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Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten Die vorliegende
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heretelluug von Theophyllinderivaten der folgenden
allgemeinen Form6l
| in der Y eine niedere Alkylenkette mit 2 oder mehz Kohlenatoff- |
| atomen, wobei im Falle einer niederen Alhylenkette mit mehr
als |
3 Kohlenstoffatomen an
dem Kohlemstoffatom,
das nicht
direkt
mit
einem Stickstoffatom verbunden ist, eine Hydroxyl- oder
Acyloxygruppe
sitzen kann, und R
ein Wasserstoffatom,
eine
niedere
Alkyl-,
niedere Hydroxyalkyl-,
niedere Aralkyl-
oder
niedere
Aralkylgruppe,
die am aromatischen
Ring durch ein
Halogenatom, eine
niedere Alkyl-
oder niedere Alkoxygruppe
substituiert sein kann,
sowie eine niedere Alkenyl-,
niedere
Naphthylalkyl-, niedere 2-Pyridylalkylgruppe,
eine -COX- oder -S02Z-Gruppe bedeuten, wobei X für ein Wasserstoffatom, eine niedere
Alkyl-, niedere Alkoxy-, Aryl- und Aralkoxygruppe und
Z für eine niedere
Alkyl-, Aryl-
und niedere Aralkylgruppe
stehen, sowie ihrer Salze. -
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist in de:: Herstellung
hervorragender Arzneimittel zu sehen, die eine Koronardilatationswirkung
besitzen. Als bisher bekannten Theophyllinderivat der gleichen Wirkungsrichtung
sei 7-(ß-Denzoyloxy-y-diinobutylaminopropyl)-theophyllin erwähnt.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen
eine
Koronardilatationewirkung, die besser ist, als die des vorstehend
erwähnten Theophyllinderivates. Insbesondere besitzen erfindungsgemäß
hergestellte acylierte Verbindungen eine er-
höhte pharmazeutische
Aktivität, beispielsweise weist eine Ver-
bindung, in der R eine Aralkylgruppe
und Y eine Acyloxygruppe bedeuten, die 2- bis 5-fache Aktivität
im Vergleich zu dem
vorstehend erwähnten Theophyllinderivat
auf.
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Ein anderes Ziel det vorliegenden Erfindung ist in der Schaffung von
Verfahren zu sehen, durch die die erfindungsgemäßen Theophyllinderivate sowie ihre
Salze in vorteilhafter Weise hergestellt werden können.
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Erfindungsgemäß können die vorstehend erwähnten Arzneimittel nach
folgenden Verfahren hergestellt werden: A) Ganz allgemein durch Umsetzung einer
Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
worin eine der Gruppen A und B entweder Wasserstoff oder die Gruppe bedeutet,
die mit dem Wasserstoffatom unter Bildung der Alkylengruppe Y, beispielsweise Halogenalkyl
(die eine H 1 ydroxyl- oder Acyloxygruppe tragen kann) oder Epoxyalkylgruppe,
reagiert und R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
B)
Ein Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach einem der folgenden Verfahren
erhalten werden: a) Eine Verbindung der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel
1119 in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, das heißt, eine Verbindung der Formel:
in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kann durch Hydrolyse, Reduktion
oder Spaltung einer Verbindung hergestellt werden, in der R eine -COX- oder -S02Z-Gruppe
bedeutet, das heißt, durch Spaltung einer Verbindung der Formel:
in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und
R1 für
eine -COX- oder -SO 2Z-Gruppe (in der X und Z die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen) steht.
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b) Eine Verbindung der vorstehend erwähnten Formel III, in der R eine
niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Aralkyl-oder niedere Aralkylgruppe,
die am aromatischen Kern durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere
Alkozygruppe substituiert ist, sowie eine niedere Älkenyl-, niedere Naphthylalkyl-
oder 2-Pyridylalkylgruppe bedeutet, das heißt also eine Verbindung der Formel
in der R2 eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere Aralkyl- oder niedere
Aralkylgruppe, die an dem aromatischen Ring durch ein Halogenatom, eine niedere
Alkyl- oder niäere Alkoxygruppe substituiert ist, sowie eine niedere Alkenyl-, niedere
a-Naphthylalkyl- oder 2-Pyridylalkylgruppe darstellt, kann durch Umsetzung einer
Verbindung, in der R ein-Wasserstoffatom ist, das heißt, einer Verbindung der Formel
in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit
einer
Verbindung IV umgesetzt werden, die mit der erwähnten Verbindung unter
Bildung von R2 reagiert, das heißt, durch
Umsetzung mit einem Halogenid,
einer Epozy- oder Vinylverbindung, die R2 als Grundskelett aufweist.
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C) Eine Verbindung der Formel III, in der Y eine Acyloxygruppe
aufweist, kann durch guliöhnliche Acylierung einer Verbindung, in der Y eine Hydroxylg#appe
trägt, hergestellt werden.
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D) Salze c'er Verbindung der Formel III können nach jedem herkömmlichen
Verfahren hergestellt werden.
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Die vorstehend erwähnten Verfahren werden im folgenden näher erläutert.
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Die Kondensationsreaktion zwischen den Verbindungen der Formel
I und II gemäß dem Verfahren A wird gelegentlich bei Abwesen-
heit
eines Lösungsmittels durchgeführt. Jedoch ist es vorzuziehen, die Umsetzung unter
Erhitzen in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, Äthanol,
Isopropylalkohol,
Benzol, Toluol, %ylol, Dioxan, Chloroform, Tetraohlorkohlenatoff,
Äthylendichlorid oder dergleichen, durchzuführen. Die Verbindungen der Formel I
und II werden in vorteilhafter Weise in gleichen molaren Mengen verwendet, wobei
jedoch im Falle A,
wo die Verbindung der Formel I eine Halogenalkylgruppe
besitzt, die Ausbeute durch Verwendung der Verbindung der Formel II in einer doppelten
äquivalenten Menge gesteigert wird. Für den Fall, daß entweder A oder B eine Halogenalkylgruppe
darstellt, ist es ratsam, als Halogenwasserstoff-abspaltendes Mittel ein anorganisches
Alkali, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, ein anorganisches Alkalisalz,
wie beispielsweise wasserfreies Natriumcarbonat, oder organische tertiäre Amine,
wie beispielsweise Triäthylamin, zu verwenden. Da Triäthylamin zusätzlich
als Lösungsmittel dient, wird es bevorzugt verwendet. Ist in der Verbindung der
Formel II B eine Halogenalkylgruppe, dann kann A in der Verbindung der Formel I
ein Alkalimetallatom darstellen.
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Zur Durchführung des Verfahrens B-a) können die folgenden drei (1,
2, 3) Verfahren angewendet werden: 1. Hydrolyse unter Verwendung von Mineralsäuren,
wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, oder von anorganischen
Alkalien, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder dergleichen, oder
von anorganischen Alkalisalzen, wie beispielsweise wasserfreiem Natriumcarbonat;
2. Eliminierung von R bei Zimmertemperatur unter Erhitzung in Bromwasseratoff-£
ssigsäure; 3. Katalyti-
sehe Reduktion durch Verwendung
eines Katalysators,
wie bei-
spielsweise Palladium-Harnstoff,
Raney-Nickel
oder dergleichen.
Zur Durchführung
des Verfahrens
B-b) kann.
als Verbindung IV
beispielsweise Äthylchlorid, Äthylenozyd,
2-Vinylpyridin, Isopropylbenzylohlorid, Butylbromid, Allylbromid, p-Methoxybenzylchlorid,
p-Chlorbenzylchlorid
oder dergleichen zur Her-
stellung der entsprechenden
Verbindungen
verwendet werden.
Obwohl es Fälle
gibt, in denen die
Umsetzung in Abwesenheit
eines Lösungsmittels
abläuft, wird die Reaktion
doch vorzugs-
weise in Gegenwart
einen Lösungsmittels durchgeführt.
Von den
geeigneten
Lösungsmitteln seien Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol,
Benzol, Toluol, Diozan,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
und dergleichen erwähnt. Die Umsetzung
wird in vorteil-
hafter Weise
unter Erhitzen durchgeführt. Im allgemeinen wer-
den die Verbindung,
in R ein Wasserstoffatom
bedeutet, und die
Verbindung IV
in äquimolaren
Mengen umgesetzt.
Ist die Ver-
bindung
IV
ein Halogenid, dann können anorganische
Alkali-
salze, wie beispielsweise
wasserfreies Natriumcarbonat,
oder
tertiäre Amine, wie beispielsweise
Triäthylamin,
in vorteil-
hafter Weise als Ohlorwasserstoff-abspaltende
Mittel verwendet
werden. Da Triäthylamin
zusätzlich als Lösungsmittel
wirkt,
wird es vorzugsweise
verwendet. Ist die Verbindung IV
eine
Vinylverbindung,
so wird dann eine höhere Ausbeute erzielt,
wenn
Eisessig als Lösungsmittel
eingesetzt wird.
Von
den für das Verfahren
C verwendeten Aoylierungsmitteln
seien die
Halogenide aliphatischer Carbonsäuren,
beispielsweise
Acetylchlorid, Propionylehlorid
oder Phenylessigeäurechlorid,
die Anhydride aliphatischer Carbonsäuren,
beispielaweisre
Essig-
säureanhydrid, aromatische Carbonsäurechloride,
beispielaweise Benzoylohlorid,
oder die Anhydride aromatischer Garbonsäuren,
wie beispieleweise Benzoesäureanhydrid,
erwähnt. Die Umsetzung
wird
vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt,
das nicht an
der Reaktion teilnimmt, beispielsweise wird als
Lösungsmitte.
Benzol, Äther,
Pyridin, Toluol, Xylol, Ligroin,
Petroleumbenzin, Petroläther,
Chloroform, Tetraohlorkohlenstoff, Äthylendichlorid
oder dergleichen verwendet.
Wird als Aeylierungsmittel
ein flüssiges Säureanhydrid
verwendet,
so ist kein
weiteres Lösungsmittel erforderlich. Obwohl die Umsetzung
sowohl
bei Zimmertemperatur
als auch unter Erhitzen durchgeführt werden
kann,
ist es ratsam, die Reaktion unter Erhitzen ablaufen zu
lassen, da sie dann
in kürzerer
Zeit vonstatten geht. Zur Erleichterung
der Umsetzung
und zur Erzielung höherer Ausbeuten
können
erforderlichenfalls Zinkchlorid,
wasserfreies Natriumaeetat,
Schwefelsäure und dergleichen als Katalysatoren
verwendet
werden.
