DE3307395A1 - Arzneimittel zur behandlung von schmerzen, fieber, gewebe- und/oder knochen- und gelenkentzuendungen mit einem gehalt an theobromin- oder theophyllinderivaten als aktivem bestandteil - Google Patents

Arzneimittel zur behandlung von schmerzen, fieber, gewebe- und/oder knochen- und gelenkentzuendungen mit einem gehalt an theobromin- oder theophyllinderivaten als aktivem bestandteil

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DE3307395A1
DE3307395A1 DE19833307395 DE3307395A DE3307395A1 DE 3307395 A1 DE3307395 A1 DE 3307395A1 DE 19833307395 DE19833307395 DE 19833307395 DE 3307395 A DE3307395 A DE 3307395A DE 3307395 A1 DE3307395 A1 DE 3307395A1
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theophylline
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theobromine
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Takeru Saitama Kaneko
Satoru Hoya Tokyo Ozaki
Hachiro Ibaragi Sugimoto
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Eisai Co Ltd
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Description

Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Gewebe- und/oder Knochen- und Gelenkentzündungen mit einem Gehalt an Theobromin- oder Theophyllinderivaten als aktivem Bestandteil
Die Erfindung betrifft ein antiphlogistisches, antipyretisches und analgetisches Arzneimittel, das als
aktiven Bestandteil ein Theobromin- oder Theophyllinderivat enthält. Die Erfindung betrifft insbesondere antiphlogistische, antipyretische und analgetische
Arzneimittel, die als aktiven Bestandteil Theobromin- und Theophyllinderivate der allgemeinen Formel
0 B AxN\A
CH
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthalten, wobei eines von A und B -CH3 und das andere A und B
bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) einer Gruppe der Formel
ff
X,
worin X
und X3 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten? (2) einer Pyridy!gruppe; und (3) einer Gruppe der Formel
-CH
worin Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Niedrigalkylgruppe,
einer Niedrigalkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe und einem Halogenatom und X ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom bedeuten und m 2 oder 3 ist und η eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet,
mit den Provisos, dass
(i) wenn A -CH3 bedeutet m 2 ist und
(ii) wenn A
bedeutet, Z nicht Pyridyl und X Stickstoff ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen, die erfxndungsgemäss verwendet werden, haben die folgenden allgemeinen Formeln: 20
R
— Z
(D 25
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
X.
•Χ.
ist, worin X- und X_ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, oder Z eine Gruppe der allgemeinen Formel
-CH
ist, worin Y1 und Y_, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten und η eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Weitere bevorzugte Verbindungen haben die Formel (II)
- 16 -
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und Z eine Gruppe der Formel
-X
ist, worin die Reste X1 und X2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Nxedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Halogenatom oder eine Pyridy!gruppe bedeuten oder Z eine Gruppe der Formel
CH
ist, worin Y- und Y2, die gleich oder verschieden sein 20 können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Nxedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, X ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom und η eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeuten, sowie die Säureadditionssalze davon. 25
Die Niedrigalkylgruppe und Niedrigalkoxygruppen für die Reste R, X-, X2, Y- und Y2 in den allgemeinen FormeJLn (I) und (II) sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen'mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 30 n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, 1-MethyIpropyI, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl, n-Hexyl oder
dergleichen und die entsprechenden Alkoxygruppen. Die Halogenatome in den vorerwähnten Definitionen sind Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome.
5 Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) und (II) können leicht in die Säureadditionssalze überführt werden, indem man die Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren umsetzt» Beispiele für anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff-10 säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen. Beispiele für organische Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und dergleichen.
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel (II), den Theophyllinverbindungen gemäss der Erfindung, sind nachfolgend aufgezählt, wobei diese Aufzählung nicht beschränkend ist:
7-(2-(4-p-Chlorobenzhydrylpiperazinyl- (1)}-ethyl)theophyllin 7-(3-(4-p-Chlorobenzhydrylpiperazinyl-(1)}-n-propyl)theophyllin
7-(4-(4-p-Chlorobenzhydrylpiperazinyl-(1))~nbutyl)theophyllin'
7-(5-{4-p-MethylbenzhydrylpIperazinyl-Cl))-npentyl)theophyllin 7-(6-(4-p-Methoxybenzhydrylpiperazinyl-(1))-n hexyl)theophyllin 7-(7- (4-o-Trifluoromethylbenzhydrylpiperazinyl- (I))-n-heptyl)theophyllin
7-(8- (4-Benzhydrylpiperazinyl-(1))-n-octyl)-theophyllin 7-(9-(4-p-Chlorobenzhydrylpiperazinyl-d))-nnonyl)theophyllin 7-(10- (4-p-Ethoxybenzhydrylpiperazinyl- (1))-ndecyl)theophyllin 7-(4-(4-(4·^"-Dichlorodiphenylmethyl)-piperazinyl-(1))-η-butyl)theophyllin- 7-(2-((4-Phenyl)piperazinyl-(1))ethyl)-theophyllin 7-(3-((4-Phenyl)piperazinyl-(1))-n-propyl)-theophyllin 7-(4-((4-Phenyl)piperazinyl-(1))-n-butyl)-theophyllin 7-(5-( (4-Phenyl)piperazinyl-(1))-n-pentyl)-theophyllin- 7-(6-((4-Phenyl)piperazinyl-(1))-n-hexyl)-theophyllin 7-(2-(4-o-Methylphenylpiperazinyl(l))ethyl)-theophyllin 7- (3- (4-o-iiethylphenylpiperazinyl- (1)) -npropyl)theophyllin 7-(5- (4-o-Methylphenylpiperazinyl-(1))-npentyl)theophyllin 7-(2- (4-m-Mathylphenylpiperazinyl-(1))ethyl)-theophyllin 7-(4-(4-m-Methylphenylpiperazinyl-(1))-nbutyl)theophyllin 7-(5-(4-m-Methylphenylpiperazinyl-(1))-npentyl)theophyllin
- 19 -
7-(6-(4-m-Methylphenylpiperazinyl-(1))-n-
hexyl)theophyllin ■ - ·
7- (2- (4- (2,3-Dimethylphenyl) piperazinyl- (1) ) ethyl)theophyllin
7- (2-(4-(2,6-Dimethy !phenyl) piperazinyl- (Diethyl) theophyllin
7- (3- (4- (2,6-Dimethylphenyl)piperazinyl-(1))-n-propyl)theophyllin
7-(4-(4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazinyl-(1))-η-butyl)theophyllin
7- (5- (4- (2,6-Dimethylphenyl) piperazinyl- (D)-
n-pentyl)theophyllin '
7- (6-(4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazinyl- (1))-n-hexyl)theophyllin
7- (3- (4- (2,3-Dimethylphenyl) piperazinyl- (D)-n-propyl)theophyllin
7-(4-(4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazinyl- (1))-η-butyl)theophyllin .
7- (5- (4- (2,3-Dimethylphenyl) piperazinyl·- (D)-n-pentyl)theophyllin ·
7-(6-(4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazinyl- (1))-n-hexyl)theophyllin
7-(2-(4-(2,5-Dimethy!phenyl)piperazinyl- (1))-ethyl)theophyllin
7-(3- (4-(2,5-Dimethy!phenyl)piperazinyl- (1))-n-propyl)theophyllin
7-(4-(4-(2,5-Dimethylphenyl)piperazinyl-(1))-η-butyl)theophyllin
7- (5- (4-(2,5-Dimethylphenyl)piperazinyl- (1))-n-pentyl)theophyllin
7- (6-(4- (2,5-Dimethylphenyl)piperazinyl-(l))-n-hexyl)theophyllin
7- (2- (4-o-Methoxyphenylpiperazinyl- (1))ethyl)-theophyllin
7- (3-(4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-npropyl)theophyllin
7-(4-(4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-nbutyl)theophyllin
7- (5- (4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-npentyl)theophyllin
7- (6- (4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-nhexyl)theophyllin
7-(2- (4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))ethyl)-theophyllin
7-(3-(4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-npropyl)theophyllin
7- (4-(4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-nbutyl)theophyllin
7- (5- (4-m-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-npentyl)theophyllin
7- (6- (4-m-M.ethoxyphenylpiperazinyl- (1) ) -nhexyl)theophyllin
7-(2-(4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-ethyl) theophyllin
7-(4-(4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-nbutyl)theophyllin
7-(5-(4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-npentyl)theophyllin
7- (6- (4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-nhexyl)theophyllin
7-(2-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-(1))ethyl)-theophyllin
7-(4-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-nbutyl)theophyllin
7-(5-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-npenty1)theophyllin
7- (6- (4-o-Chlorophenylpiperazinyl™ Cl))-nhexyl)theophyllin
7- (2-(4-m-Chlorophenylpiperazinyl-(1))ethyl)- 1Q theophyllin
7- (4-(4-m-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-nbutyl)theophyllin
7- (5- (4-m-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-npentyl)theophyllin
7-(2-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-(1))ethyl)-theophyllin
7-(4-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-nbutyl)theophyllin
1-(5-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-npentyl)theophyllin
7-(6-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-nhexyl)theophyllin
7- (2- (4- (3,4- DLchlorophenyl)piperazinyl- (D)-ethyl)theophyllin
7- (3- (4-(3,4-Dichlorophenyl)piperazinyl-(1))-n-propyl)theophyllin
7- (4- (4-(3,4-Dichlorophenyl)piperazinyl-(1))-η-butyl)theophyllin
7-(3- (4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1))-npropyl)theophyllin
7-(4-(4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1))-nbutyl)theophyllin
7- (3- (4-m-Trifluoromethylphenylpiperazinyl-(1))-n-propyl)theophyllin
7-(4-(4-m-Trifluoromethylphenylpiperazinyl-(1))-η-butyl)theophyllin
7-(5-(4-m-Trifluoromethylphenylpiperazinyl-(1))-n-pentyl)theophyllin
7-(4-(4-o-Trifluoromethylphenylpiperazinyl-(1))-η-butyl)theophyllin
7-(3-(4-p-Trifluoromethylphenylpiperazinyl-(1))-n-propyl)theophyllin
7-(2-(4-(2-Pyridyl)piperazinyl-(1))ethyl)-theophyllin
7-(3-(4-(2-Pyridyl)piperazinyl-(1))-n-propyl) theophyllin
7-(4-(4-(2-pyridyl)piperazinyl-(1))-n-butyl)-theophyllin
7- (5- (4- (2-Pyridyl)piperazinyl-(1))-n-pentyl) theophyllin
7-(6-(4-(2-pyridyl)piperazinyl-(1))-n-hexyl)-theophyllin
7-(7-((3-Methyl-4-m-methylphenyl)piperazinyl-(1))-n-heptyl)theophyllin
7-(2-((3-Msthyl-4-phenyl)piperazinyl- (1))-ethyl)theophyllin
7- (4- ((3-Methyl-4-phenyl)piperazinyl-(1))-nbutyl)theophyllin
7- (5- ((3-Methyl-4-phenyl)piperazinyl-(1))-npentyl)theophyllin
7-(2-((3-Methyl-4-p-methoxyphenyl)piperazinyl-(1))-ethyl)theophyllin
7-(5- ((3-M3thyl-4-p-methoxyphenyl)piperazinyl-(1))-n-pentyl)theophyllin
7- (6- ((3-Ethyl-4-p-methoxyphenyl)piperazinyl-(1))-n-hexyl)theophyllin
7-(7-(4—m-Chlorophenylpiperazinyl~(1)l-nheptyl) theophyllin
7-(8^ (4-(3,4-D.iinethylphenyl)piperazinyl- (D)-n-octyl)theophyllin .
