b) 1 -(2,5-DichIorphenoxy)-3-chlor-2-propanoI mit tert.-Butylamin oder
c) das Natriumsalz von 2,5-Dichlorphenol mit ^
einem I -Halogen^-tert.-butylamino^-propanol
oder
d) 2,5-Dichlorphenol mit I,2-Epoxy-3-tcrt.-butylaminopropan umsetzt und/oder
e) das mit ( —)- oder ( + (-Dibenzoylwcinsäure
gebildete diastereomere Safzpaar des
f -t) -1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 3 - tert.-butylamino-2-propanols
in einem niederen Alkohol oberhalb 40' C einer fraktionierten Kristallisation unterwirft oder
0 1 - (2,5 - Dichlorphenoxy) - 2,3 - epoxypropan oder 1 -(2,5-Dichlorphenoxy)-3-chlor-2-propanol
mit Ammoniak in l-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-amino-2-propanol überführt, dessen mit (-)- oder ( + J-Dibenzoyltartramid gebildetes
diastereomeres Salzpaar einer fraktionierten Kristallisation unterwirft, die so erhaltenen (-)- und ( + )-l-(2,5-Dichlorphcnoxy)-3-amino-2-propanole
mit einem tert.-Bulylhalogenid am Stickstoffatom alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein
Säureadditionssalz überführt bzw. die Base aus ihrem Salz freisetzt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001156 | 1971-03-17 | ||
| HUGO001156 | 1971-03-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2213044A1 DE2213044A1 (de) | 1972-09-28 |
| DE2213044B2 DE2213044B2 (de) | 1977-05-26 |
| DE2213044C3 true DE2213044C3 (de) | 1978-02-09 |
Family
ID=
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