Die gemäß dem Verfahren
D erhaltenen Salze können
nach irgend-
einer herkömmlichen Methode hergestellt werden. Diese Salze
sind
Salze von Mineralsäuren, beispielsweise Chloride, Bromide,
Phosphate oder
Nitrate, sowie von organischen Säuren, wie bei-
spielsweise Maleate, Fumarate,
Zitrate, Tartrate, Succinate,
| Methansulfonate, Äthandisulfonate, p-Toluolsulfonate und der- |
| gleichen. Ferner können unter Verwendung von Methyljodid |
| quaternäre Ammoniumsalze hergestellt werden. |
| Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie
zu |
| b`ochränken. |
| Beispiel 1: |
| Einer Miechung von 8,6 g 7-(B-Bromäthyl)-theophyllin und
9,0 g |
| Butylpiperazin wurden 80 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung |
| wurde unter Erhitzen und Rühren 6 Stunden lang am Rückfluß
ge- |
| halten. Nach Beendigung der Reaktion wurde Äthanol abdestilliert |
| und der Rückstand in '@@aroßorm gelöst, mit Wasser gewaschen
und |
| getrocknet. Nach derntt'ernung des ;Chloroforms durch
Destilla- |
| tion fielen 10p5 `-[ßm#'!wA-Butylpiperazino)-äthyl,-theophyllin |
| an. Nach der ULristallisation aus ligroin wurde der Schmelz- |
| punkt zu 77 - 79o C ermittelt. |
| Elementaranalyse: 017828N602 |
| Berechnet: 0 58,60 H 8,10 N 24,12 96 |
| Gefunden: 58,79 7,89 24,34 |
| Beispiele 2 - 5: |
| Die folgenden Produkte wurden nach dem in. Beispiel 1 beschrie- |
| benen Verfahren erhalten: |
Beispiel 6:
Zu einer Mischung von 7,2 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin
und 9,5 g Phenyläthylpiperazin wurden 70 ml Äthanol
gegeben. Die Mischung
wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt; dabei wurden 10,5
g rohen 7-[ß-(N4-Phenyläthylpiperazino)-äthyl]-theophyllin erhalten. Dieses Rohprodukt
wurde in 50 ml absolutem Methanol gelöst, worauf dieser Lösung absolutes Äthanol
zugesetzt wurde, das eine berechnete Menge Chlorwasserstoff enthielt. Der gebildete
Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, es wurden dabei 10 g 7-(ß-(N4-Phenyläthylpiperazino)-äthylJ-theophyllinhydroehlorid
erhalten. Die nach der Umkristallisation aus 80 %igem Äthanol erhaltene Substanz
zersetzte sich bei 264 -
2660 C.
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Elementaranalyse: C21H28N602*2HC1 Berechnet: 0 53,73 H 6,44
N 17,90 Gefunden: 53,71 6,38 17,98 Beispiel 7:
6,5 g 7-(y-Chlorpropyl)-theophyllin
und 6,4 g Propylpiperazin wurden in 70 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde in dergleichen
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt; dabei wurden 8,4 g 7-Ii-(N4-Propylpiperazino)-propylj-theophyllin
erhalten. Der Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Isopropyläther betrug
72 --73 o C.
Elementaranalyse: C17H28N602 Berechnet:.
C 58,59 H 8,10 N 24,12 9L Gefunden: 58p21 7998 23996 gG.
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1,0 g des auf diese Weise erhaltenen 7-[Y-(N4-Propylpiperazino)-propyl]-theophyllins
wurden in 5 ml absolutem Äthanol gelöst.
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Zu dieser Lösung wurde absolutes Äthanol zugefügt, dat eine
berechnete Menge an Chlorwasserstoff enthielt. Der Niederschlag wurde
durch Filtration gesammelt, es fielen 1,0 g des entsprechenden Hydrochloride an.
Nach der Umkristallisation aus 90 %igem Äthanol wurde festgestellt, daß sich die
Substanz bei 302 - 3030 C zersetzte.
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Elementaranalyse: C17H28N502'2HC1 Berechnet: 0 48,45 H -4,18
N 19,94 Gefunden: 48,30 4,36 20,31 96. Beispiel 8:
10g 7-(Y-Brompropyl)-theophyllin
und 5,3 g Benzylpiperazin wurden in 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde in
der gleichen
Weise wie in Beispiel 6 beschrieben behandelt, dabei
fielen
12,6 g 7-(1-(N4-Berizylpiperazino)-propylJ-theophyllinhydroehlorid
an. Nach der Umkristallisation aua Äthanol wurde fest-
gestellt, daß
sich die Substanz bei 284 - 285 o 0 zersetzte.
Elementaranalyse:
C21H28N602"2HC1 Berechnet: 0 53,73 H 6,44 N 17,90 9G Gefunden: 53,52 6,72
17,61 9i. Beispiel 9:
Eine Lösung aus 6,1 g 7-(9-Chloräthyl)-theophyllin,
6,3 g
o-Chlorbenzylpiperazin und 3,0g wasserfreiem Natriuacarbonat
in 72 ml Äthanol wurde unter Erhitzen und Rühren 6 Stunden lang
am
Rückflug gehalten. Nach der Entfernung der unlöslichen Be-
standteile
durch Filtration wurde die Mutterlauge unter ver-
mindertem Druck eingetrocknet.
Der getrocknete Rückstand wurde
aus Methanol umkristallisiert,
es wurden dabei 7,2 g 7-(gfN4-(o-Chlorbenzyl)-piperazinoi -äthyl)-theophyllin
erhalten.
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F. 159,5 - 160,50 0. Blementaranalyse: 020 H25e1N602
Berechnet: 0 57,61 H 6,04 i 20,16
Gefunden: 57,59 6,17 20,28
Beispiel
10:
Eine Lösung aus 7,2 g 7-(g-Bromäthyl)-theophyllin,
5,5 g m-Chlorbenzylpiperazin und 2,6 g Triäthylamin in 70 ml Äthanol
wurde
unter Erhitzen und Rühren 6 Stunden lang am RückfluB
gehalten.
Nach der Kühlung wurde die unter Rückflug gehaltene
Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit
Wasser
gewagehen und aus Äthanol umkristallisiert; dabei fielen
8,4 g
7-(B-fH4-(m-Chlorbenzyl)-piperazino} -äthylJ-theophyllin an.
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Elementaranalyse: C20 H2501N602 Berechnet: C 57,61 H 6,04
N 20,16 % Gefunden: 57,52 6,13 20,31 y6. Beispiel 11:
1,8
g Theophyllin wurden einer Lösung aus 0,4 g Natriumhydrozyd
in 20 ml-Äthanol zugegeben. Zu dieser Mischung wurde eine
Lösung
aus 2,5 g N4-Benzyl-H1-(Y-chlorpropyl)-piperazin in
5 ml Äthanol unter
Kochen und Rühren während einer Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise
zugesetzt, worauf die Mischung weitere 7 Stunden lang unter
Erhitzen am Rüekfluß gehalten
wurde. Nach dem Abkühlen wurden
die unlöslichen Bes-@#-_ndteile durch Filtration entfernt. Das Filtrat
wurde konzentriert und
der Rückstand in 10 ml absolutem Äthanol
aufgelöst. Die Lösung
wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 beschrieben
be-
handelt; dabei wurden 3,0 g 7-(r-(N4-Benzylpiperazino)-propylltheophyllinhydrochlorid
erhalten. Nach der Umkristallisation
aus 80 %igem Methanol wurde
festgestellt, daß sich die Substanz
bei 283 - 284,5o C zersetzte.
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Elementaranalyse: 021 H2806N2#2HC1 Berechnet: C 53,73 H 6,44
N 17,90 % Gefunden: 53,49 6,53 17,71 %.
Beispiel 12:
3,0
g Theophyllin wurden einer Lösung aus 0,6 g Natriumhydroxyd in 30 ml Äthanol zugegeben.
Zu der Mischung wurde während der Erhitzung unter Rückfluß eine Lösung aus 3,6 g
N1-Benzyl-N4-(ß-chloräthyl)-piperazin in 10 ml Äthanol während einer Zeitspanne
von 15 Minuten tropfenweise zugegeben und das Gemisch unter Erhitzen 7 Stunden lang
am Rückfluß gehalten. Nach der Abkühlung und der Entfernung der unlöslichen Bestandteile
wurde die Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert. Das getrocknete Produkt wurde
aus Äthanol umkristallisiert; dabei fielen 5 g 7-[ß-(N4-Benzylpiperazino)-äthyl]-theophyllin
an. f. 120 - 1210 C Elementaranalyse: C20H26N602 Berechnet: C 62,81 H 6,85 N 21,97
% Gefunden: 62,87 6,82 22,32 1 g des auf diese Weise erhaltenen 7-[ß-(N4-Benzylpiperazino)-äthyl]-theophyllins
wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt, wobei 1,1
g des entsprechenden Hydrochlorids erhalten wurden. Nach der Umkristallisation aus
90 %igem Methanol wurde festgestellt, daß sich die Substanz bei 275 -
2760 C zersetzte. Elementaranalyse: C20H26N602'2$C1-H20 Berechnet:
0 50,74 H 6,39 N 17,75 Gefunden: 50,81 6,57 17,67
Beispiel
13:
Eine Lösung aus 6,0 g Theophyllin, 10 g N4-(p-Chlorbenzyl)-N1-(ß-hydroxy-9-chlorpropyl)-piperazin
und 2,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 60 ml Äthanol wurde unter Erhitzen und
Rühren 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurden
die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt und die Mutterlauge bis zur
Trockne konzentriert. Das getrocknete Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert,
dabei wurden 12 g 7-(ß-Hydroxy-9-fN4-(p-chlorbenzyl)-piperazino}-propylj-theophyllin
erhalten. F. 150 -
1510 C. Elementaranalyse: C21H27C1N603 Berechnet:
0 56,44 H 6,09 N 18,80 y6 Gefunden: 56,31 6,15 18,99
Beispiel 14:
Eine
Lösung aus 7,2 g Kaliumtheophyllin und 10 g N4-(p-Chlorbenzyl)-N1-(ß-hydroxy-7-chlorpropyl)-piperazin
in 80 ml Äthanol wurde unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach
der Entfernung der unlöslichen Bestandteile durch Filtration in warmem Zustande
wurde die Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert. Das getrocknete Produkt wurde
aus Äthanol umkristallisiert; dabei wurden 11,0 g 7-[ß-Hydroxy-y- fN4-(p-chlorbenzyl)-piperazino)
-propyl]-theophyllin erhalten. F. 150 -
1510 C.
| Elementaranalyse: C21 H27C1N603 |
| Berechnet: C 56,44 H 6,09 N 18,80 % |
| Gefunden: 56,52 6,05 19,00 96. |
| Beispiel 15: |
| 5,3 g Theophyllin und 6,5 g N1-B,y-epoxypropyl-Nf-butylpiperazin |
| wurden 50 ml Isopropanol zugesetzt und durch 5-stündiges Er- |
| hitzen auf einem Wasserbad zur Umsetzung gebracht. Nach dem |
| Abkühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration |
| gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert; dabei wurden |
| 8,0 g 7-(B-Hydroxy-y-(N4-butylpiperazino)-propylj-theophyllin |
| erhalten. F. 146 - 147o C. |
| Elementaranalyse: C18H32N603 |
| Berechnet: C 57,12 H 7,99 N 22,20 9L |
| Gefunden: 57,09 8,04 22,17 |
| Beispiel 16: |
| 4,3 g 7-(B,y-Epoxypropyl)-theophyllin und 2,6 g Äthylpiperazin |
| wurden in 43 ml Äthanol gegeben und durch 5-ständiges Erhitzen |
| auf einem Wasserbad zur Umsetzung gebracht. Nach der Abkühlung |
| wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt |
| und aus Äthanol/Essigsäure (4:1) umkristallisiert; dabei wurden |
| 5 g 7-[!3-Hydrogy-y-(N4-äthylpiperazino)-propyl]-theophyllin |
| erhalten. F. 145 - 145,5o C. |
Elementaranalyse: C16 H26 N603 Berechnet: C 54,48 H 7t4$ N 23p98
Gefunden: 55,16 7,42 23,93 Beispiele
17 - 22:
Die folgenden Produkte wurden
nach der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
Beispiel 23:
5,3 g Theophyllin und 7,7 g N1-ß,y-epoxypropyl-N4-benzylpiperazin
wurden zu 50 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde in der in Beispiel 15 beschriebenen
Weise behandelt; die abgeschiedenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert.