7-.(9-(4-(2/3-Diethylphenyl)piperazinyl--(l))-n-nonyl)theophyllin
7-(10-(4-m-Ethoxyphenylpiperazinyl-(1)}-ndecyl)theophyllin
7-(7-(4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazinyl-(l))-n-heptyl)theophyllin
7-(7-(4-(2-Methyl-3-ethylphenyl)piperazinyl-(1))-n-heptyl)theophyllin ·
7-(3-(4-(2-Methyl-3-n-propylphenyl)piperazinyl-(1))-n-propyl)theophyllin
7-(2-((4-Phenyl)piperidinyl)ethyl)theophyllin 7-(3- ((4-Phenyl)piperidinyl)-n-propyl)-theophyllin
7-(4-((4-Phenyl)piperidinyl)-n-butyl)-theophyllin
.7- (5-.( (4-p-Chlorophenyl) piperidinyl) -npentyl)theophyllin
7-(5-(4-(3,4-Dichlorophenyl)piperazinyl- (1))-n-pentyl)theophyllin
7-(7-(4-(2-Methyl-5-chlorophenyl)piperazinyl-
(1))-n-heptyl)theophyllin
7-(10-((4-O-Methoxyphenyl)piperazinyl-(l))-
n-decyl)theophyllin
7-(10-(4-(2-Methyl-5-chlorophenyl)piperazinyl-(1))-n-decyl)theophyllin 7- (10- O-Methyl^-m-methylphenylpiperazinyl-(1))-n-decyl)theophyllin
5 7-(1O-(4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazinyl-(1))-n-decyl)theophyllin
Es wurden Untersuchungen über die Theobromin- und Theophyllinderivate gemäss den Formeln (I) und (II) als Arzneimittel durchgeführt und es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Derivate ausgezeichnete analgetische, antipyretische und antiphlogistische Aktivitäten aufweisen. Die erfindungsgemäss in Arzneimitteln verwendeten Theobromin- und Theophyllinderivate haben eine grundsätzlich unterschiedliche chemische Struktur von den üblichen antipyretischen, analgetischen oder antiphlogistischen Mitteln.
Die Verbindungen der Formel (I), also die Theobrominverbindungen, kann man auf verschiedene Verfahrensweisen herstellen. Eine typische Verfahrensweise ist die folgende:
- 25 -
,N- (CH2) n X + h-/n
(in) ■ Ιΐν)
-ζ
(I)
worin X ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe ist und R und η die- vorher angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel (I) kann man somit erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umsetzt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (II), also die Theophyllinverbindungen, kann man nach verschiedenen Verfahren herstellen. Ein typisches Herstellungsverfahren ist das folgende;
(V)
H1C
(CH2)nA
+ H-N
(VI)
CH3
worin A ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe ist und R, X, Z und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (II) erhält man durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (V) mit solchen der Formel (VI).
Die vorstehenden Umsetzungen, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln (I) und (II) verwendet werden, können in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Alkoholen, wie Ethanol, Methanol, Propanol oder Isopropanol, aromatischen Lösungsmitteln,
wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Ethern, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, wobei die Lösungsmittel nicht an der Umsetzung teilnehmen. Obwohl die Umsetzung bei Raumtemperatur ablaufen kann, ist es wünschenswert, das Reaktionssystem auf den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu erwärmen. Die Zugabe eines Säureeinfangmittels, wie Triethylamin, oder eine Alkalibikarbonats, eines Alkalikarbonats oder von Pyridin zu dem Reaktionssystem ermöglicht es, dass in dem Reaktionssystem die Umsetzung glatt verläuft.
Die pharmakologischen Eigenschaften und Toxizitäten der erfindungsgemässen Verbindungen werden nachfolgend in den Versuchsbeispielen gezeigt. 15
VERSUCHSBEISPIEL
20 1. Testmethode
(1) Anaigetische_Aktivität
(a) Essigsäure-Methode*
Eine 0,7 %-ige essigsaure Lösung wurde intraperitoneal männlichen ddY-Stamm-Mäusen (Körpergewicht 20 bis 25 g) in einer Menge von 0,1 ml pro 10g des Mäusekörpergewichtes eingespritzt, um dadurch ein Schmerzsyndrom, das typisch durch Ausstrecken der Hinterbeine ausgedrückt wird, auszulösen. Die Inhibierungswirkung der einzelnen Testverbindungen gegen dieses Symptom wurde festgestellt
und als Mass für die analgetische Aktivität der Verbindung genommen. Bei dem Versuch wurde jede erfindungsgemässe Verbindung und jede der Kontrollverbindungen peroral jedem Versuchstier verabreicht und 50 Minuten später wurde die Essigsäurelösung in der vorerwähnten Weise injiziert. Die Gesamtzahl von typischen Schmerzkrümmungen wurde während eines Zeitraums von 15 Minuten gezählt. Die Litchfield-Wilcoxon-Methode** wurde zur Entscheidung der 50 %-igen effektiven Dosis (ED1.Q) herangezogen.
Anmerkung: * Hendershot, L.C. und Forsaith/ J. J. Pharmacol. Exp. Ther./ 125/ 237 (1959).
** Litchfield, Jr., J.T. und Wilcoxon," F. ,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 9jS, 99 (1949).
(b) Bradykinin-induzierte Schmerzreaktion***,****.
Ein Polyethylenschlauch wurde in eine ganze rechte Halsschlagader bei einer Anzahl von männlichen SD-Versuchsratten (Körpergewicht 250 bis 350 g) eingeführt und durch den Schlauch wurden in die Arterie 0,5 μg (0,1 ml) Bradykinin injiziert. Die durch Bradykinin ausgelöste
25 Schmerzreaktion, wie ein Biegen des rechten Vorder-
fusses, Rechtsdrehung des Kopfes und Aufstehen bei den einzelnen Versuchsratten, wurden als Indizes für Schmerzreaktionen angesehen und die analgetische Wirkung der jeweiligen Testverbindungen wurde durch Beobachten der
30 Inhibierungswirkung gegenüber den Symptomen festgestellt.
Anmerkung: *** T, Abe, T. Kaneko und H. Takagi,
Japan Pharm. Soc.' BuI., 6T_, 9-14 (1971).
**** G.P. Blane, J. Pharma, Pharmacol., 19, 367 (1967).
(2) AsfeiEZretische^Aktiyität
Eine 2 %-ige Suspension von Trockenhefe wurde subkutan männlichen SD-Ratten von 250 bis 300 g Körpergewicht in einer Menge von 2 ml/Tier injiziert, um dadurch ein Fieber hervorzurufen und 4 Stunden später wurden die erfindungsgemässen Verbindungen und Kontrollverbindungen p.o. verabreicht. Die Rektaltemperatür der einzelnen Versuchsratten wurde periodisch gemessen und die Dosis der einzelnen Verbindungen, die erforderlich war, um das Fieber um mehr als 10C vom Höchstwert zu senken, wurde als dessen Aktivität ermittelt.
(3) Antighlogistische_Aktivität*****
Jede erfindungsgemässe Testverbindung wurde p.o. Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 300 g verabreicht und anschliessend daran wurden 0,05 ml einer 1 %-igen Carrageenan-Lösung in die Fussohle der einzelnen Testratten injiziert. Nach 3 Stunden wurde das Fussohlenvolumen gemessen, um den Grad der Ödembildung festzustellen und die 30 %-ige effektive Dosis (ED30) wurde aus der Inhibierungsrate im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ermittelt.
Anmerkung: ***** R. vinegar et al, J. Pharmacol.
Exp. Ther., 166, 96 (1969)
(4)
Akute Toxizität
Die akute Toxizität der erfxndungsgemässen Verbindungen wurde unter Verwendung von männlichen ddY-Mäusen und von männlichen SD-Ratten ermittelt und es wurde jewailsdie50 %-ige lethale Dosis (LD50) festgestellt.
10 Mäuse wurden für jede Dosis verwendet und die Sterblichkeit wurde 3 Tage nach Verabreichung der jeweiligen erfxndungsgemässen Testverbindungen beobachtet. Im Falle der Ratten wurden 5 Ratten pro Dosis angewendet und die Beobachtung wurde über 7 Tage nach Verabreichung fortgeführt.
2A
Testverbindungen der Formel (II)
Verbindung A: 7-(4-(4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1)) η-butyl)-theophyllin·2HCl
Ty-(CH,),-N
J N
F-2HCl
Verbindung B: 7-(5-(4-p-Chlorophenylpiperazinyl-(10)) n-pentyl)-theophyllin«2HC1
Ty-(CH2J5-N
1·2HC1
Verbindung C: 7-(3-(4-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(D) -n-propyl) -theophyllin · 2HCl
2HCl
Verbindung D: 7-(4- (^-p-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-η-butyl)-theophyllin·2HCl
Ty-(CH )4-
Cl-2HCl
Verbindung E: 7-(4-(4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-15 (D)-n-butyl)-theophyllin·2HCl
Ty-(CH2)4-N
2HCl
Verbindung F: 7-(5-(4-m-Trifluoromethylphenylpiperazinyl-(D) -n-pentyl) -theophyllin-2HCl
25 Ty-(CH2)5-N
CF
3 2HCl
In den obigen Strukturformeln steht Ty für
Kontrollverbindung I: Mepirizol (4-Methoxy-2-(5-methoxy—3-methylpyrazol-1-yl) 6-methylpyrimidin)
Kontrollverbindung II: Thiaramide (4-((5-Chloro-2-oxo-3(2H)-benzothiazolyl)-acetyl)-1-piperazinethanol)
Kontrollverbindung III: Perisoxal (3-(1-Hydroxy-2-piperadinoethyl)-5-phenylisoxazol)
2B
Testverbindungen der Formel (I)
Verbindung A1: 1-(3-(4-(3,4-Dichlorophenyl)-piperazinyl-
(1))-n-propy1)-theobromin
Tb-(CH2)3-N
Verbindung B1: 1-(2-(4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-
(1))-ethyl)-theobromin·2HCl
Tb-(CH0),-N
2HCl
Verbindung C: 1-(3-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-
(D) -n-propyl) -theobromin«2HCl
Gl
Tb- (CH,) .,-N
2HCl
Verbindung D1: 1-(4-(4-o-Methoxyphenylpipera£±nyl-
(1))-n-buty1)-theobromin·2HCl OCH^
Tb-(CH2J4-N
f~\
2HCl
Verbindung E1: 1-(4-(4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1))
n-buty1)-theobromin·2HCl
Tb-(CH2V4-N
F-2HCl
Verbindung F1: 1-(4-(4-(3,4-Dichlorophenyl)-piperazinyl-
(D) -n-buty 1) -theobromin ° 2HCl
Tb-(CH2)4-N
fr W W"
Verbindung G1 : 1- (5- (4 -m- Methylpheny lpiperaz iny 1) *- (1))
n-pentyl)-theobromin·2HCl
Tb-(CHJ^-N! "N-(Z N> «2HC1
In den obigen Strukturformeln steht Tb für die folgende 10 Formel
20 3. Testergebnisse
Die analgetische Aktivität (ED50), die 50 %-ige lethale 25 Dosis (LD50) und der Sicherheitsbereich (LD50ZED50) wurden für die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen A bis F bei den an Mäusen durchgeführten Versuchen bestimmt.
Aus der Tabelle 1 geht hervor, dass die Verbindungen 30 der Formel (II) gemäss der Erfindung im Vergleich zu den Kontrollverbindungen eine starke analgetische
Aktivität (2,5-bis 24-fach gegenüber den Kontrollverbindungen) aufweisen und dass sie auch einen grossen Sicherheitsbereich haben.
Tabelle 2 zeigt die analgetische Aktivität (ED50), die 50 %-ige lethale Dosis (LD50) und den Sicherheitsbereich (LD50VED50), wie sie für die Versuche mit den Ratten für die Verbindungen A bis F festgestellt wurden
Aus Tabelle 2 geht hervor, dass die Verbindungen der Formel (II) gemäss der Erfindung im Vergleich zu den Kontrollverbindungen eine starke analgetische Aktivität, die mehr als das 3-fache der Kontrollverbindungen beträgt, aufweisen.
Tabelle 1
Te stverb indungen analgetische
Aktivität ED50
mg/kg p.o.		 akute Toxizität
LD50 mg/kg p.o.		 Sicherheitsbe
reich (LD50/ED5Q)
Verbindung A 10 344 34
Verbindung B 13,8 704 51
Verbindung C 13,3 800^ 60<
Verbindung D 26,0 575 22
Verbindung F 14,5 408 28
Verbindung F 27,1 800^ 30^
Kontroll
verbindung I		 240 1022* 4,3
Kontroll
verbindung II		 66 564* 8,5
Kontroll
verbindung III		 120 612* 5,1
Anmerkung: * LD^0 der Kontrollverbindungen I, II und III wurde aus Japan National Formulary, 6. Ausgabe (1982) entnommen.
CO
Tabelle 2
Testverbindung anaigetische
Aktivität ED50
mg/kg p.o.		 akute
LD50		 Toxizität
mg/kg p.o.		 Sicherheitsbe
reich (LD50/ED50)
Verbindung A 47 353 - 500 7,5 - 10,6
Verbindung B 40 353 - 500 8,8 - 12,5
Verbindung C 57 770 13,6
Verbindung D 68 505 7,6
Verbindung E 66 353 - 500 7,6 - 5,3
Verbindung F 63 660 10,5
Kontroll
verbindung I		 160^ 526* 3^
Kontroll
verbindung II		 160^ 3600* 23^
Kontroll
verbindung III		 160 1978* 12
Anmerkung: * LD50 der Kontrollverbindungen I, II und III wurde aus Japan
National Formulary, 6. Ausgabe (1982) entnommen.
U)
Die analgetische Aktivität (ED1.-) , die 50 %-ige letha-Ie Dosis (LD50) und der Sicherheitsbereich (LD5Q/ED5 ) wie sie bei den Versuchen mit Mäusen für die Verbindungen A1 bis G' bestimmt worden waren, werden in Tabelle 3 gezeigt.
Aus Tabelle 3 geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) im Vergleich zu den Kontrollverbindungen eine starke analgetische Aktivität aufweisen (das 2- bis 90-fache der Kontrollverbindungen) und dass sie einen grossen Sicherheitsbereich haben.
Tabelle 4 zeigt die analgetische Aktivität (ED1.-) , die 50 %-ige lethale Dosis (LD5-) und den Sicherheitsbereich (LD50ZED50), wie sie bei den Rattenversuchen für die Verbindungen A1 bis G1 festgestellt wurden.
Aus Tabelle 4 geht hervorm dass die Theobrominverbindungen der Formel (I) im Vergleich zu den KontrolIverbindungen eine starke analgetische Aktivität aufweisen, die 4 bis 8 mal so gross ist wie die der Kontrollverbindungen. Als ein weiteres überraschendes Ergebnis wurde festgestellt, dass die Theobrominverbindungen der Formel (I) mehrere Male hinsichtlich der analgetischen Wirksamkeit wirksamer waren, als die Theophy11inverbindungen der Formel (II). Für analgetische Behandlungen werden deshalb besonders Verbindungen der Formel (I), bei denen R ein Wasserstoffatom und Z
- 39 -
bedeuten, mit dem Proviso, dass wenigstens einer der Reste X. und X~ kein Wasserstoff ist, bevorzugt.
Tabelle 3
Testverbindungen analgetische
Aktivität ED50
mg/kg ρ.ο.		 akute Toxizität
LD^q mg/kg p.o.		 Sicherheitsbe-
reich(LD50/ED50)
Verbindung A1 7,2 800< 100<
Verbindung B' 2,6 600 230
Verbindung C' 3,3 200 61
Verbindung D' 3,1 400 - 800 130 - 258
Verbindung E1 7,8 200 26
Verbindung F1 7,8 400 - 800 51 - 103
Verbindung G' 13,5 300 22
Kontroll
verbindung I		 240 1022* 4,3
Kontroll
verbindung II		 66 564* 8,5
Kontroll
verbindung III		 120 612* 5,1
Anmerkung:
LDcn der Kontrollverbindungen I, II und III wurde aus Japan National Fomulary, 6. Ausgabe (1982) entnommen
O I
Tabelle 4
Testverbindungen anaigetische
Aktivität ED50
mg/kg p.o.		 aktue Toxizität
LD50 mg/kg p.o.		 Sicherheitsbe
reich (LD50/ED50)
Verbindung A1 40 2000^ · 50^
Verbindung B' 20 2000^ 100^
Kontroll
verbindung I		 160^ 625* 3^
Kontroll
verbindung II		 160^ 3600* 23^
Kontroll
verbindung III		 160 1978* 12
Anmerkung: * LD^q der Kontrollverbindungen I, II und III wurde aus Japan
National Formulary, 6. Ausgabe (1982) entnommen
CO CO CD
Antipyretlsche Aktivität
Die Ergebnisse der mit den Verbindungen der Formel (II) durchgeführten Versuche werden in Tabelle 5 gezeigt.
Für die Verbindungen A bis F wird in Tabelle 5 gezeigt, dass die Verbindungen der Formel (II) eine antipyretische Aktivität be"i einer Dosis im Bereich von 10 bis 40 mg/kg p.o. aufweisen und dass sie gleich oder bis zu etwa 4-fach stärker sind, hinsichtlich der antipyretischen Wirkung als die Kontrollverbindungen.
Tabelle 5
Testverbindungen ED* mg/kg p.o.
Verbindung A 10
Verbindung B 40
Verbindung C 10
Verbindung D 40
Verbindung E 40
Verbindung F 10
Kontroll
verbindung I		 40
Kontroll
verbindung II		 40
Kontroll
verbindung III		 160
•SI
Anmerkung: * Die effektive Dosis zur Senkung des
Fiebers um mehr als 10C bei Einwirkung der Verbindung beim Spitzenwert des Fiebers.
5
Die Ergebnisse der Untersuchungen der Verbindung A1, einer typischen Verbindung der Formel (I) der Erfindung, waren, dass diese eine effektive Dosis ED* (mg/kg p.o.) zur Senkung des Fiebers um mehr als 10C beim Spitzenwert des Fiebers von 40 mg/kg p.o. aufweist. Vergleicht man dies mit in gleicher Weise bestimmten ED-Werten für die Kontrollverbindungen und zwar mit 40 mg/kg p.o. für die Kontrollverbindung I und 40 mg/kg p.o. für die Kontrollverbindung II bzw. 160 mg/kg p.o. für die Kontrollverbindung III, so kann man feststellen, dass die antipyretische Aktivität der Verbindung A' gleich bis etwa 4 mal grosser ist als die antipyretischen Aktivitäten der Kontrollverbindungen .
Für die Behandlung eines Fiebers sind die Verbindungen der Formel (I) und(II), bei denen R ein Wasserstoffatom und Z
bedeuten, mit dem Proviso, dass wenigstens einer der Rest
zugt
Reste X1 und X~ nicht Wasserstoff ist, besonders bevor
V/ V/ V I WWW
3 Antiphlogistische Aktivität
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 6 und 7 gezeigt.
Aus Tabelle 6 geht hervor, dass die Verbindungen der Formel (II) eine antiphlogistische Aktivität bei einer Dosis von 10 bis 50 mg/kg aufweisen.
Tabelle 6
Testverbindung ED30 mg/kg p.o.
Verbindung A 10
Verbindung B 50
Verbindung D 25
Verbindung E 25
Verbindung F 25
Tabelle 7 zeigt, dass die Verbindungen der Formel (I) gemäss der Erfindung bei der Untersuchung antiphlogistische Aktivitäten bei Dosen von 10 bis 25 mg/kg zeigten. Der vorerwähnte Dosisbereich wird bevorzugt, ist jedoch nicht kritisch, um Entzündungen und Schwellungen bei Geweben zu behandeln.
Tabelle 7
Testverbindungen
Verbindung A1 Verbindung C Verbindung E' Verbindung G'
ED30 mg/kg p.o.
25 10 25 25
Verbindungen der Formeln (I) und (II) ,, bei denen R Wasserstoff und Z
bedeuten und wenigstens einer der Reste X^ und X2 nicht Wasserstoff ist, werden bevorzugt für die Behandlung von Entzündungen und Schwellungen beim Gewebe und/ oder Knochen und Gelenken angewendet.