Dabei wurden 9,3 g 7-[ß-Hydroxy-y-(N4-benzylpiperazino)-propylJ= theophyllin erhalten.
F. 175,5 - 176o C.
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Elementaranalyse: C21H28N603 Berechnet: C 61,14 H 6,85 N 26,37 Gefunden:
61,47 6,94 20,65 Beispiel 24:
4 g 7-(ß,1-Epoxypropyl)-theophyllin wurden mit
4,2 g o-Chlorbenzylpiperazin 5 Stunden laug unter Rühren bei einer Temperatur von
70 - 80o C zur Umsetzung gebracht. Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsprodukt
aus Methanol umkristallisiert; dabei fielen 6,5 g 7-[ß-Hydroiy-y-tN4-(o-ehlorbenzyl)-piperazino1
-propyl]-theophyllin an. F. 169 - 170' C.
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Elementaranalyse: C21H27C1N603 Berechnet: 0 56,44 H 6,09 N
18,80 Gefunden: 56,48 6,09 19,17 9@. Beispiele 25 - 26:
Die folgenden Produkte
wurden nach der in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
Beispiel 27:
Eine Lösung aus 7,6 g 7-(ß-Hydroay-Y-chlorpropyl)-theophyllin
und 7,8 g Propylpiperazin in 70 ml Isopropanol wurde unter Erhitzen und Rühren 7
Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol
abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Das Chloroform wurde unter Zurücklassung einer öligen Substanz abdestilliert.
Diese ölige Substanz wurde zur Abscheidung von Kristallen einer Äthanol/Äthylacetat-Lösung
(4:1) zugegeben. Bei der Filtration der Mischung wurden 7,2g 7-[ß-Hydroxy-7-(N4-propylpiperazino)-propyl]-theophyllin
erhalten. F. 153 - 154o C.
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Elementaranalyse: C17H28N603 Berechnet: C 56,02 H 7,74 N 23,06 Gefunden:
56,35 7,68 22,96 96.
Beispiel 28:
5,1 g 7-(ß-Hydroay-Y-brompropyl)-theophyllin,
2,7 g y-Hydroxypropylpiperazin und 2,2 g wasserfreies Natriumcarbonat wurden zu
40 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Erhitzen und Rühren
am Rückfluß gehalten. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration ExttE2Wt
in warmem Zustande entfernt und das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Bei der Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol fielen
| 4 g 7-(ß-Hydroxy-y- fN4-(y-hydroxypropyl)-piperazino)-propyll- |
| theophyllin an. F. 164 - 165o C. |
| Elementaranalyse: C17H28N604 |
| Berechnet: C 53,67 H 7,42 N 22,09 % |
| Gefunden: 53,56 7,43 22,27 gb. |
| Beispiel 29: |
| Einer Suspension aus 4,4 g Theophyllin und 3,2 g wasserfreiem |
| Kaliumcarbonat in 60 ml Äthanol wurden 5,4 g Df1-(ß-Hydroxy-y- |
| chlorpropyl)-N4-butylpiperazin zugesetzt, wobei letzteres durch |
| 3-stündige Umsetzung bei 30o C von 4,6 g Butylpiperazin mit. |
| 3 g Epichlorhydrin in 80 ml Äthanol erhalten worden war. Die |
| Mischung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 be- |
| schrieben behandelt; dabei wurden 6,4 g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4- |
| butylpiperazino)-propylJ-theophyllin erhalten. F. 144,5 - |
| 146,5o C. |
| Elementaranalyse: C18H30N603 |
| Berechnet: 0 5702 H 7,99 N 22,20 |
| Gefunden: 58,01 7976 22,16 @. |
| Beispiel 30: |
| 16,3 g 7-(ß-Hydroxy-y-chlorpropyl)-theophyllin und 29,6 g |
| p-Chlorbenzylpiperazin wurden 150 ml Äthanol zugesetzt. Die |
| Mischung wurde in der in Beispiel 27 beschriebenen Weise be- |
| handelt; dabei wurden 21,2 g 7-(ß-Hydroxy-Y-£N4-(p-ehlorbenzyl)- |
| piperazinoi -propylj-theophyllin erhalten. Die Substanz wurde |
| aus Äthanol umkristallisiert. F. 150 - 1510 C. |
| Elementaranalyse: C21 H27C1N603 |
| Berechnet: 0 56,44 H 6909 N 18,80 yb |
| Gefunden: 56,23 6,05 18,91 |
| Beispiel 31: |
| 19 g,7-(ß-Hydroxy-y-brompropyl)-theophyllin, 14,8 g m-Chlor- |
| benzylpiperazin und 7,1 g Triäthylamin wurden 153 ml Äthanol |
| zugesetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Erhitzen |
| und Rühren am Rückfluß gehalten. Der Rückstand, der nach der |
| Abdestillation des Lösungsmittels anfiel, wurde mit Wasser
ge- |
| waschen und aus Äthanol umkristallisiert; dabei wurden 22,5
g |
| 7-Eß-Hydroxy-Y- fN4-(m-ohlorbenzyl)-piperazino) -propylj-theo- |
| phyllin erhalten. F. 160,5 - 161° C. |
| Elementaranalyse: 021H2701N603 |
| Berechnet: 0 56,44 H 6,09 N 18,80 96 |
| Gefunden: 56,31 6,00 18,65 yb. |
| Beispiel 32: |
| 2,7 g 7-(ß-Hydroxy-7-chlorpropyl)-theophyllin, 2,2 g
p-Iso- |
| propylbenzylpiperazin und 1,1 g Triäthylamin wurden 30 ml |
| Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde unter Erhitzen und Rühren |
| 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Um- |
| setzung und Abdestillation des Lösungsmittels wurde der Rück- |
| stand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; |
| dabei wurden 3,5 g 7-tB-Hydroxy-Y- [N4-(p-iaoDropylbenzyl)- |
| piperazino} -propyl]-theophyllin erhalten. P. 177,5 -
1780 C. |
| Elementaranalyse: 024 H34 N603 |
| Berechnet: C 63,41 11 7,54 N 18,49 |
| Gefunden: 63,35 7,71 18,26. |
| Beispiel 33: |
| 23 g 7-(B-Hydroxy-Y-chlorpropyl)-theophyllin und 34,1 g |
| Phenyläthylpiperazin wurden 200 ml Äthanol zugegeben. Die Mi- |
| schung wurde in der in Beispiel 27 beschriebenen Weise behan- |
| delt; dabei wurden 25,3 g 7- tß-Hydroxy-i-(N4-phenyläthyl- |
| piperazino)-propylj-theophyllin erhalten. F. 747 - 1490
C. |
| Elementaranalyse: C22H3pN603 |
| Berechnet: 0 61,95 H 7,09 N 19,70 |
| Gefunden: 61,72 6,88 20903 |
| Beispiel 34: |
| 10,6 g 7-(B-Hydroxy-l-chlorpropyl)-theophyllin, 7,2 g o-Chlor- |
| benzylpiperazin und 2,8 g wasserfreies galiumcarbonat wurden |
100 ml Äthanol zugefügt. Die Mischung wurde in der in Beispiel
13 beschriebenen Weise behandlet. Dabei fielen 14,2 g 7-(B-Hydroxy-y-fN4-(o-chbrbenzyl)-piperazino}-propylj-theophyllin
an. F. 169 - 170o C.
-
Elementaranalyse: C21H27CIN603 Berechnet: C 56,44 H 6,09 N 18,80 yb
Gefunden: 56,34 6,14 18,85 g6. Beispiel 35:
5 g 7-(ß,y-Epoxypropyl)-theophyllin
und 5 g a-Naphthylmethylpiperazin wurden 50 ml Äthanol zugefügt und durch 5-stündiges
Erwärmen auf dem Wasserbad zur Umsetzung gebracht. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
durch Abdestillation fielen 9 g 7-[ß-hydroxy-y- fN4-(a-naphthylmethyl)-piperazinoi
-propylltheophyllin an, die in einer kleinen Menge absolutem Äthanol gelöst wurden.
Zu der Lösung wurde absolutes Äthanol zugesetzt, das eine berechnete Menge Chlorwasserstoff
enthielt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt; es wurden
9,5g 7-[ß-Hydroxy-y- fN4-(a-naphthylmethyl)-piperazino) -propyl]-theophyllin erhalten.
Die Substanz wurde aus 80 %igem Äthanol umkristallisiert und zersetzte sich bei
272 - 274o 0. Elementaranalyse: C25 H30N603'2H01 Berechnet: 0 56,07 H 6l02 N 15,69
Gefunden: 55,91 6928 15,34
Beispiel 36:
6,3 g 7-(ß-Hydroxy-y-chlorpropyl)-theophyllin
und 8,9 g a-Naphthylmethylpiperazin wurden 6 Stunden lang unter Erhitzen in 70 ml
Äthanol am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung und Abdestillation des
Äthanols wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach der Abdestillation des Chloroforms fielen 7,4 g rohes 7-[ß-Hydroxyy-fN4-(a-naphthylmethyl)-piperazinoi
-propyl]-theophyllin an.
-
Das Rohprodukt wurde in einer kleinen Menge Äthanol gelöst und in
der gleichen Weise wie in Beispiel 35 beschrieben behandelt; dabei wurden 7,8 g
7-[ß-Hydroxy-y- fN4-(a-naphthylmethyl)-piperazino) -propylj-theophyllinhydrochlorid
erhalten. Nach der Umkristallisation aus 80 %igem Äthanol wurde festgestellt, daß
sich die Substanz bei 273 - 274o C zersetzte.