Die vorstehenden Versuchsergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss angewendeten Theophyllin- und Theobrominderivate eine starke analgetische, antipyretische und antiphlogistische Aktivität aufweisen und dass sie deshalb als Antiphlogistika, Antipyretika und Analgetika geeignet sind und daher pharmakologisch sehr wertvoll sind.
t/UU I w ν/
Die erfindungsgemässen Verbindungen können peroral
oder parenteral, z.B. intramuskulär, subkutan oder
intravenös, verabreicht werden. Die effektiven Dosen variieren je nach der Art der Krankheit, der Schwere der Symptome, dem Alter des Patienten und weiteren
Faktoren, jedoch wird im allgemeinen bevorzugt, ohne dass dies kritisch ist, dass man die Verbindungen in einer Dosis von etwa 1 bis 1.000 mg und vorzugsweise 3 bis 100 mg pro Tag pro Erwachsenem verabreicht.
Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen können in geeignete pharmakologische Zubereitungen, wie Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln, injizierbare Lösungen oder Suppositorien nach üblichen Methoden eingearbeitet werden.
Wird eine perorale feste Verabreichung erwünscht, so wird die aktive Verbindung mit einem Exzipienten und erforderlichenfalls weiteren Zusatzstoffen, wie Binde-
20 mitteln, Zerfallsmitteln, Schmiermitteln, Färbemitteln, Geschmacks- und Geruchsverbesserern und dergleichen abgemischt und die Mischung wird dann zu einer geeigneten Dosierungsform, z.B. als Tablette, als beschichtete Tablette, als Granulat, als Pulver oder als
Kapsel, in üblicher Weise verarbeitet.
Als Exzipientien kann man beispielsweise Laktose, Maisstärke, weissen Zucker, Dextrose, Sorbit, kristalline Zellulose oder dergleichen anwenden und als Bindemittel 30 kann man Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Gummiarabikum, Tragacanth, Gelatine,
Shellac, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen verwenden. Als Zerfallsmittel kann man Stärke, Agar-Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Kalziumkarbonat, Natriumbikarbonat, Kalziumcitrat, Dextrin, Peptin oder dergleichen verwenden und als Schmiermittel sind Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, gehärtete Pflanzenöle und dergleichen verwendbar. Als Färbemittel können alle für die Zugabe zu Ärzneimitteln geeigneten Materialien verwendet werden. Als
Geschmacks- und Geruchsverbesserer kann man Kakaopulver, Menthol, aromatische Säuren, Pfefferminzöl, Borneokampfer, Zimtpulver und dergleichen verwenden. Tabletten und Granulate können in geeigneter Weise mit Zucker,
Gelatine oder dergleichen beschichtet sein.
Für die Herstellung von injizierbaren Lösungen werden Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Puffermittel f Stabilisatoren, Konservierungsmittel und andere Adjuvan-20 tien zu dem aktiven Bestandteil zugegeben und die Mischung wird dann zu der gewünschten Art einer injizierbaren Lösung verarbeitet, z.B. zu Lösungen für subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichungen.
Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen folgen:
Synthesebeispiel 1
6,3 g 7-(2-Bromoethyl)-theophyllin, 5,7 g 1-(p-Chlorobenzhydryl)-piperazin und 4,0 g Triethylamin wurden in Benzol unter Rückfluss während 18,5 Stunden gerührt. Das gebildete Triethylamin-Hydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Das Extrakt wurde mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann weiter mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die gebildeten Rohkristalle wurden in das Hydrochlorid nach üblichen Verfahren überführt und dann aus Methylcellosolv und Wasser umkristallisiert, wobei man 4,8 g 7-(2-(4-p-Chlorobenzhydrylpiperazinyl-(1))-ethyl)-
20 theophyllin-Hydrochlorid (Ausbeute 42,5 %) erhielt.
Schmelzpunkt: 250-2520C
Elementaranalyse für X 26H29°2N6*2HCl 25
Berechnet (%) C 55,16 H 5,53 N 14,85 Gefunden (%) 55,19 5,38 14,87
Synthesebeispiel 2
theophyllin
'
6,9 g 7-(4-Bromo-n-butyl)-theophyllin, 3,8 g 1-(o-Methoxyphenyl)-piperazin und 4,0 g Triethylamin wurden unter Rückfluss in Benzol 18 Stunden gerührt und die Mischung wurde dann in gleicher Weise wie beim Synthesebeispiel 1 behandelt, wobei jedoch die Umwandlung
in das Hydrochlorid fortgelassen wurde. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 3,8 g des Produktes 7- (4- (4-o-Methoxyphenylpiperazinyl=· (1)) -n-butyl) theophyllin (Ausbeute 37,6 %) .
Schmelzpunkt: 117-1180C
Elementaranalyse für C?2H q
Berechnet (%) C 61,94 H 7,10 N 19,71 Gefunden (%) 62,10 7,21 19,86
Synthesebeispiel 3
9,9 g 7-(5-Bromo-n-pentyl)-theophyllin, 3,8 g 1-(2,3-Dimethy!phenyl)-piperazin und 4,0 g Triethylamin wurden
unter Rückfluss während 11,5 Stunden in Toluol gerührt und dann wie im Synthesebeispiel 1 behandelt, wobei je doch die Umwandlung in das Hydrochlorid fortgelassen wurde. Beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 4,3 g der gewünschten Verbindung 7-(5-(4-(2,3-dimethyl phenyl)-piperazinyl-(1))-n-pentyl)-theophyllin.
Schmelzpunkt: 115-1170C 10 Elementaranalyse für C-.H ,O-N^:
Berechnet (%) C 65,71 H 7,38 N 19,16 Gefunden (%) 65,42 7,92 19,31
Synthesebeispiel 4
7,8 g 7-(7-Bromoheptyl)-theophyllin, 3,8 g N-(m-Methylphenyl)-2-methylpiperazin und 4,0 g Triethylamin wurden unter Rückfluss während 11 Stunden in Toluol gerührt und die Mischung wurde wie in Synthesebeispiel 1 weiterbehandelt, wobei man 10g Rohkristalle erhielt. Die Kristalle wurden durch Kieselsäulenchromatografie gereinigt und in üblicher Weise in ein Hydrochlorid überführt, wobei man 5,3 g der Verbindung 7-(7-((3-Methyl-
30 (4-m-methylphenyl))-piperazinyl-(1))-n-heptyl)-theophyllin-Hydrochlorid erhielt.
- 51 -
Schmelzpunkt: 222-2250C
Elementaranalyse für C_-H_o0oN^.Cl» 1/2-H„O:
iO Je ί ο
Berechnet (%) C 57,02 H 7,38 N 15,35 Gefunden (%) 57,00 7,88 15,20
Synthesebeispiele 5 bis
Die in Tabelle 8 gezeigten Verbindungen wurden in analoger Weise zu dem Synthesebeispiel 1 hergestellt. Die folgenden Verbindungen sind Spezies gemäss der allgemeinen Formel (II).
Umkristallisierungsmittel
fthafiol
flathanol
Ethanol
Ethanol/|sopropyl-ether
Ethanol/Isopropyl ether
Ethanol
Schmelzpunkt 0C
2 2 8-234
Molekularformel
C19 HM O2, N6
14 3-145
114-115
1 1 2-1 1 3
2 0 0-2 0 3
C2. Η2β°2 N6
N6
2HC4
14 9-1 5 0
C20H26°z N6
Elementaranalyse
oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
0
1,5 3'
9,4 5 9,1 6
1 9,0 4 1 8,7 0 2,7 9
6.8 7
6.9 0
2 1,9 8 2 2,0 1
G 3,6 0 3,6 1
7,1 3 7,· 2 5
2 1,2 0 2 1,3 4
4,3 5 G 4,4 4
7,4
2 0,4 7 2 0,4 3 5,5 2
5,2 6
6,7 1
1 6,9 0
1 6,5 9 2^8 0
2,5 2
6,8 5 6,8 5
2 lf9 8 2 1{8 1
♦ · e *
to DJ η χ R Z Umkristal- 1 Schmelz 1 1 6 Molekular Elementaranalyse /iert: %) berechnet
(U -ri
Γ1. Πι		 lisie- punkt formel oberer 1 Wert 3 gefunden
■Ρ <Λ
C -H 		rungsmit- 0C unterer H( N(%)
>ι O)
W Λ 		tel 1 1 1 4 C(%) 7I1 1 2 1.2 0
P H G 3,6 0 , I 1 ι
11 3 N H ethanol 1 4- C11H28O2 N8 1 7,2 2 0,7 5
1 1 2 2 6 3,2 6 ' 7,6 ü 1 9,8 0
CH, Ethanol/|so- G 5,0 5 5
12 5 N H -/Α\\ propyl-ether 1 3- CzSH32O2 N6 7,8 1 9,7 5
\=/ · 2 2 3 9 6 5,0 8 6 8 3 2 1.9 8
.CH3 6 2,8 0 I 7
13 2 N H \/ Ethanol 2 1- C1 Xl f\ M I • 6,8 2 1,9 7
2 2 4 1 Γ» 2,9 8 6,6 9 1 7, 3 9
^CH1 C CHON 5 4.6 β 1 7 I
1 4 4 N H —γ ν ethanol 3 7- 22 30 2 S I 6,6 1 7j4 7
2 2 2 6 .«2HCi 5 4j5 7 6,8 0 1 6.8 3
C C, Η.« Ο« Ν» 5 5,3 0 1 9 Γ
15 5 N H ^ethanol 3 9- ^23 "32 U2 1B I 6,9 1 6,9 8
X=/ 1 ic*O 1 U 6 °2HCi 5 5,3 2 ' 7I0 0 1 6.4 3
^CH3 CHON 5 6.3 5 I 2
16 6 N H Methanol 1 2 4- ■1 1 8 24 34 2 6 ι • v 3 1 6,4 2
W o2HC£ 5 6,0 5 V 8 2 lf2 0
ethanol/Iso- 6 3.6 1 7,0 2 1,0 5
17 2 N H propyl-ether 0 3- C21H28O2N, 6 3.64 7I3 8 2 0,4 7
CHj 6 4.3 S
18 3 N H Ethanol 1 6~ ipi vi jrt t^f 1 7,4 2 0,5 2
CHs ■. 6 4f3 1
syhesebeispiel
CH,
Umkristallisierungsmittel
Ethanol
Schmelz punkt
\ ti
n,
CH,
Ch,
Ethanol
Ethanol/1sopropyl-ether
2 7 5-2 7 G
1 3 6-1 3 8
CH,
Ethanol
Methanol
1 G 7-1 7 0
Molekular formel
C24H34°2 NB
C25H36O2 N6 • 2HClJ
15 1-15 2
15 3-155
CH. CH,
Ethanol
1 1 4-1.1 6
UH1
CH,
l^thanol
115-117
Ethanol
14 0-141
C23H32O2 N6
N6
C21H28O2 N6
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
5 9,9 2 5 9(5 4
7,2 1 7,2 6
6 5,7 1 6 GjO 0
7.8 3
7.9 4
5 7,1 4 5 6,7 5
7,3 0 7,5 0
6 3f6 1 6 3,9 3
7,1 2 7,1 7
6 4,3 6 6 4,0 8
7,3 8 7f4 6
6 5,0 5 6 4,6 3
7,6 1 7,5 3
6 5{7 1 6 5,4 2
7,3 8 7,9 7
G 3,6 1 6 3,4 6
7,1 2 6,9 6
1 8,2 3 1 8,0 5
1 9,1 G 1 9,1 3
1 5,9 9 1 G, 4 4
2 1,2 0 2 lf2 G
2 0,4 8 2 0,1 0
1 9,8 0 1 9f7 9
1 9,1 G 1 9,3 1
2 lf2 0 2 1,1 3
Ul
. Jt
''' %'JCJ
CH,
-ο
^CHj
Umkristallisierungsmittel
CHj
CH.
OCH,
OCHS
OCH1
Ethanol
Ethanol
Ethanol/isopropyl-ether
Hg thy 1-collosolvc
Methanol
Ethanol
Ethanol
ethanol/ lsopropyl-ether
Schmelzpunkt
12 8-129
2 5 1-252
8 0-8 3
2 7 2-273
2 4 0-2 4 3
117-118
1 2 0-1 2 1
2 1 3-2 1 5
Molekular formel
C22H30O2 N6
N6
20
2 H
ElementaranaIy se
oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
4,3 6
3,7 1
7,3 7
9,9 9
7,2 1
7f3 3
4(3 9 4,6 3
9 0
7f 9 2
5 Oj 9 5
6
6,0 0
5,6 8
I19 5
I1? 6
G,2 4
6fl 5
lf9 4
2.1 0
7,10
7r2 1
0,2 3
0,5 0
7,4 9
7f2 0
4,6 3
4ffi 1
6,8 9
6,5 8
2 0,4 7 2 0j3 4
1 nf2 3
1 8,3 3
1 flt7 8
0,2 G
1 7, B 3 1 7, Π 2
3 I
1 G,9 R
1 9,7 1 1 9,8 G
1 8f3 3 1 8f3 7
1 5f4 9
LH LH
Umkristallisierungsraittel
tlethylcellosolve
,OCH,
Schmelzpunkt
0C
1 7 0-1 7 1
tlethylcellosolve
16 1-16 3
Molekularformel
Elementaranalyse
oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
6 O12 B 0,5 R
6.5 8
6.6 3
lfl 3 1,1 2
6,8 5
6,8 5
2 1,0 9 2 1,1 4
2 0,3 8 2 0,5 8
37 4 N
OCHj
Methanol
2 11-212 (lerO ■■
N6
5^07 6f 9 9
6,7 5
6,6 4
1 8,1 5 1 8f0 5
OCH,
Ethanol
1 2 0-1 2 1
•H20
0,2 3
0,5 0
7,4 9 7,2 0
1 11,3-3
1 8;3 7
Ui
OCH,
Ethanol
2 0 8-210
C24H34O3N6
4j6 4
4,5 1
6f8 8
6,9 1
1 5,9 3
1 5,9 9
-OCHj
Ethanol
-OCH1
he thy1-cellosolve
1 5 5 - Γ5 6
C?0
N6
0.2 8 6 O1I 2
6,5 8 6,5 9
1 6 5-1 6 7
CilH2B°3N6
3
8
6.8 5
6.9 2
2 lf0 9 2 lf0 5
2 0,3 H
2 0,2 6
OCH,
Ethanol
115-116
N6
1,9 4
1,7 7
7.1 0
7.2 0
1 9f7 1 1 9,4 (i
Synthesebeispiel
/"V-OCH,
Umkristal lisierungsmittel
Ethanol
Schmelzpunkt
0C
12 7-129
Ethanol/he thyl-cello solve
Ethanol
Pceton.
1 6 1-1 6 2
12 1-12 2
•hethylcellosolve
1 1 7-1 1 9
13 4-136
Ethanol
ksopropanol/
Isopropyl-
ether
1 O 9~1 1 1
9 6-9 8
Ethanol/ fiethanol
15 1-15 4
Molektslar formel
C23H32O3 N6-
N6Cl*
Nß Qß
N6 Ci
Elementaranalyse
oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
2,0 9
G 2,3 G
7,3 3 7,3 3
6,7 9
5,7 7
5,6 0
7, 6 1
7{ 6 4
6,0 6
5,9 7
9f3 7
S 9,5 3
6,5 8
6,8 0
6,6 3
5(7 7
5,9 3
7,6 1
7j5 5
6,0 G
6,3 5
8,5 2
B. 8 2
6.3 3
6.4 1
0,0 4 0,0 2
6,1 3
6,17
1 9,0 8 1,9,4 1
2 0,8 6
2 O19 3
2 0,1 6 2 0,2 3
1 B1 8 9 1 9rl 1
2 0,8 6 2 Oj 6 3
2 0,1 6 1 9,0 0
1 9,5 1 1 9,2 6
1 6f2 3 1 5,9 3
.C Q/, 4J U) C -^
Umkristal-ί lisierungsmittel
Hethylcellosolve
Schmelzpunkt
0C
16 7-169
Molekularformel
C1, Hn O2 N6
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
5 6,6 3 5 6,6 6
5.7 7
5.8 1
2 O1O 6
2 0,9 1
tiethylcellosolve
2 4 1-244
-Ci
Ethanol
1 0 7-1 0 9
4 9,1) 3 4 8,6 6
5,5 7 5,2 0
5 8,5 2 5 ß,7 7
6,3 8
1 IyX 6
I 6, B 4
1 9,5 0
1 9f4 4
(sopropanol/ £ther
1 2 7-1 3 0
5 lf0 1 5 0f4 9
6f0 5 6,2 0
1 6,2 3 1 6,0 2
Methanol
1 1 0-1 1 1
CnH31O2N6Ci
C Ojl 7
6 0,2 0
6.8 2
6,9 6
1 8j3 1 1 8,6 B
[ V
hethylcellosolve
1 4 6-.1 4 7
5 210
5 2f2 3
5,0 7
1 9,2 2
\ 9,3 9
Ci
Uethylcellosolve
12 4-126
5 3,2 1 5 3,5 0
5,3 2
1 8,6 2 1*8,5 2
hethanol
13 0-132
C21H26O2N6Ci2
5 4,1 9 5 4,4 4
5.6 4
5.7 3
I 8,0 G 1 8,2 1
N H
Umkristallisierungsmittel
Methanol
CF5
CF,
CFS
ethanol
Schmelzpunkt 0C
1 2 Il - 1 2 9
2 2 3-226
MoleKuiarformel
C20H15O2 N6 F
C21H27O2
Ethanol/ Methanol
■hethanol
Ethanol/Jsopropyl-ether
14 0-141
1 1 5-1 1 6
2 1 5-2 1 8
Ethanol/|sopropyl-ether
114-115
hethanol
15 3-155
fthanol
13 9-140
C21H25O2 N6F3
Nf. f3
'C18 H23O2
C19 H25O2 N7
oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
9,9 7
9,9 4
6,3 0
6,3 1
1,7 4
6,0 0
5,8 4
1,0 5
6j8 3
G,7 7
5(9 8
6,4 6
5f6 0
5,7 1
9,1 6
9,2 5
5,2 6
5,4 2
7,7 2
7(5 5
6,12
6,1 3
8.5 1
8,4 8
6,2 9
9,5 0
9,5 2
6,5 8
6(6 5
2 0,9 9 2 1,1 2
1 7,2 5
1 6j9 4
1 9,6 1 1 9r6 7
1 8,6 6 1 9(2 6
1 5,6 4 1 6,2 1
1 7j5 6 1 7,7 1
2 6,5 4
2 6r2 2
2 5,5 7 2 5f 8 0
(Jl
-C D. " U) C -H >ι 0)
4 N
3 N
H-
Umkristallisierungsmittel
Ethanol
Ethanol/(SO-propyl-ether.