-
Elementaranalyse:. C25 H30N603.2HC1 Berechnet: C 56,07 H 6,02 N 15,69
Gefunden: 55,98 6,01 15,82
Beispiel 37:
2,2 g Kaliumtheophyllin und 3,2 g
N1-(ß-Hydroxy-Y-chlorpropyl)-N4-(a-naphthylmethyl)-piperazin wurden 8 Stunden lang
unter Erhitzen in 30 ml Äthanol am Rückfluß gehalten. Nach der Entfernung der unlöslichen
Bestandteile wurde die Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert; dabei fielen 4,2
g rohes 7-(ß-Hydroxy-Y-tN4-(a-naphthylm.ethyl)-piperazinoi -propyll-theophyllin
an.
Dieses Rohprodukt wurde in einer kleinen Menge absolutem Alkohol
gelöst und in der in Beispiel 35 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 3,3
g 7-(ß-Hydroxy-y-@N4-(oc-naphthylmethyl)-piperazino) -propylj-theophyllinhydrochlorid
erhalten. Nach der Umkristallisation aus 80 %igem Äthanol wurde festgestellt, daß
sich die Substanz bei 271 - 273o C zersetzte. Elementaranalyse: C25 H30 N603°2HC1
Berechnet: C 56,07 H 6,02 N 15,69 Gefunden: 56,03 5,97 15,54
Beispiel 38:
6,8
g 7-(ß-Hydroxy-l-chlorpropyl)-theophyllin, 6,3 g a-Naphthylmethylpiperazin und 2,7
g Triäthylamin wurden 8 Stunden unter Erhitzen in 70 ml Äthanol am Rückfluß gehalten.
Nach der Entfernung des lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform gelöst,
mit Wasser gewaschen und bis zur Trockne konzentriert dabei fielen 11,2 g rohes
7-[B-Hydroxy-y- iN4-(ac-naphthylmethyl)-piperazino)-propyl]-theophyllin an. Dieses
Rohprodukt wurde in einer kleinen Menge absolutem Äthanol gelöst und in der in Beispiel
35 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 11,6 g 7-(B-Hydroxy-y- {N4-(a-naphthylmethyl)-piperazino3
-propylJ-theophyllinhydrochlorid erhalten. Nach der Umkristallisation aus 80 %igem
Äthanol wurde festgestellt, dabi sich die Substanz bei 272 - 274,5c
0 zersetzte.
| Elementaranalyse: C25 H30N603-2HC1 |
| Berechnet: C 56,07 H 6,02 N 15,67 % |
| Gefunden: 56,15 5,79 15,82 |
| Beispiel 39: |
| 10 g 7-(B-Hydroxy-y-chlorpropyl)-theophyllin, 9 g ac-Naphthyl- |
| methylpiperazin und 3 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden
in |
| 100 ml Äthanol unter Erhitzen und Rühren am Rückfluß gehalten. |
| Nach der Entfernung der unlöslichen Bestandteile wurde die |
| Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert; dabei fielen 15,8
g |
| rohes 7-[B-Hydroxy-y-@N4-(a-naphthylmethyl)-piperazinoi -propyll- |
| theophyllin an. Dieses Rohprodukt wurde in einer kleinen Menge |
| absolutem Äthanol gelöst und in der in Beispiel 35 beschrie- |
| benen Weise behandelt. Dabei wurden 16,4 g 7-[B-Hydroxy-y- |
| {N4-(a-naphthylmethyl)-piperazino) -propyl]-theophyllinhydro- |
| chlorid erhalten. Die Substanz zersetzte sich nach der Umkri- |
| stallisation aus 80 %igem Äthanol bei 272 - 274o C. |
| Elementaranalyse: 025 H30 N603-2HG1 |
| Berechnet: 0 56,07 H 6,02 N 15,69 96 |
| Gefunden: 56,15 5,99 15,82 gb. |
| Beispiel 40: |
| 4 g 7-(B,1-Epoxypropyl)-theophyllin wurden mit 3,9 g
a-Naphthyl- |
| methylpiperazin 5 Stunden lang unter Rühren bei einer Tempera- |
tur von 70 - 800C zur Umsetzung gebracht. Nach der Abkühlung wurde
die schlammartige Reaktionsmischung in einer kleinen Menge absolutem Äthanol gelöst.
Zu der Lösung wurde absolutes Äthanol, das eine berechnete Menge Chlorwasserstoff
enthielt, zugesetzt und der gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt. Es
wurden dabei 4,6 g 7-[ß-Hydroxy-y-{N4-(a-naphthylmethyl)-piperazino3 -propyl]-theophyllinhydrochlorid
erhalten. Die Substanz zersetzte sich nach der Umkristallisation aus 80 %oigem Äthanol
bei 272,5 - 273,50 C. Elementaranalyse: C25 H30N603'2HC1 Berechnet:
0 56,07
H 6,02 N 15,69 Gefunden: 55,97 6,13 15,49
Beispiel 41:
5,7 g Theophyllin und
8,5 g N1-(ß,y-Epoxypropyl)-N4-(a-naphthylmethyl)-piperazin wurden in 60 ml Äthanol
unter Erhitzen 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
wurde der Rückstand in der in Beispiel 40 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden
7,7 g 7-[ß-Hydrogyy-fN4-(a-naphthylmethyl)-piperazino} -propyll-theophyllinhydrochlorid
erhalten. Diese Substanz zersetzte sich nach der Umkristallisation aus 80 %igem
Äthanol bei 271 - 273o C. Elementaranalyse:
025 H30N603'2HC1 Berechnet:
0 56,07 H 6,02 N 15,69 Gefunden: 55,87 6,24 15,50
Beispiel
42:
15 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin, 8,3 g Äthoxycarbonylpiperazin und 5,6
g Triäthylamin wurden in 150 ml Äthanol gelöst, worauf die Lösung 8 Stunden lang
unter Erhitzen am Rückfluß gehalten wurde. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
durch Abdestillation wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen, wobei 16 g 7-[ß-(N4-Äthoxycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin
erhalten wurden. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 135,5 - 137,5o
C.
-
Elementaranalyse: C16H24N604 Berechnet: 0 52,73 H 6,64 N 23,06 % Gefunden:
52,43 6,34 23,18 Beispiel 43:
15 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin, 8,3 g Äthoxycarbonylpiperazin
und 7,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 50 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden
lang am Rückfluß gehalten. Nach der Entfernung der unlöslichen Bestandteile durch
Filtration in warmem Zustande wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 16,5
g 7-[ß-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin anfielen. Die Umkristallisation
dieser Substanz erfolgte aus Äthanol. F. 136 - 1370 C.
-
Elementaranalyse: C16H24N604 Berechnet: 0 52,73 H 6,64 N 23,06
Gefunden: 52,55 6,59 22,98
Beispiel 44:
6 g Theophyllin wurden
zu einer Lösung aus 1,2 g Natriumhydroxyd in 60 ml Äthanol gegeben, worauf zu der
Mischung eine Lösung aus 7 g N1-Äthoxycarbonyl-N4-(ß-chloräthyl)-piperazin in 10
ml s#.thanol unter Erhitzen und Rühren während einer Zeitspanne von 15 Minuten zugetropft
wurden; darauf wurde das Gemisch weitere 7 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluß
gehalten. Nach der Abkühlung wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration
entfernt. Die Mutterlauge wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus
Äthanol umkristallisiert. Dabei wurden 4,8 g 7-[ß-(N4-Äthoxycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin
erhalten. F. 136,5 - 137o C.
-
Elementaranalyse: C16H24N604 Berechnet: C 52,73 H 6,64 N 23,06 Gefunden:
52,68 6,72 23,10 Beispiel 45:
3,5 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin und 3,4 g
Acetylpiperazin wurden in 5 ml Äthanol 8 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluß
gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung und Entfernung des Lösungsmittels wurde
der Rückstand in Chloroform aufgelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
der Abdestillation des Chloroforms fielen 3 g 7-[ß-(N4-acetylpiperazino)-äthyljtheophyllin
an. Die Umsetzung der Substanz erfolgte aus Äthylacetat. F. 140 - 1410 C.
Elementaranalyse:
C15H22N603 Berechnet: 0 53,88 H 6,63 N 25,14 Gefunden: 53,91 6,52 25,10 g@.
Beispiel 46:
5,5 g 7-(B-Bromäthyl)-theophyllin, 3,6 g Benzoylpiperazin und
1,9 g Triäthylamin wurden in 55 ml Äthanol in der in Beispiel 42 beschriebenen Weise
behandelt. Dabei fiel 1 g 7-[B-(N4-Benzoylpiperazino)-äthyl]-theophyllin an. Die
Substanz wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. F. 184 - 185o G. Elementaranalyse:
020 H241'6)3 Berechnet: 0 60,59 H 6,10 N 21,20 Gefunden: 60,58 6,02 20,99
96. Beispiel 47:
3,6 g Kaliumtheophyllin und 4,2 g N4-Benzoyl-Nl-B-chloräthylpiperazin
wurden in 40 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach
Beendigung der Umsetzung wurden die unlösbchen Bestandteile durch Filtration entfernt
und die Mutterlauge bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand Wurde aus Äthylacetat
umkristallisiert, Wobei 6,1 g 7-[B-(N4-Benzoylpiperazino)-äthyl]-theophyllin erhalten
wurden. F. 184 - 1850 C. Elementaranalyse: C20H24N603 Berechnet:
0 60,59 H 6,10 N 21,20 9 Gefunden: 60,33 6,21 21,53
Beispiel
48:
6 g 7-(ß-Bromäthyl)-theophyllin, 1,9 g wasserfreies Piperazin und 2,3 g Triäthylamin
wurden in 60 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach
Beendigung der Umsetzung und der Entfernung des Lösungsmittels durch Abdestillation
wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, worauf die unlöslichen Bestandteile abgetrennt
wurden. Nach dem Waschen mit Wasser und einer Trocknungsbehandlung wurde das Chloroform
erbdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert und das Lösungsmittel
erbdestilliert. Dabei wurden 5,8 g rohes 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllin erhalten.
Dieses Rohprodukt wurde in 20 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine
äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die
abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Es wurden 1095 g Di-p-toluolsulfonat
des 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllins erhalten. Die Substanz zersetzte sich bei
223,5 - 224,5o C.
-
Elementaranalyse: C27H36N608S2 Berechnet: 0 50,93 Ii 5,70 N
13,20 Gefunden: 51,12 5,64 13,61 Beispiel 49:
4,4 g Kaliumtheophyllin und
3 g ß-Chloräthylpiperazin wurden in 60 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang
am Rückfluß gehalten.
Nach der Abkühlung wurden die unlöslichen
Bestandteile abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert; dabei fielen 5,3 g rohes
7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllin an. Dieses Rohprodukt wurde in 20 ml absolutem
Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine äthanolische Lösung einer äquivalenten
Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben, worauf die ausgefallenen Kristalle durch Filtration
gesammelt wurden. Es wurden 10 g Di-p-toluolsulfonat des 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllin
erhalten. Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz lag nach der Umkristallisation
aus Äthanol bei 22295 - 224o C.
-
Elementaranalyse: 027H36N60882 Berechnet: 0 50,93 H 5,70 N
13,20 gb Gefunden: 50,79 5,55 13,19 9b. Beispiel 50: 23,6 g 7-(ß.1-Epoxypropyl)-theophyllin
und 19 g Äthoxycarbonylpiperazin wurden in 230 ml Äthanol unter Erhitzen 3 Stunden
lang am Rückfluß gehalten. Nach der Abkühlung wurden die abgeschiedenen Kristalle
durch Filtration gesammelt, Dabei wurden 30,1 g 7-[ß-Hydroxy-l-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propylltheophyllin
erhalten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 178 - 179o 0.
-
Elementaranalyse: C17H26N605 Berechnet: 0 51,77 H 6,64 N 21,31 y6
Gefunden: 51,51 6,63 21,18 96.
Beispiel 51:
3 g Theophyllin,
4,2 g N4-Äthoxycarbonyl-N1-(ß-hydroxy-ychlorpropyl)-piperazin und 1,2 g wasserfreies
Kaliumcarbonat wurden in 60 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß
gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionslösung filtriert und
die Mutterlauge unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthanol
auskristallisiert, wobei 5,2 g 7-(ß-Hydroxy-l-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propyll-theophyllin
erhalten wurden. F. 178 - 1790 C. Elementaranalyse: C17 H26 N605 Berechnet:
0 51,77 H 6,64 N 21,31 Gefunden: 51,82 6,58 21,14 Beis21e1 52:
7,1
g 7-(ß.1-Epoxypropyl)-theophyllin und 6,8 g Benzoylpiperazin wurden in 70 ml Äthanol
unter Erhitzen 6 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurden die
abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 11,6 g 7-[ß-Hydroxy-Y-(N4-benzoylpiperazino)-propylj-theophyllin
erhalten wurden. Die Umkristallisation der Substanz erfolgte aus Butanol. F. 155
- 1560 0.
-
Elementaranalyse: 021826N604 Berechnet: 0 59,14 H 6,15 N 19,71
9b Gefunden: 59943 6946 19962 g6.
Beispiel 53:
5,1
g 7-(ß-Hydroxy-y-chlorpropyl)-theophyllin, 4 g Benzoylpiperazin und 1,4 g wasserfreies
Kaliumcarbonat wurden in 60 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß
gehalten. Nach Beendigung der ,Umsetzung wurden die unlöslichen Bestandteile durch
Filtration in warmem Zustand entfernt, worauf die Mutterlauge konzentriert wurde.
Der Rückstand wurde aus Butanol umkristallisiert; dabei wurden 6,4 g 7-[ß-Hydroxy-l-(N4-benzoylpiperazino)-propyl]-theophyllin
erhalten.
-
Elementaranalyse: C21H26N604 Berechnet: C 59,14 H 6,15 N 19,71 9b
Gefunden: 59,30 6,23 19,84 g@. Beispiel 54:
4,3 g Kaliumtheophyllin und 5,6
g N4-Benzoyl-N1-(ß-hydroxy-ychlorpropyl)-piperazin wurde in 100 ml Äthanol unter
Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurden
die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt, worauf die Mutterlauge konzentriert
wurde. Der Rück-stand wurde aus Butanol umkristallisiert; dabei fielen 5,2
g 7-[8--Hydroxy-y-(N4-benzoylpiperazino)-propyl]-theophyllin an. F. 154 - 155o C.
-
Elementaranalyse: C21H26N604 Berechnet: C 59,14 H 6,15 N 19,71 9L
Gefunden: 59,28 6,10 19,87 %.
Beispiel 55:
1,8 g Theophyllin
und 2,5 g N4-Benzoyl-N1-(ß,y-epoxypropyl)-piperazin wurden in 20 ml Äthanol unter
Erhitzen 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde
das Lösungsmittel durch Abdestillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand
wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,8 g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4-benzoylpiperazino)-propyllthe..ophyllin
erhalten wurden. F. 154 - 155o C. Elementaranalyse: 021 H26 N604 Berechnet:
0 59,14 H 6,15 N 19,71 g6 Gefunden: 59,02 6,36 19,68 g&. Beispiel
56:
9 g 7-(ß,1-Epoxypropyl)-theophyllin und 5,4 g Acetylpiperazin wurden in 100
ml Äthanol unter Erhitzen 7 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der
Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol
umkristallisiert, wobei 10 g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4-acetylpiperazino)-propylJ-theophyllin
erhalten wurden,. F. 174,5 - 176,5o C. Elementaranalyse: 016 H24 N604 Berechnet:
0 52,75 H 6,64 N 23,06 Gefunden: 52,51 6,40 22,89 gb.
Beispiel
57:
7,7 g 7-(ß-Hydroxy-y-chlorpropyl)-theophyllin, 3,8 g Acetylpiperazin und
3 g Triäthylamin wurden in 80 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß
gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der
Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; dabei fielen 6,5
g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4-acetylpiperazino)-propylltheophyllin an. F. 174 - 176o C.
-
Elementaranalyse: C16H24N604 Berechnet: C 52,73 H 6,64 N 23,06 Gefunden:
52,63 6,82 23,19 Beispiel 58:
9,8 g 7-(ß,y-Epoxypropyl)-theophyllin und 5,2
g Formylpiperazin wurden in 100 ml Äthanol unter Erhitzen 6 Stunden lang am Rückfluß
gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der
Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 10 g 7-[ß-Hydroxy-y-(N4-formylpiperazino)-propyl]-theophyllin
erhalten wurden. F. 110 - 111o C. Elementaranalyse: C15 H22 N604 Berechnet:
0 51,42 H 6,33 N 23,99 % Gefunden: 51,27 6,20 24,10 96.
Beispiel
59:
3,8 g 7-(ß,Y-Epoxypropyl)-theophyllin und 3,1 g Benzaylpiperazin wurden bei
70 - 80o C 5 Stunden lang unter Rühren umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt
aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5,8 g 7-[ß-Hydroxy-7-(N4-benzoylpiperazino)-propyl]-theophyllin
erhalten wurden. F. 154 - 1560 C. Elementaranalyse: C21H26N604 Berechnet:
0 59,14 H 6,15 N 19,71 % Gefunden: 59,08 6,23 19,59 Beispiel 60:
Eine
Lösung von 10 g 7-(ß,Y-Epoxypropyl)-theophyllin in 150 ml Äthanol wurde unter Rühren
einer unter Rückfluß senden Lösung aus 16 g Piperazinhexahydrat in 66 ml Äthanol
während einer
Zeitspanne von 2 Stunden zugetropft, worauf die Mischung
wei-
tere 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurden
die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, worauf das Lösungsmittel von der Mutterlauge
unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Dabei wurden 11 g rohes 7-(ß-Hydroxy-lpiperazinopropyl)-theophyllin
erhalten. Dieses Rohprodukt wurde
in 10 ml Äthanol gelöst. Der Lösung wurde
eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zur quantitativen
Herstellung des Di-p-toluolsußfonats von 7-(ß-Hydroxy-7-piperazinopropyl)-theophyllind
zugegeben. Die Zersetzungstemperatur der Substanz lag nach der Umkristallisation
aus Äthanol bei 250,5 - 251,5o 0.
Elementaranalyse: C28H38N609S2
Berechnet: C 50,43 H 5,74 N 12,63 Gefunden: 50,52 5,75 12,49 Beispiel 61:
19,8
g Theophyllin, 17,9 g B-Hydroxy-Y-chlorpropylpiperazin und 1 g wasserfreies Kaliumcarbona
t wurden in 30 ml Äthanol unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach
Beendigung der Umsetzung wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die
Mutterlauge konzentriert, wobei 32 g rohes 7-(ß-Hydrozy-7-piperazinopropyl)-theophyllin
anfielen. Dieses Rohprodukt wurde in 35 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine
äthanolische Lösung einer äquivalenten Mengen p-Toluolsulfonsäure zur quantitativen
Gewinnung des Di-p-toluolsulfonats von 7-(B-Hydrozy-j-piperazinopropyl)-theophyllin
gegeben. Die Zersetzungstemperatur der Substanz lag nach der Umkristallisation
bei 250 - 251o C.
-
Elementaranalyse: C28H38N609S2 Berechnet: 0 50,43 11 5,74 N
12,63 96 Gefunden: 50,52 5,68 12,60
Beispiel 62:
3,4 g
7-(B,1-Epozypropyl)-theophyllin und 3,5 g p-Toluoleulfonylpiperazin wurden 40 ml
Äthanol zugesetzt und 7 Stunden lang
unter Erhitzen am Rückfluß
gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die berechnete Menge p-Toluolsulfonsäure zugesetzt
und erhitzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, es
wurden 8 g des Di-p-toluolsulfonats des 7-(B-Hydroxy-y-(N4-p-toluolsulfonylpiperazino)-propyll-theophyllins
erhalten. Die Zersetzungstemperatur disver Substanz betrug nach der Umkristallisation
aus Äthanol 162 - 163o C.
-
Elementaranalyse: C35 H44N6011S2 Berechnet: C 51,20 H 5,40 N 10,24
% yb. Gefunden: 50999 5951 10922 Beispiel 63:
4,7 g 7-[8-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin,
das gemäß Beispiel 42 erhalten worden war, wurde in 47 ml konzentrierter Salzsäure
aufgelöst. Die Lösung wurde zur Hydrolyse unter Erhitzen 15 Stunden lang am Rückfluß
gehalten. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Rückstand in 50 ml absolutem Äthanol
suspendiert, worauf in die Lösung Ammoniakgas eingeleitet uwrde. Nach der Entfernung
des gebildeten AmmoniumchloridE wurde der Mutterlauge eine äthanolische Lösung einer
äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden
durch Filtration gesammelt, dabei wurden 5 g Di-p-toluolsulfonat des 7-(B-Piperazinoäthyl)-theophyllins
erhalten. Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz betrug nach der Umkristallisation
aus Äthanol 223 - 224 o C.
Elementaranalyse: C27 H36N608S2 Berechnet:
C 50,93 H 5,70 N 13,20 yb Gefunden: 50,61 5,53 13,23 Beispiel 64:
Zu 2 g 7-[8-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-äthyll-theophyllin,
das gemäß Beispiel 42 hergestellt worden war, wurden 20 ml einer 35 %igen Bromwasserstoff/Essigsäure-Lösung
unter 3-stündigem Rühren und Erhitzen auf 60o C zur Durchführung der Umsetzung zugegeben.