Ethanol
flethylcellosolve
-CH<
-CH
Ethanol/ hethanol
ttethylcellosolve
H<
C V«
■ Ethanol
ftethylcellosolve
Schmelzpunkt
1 2 0-1 2 1
Molekularformel
1 0 2-1 0 A
N7
C21 H20O2 N7
9 0-97
5 2-254
Cn H3, 0? N7
2 3 8-2 Ί 0
N6
1 1 5-1 1 7
2 1 2-2 1 4
21ICj*
c30H3B°2 N6
2 5 0-2 5 2
ce
2HC/J
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
6 0,4 2
0 0f 1 4
6,0 G
6,9 0
G 1,2 8
ß I12 6
7,1 2
7,11
6 2,0 8
G 2,0 1
7,3 G
7f4 G
5 9,4 4
5 9,2 8
6,2 9
6 0,0 9
5 9,1 4
6,5 0
6,4 8
0 9,5 6
G 9,8 7
7,2 6
G I13 0
ß 1,2 7
6,fl 7
7,0 4
5 5,1 6
5 5,1 9
5,5 3
5,3 B
2 4fG 7 2 4,4 0
2 3ffi 6
2 3.0 4 2 3f3 5
I r>f4 1 1 5,5 D
1 5,0 2 1 4r9 3
1 fi,7 9 1 fif7 0
1 4f3 0 1 4,5 1
1 4, K 5
1 4rB 7
-CH1 -CHj ~~ C Hj -CH3
•ce
Methyl cellosolve
V-1
''V Ci
-OCH3
Umkristallisierungsmittel
^ethanol
Ethanol/ |sopropyl-ether
Ethanol
Ethanol
lsopropanol
Tfceton /lsopropyl-ether
gfchanol
Schmelz punkt °C
2 2 2
Molekular formel
CnH31O2
H1O
2 0 0-210
1 1 7-1 1 9
2 0 1-203
1 2 8-1 3 0
9 9-10 0
111-113
117-118
Elementaranalyse
oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
4(2 2
3,6 4
5,9 1
5,9 2
6j6 1
B, 9 7
5f9 5
Cf0 4
fr 5f0 8
5f2 3
6,β Ο
6,6 4
H37 O2 N6 ce
C20H26O2 N6
C22H30O2 N6
C2, H28O2 N6
C2, H29N6 O3
7f0 9
7,0 0
6.4 0
6.5 4
2f8 0
2,7 3
6,8 5
6,8 7
4f3 6
7.3 7
7.4 7
3f2 8
3f7 4
7.0 9
7.1 2
lf 1 4
6,8 4
1 4,0 G 1 4,0 9
1 4,1 5 1 3,9 2
] 5,7 0 1 6f0 2
1 3,3 2 1 3f9 0
2 1,9 8 2 lf9 1
2 0,4 7 20,8 7
2 1,0 9
2 1,3 5
2 0,3 8 1.00 6,9 4 2 0, 2 3
ι cn
, -CO
-CHj
II
Umkristallisierungsmittel
Schmelzpunkt
Molekularformel
Elementaranalyse
oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
Isopropanol
fiethanol
8 5-ß 7
C24H35O3
15 5-156
CH,
CH5
.Cl
(f V ce
Methyl^ cellosolve
1 5 7-1 5 9
C20H25°2
G 3,8 2
3,5 6
6,9 3
7,G 9
5,3 6
G 5,6 9
6,8 7
6f0 0
Ethanol
Ethanol//sopropyl-ether
Methanol
117-118
200-204
C21H21O2 N5
6fl 0
6,0 5
7,15 7,16
C«
Nc 6
2 3 9-2 4 1
H2O
' H2
6G(0 0 G 7,0 1
7.4 0
7.5 Ϊ
5f4 4
5,3 6
7,0 9
6,8 B
C26H38°2 .N 2HC^
WQ ftri Ethanol
1 Il 1 - 1 Π 3
pthano]./ jsopropyl-ether
•112-114
7, O 2
7,4 6
7.3 8
7.4 5
C22H28O2 N6
8,7 1
7, G 8
7,5 8
5,1 1 5,0 9
5,9 0
5,9 3
1 8,G 1 I 8,6 3
1 9,0 6 1 9fl 7
1 Bf3 G 1 8,5 5
1 7, 7 1 1 7,7 0
1 5,5 2 1 5, Π 2
1 5,3 5 1 Π, 7 7
1 5,2 4 1 5,2 2
1 7, r> 3 1 7,3 1
K)
f r ■ <
ι < I <
C -I >i OJ
10 10 10 10
-CH5
OCH1
-(Q-CH1
Umkristal lisierungsraittel
wäßriges hethanol
Ethanol
Bthanol
ttethanol/ lso-•propyl-ether
hethanol/ |sopropyl-ether
Schmelz
punkt
2 2 3-2 2 6
2 0 7-209
Molekular
formel
2 H Cß
2 11-213
2 11-214
1 Ö 7-1 9 0
C28H41O2N6CU
C29H441O2 N6
•2HC^·2Η2Ο
C29H4+O2-N6
•2 HC^
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
5 3(9 0
5 3,4 9
G1I 7
G16 0
5 7,7 1
5 7f 7 6
7j4 5
7, 9 1
5 9,4 5 5 9,3*1
7j5 0
7,5 0
5 6,38
5 6,1 2
8j 1 7
7,7 6
5 9,8.7
5 9f4 2
7. 9 9
7,9 6
1 5(0 9
15,50
1 4.4 3 1 4,1 1
1 4,fl 0 1 4^G 9
1 3, G 0 1 3,4 G
1 4j4 5 1 4,0 9
ca co ο
Synthesebeispiel 96
9,5 g 1-(4-Bromo-n-butyI)-theobromin, 3,8 g.N-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazin und 4,0 g Triethylamin wurden unter Rückfluss während 13 Stunden in Toluol gerührt. Das gebildete Triethylamin-Hydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Das Extrakt wurde mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kalziumkarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Methylcellosolve umkristallisiert, wobei man 3,7 g des Produktes 1-(4-(4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1))-n-butyltheobromin (Ausbeute 4 3,64 %) erhielt.
Schmelzpunkt: 134-1350C
Elementaranalyse für C23H32°2N6:
Berechnet (%) C 65,05 H 7,61 N 19,80 Gefunden (%) 65,11 7,72 19,46
Synthesebeispiel 97
7,9 g 1-(5-Bromo-n-pentyl)-theobromin, 5,0 g N-Benzhydrylpiperazin und 4 g Triethylamin wurden in Toluol während 30 Stunden unter Rückfluss gerührt und die Mischung wurde dann der gleichen Behandlung wie in Synthesebeispiel 96 unterworfen. Die erhaltenen Rohkristalle wurden in ein Hydrochlorid in bekannter Weise überführt und das letztere wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 4,9 g der gewünschten Verbindung 1-(5-(4-Benzhydrylpiperazinyl-(D)-n-pentyl)-theobromin· Hydrochlorid (Ausbeute 4 0,9 %) erhielt.
Schmelzpunkt: 262-2640C (Zersetzung) Elementaranalyse für C29H3-O2N6
Berechnet (%) C 60,93 H 6,71 N 14,71 Gefunden {%) 60,57 7,15 14,65
Synthesebeispiel 98
7,5 g 1-(7-Br-mo-n-heptyl)-theobromin, 3,8 g N-o-Methoxyphenylpiperazin und 4,0 g Triethylamin wurden in Toluol
unter Rückfluss während 11,5 Stunden gerührt und in gleicherweise, wie bei Synthesebeispiel· 96, behandelt, wobei man Rohkristalle erhielt. Die Kristalle wurden durch Kieselgelchromatografie gereinigt, wobei man 5 4,6 g des Produktes 1-(7-(4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-n-heptyl·)-theobromin (Ausbeute 49,1 %) erhieit.
Schmelzpunkt: 97-980C Elementaranalyse für C25H36°3N6:
Berechnet (%) C 64,08 H 7,74 N 17,94 Gefunden (%) 60,46 6,43 21,15
Synthesebeispiel 99
theobromin
6,9 g 1-(2-Bromoethyl)-theobromin, 3,8 g N-p-Methoxyphenyipiperazin und 4,0 g Triethyiamin wurden in Benzol· unter Rückfluss gerührt. Das gebildete Triethylamin-Hydrochlorid wurde abfiitriert und das Fiitrat
wurde mit verdünnter Saizsäure extrahiert. Das gebiide te Extrakt wurde mit verdünnter Natroniauge al·kal·isch gemacht und dann mit Chioroform extrahiert. Die Chioro formschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasser
freiem Kaiziumkarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel· wurde abdesti^iert und die erhaitenen Rohkrista^e
wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4,9 g des Produktes 1-(2-(4-p-Methoxyphenylpiperazinyl-(1)) ethyl)-theobromin (Ausbeute 61,3 %) erhielt.
Schmelzpunkt: 157-159°C Elementaranalyse für C2oH26°3N6:
Berechnet (%) C 60,27 H 6,59 N 21,09 Gefunden (%) 60,46 6,43 21,15
Synthesebeispiel 100 15
7,2 g 1-(3-Bromo-n~propyl)-theobromin, 3,5 g N-o-Methylphenylpiperazin und 4,0 g Triethylamin wurden
in einer Benzollösung unter Rückfluss während 16 Stunden gerührt und die Mischung wurde in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 99 behandelt. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, 25 wobei man 6,3 g der Verbindung 1-(3-(4-o-Methylphenylpiperazinyl~.(1) )-n-propyl)-theobromin (Ausbeute 91,3 %) erhielt.
Schmelzpunkt: 152-1540C 30
Elementaranalyse für C21H„fiO2Nfi:
Berechnet (%) C 63,60 H 7,13 N 21,20 Gefunden (%) 63,40 7,20 21,31
Synthesebeispiel· 101
7,5 g 1-(4-Bromo-n-butyl)-theobromin, 4,5 g N-p-Chlorobenzylhomopiperazin und 4,0 g Triethylamin wurden in
15 einem Benzollösungsmittel unter Rückfluss gerührt und dann in gleicher Weise wie in Synthesebeispiel 4 behandelt. Zu der erhaltenen öligen Substanz wurde Isopropylether gegeben und dann Hess man das Ganze unter Eiskühlung kristallisieren. Die geformten Rohkristalle
wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 5,8 g 1-(4-(4-p-Chlorobenzylhomopiperazinyl-(1))-n-butyl)-theobromin (Ausbeute: 67,5 %) erhielt.
Schmelzpunkt: 71-730C
25
Elementaranalyse für C23H31O2NgCl:
Berechnet (%) C 60,17 H 6,82 N 18,31 Gefunden (%) 59,94 6,86 18,43 30
Synthesebeispiel 102
7,9 g 1-(5-Bromo-n-pentyl)-theobromin, 3,5 g 4-Piperidonethylenketal und 4,0 g Triethylamin wurden in einem Benzollösungsmittel unter Rückfluss gerührt und das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Aceton/Isopropylether umkristallisiert, wobei man 5,3 g der Verbindung 1-(5-(4-(Piperidonethylenketal)-yl-(1))-n-pentyl)-theobromin (Ausbeute 69,0 %) erhielt.
Schmelzpunkt: 95-960C
Elementaranalyse für C19 H29C 7 N5: N 17 ,88
20 7 18 ,02
Berechnet (%) C 58, 29 H ,48
Gefunden (%) 58, 06 ,54
Synthesebeispiele 103 bis 193
Die Verbindungen, die in Tabelle 9 gezeigt werden, wurden erhalten unter Anwendung von Verfahren, die dem Synthesebeispiel 96 entsprachen.
Tabelle 9
N \-Ζ
104 2
107 2
CH,'
CHj
XH,
CH,
CH,
Schmelzpunkt
Molekularformel
19 7-19 8 Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
C24H34N6O2 · 2HCf· 2H1O
5 2,6 5
.5 2f6 4
7,0 1 7,10
25 1 5 2,7 5
5 2,4 1
6,2 1 6,11
133-13 5
206-208
C23H32O2N6
1 5 1-15 3
C24H34O2N6-2HCi-2H2O
6 5,0 5
6 5,0 3
7,6 1. 7,6 2
5 2,6 5
5 3,10
7,0 1 6,91
C21 H26O2 N6
6 3,6 0
6 3,6 0
7,13 7,0 5
15 4-1 56 6 4,3 6
6 4,13
7,3 7 7|4 9
15,3 15,2
18,4 18,3
19,8 19,8
15?3 1544
2 1,2 2 1,2
2 0,4 2 0,3
1 C t
Ut U «Ι — CX
CH1
CH, CH,
CH, CH,
CH, ν CH, Λ
CH, CH,
CH1
CH,
chmelzpunkt I0C)
124-126
12 1-12
161-162
12 4-126
13 4-13
118-120
9 1-93
13 9-141
Molekularformel
C23H32O2N6
C21H28O2N6
C22H30O2 N
C23H32O2N6
C25H30O2N6
C21H28O2N6
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
6 5,0 5
6 5,0 3
7,6 1 7f6 1
6 5,7 1
6 5f6 8
7,3 8 7,7 3
6 3,6 0 6 3,6 7
7,13 7,0 7
"6 4f3 6
6 3,6 5
7,3 7 7,2 0
6 5,0 5
6 5f 1 1
7,6 1 7f7 2
6 5,7 1
7,3 8
6 5,6 5 7,9 5
6 6,34
6 5,8 4
8,0 2 8,3 1
6 3,6 1
6 3,7 3
7,12 7,3 0
1 9,8 19f8
19,16 1 9,3
2 1,2 2 1,16
2 0,4 2 0,3
1 9,8
1 9,4
1 9,16 1 8,9
18,5 18,5
2 1,2
1 *
H.