Nach der Abkühlung wurde das abgeschiedene und verfestigte Produkt durch Filtration
gewonnen und in 20 ml absolutem Äthanol suspendiert. Darauf wurde Ammoniakgas in
die Suspension eingeleitet und das ausgefallene Ammoniumchlorid durch Filtration
entfernt. Zu der Mutterlauge wurde eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge
p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle wurden
durch Filtration gesammelt; dabei wurden 2,1 g des Di-p-Toluolsulfonats des 7-(B-Piperazinoäthyl)-theophyllins
erhalten.
-
Die Zersetzungstemperatur der Substanz betrug nach der Umkristallisation
aus Äthanol 223 - 224,5c C.
-
Elementaranalyse: C27H36N608S2 Berechnet: C 50,93 H 5,70 N 13,20 Gefunden:
50,61 5,53 13,23 gb.
Beispiel 65:
2 g 7-[ß-(Id4-Acetylpiperazino)-äthyl)-theophyilin,
das gemäß Beispiel 45 hergestellt worden war, wurden in 20 ml konzentrierter Salzsäure
gelöst und in der in Beispiel 63 beschriebenen Weise behandelt. Dabei fielen 2,1
g des Di-p-toluolsulfonats des 7-[ß-Piperazinoäthyl]-theophyllins an. Die Zersetzungstemperatur
der Substanz betrug nach der Umkristallisation aus Äthanol 223,5 - 224o C.
-
Elementaranalyse: C27 H36 N608 S2 Berechnet: 0 50,93 H 5,70
N 13,20 Gefunden: 50,82 5,62 13,21 Beispiel 66:
2 g des gemäß Beispiel 46
hergestellten 7-(ß-(N4-Benzoylpiperazino)-äthyll-theophyllins wurden in 20 ml konzentrierter
Salzsäure gelöst und durch 15-stündiges Erhitzen unter Rückfluß hydrolysiert. Nach
der Abkühlung wurde die ausgefallene Benzoesäure abfiltriert und die Mutterlauge
unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in absolutem
Äthanol suspendiert und anschließend durch Einleitung von Ammoniakgas in die Suspension
Ammoniumchlorid ausgefällt, welches durch Filtration entfernt wurde. Zu der Mutterlauge
wurde eine äthanolische Lösung der äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugegeben,
wobei 2 g des Di-p-toluolsulfonats des 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllins erhalten
wurden. Die Substanz zersetzte sich nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 223
-, 224 o C.
Elementaranalyse: C27 H36N608S2 Berechnet:
0 50,93 H 5,70 N 13,20 Gefunden: 50,82 5,62 13,21 Beispiel 67:
2 g
7-(B-(N4-Formylpiperazino)-äthylj-theophyllin wurde in 10 %iger Natriumhydroxydlösung
zur Durchführung der Hydrolyse 3 Stunden lang unter Erhitzen am RückfluB gehalten.
Nach der Abkühlung wurde das Reaktionsprodukt mit körnigem Natriumhydroxyd ausgesalzen
und mit Chloroform extrahiert. Nach der Abdestillation des Chloroforms wurde der
Rückstand in 10 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine äthanolische
Lösung einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die dabei abgeschiedenen
Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 2 g des Di-p-toluolsulfonats
des 7-(B-Piperazinoäthyl)-theophyllins erhalten wurden. Die Substanz zersetzte sich
nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 223 - 224o C.
-
Elementaranalyse:
027 H36 N608 S2 Berechnet: C 50,93 H 5,70
N 13,20 % Gefunden: 50,85 5,67 13,33
Beispiel 68:
5 g des in Beispiel 50 hergestellten
7-[B-Hydroxy-r-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propyl)-theophyllins wurden in 50 ml
konzentrierter
Salzsäure gelöst und in der in Beispiel 63 beschriebenen Weise behandelt. Dabei
wurden 7,5 g des Di-ptoluolsulfonats des 7-(ß-Hydroxy-y-piperazino-propyl)-theophyllins
erhalten. Die Substanz zersetzte sich nach der Umkristallisation aus Äthanol bei
einer Temperatur von 250 - 251o C. Elementaranalyse: C28H38N609S2 Berechnet: C 50,43
H 5,74 N 12,63 Gefunden: 50,48 5,70 12,63
Beispiel 69:
20 ml einer 35 %igen
Bromwasserstoffsäure-Essigsäurelösung wurden unter Rühren 2 g des in Beispiel 50
hergestellten 7-[ß-Hydroxy-7-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propyl]-theophyllina
zugegeben und in der in Beispiel 64 beschriebenen Weise behandelt Dabei wurden 3,1
g des Di-p-toluolsulfonats des 7-(ß-Hydroxy-Y-piperazinopropyl)-theophyllins erhalten.
Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz lag nach der Umkristallisation bei 249,5
- 250,5o
0. Elementaranalyse: C28H38N609S2 Berechnet:
0 50,43 H 5,74
N 12,63 Gefunden: 50,25 5,64 12,57
Beispiel 70:
3,5 g
7-(ß-Hydroxy-l-(N4-benzoylpiperazino)-propyll-theophyllin, das gemäß Beispiel 52
hergestellt worden war, wurden in 35 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und unter
Erhitzen 15 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach der Abkühlung wurde die ausgefallene
Benzoesäure durch Filtration entfernt, weitere Spuren an Benzoesäure wurden aus
der Mutterlauge mittels Äther extrahiert. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem
Druck blis zur Trockne eingedampft und anschließend in der in Beispiel 68 beschriebenen
weise behandelt. Dabei wurden 4,8 g des Di-p-toluolsulfonats des 7-[ß-Hydroxy-l-(piperazino)-propyl]-theophyllins
erhalten. Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz betrug nach der Umkristallisation
aus Äthanol 249,5 - 250,5o C. Elementaranalyse: C28H38N609S2 Berechnet: C 50,43
H 5,74 N 12,63 9i 9L. Gefunden:
50938 5955 12971
Beispiel
71:
Eine Lösung aus 2 g dea
in Beispiel 56 hergestellten 7-(8-Hydroxy-y-(N4-acetylpiperazino)-propyll-theophyllinß
in 20 ml
konzentrierter Salzsäure wurde 15 Stunden lang unter Erhitzen am
Rüekf lud gehal-:-, Llach Beendigung der Umsetzung wurde das
| die .gslei,ende feste Sub- |
| ._#spendiro--°bo Durch i#.. - Einleitung |
| abge- |
schieden, welches durch Filtration entfernt wurde; darauf wurde
die Mutterlauge konzentriert, wobei 1,5 g rohes 7-[H-Hydroxy-y-piperazinopropyl].-lheophyllin
erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde in 5 ml Äthanol gelöst, worauf zu dieser Lösung
eine äthanolische Lösung aus einer äquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure zugefügt
wurde; dabei wurden 2,8 g 7-[B-Hydroxy-Y-piperazinopropyl]-theophyllin erhalten.
Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz lag nach der Umkristallisation aus Äthanol
bei 250 -
2510 0.
-
Elementaranalyse: 028H38N609S2 Berechnet: 0 50,43 H 5,74 N 12,63 Gefunden:
50,43 5,68 12,72 Beispiel 72:
5,6 g des in Beispiel 58 hergestellten 7-[13-Hydroxy-l-(N4-formylpiperazino)-propylJ-theophyllins
wurden in 60 ml konzentrierter Salzsäure durch 15-stündiges Erhitzen unter RückfluB
hydrolysiert und in der in Beispiel 71 beschriebenen Weise weiterbehandelt. Dabei
wurden 0,7 g des Di-p-toluoleulfonats des 7-(B-Hydroxy-r-piperazinopropyl)-theophyllins
erhalten.
-
Die Zersetzungstemperatur dieser Substanz lag bei 249,5 - 250,500
Elementaranalyse: 028H38 N609 S2 Berechnet: C 50,43 H 5,74 N 12,63 Gefunden: 50,24
5,82 12,71
Beispiel 73:
9,4 g 7-[ß-(N4-Äthoxycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin
wurden 94 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben und zur Durchführung der Hydrolyse
erhitzt, 4,4 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophylline,
2,5 g p-Chlorbenzlychlorid und 1,6 g Triäthylamin wurden 50 ml Äthanol zugegeben
und die Mischung unter Erhitzen 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten, Nach Beendigung
der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser
gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Äthanol wurden 5 g 7-[ß-(N4-p-Chlorbenzylpiperazino)-äthyl]-theophyllin
erhalten.
7. 151,5 - 152,5o
0, Elementaranalyse: 020H25 01N602 Berechnet:
C 57,61 H 6,04 N 20,16 .96 Gefunden: 57955 6v02 20920 y6.
Beispiel 74:
6,4
g 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllin-di-p-toluolsulfonat wurden in 64 ml Äthanol
suspendiert. Zur Herstellung der freien Base wurde Ammoniakgas in die Suspension
eingeleitet. Das auf diese Weise gebildete Ammoniumsulfonat wurde durch Filtration
entfernt. Zu der Mutterlauge wurden 1,7 g p-Chlorbenzylchlorid und 2,1 g Wasserfreies
Kaliumcarbonat zugesetzt und die erhaltene Mischung unter Erhitzen 8 Stunden lang
am Rückfluß gehalten.
| Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert und die Mutter- |
| lauge konzentriert. Dabei wurden 3,8 g 7-[ß-fN4-(p-Chlorbenzyl)- |
| piperazinoi -äthyl]-theophyllin erhalten. Die Substanz wurde
aus |
| Äthanol umkristallisiert. F. 152 - 153o C. |
| Elementaranalyse: C20 H25C1N602 |
| Berechnet: C 57,61 H 6,04 N 20,16 yb |
| Gefunden: 57,63 6,06 20,15 |
| Beispiel 75: |
| 4,7 g 7-(ß-(N4 Äthoaycarbonylpiperazino)-äthyll-theophyllin |
| wurden 47 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben und zur Durch- |
| führung der Hydrolyse erhitzt. 2,2 g des auf diese Weise er- |
| haltenen rohen 7-ß-Piperazinoäthyltheophyllins, 1,1 g Butyl- |
| bromid und 0,8 g Triäthylamin wurden in 25 ml Äthanol gegeben |
| und in der in Beispiel 73 beschriebenen Weise behandelt. Dabei |
| wurden 2,1 g 7-[ß-(N 4-Butylpiperazino)-äthyl]-theophyllin
er- |
| halten. Die Substanz wurde aus Ligroin umkristallisiert. |
| F. 78 - 790 C. |
| Elementaranalyse: C17H28N602 |
| Berechnet: C 58,60 H 8,10 N 24,12 |
| Gefunden: 58,80 8,05- 24,23 |
| Bei`Diel 76: |
| 4 g 7®[ß-(N4°Äthoxycarbonylpiperazino)-äthyla°uhe@@:b.`#11?@@ |
| wurden zu 40 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durch- |
| führung der Hydrolyse erhitzt. 1,8 g des auf diese Weise er- |
| halt3nen rohen 7-(B-Piperazinoäthyl)-theophyllins, 0,6 g Tri- |
| methylenchlorhydrin und 0,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden |
| zu 20 ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen |
| Weise behandelt. Dabei wurden 2 g 7-[ß- fN4-0-Hydroxypropyl)- |
| piperazino) -äthylj-theophyllin erhalten. Die Substanz wurde
aus |
| Äthanol umkristallisiert. F. 163 - 164o 0. |
| Elementaranalyse: 017 H28 N604 |
| Berechnet: 0 53,67 H 7,42. N 22,09 |
| Gefunden: 53,60 7,48 22,07 9@. |
| Beiapial 77: |
| 5 g 7-(ß-(N4-)Ltho=ycarbonylpiperazino)-äthyl]-theophyllin
wurden |
| zu 20 g 5 %iger Bromwasserstoffsäure-Eseigsäure-Lösung zuge- |
| geben und zur Durchführung der Hydrolyse auf 60o 0 erhitzt. |
| 2,4 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(B-Piperazinoäthyl)- |
| theophyllins, 1,4 g o-Chlorbenzylchlorid und 0,6 g wasserfreies |
| Kaliumcarbonat wurden zu 30 ml Äthanol zugegeben und in der
in |
| Beispiel 74 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 2,7
g |
| 7-(ß- fN4-(o-Chlorbenzyl)-piperazinoj -äthylj-theophyllin
er- |
| halten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. |
| F. 159 - 160 o 0. |
| Blementaranalyse: C20H25CiN602 |
| Berechnet: C 57,61 H 6,04 N 20,16 9i |
| Gefunden: 57,63 6,00 20,15 y@. |
| Beispiel 78: |
| 10 g 7-[8-(N4-Acetylpiperazino)-äthyll-theophyllin wurden zu |
| 100 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung |
| der Hydrolyse erhitzt. 4,8 g des auf diese Weise
erhaltenen |
| rohen 7-(ß-Piperazinoäthyl)-theophyllins, 2,1 g Benzylohlorid |
| und 1,7 g Triäthylamin wurden zu 50 ml Äthanol gegeben und
in |
| der in Beispiel 73 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden |
| 5,4 g-7-[B-(N4-Ben$ylpiperazino)-äthyl]-theophyllin erhalten. |
| Die Umkristallisation erfolgte aus Äthanol. f. 120 - 121o C. |
| Blementaranalyse: C20H26N602 |
| Berechnet: 0 62,81 H 6,85 N 21,97 y6 |
| Gefunden: 62,74 6,90 22,01 |
| 1 g des auf diese Weise erhaltenen 7-[ß-(N4-Benzylpiperazino)- |
| äthyl]-theophyllins wurden in 5 ml absolutem Äthanol gelöst, |
| worauf zu dieser Lösung eine äthanolische Lösung zugegeben
wurde, |
| die eine berechnete Menge Chlorwasserstoff enthielt. Der gebil- |
| dete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei |
| 1 g 7-(B-(N4-Benzylpiperazino)-äthyll-theophyllindihydrochlorid |
| erhalten wurde. Die Substanz wurde aus 90 %igem Äthanol um- |
| kristallisiert und zersetzte sich bei 275 - 276 o C. |
| Blenentaranalyse: 020"26"602'21101#H20 |
| Berechnet: 0 50,74 H 6,39 N 17,75 |
| Gefunden: 50,85 6,32 17,82 |
| Beispiel 79: |
| 4,7 g rohes 7-(9-Piporazinoä.thyl)-theophyllin, das
durch Hydro- |
| lyse von 7,2 g 7-(B-(N4-Formylpiperasino)-äthylj-theophyllin |
| mit 80 ml 10 %iger Natriumhydrozydlösung hergestellt worden |
| war, wurden in 5 ml Methanol gelöst. In die erhitzte und unter |
| Rückfluß stehende Lösung wurden während einer Zeitspanne von |
| 2 Stunden 0,8 g Äthylenoxyd eingeleitet, worauf die RückfluB- |
| behandlung 30 Minuten fortgesetzt wurde. Nach der Abdestilla- |
| tion des Lösungsmittels wurden 3,8 g rohes 7-(B- {N4-(8-Hydrozy- |
| äthyl)-piperazino) -äthylj-theophyllin erhalten, die in 20
ml |
| absolutem Äthanol gelöst wurden. Zu dieser Lösung wurde
eine |
| absolute.äthanolische Lösung, die eine berechnete Menge
Chlor- |
| wasserstoff enthielt, zugegeben. Der durch diese Zugabe
ausge- |
| fallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei |
| 6,9 g 7-[ß-fN4-(B-Hydrozyäthyl)-piperazinoi -äthyl]-theophyllin- |
| dihydroehlorid erhalten wurden. Die Substanz wurde aus Äthanol |
| urkristallisiert und zersetzte sich bei 268 - 2690 C. |
| Blementaranalyse: C15H24N603"2H01#H20 |
| Berechnet: 0 42,16 H 6,60 N 19,66 % |
| Gefunden: 42,11 6962 199,55 96. |
Beispiel 80:
10 g 7-(B-Hydroxy-y-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propylltheophyllin
wurde unter Erhitzen auf 80o C mit 40 g einer 32 %igen Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Zösung
hydrolysiert. 7,8 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Hydroxy-ypiperazinopropyl)-theophyllins,
3,9 g p-Chlorbenzylchlorid und 1,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden 80 ml Äthanol
zugegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden
9,4 g 7-[ß-Hydroxy-y- {N4-(p-chlorbenzyl)-piperazinoj-propylJ-theophyllin erhalten.
Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 150 - 151o C. Elementaranalyse:
C21H27C1N603 Berechnet: C 56,44 H 6,09 N 18,80 Gefunden: 56,58 6,00 19,12 gb.
Beispiel 81:
5 g 7-[B Hydroxy-y-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propyl]-theophyllin
wurden unter Erhitzen mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert.
4,1 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins,.
2,1 g p-Isopropylbenzylchlorid und 1,3 g Triäthylamin wurden zu 50 ml Äthanol gegeben
und in der in Beispiel 73 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 4,6 g 7-[ß-Hydroxy-y-
fN4-(p-isopropylbenzyl)-piperazino@ -propyl]-theophyllin erhalten.
-
Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 177 -
178 o 0Q
Elementaranalyse: 024 H34 N603 Berechnet: 0 63,41
H 7,54 N 18,49 Gefunden: 63,25 7,56 18,50 Beispiel 82:
In eine Suspension
aus 10 g 7-(B-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllin-di-p-toluolsulfonat in 100
ml Äthanol wurde zur Herstellung der freien Base Ammoniakgas eingeleitet. Das auf
diese Weise gebildete Ammoniumsulfonat wurde durch Filtration entfernt. Zu der Mutterlauge
wurden 2,5 g o-Chlorbenzylchlorid und 3,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben,
worauf die Mischung in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise weiterbehandelt wurde.
Es wurden dabei 5,4 g 7-[B-Hydroxy-y-fN4-(o-crlorbenzyl)-piperazino}-propyll-theophyllin
erhalten. Die Umkristallisation der Substanz erfolgte aus Äthanol. F. 170 -1710
0-Elementaranalyse:- C21H2701N603 Berechnet: 0 56,44 H 6,09 8 18,80 Gefunden:.
56,52 6,17 18,94 Beispiel 83:
10 g 7-(B,y-Epoxypropyl)-theophyllin und 16
g Piperazinhexahydrat wurden in 200 ml Äthanol zur Umsetzung gebracht. 11 g des
auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(B-Hydroxy-y-piperazinopropyl
)-theophyllins,
4,8 g p-Methylbenzylchlorid und 2,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 100
ml Äthanol zugegeben, worauf diese Mischung in der in Beispiel 74 beschriebenen
Verfahrensweise weiterbehandelt wurde. Dabei wurden 11 g 7-[ß-Hydroxy-y-fN4-(p-methylbenzyl)-piperazinoj-propyl)-theophyllin
erhalten. Die Umkristallisation der Substanz erfolgte aus Äthanol. F. 155 - 156,5c
C.
-
Elementaranalyse: C22H30N603 Berechnet: C 61,95 H 7,09 N 19,70 Gefunden:
62,10 6,98 19,87 Beispiel 84:
7 g 7-[ß-Hydroxy-y-(N4-acetylpiperazino)-propyl]-theophyllin
wurden zu 80 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse
erhitzt. 4 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins,
1,6 g Benzylchlorid und 1,3 g Triäthylamin wurden zu 50 ml Äthanol gegeben und in
der in Beispiel 73 beschriebenen Weise zur Herstellung von 4,1 g 7-[ß-Hydroxy-l-(N4-benzylpiperazino)-propyl]-theophyllin
behandelt. Die Umkristallisation der Substanz erfolgte aus Äthanol. F. 175 -
1760 C.
-
Elementaranalyse: C21H28N603 Berechnet: 0 61,14 H 6,85 N 20,37
Gefunden: 61,37 6,90 20,68 %.
Beispiel 85:
2 g 7-[ß-Hydroxy-7-(N4-acetylpiperazino)-propyl]-theophyllin
wurden zu 20 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse
erhitzt. 1,5 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Hydroxy-7-piperazinopropyl)-theophyllins,
0,7 g Butylbromid und 0,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 15 ml Äthanol
gegeben, worauf die erhaltene Mischung in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise
weiterbehandelt wurde. Dabei wurden 1,2 g 7-(ß-Hydroxy-l-(N4-butylpiperazino)-propylJ-theophyllin
erhalten. Die Umkristallisation der Substanz erfolgte aus Äthylacetat. F. 146 -
147o C.
-
Blementaranalyse: C18 H30 N603 Berechnet: C 57,12 H 7,99 N 22,20 Gefunden:
57,08 8,12 21,99 Beispiel 86:
In 100 ml Methanol wurden 6,7
g 7-(ß-Hydrogy-y-piperazinopropyl)-theophyllin-di-p-toluolsulfonat gelöst; in diese
Lösung wurde zur Umwandlung in die freie Base Ammoniakgas eingeleitet. Das ausgefallene
Ammoniumsulfonat wurde durch Filtration entfernt, worauf in das Filtrat 0,5 g Äthylenoxyd
eingeleitet wurden.
-
Dann wurde die Reaktionsmischung in der in Beispiel 79 beschriebenen
Verfahrensweise weiterbehandelt. Dabei wurden 2,7 g 7-(ß-Hydroxy-7-tN4-(y-hydroxypiäthyl)-piperazino)-propylltheophyllin
erhalten. F. 153 - 154 o C.