Z,
CH
Schrael ζ punk L
["C) ■
i-lolekular formel
CHj
CHj
137-L39
14 0-150
CHj
99-101
C23H32O2N6
pri
OCHj
89-9
16 5-166
OCH,
7 9-8
Ci
12 2-124 C19H23O2N6Ct?
111-113 C2,H27O?1
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
6 4,3 6
6 4,19
7.3 7
7.4 4
6 5,0 5 6 4,4 4
7,6 1 7,5 2
6 5,7 1
6 5,3 3'
7,3 8 7,7 9
6 6,3 3 6 6,2 6
0,0 3 0,2 1
5 7,9 1
5 7f8l
6,9 7 7f 1 9
6 3,4 0 6 3,3 5
7,5 5 7,7 0
5 6,6 3 5 6,6 7
5,7 7 5,6 7
5 7,3 3 5 7,5 3
6,6 5 6,2 9
2 0,4 2 0,3
1 9,8 19,7
19,16 19,12
1 8^5 1 8,2
17,6 17,2
1 8,4 1 8,6
2 0,8 2 1,1
19,10 19,14
to I
-CH1
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
Cl
f, y__ OClIj
rankle.
Schmelzpunkt Molekularf orniel (0C)
106-107
17 6-178
126-128
120-122
102-104
101-103
118-119
142-143
C23H31O2N6Ci
C20H26°2N6
C2IH28°2N6
C22H30°2N6
C23H32O2N6
C24H34-O2N6 Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert; gefunden
6 0,17 6 0,2 1,
6.8
6.9
6 2,7 9 6 3,19
6,8 6,8
6 3,6 1 6 3,5 6
7,1
6 4,3 5 6 4t8 1
7.3
7.4
6 5,07 6 5,1 0
7.6
7.7
6 5,7 1 6 5,6 4
7,3
7,9
j 6 Oj 7 3
6,2 6,8
6 1,9 5 6 1,9 5
7.0
7.1
10,3 1 8,6
2 1,9 2 2,0
2 1,2
2 0f4
2 0,3
1 9,8 1 9,8
1 9,16 1 9rl 9
2 0,0 2 0,1
1 9,7 1 9,9
u> I
CO CO O
CD CJl
-CH1
OCH,
Ci — C/
— CH
— CH
— CH
Schmelzpunkt (0C)
108-110
i'io leku lar forme 1
C23H32O3N6
1 B 2 - 1 6
14 0-142
C20H24O2N6Ci2
C21H26O2N6Cf2
1 32-13
144-14
17 5-17
C26H30O2 N
15 0-151
1 6 3-16
C21H32O2N6
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
2J 0
2,8 4
7,3 2 7,3 9
3,2-1
3,1 1
5(3 7 5,4 1
19
4,2 4
5.6 4
5.7 1
5,1 1
5,9 0 5f8 6
5,5 7
6,0 4
6,14 6(3 2
8,1 0
8,2 0-
6,5 9 6f5 7
8,6 2
8(6 6
6,8 3 6fB7
9,10
8,9 6
7,0 6 7,0 0
19,0 19,2
18,6 1 8,6
18,0 17,9
17.5
17.6
17,0 17jO9
18,3 18,5
17.7
17.8
17,2 17,2
H.
CH
CH
— CH
— CH
Vc/
.Zt
— CH
\Ci
— CH
CK5
Schmelzpunkt I0C)
262-264
228-230
19 4-195
14 2-14
85-87
85-88
8 1-83
9 0-9
Molekularformel
-2HCi
Ηζ0
C21H3,02N6C^ HC ί· 2 H2O
C^8H33O2N6Ci
2HCi
C30H37 O2 N6 Ce -2HCi
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
0,9 3
0,5 7
6,7 1 7.15
3,4 8
4,0 5
5,7 0 5,4 5
2,6 4
3,2 1
5,7 4 5,9 5
4,5 3
4,7 6
6.4 0
6.5 2
7,4 7
6,9 6
6,17 6,6 8
7,92
6,3 3 6,69
3,12
2,6 9
7,3 0 7f3 3
6,3 4 6,2 4.
8{0 2 8,0 3
14,7 14,6
14,4 14,3
13.6
13.7
1 6,13 16,16
1 3,8 1 3f7
13,5 13,14
18,4 1 8,3
1 8,5 1 8,5
LTI I
Ca) CD
O W V.
O ·- J= O. u Π C η >. κ
Schnelzpunkt ("C)
iiolekular formel
Elementaranalyse
oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
c/
252-253
C20H25N6O2C^-HC^-J^H2O
1,9 6
1,9 8
5,0 9
6,11
10,18 1 0,17
50
och
17 3-17 7
4,4-4
4,1 9
7,3 0
7,3 7
14,6 5 14,6 7
151
CH, CHj
2 2 8-230
2,9 5
2,9 1
8,6 2
8,0 4
1 6,3 2 16,4 1
Ib?
10
CH.
1 47-150
C29H44N6O2
Hz0
8,0 8
0f2 8
8,0 7
8,0 8
14,0 2 13,9 4
153
10
-CH,
OCH,
154-157
7,4 4
7,32
7.8 1
7.9 2
13,8 6 13,8 4
OCH,
221-222
C22H30M6O3-2HCf-H2O
0,9 3
6.4 3
6.5 3
16,2 4 16,2 3
155
2 0 5-206
C21H26N6O2Cf2-HCf-H2O
8,5 1
8,2 5
5,6 2
5,6 2
1 6,1 7, 16,2 2
156
OCH,
164-166
C20H26°3N6
0,2 7
0,4 5
6,5 9
6,5 3
2 1,0 9 2 ft, ff 7
OCH.
CH1
C/
.CF.
OCHj
chnelzpun];J. CC)
5-146
1 15-1
199-200
171-172
183-185
156-158
142-144
18 0-1Ö2
Molekularformel
C,9 H25O2
N6
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
6 0,27
6 0,3 3
6,59
6,6 6
6 2,7 9
6 2,6 3
6,8 7
7,0 4
5 6t6 3
5 6,6 1
5,7 7
5,7 9
5 6,6 3
5 6,8 0
5,7 7
5,6 1
5 9,0 4
5 8,9 3
6,0 1
5,9 7
5 3,9 2
5 3,5 7
5,2 1
5,2 6
6 2,7 9
6 2,8 6
6.8 7
6.9 3
6 1,1 3
6 1,0 5
6,8 5
6,7 2
2 1,0 9 2 1,10
2 1f9 8 2 1,8 3
2 0,8 6 2 0,8 3
2 0,8 6 2 0,9 0
2 1,7 5 2 1,6 7
18,8 7 1 9,0 3
.2 1,9 8 2 2,1 7
2 0,3 8 2 0,4 1
" CJ
Λ Ul
S C hrce1ζpunkt
ro
Molekularformel
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
OCH1
94-96
C21H28O3N6
6 1,13 6 1,00
6,0 6f9
2 0,HO 2 0,3
1 6 4 - 1 6
C2lH2ß°3N6
6 1,1 3 6 lf3 5
6,8 6,6
2 0,3 2 0,6
151-152 5 7,6 0 5 7,0 4
6,0 6,17
2 0,1 2 0,2
16 5-167 5 7,5 B 5 7,6 3
6,0 6,0
2 0,1 2 0,2
160-161
C20H25O2N8P
5 9,9 5 5 9,9 0
6,3 6,2
2 0,99 2 1,17
CF.
116-118
CZIHZ5°2N6P2
5 5,9 8 5 5,8 8
5,6 5,6
1 8,6 1 8,6
/Λ '
15 6-158
C21H28O2N6
6 3,6 0 6 3,6 0
7,1 7,12
2 1,2 2 1,1
.4
OCH.
126-127
C22H30°3N6
6 1,9.4 6 2,1 0
7,1 7,0
1 9,7 19,5
OCH,
CH,
<f
.c/
Schmelzpunkt
CC)
69-7
14 5-14
132-13
125
17 0-171
129-131
12 0-122
113-115
.Molekularformel
C22H3O°.3N6
C2?H30°2NG
C21H27O2N6C*.
C21H27O2N6P
C22H30°?N6
Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
6 1,9 4 η if9 η
7,10 7,0
6 I,· 9 4 6 2,1 1
6,9
6 4,3 5 6 4,8 0
7,3 7,5
5 8,5 2 5 8,5 4
6,3 6,3
5R,5 2 5 8,6 7
0,3 6,2
6 0,8 4 6 0;8 2
6,5 6T5
5 6,8 8 5 6,8 4
'5,8
6 4,3 6 6 4,2 0
7.3
7.4
1 9,7 1 9, (13
7(.l 0 1 9,7
1 9,7
2 0,4 2 0,7
1 9,5 1 9,5
1 9,5 Π 1 9,5
2 0,2 2 0,1
1 B1O
1 8,0
2 0,4 2 0,58
, ; to
" CO O
.... co ■' * cn
Schmelzpunkt
(0C)
Molekularformel
Elementaranalyse
oberer Wert: berechnet
unterer Wert: gefunden
CH,
9 8-9
C^3H32O2N6
5,0 5
4,9 2
7,0 1 1 9,8 0
7,5 6
19,6 9
OCH,
135-137 2,6 9
2,5 3
7.3 4
7.4 3
1 9,0 8 1 9t0 7
OCH.
120-121 2,6 9
2,8 9
7,3 3
7,3 8
1 9,0 8 18,9 5
163-16
9,3 7 6,5 8
9T5 5
6,5 7
18,8 9 1 8,7 3
168-17 9,3 7
9,4 8
6,5 8
6,5 2
1 8,8 9 1 8,8 5
13 0-13 1,6 5
1,5 6
6,8 3
6,7 9
19.6 1
19.7 3
CF.
133-13
7,7 2 6,12
7f63
6,16
17,5 6 17,5 3
106-107
C23H32O2 N6
5,0 5
5,1 1
7,6 1
7,5 2
19,8 0 1 9,5 8
χ. ο. •J Π
OCH,
Schiaelzpunkt Cc)
108-109
Molekular formel'
C24H34O3N6
■ Elementaranalyse oberer Wert: berechnet unterer Wert: gefunden
6 3,4 0 6 3,14
7,5 7,3
1 0,4 1 8,3
"\_OCH,
105-107
.Cl
1 5 9 - 1 G 6 3,4 0 6 2,9 8
G 0,1 7 6 0,3 4
7,5 7,2
6.8
6.9
18,4 1 8,1
18,3 1 8,4
"Vf
135-136
C^3H31O2N6F
6 2,4 1 6 2,4 6
7f0 7,0
18,9 18,9
CP.
110-111 5 0,5 1 5 8,4 5
6,3 6,3 I
17,0 1 7,1
Einige typische Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen gemäss der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend gezeigt.
Beispiel 1 (Tabletten)
7-(3-(4-(3,4-Dimethyl)-phenyl- .
piperazinyl-(1))-n-propyl)-theophyllin -2HCl 10,0 Teile Laktose .53,5 kristalline Zellulose 18,0 " Maisstärke 18,0 "
15 Kalziumstearat 0,5
Die vorerwähnten Materialien wurden gemischt, granuliert und dann in üblicher Weise unter Erhalt von Tabletten mit einem Gewicht von 100 mg druckverformt. 20
Beispiel 2 (Kapseln)
7-(5-(4-m-Trifluoromethyl-phenylpiperazinyl-(1))-n-pentyl)-theophyllin -2HCl · 10,0 Teile Laktose 70,0 Maisstärke 20,0
Die vorerwähnten Materialien wurden in üblicher Weise zu Kapseln mit einem Gewicht von jeweils 100 mg verarbeitet.
Beispiel 3 (Tabletten)
1-(3-(4-(3,4-Dichloro-phenylpiperazinyl-(1))-n-propyl-theo-
bromin 10,0 Teile
Laktose 53,5 "
kristalline Zellulose · 18,0 "
Maisstärke 18,0 "
Kalziumstearat 0,5 "
Die obigen Materialien wurden gemischt, granuliert und dann unter Erhalt von Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg in üblicher Weise druckverformt.
Beispiel 4 (Kapseln)
1- (5- (4-rn-Methylphenyl-piperazinyl-
(1))-n-pentyl)-theobromin 10,0 Teile
Laktose fl 70,0 "
Maisstärke * 20,0 "
Die obigen Materialien wurden in üblicher Weise zu Kapseln mit einem Gewicht von 100 mg verarbeitet.

Claims (1)

  1. HOFFMANN · EITLE & PARTNER
    PATENT- UND RECHTSANWÄLTE
    PATENTANWÄLTE DIPL.-1NG. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN
    DIPL.-ING. K. FOCHSLE ■ DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS . DIPL.-ING. K. GDRG
    DIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE
    38 294 o/wa
    EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
    Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Gewebe- und/oder Knochen- und Gelenkentzündungen mit einem Gehalt an Theobromin- oder Theophy11inderivaten als aktivem Bestandteil
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Gewebe- und/oder Knochen- und Gelenkentzündungen, gekennzeichnet durch eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer der Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin eines von A und B -CH- und das andere A und B
    10
    bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrxgalkylgruppe, Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) einer Gruppe der Formel
    15
    20
    worin X
    und X2 gleich oder verschieden sein können
    und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten; (2) einer Pyridy!gruppe; und (3) einer Gruppe der Formel
    25
    -CH
    30
    worin Y1 und Y2, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer Niedrigalky!gruppe.
    einer Nxedrigalkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe und einem Halogenatom und X ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom bedeuten und m 2 oder 3 ist und η eine ganze Zahl von 2 bis 10 bedeutet/
    mit den Provisos, dass
    (i) wenn A -CH_ bedeutet m 2 ist und
    (ii) wenn A
    bedeutet, Z nicht Pyridyl und X Stickstoff ist,
    oder Säureadditionssalze davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. 20
    2. Verwendung eines Arzneimittels gemäss Anspruch 1 als Analgetikum.
    3. Verwendung eines Arzneimittels gemäss Anspruch 1 als Antipyretikum.
    4. Verwendung eines Arzneimittels gemäss Anspruch 1 als AntLphlogistikum bei Gewebe- und/oder Knochen- und Gelenkentzündungen.
    5. Arzneimittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung folgende Formel hat:
    f<
    — Z
    6. Arzneimittel gemäss Anspruch 2, dadurch g e k e η η zeichnet , dass die Verbindung folgende Formel hat:
    CH2) a N X-Z
    7. Arzneimittel gemäss Anspruch 3, dadurch g e k e η η zeichnet, dass die Verbindung folgende Formel hat:
    N-
    8. Arzneimiteel gemäss Anspruch 3, dadurch g e k e η η zeichnet , dass die Verbindung folgende Formel hat:
    (CH2)a— N X-Z
    9. Arzneimittel gemäss Anspruch 4, dadurch g e k e η η zeichnet, dass die Verbindung folgende Formel hat:
    (CH2)n-M,
    r<
    V_y
    — Z
    10. Arzneimittel gemäss Anspruch 4, dadurch g e k e η η zeichnet , dass die Verbindung folgende Formel hat:
    10 11. Arzneimittel gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass X Stickstoff, R ein Wasserstoffatom, m 2 und Z
    ist, mit dem Proviso, dass wenigstens einer der Reste X- und X2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Niedrigalky!gruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Fluormethylgruppe und einem Halogenatom.
    12. Arzneimittel gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass B -CH3 und A
    -R
    -(CH2)^N X-Z
    ist.
    — 7 —
    13. Arzneimittel gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass X Stickstoff, R ein Wasserstoffatom, m 2 und Z
    ist, mit dem Proviso, dass wenigstens einer der Reste X- und X2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe und einem Halogenatom.
    14. Arzneimittel gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , dass X Stickstoff, R ein Wasserstoffatom, m 2 und Z
    X1
    ist, mit dem Proviso, dass wenigstens einer der Reste X- und X~ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Trifluormethylgruppe und einem Halogenatom.
    15. Arzneimittel gemäss Anspruch 11, dadurch g e kennzeichnet, dass üie Verbindung ausgewählt ist aus:
    7-(4-(4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-theophyllin·2HC1/
    7-(5-(4-p-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-n-pentyl)-
    theophyllin·2HC1,
    7-(3-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1)-n-
    propyl)-theophyllin·2HC1,
    7-(4-(4-p-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-theophyllin-2HC1,
    7-(4-(4-(2,3-Dimethy!phenyl)-piperazinyl-(1))-nbutyl)-theophyllin·2HC1,
    7-(5-(4-m-Trifluoromethylphenylpiperazinyl-(1))-n-pentyl)-theophyllin·2HC1,
    1-(3-(4-(3,4-Dichlorophenyl)-piperazinyl-(1))-npropyl)-theobromin,
    1-(2-(4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1))-'
    ethyl)-theobromin·2HCl
    1-(3-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-n-propyl)-
    theobromin·2HCl,
    1-(4-(4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-20 theobromin·2HCl,
    1-(4-(4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-theobromin·2HCl,
    1-(4-(4-(3,4-Dichlorophenyl)-piperazinyl-(1))-n-
    butyl)-theobromin·2HCl und
    25 1-(5-(4-m-Methylphenylpiperazinyl-(1))-n-pentyl)-
    theobromin·2HCl.
    16. Arzneimittel gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung aus-30 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    3 3 O 7.3 94
    7-(4-(4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1))-η-butyl)-theophyllin·2HC1,
    7-(5-(4-p-Chlörophenylpiperazinyl-(1))-n-pentyl)-theophyllin·2HCl,
    7-(3-(4-(3,4-Dimethy!phenyl)-piperazinyl-(1))-npropyl)-theophyllin·2HCl,
    7-(4-(4-p-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-theophyllin·2HCl,
    7-(4-(4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1))-nbutyl)-theophyllin·2HCl,
    7-(5-(4-m-Trifluoromethylphenylpiperazinyl-(1))-npentyl)-theophyllin·2HCl und
    1-(3-(4-(3,4-Dichlorophenyl)-piperazinyl-(1))-npropy1)-theobromin.
    17. Arzneimittel gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung ausgewählt ist ais der Gruppe bestehend aus:
    7-(4-(4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-theophyllin·2HCl,
    7-(5-(4-p-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-n-pentyl)-theophyllin·2HCl,
    7-(4-(4-p-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-theophyllin»2HC1,
    7-(4-(4-(2,3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1))-nbutyl)-theophyllin·2HCl,
    7-(5-(4-m-Trifluoromethylphenylpiperazinyl-(1))-n-pentyl)-theophyllin·2HCl,
    1-(3-(4-(3,4-Dichlorophenyl)-piperazinyl-(1))-npropyl)-theobromin,
    1-(3-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-(1))-n-propyl)-theobromin·2HCl,
    1-(4-(4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-theobromin·2HCl und
    5 1-(5-(4-m-Methylphenylpiperaz iny1-(1))-n-penty1)-theobromin·2HCl.
    18. Arzneimittel gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung aus-
    gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    1-(3-(4-(3,4-Dichlorophenyl)-piperazinyl-(1))-npropyl)-theobromin,
    1-(2-(4-(2/3-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1))-ethyl)-theobromin·2HCl,
    1-(3-(4-o-Chlorophenylpiperazinyl-d))-n-propyl)-
    theobromin·2HCl,
    1-(4-(4-o-Methoxyphenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-
    theobromin·2HCl und
    1-(4-(4-(3,4-Dichlorophenyl)-piperazinyl-(1))-nbuty1)-theobromin·2HC1.
    19. Arzneimittel gemäss Anspruch 13, daduroh gekennzeichnet , dass die Verbindung aus-
    gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    7-(4-(4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-theophyllin·2HCl,
    7-(3-(4-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazinyl-(1))-npropyl)-theophyllin·2HCl und
    7-(5-(4-m-Trifluoromethylphenylpiperazinyl-(1))-npentyl)-theophyllin·2HCl.
    330.7335
    20. Arzneimittel gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    7-(4-(4-p-Fluorophenylpiperazinyl-(1))-n-butyl)-theophyllin·2HCl und i-(3-(4-o-Chlorophenylpiperaginyl-(1))-n-propyl)-theobromin·2HCl.
DE19833307395 1982-03-02 1983-03-02 Arzneimittel zur behandlung von schmerzen, fieber, gewebe- und/oder knochen- und gelenkentzuendungen mit einem gehalt an theobromin- oder theophyllinderivaten als aktivem bestandteil Withdrawn DE3307395A1 (de)

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JP3168482A JPS58148818A (ja) 1982-03-02 1982-03-02 テオフイリン誘導体を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤
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DE8383102019T Expired DE3364234D1 (en) 1982-03-02 1983-03-02 Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient

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