Blementaranalyse: C16H26N604 Berechnet:
0 52,44. H 7,15 N 22,94 Gefunden: 52965 7908 23901 9&.
-
Beispiel 87:
7 g 7-[ß-Hydroxy-7-(N4-benzoylpiperazino)-propyl]-theophyllin
wurden zu 100 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse
erhitzt. 4,5g des auf'diese Weise erhaltenen 7-(B-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins,
1,7 g Allylbromid und 1 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 50 ml Äthanol gegeben
und in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise behandelt. Dabei wurden 3,5 g-7-[B-Hydroxy-y-(N4-allylpiperazino;
propyl]-theophyllin erhalten. Die Umkristallisation erfolgte aus Äthanol. F. 140
- 1410 C.
-
Elementaranalyse: C17H26N603 Berechnet:
0 56,33 H 7,23 N 22,92
Gefunden: 56,35 7,41 22,76
Beispiel 88:
7 g 7-(B-Hydroxy-y-(N4-benzoylpiperazino)-propyll-theophyllin
wurden zu 70 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse
erhitzt. 3,2 g des auf diese Weise erhaltenen 7-(B-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins,
1,6 g p-Methoxybenzylchlorid und 1,1 g Triäthylamin wurden zu 40 ml
| Äthanol gegeben und in der in Beispiel 73 beschriebenen Ver- |
| fahrensweise weiterbehandelt. Dabei wurden 3,5 g 7-[ß-Hydroxy- |
| Y- {N4-(p-methoxybenzyl)-piperazinol -propylj-theophyllin er- |
| halten. Die Substanz wurde aus Methanol umkristallisiert. |
| P. 151,5 - 152,5o 0. |
| Elementaranalyse: 022 H30 N604 |
| Berechnet: 0 59,71 H 6,83 N 18,99 9 |
| Gefunden: 59,62 6,81 19,15 g6. |
| Beispiel 89: |
| 5,6 g 7-(ß-Hydroxy-l-(N4-formylpiperazino)-propyl)-theophyllin |
| wurden zu 60 ml 10 %iger Natriumhydroxydlcisung gegeben und |
| hydrolysiert. 3 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(B- |
| Hydroxy-7-piperazinopropyl)-theophylline, 1,4 g Phenyläthyl- |
| ohlorid und 0,7 g wasserfreies Kaliumearbonat wurden
zu 30 ml |
| Äthanol gegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise |
| weiterverarbeitet. Dabei wurden 3 g 7-[B-Hydroxy-Y-(N4-phenyl- |
| äthylpiperazino)-propyll-theophyllin erhalten. Die Substanz |
| wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 148,5 - 149,5o C. |
| Elementaranalyse: C22H30N603 |
| Berechnet: C 61,95 H 7109 N 19,70 96 |
| Gefunden: 61,81 7,23 19,65 %. |
Beispiel 90:
In 60 ml Äthanol wurden 10 g 7-(ß-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllin-di-p-toluolsulfonat
suspendiert, worauf zur Umwandlung in die freie Base in die Suspension Ammoniakgas
eingeleitet und das gebildete Ammoniumsulfonat abfiltriert wurde. Dem Filtrat wurden
anschließend 1,6 g 2-Yinylpyridin und 0,9 g Eisessig zugesetzt, worauf die Mischung
7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach der Abdestillation des Lösungsmittels
wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 10 %iger Natriumhydroxydlösung und
anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Abdestillation des Chloroforms
wurde der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei wurden 5,1 g 7-Iß-Hydroxy-y-
[N4-(2-pyridyläthyl)-piperazino@-propyl]-theophyl.lin erhalten. F. 169,5 -
170950 C.
-
Elementaranalyse: C21H29N703 Berechnet: 0 59,00 H 6,84 N 22,93
Gefunden: 59,10 6,86 22,92 9G. Beispiel 91:
18 g B-Hydroxy-l-ehlorpropylpiperazin
und 7,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 30 ml Äthanol zur Umsetzung gebracht.
32 g des auf diese Weise erhaltenen 7-[(ß-Hydroxy-y-piperazino)-propyl]-theophyllins,
16 g p-Chlorbenzylchlorid und 11 g Triäthylamin wurden zu 40 ml Äthanol gegeben
und in der in Beispiel
74 beschriebenen Verfahrensweise weiterverarbeitet.
Dabei wurden 33 g 7-[ß-Hydroxy-y-fN4-(p-chlorbenzyl)-piperazinoi-propylltheophyllin
erhalten. Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. 149 - 151o C.
-
Elementaranalyse: 021 H27 N603' Berechnet: 0 56,44 H 6,09 N 18,80
g6 Gefunden: 56,32 6,21 18,87 Beispiel 92:
10 g 7-(ß-Hydroxy-y-(N4-formylpiperazino)-propyl)-theophyllin
wurden zu 100 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse
erhitzt. 4,4 g des auf diese Weise erhaltenen rohen 7-(ß-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins,
2,2 g m-Chlorbenzylchlorid und 1 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 50 ml Äthanol
gegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Weise zur Herstellung von 4,7 g
7-(ß-Hydroxy-y-(N4-(m-chlorbenzyl)-piperazinoi -propylj-theophyllin weiterbehandelt.
Die Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert. .
-
F. 160 - 160,50 C-. Elementaranalyse: 021 H27C1N603 Berechnet:
C 56,44 H -6,09 N 18,80 Gefunden: 56,32 6,16 18,93
Beispiel
93:
10,7 g 7-(ß-Hydroxy-Y-(N4-äthoxycarbonylpiperazino)-propylltheophyllin wurden
zu 150 ml konzentrierter Salzsäure gegeben und zur Durchführung der Hydrolyse erhitzt.
5 g des auf diese Weise erhaltenen 7-(ß-Hydroxy-y-piperazinopropyl)-theophyllins,
3,9 g a-Chlormethylnaphthalin und 3,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden zu 100
ml Äthanol gegeben und in der in Beispiel 74 beschriebenen Verfahrensweise weiterbehandelt.
Dabei wurden 7,2 g rohes 7-[ß-Hydroxy-y- fN4-(a-naphthalinmethyl)-piperazino}-propylj-theophyllin
erhalten. Das erhaltene Produkt wurde dann in 70 ml absolutem Äthanol, das eine
berechnete Menge Chlorwasserstoff enthielt, gelöst und der gebildete Niederschlag
abfiltriert. Dabei wurden 6 g 7-[ß-Hydroxy-7- fN4-(a-naphthalinmethyl)-piperazinoi
-propyl]-theophyllindihydrochlorid erhalten. Die Substanz wurde aus 80 % Äthanol
umkristallisiert und zersetzte sich bei 272 - 274o C.
-
Elementaranalyse: 025 H30N603' 2HC1 Berechnet: C 56,07 H 6,02
N 15,69 % Gefunden: 55,81 6,28 . 15,34 %. Beispiel 94:
Zu 75 ml wasserfreiem
Äther wurden 7,4 g des in Beispiel 25 erhaltenen 7-(ß-Hydroxy-y- (N4-(m-chlorbenzyl)-piperazinoipropyl]-theophyllin
und 2,9 g Benzoylehlorid gegeben, worauf die Mischung 10 Stunden lang unter Erhitzen
und Rühren am Rückfluß
gehalten wurde. Nach der Abkühlung wurde
das Benzol abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung
behandelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der lbdestillation des Chloroforms
wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 9 g 7-[ß-Benzoyloxy-y-
fN4-(m-chlorbenzyl)-piperazino}-propyll-theophyllin erhalten wurden. F. 139,5 -
140o C.
-
Blementaranalyse: C28H31C1N604 Berechnet: C 61,03 H 5,67 N 15,25 Gefunden:
60,77 5,56 14,97 Beispiel 95:
In 15 ml getrocknetem Pyridin wurden 7 g des
in Beispiel 26 erhaltenen 7-[ß-Hydroxy-Y- {N4-(p-methylbenzyl)-piperazino} -propyl]-theophyllins
aufgelöst. .Zu der Lösung wurden 3 g Benzylchlorid unter Rühren und unter Kühlung
mit Bis zugetropft, worauf die Mischung anschließend 4 Stunden lang bei 50o C erhitzt
wurde. Nach der Ibkühlung wurde der erhaltene Niederschlag in Chloroform gelöst,
mit 10 %iger Natriumearbonatlösung behandelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach der Abdeetillation des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Methanol
umkristallisiert, wobei 7,6 g 7-(ß-Benzoyloxy-j- fN4-(p-methylbenzyl)-piperazino)
-propyll-theophyllin erhalten wurden. B. 122 - 123o C.
Elementaranalyse:
C29H34N604 Berechnet: 0 65,64 H- 6,64 N 15,84 Gefunden: 65,46 6,63 15,63
Beispiel 96:
Zu 75 ml wasserfreiem Benzol wurden 7,5 g des in Beispiel 23
erhaltenen 7-[ß-Hydroxy-y-(N4-benzylpiperazino)-propyl]-theophyllins und 3,1 g Benzoylchlorid
gegeben, worauf die erhaltene Mischung 6 Stunden lang unter Erhitzen und Rühren
am Rückfluß gehalten wurde. Das Benzol wurde dann abdestilliert und der Rückstand
in Chloroform aufgelöst, mit 10 %iger Natriumcarbonatlösung_behandelt, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Nach der Abdestillation des Chloroforms wurde der Rückstand
in Methanol umkristallisiert, wobei 6,5 g 7-[ß-Benzoyloxy-y-(N4-benzylpiperazino)-propylJ-theophyllin
erhalten wurden. F. 149 - 150,'5°C. Elementaranalyse: C28H32N604 Berechnet:
0 65,10 H 6,24 N 16,27 y6 Gefunden: 64,99 6,32 16,21 ,%. Beispiele 97
- 108:
Die folgenden Produkte wurden nach der in Beispiel 96 beschriebenen Verfahrensweise
erhalten.
Beispiel 109:
10 g des in Beispiel 23 erhaltenen 7-[B-Hydroay-Y-(N4-benzylpiperazino)-propyl]-theophyllins
und 5 g wasserfreies Natriumacetat wurden zu 50 ml Essigsäureanhydrid gegeben und
unter Er. hitzen und Rühren 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen
wurde das Reaktionsprodukt abfiltriert und Mu'ÜBrlauge unter vermindertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,8 g
7-(B-Aoetyloay-Y-(N4-benzylpiperazino)-propyll-theophyllin erhalten wurden. h. 153
- 1540 0.
-
Elementaranalyse: 023 H30 N604 Berechnet: 0- 60,78 H 6,65 N 18,49
Gefunden: 61,13 6,55 18,56 Beispiele 110 - 120:
Die folgenden Produkte wurden
nach der in Beispiel 96 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.