DE60013225T2 - 4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-Derivate mit opioid-agonistischer Aktivität und di ese enthaltende Pharmazeutika - Google Patents

4-Hydroxy-4-Phenylpiperidin-Derivate mit opioid-agonistischer Aktivität und di ese enthaltende Pharmazeutika Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivate mit hervorragender peripherer analgetischer Wirkung oder Salze desselben, sowie diese enthaltende Pharmazeutika.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Als Analgetika sind zentral wirksame Opioid-Analgetika, wie Morphin, nicht-steroide entzündungshemmende Arzneistoffe (non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS)), wie Indomethacin und lokal wirkende Anästhetika, wie Lidocain, bekannt [Journal of Medicinal Chemistry 42(9), 1481 (1999) und darin zitierte Referenzen].
  • Morphin kann jedoch wegen seiner unerwünschten zentralen Nebenwirkungen nicht beliebig verwendet werden. Ferner gibt es Schmerzen, gegen die weder nicht-steroide entzündungshemmende Arzneistoffe noch lokal wirkende Anästhetika eine ausreichend analgetische Wirkung haben. Es besteht daher ein Bedarf für die Entwicklung eines Medikaments, das sicherer ist und eine höhere analgetische Wirkung aufweist.
  • In den letzten Jahren wurde die Existenz eines μ-Rezeptors in der Peripherie gefunden, 85 und eine über diesen Rezeptor vermittelte analgetische Wirkung wurde aufgeklärt [The Journal of Phamcacology and Experimental Therapeutics, 248(3), 1269 (1989); The Journal of Investigative Dermatology, 111, 297 (1988); and Drug Therapy, 323, 1685 (1995)].
  • In der japanischen offengelegten Patentanmeldung Nr. Sho 47-173 werden Diarylpiperidinobutylamidverbindungen, darunter Loperamid, das als Stegnotikum entwickelt wurde, beschrieben [Anesthesiology, 90, 225 (1999); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 289, 494 (1999)].
  • Die peripher-analgetische Wirkung von Loperamid ist jedoch nicht immer ausreichend.
  • Es ist daher eine Aufgabe dieser Erfindung, eine Verbindung mit hervorragender peripherer analgetischer Wirkung bereitzustellen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Ausgehend hiervon haben die Erfinder dieser Erfindung gründliche Untersuchungen durchgeführt, um eine Verbindung mit hervorragender peripher-analgetischer Wirkung zu finden. Als Ergebnis wurde gefunden, dass ein 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivat der untenstehenden Formel (1) dem oben beschriebenen Loperamid hinsichtlich der peripheren analgetischen Wirkung markant überlegen ist und daher als Medikament geeignet ist.
  • Gemäß einem Aspekt dieser Erfindung wird daher ein 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivat gemäß Patentanspruch 1 oder ein Salz desselben bereitgestellt, sowie ein Medikament, das das Derivat oder sein Salz als Wirkstoff enthält.
  • In einem anderen Aspekt dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die das oben genannte 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivat oder sein Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
  • In einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird die Verwendung des oben genannten 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivats oder sein Salz als Medikament beschrieben.
  • In einem weiteren Aspekt wird eine Schmerzbehandlungsmethode beschrieben, bei der das oben beschriebene 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivat oder sein Salz verabreicht wird.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
  • Beispiele für die C1-6-Alkylgruppe von R1 oder R2 in Formel (1) der erfindungsgemäßen Verbindung (1) sind u.a. lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppen, insbesondere Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen. Als Cycloalkylgruppe sind solche mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Spezifische Beispiele sind u.a. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen. Von diesen ist ein Wasserstoffatom und C1-6-Alkylgruppen sowohl für R1 und R2 besonders bevorzugt.
  • R1 und R2 können zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-Ring bilden. Beispiele für die C1-6-Alkylgruppe als R4 oder R5 sind unter anderem lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppen, insbesondere Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen. Als R4 oder R5 wird ein Wasserstoffatom bevorzugt.
  • Beispiele für die C1-6-Alkylgruppe als R6, R7, R8, R9 oder R10 sind u.a. lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppen, insbesondere Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen. Als die Cycloalkylgruppe sind solche mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Spezifische Beispiele sind u.a. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen.
  • Die Anzahl der Ringatome des heterocyclischen Rings, der von R7 und R8 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet wird, beträgt 5 bis 8. Beispiele für einen solchen Ring sind u.a. Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin- und Morpholin-Ringe. Als R6 sind ein Wasserstoffatom und C1-6-Alkylgruppen (insbesondere Ethyl) bevorzugt, während als R9 ein Wasserstoffatom und C1-6-Alkylgruppen (insbesondere Methyl) bevorzugt sind. Als R10 sind C1-6-Alkylgruppen, insbesondere Methyl, bevorzugt. n steht für 1 bis 6, vorzugsweise für 1 bis 3.
  • Bezüglich des Salzes der erfindungsgemäßen Verbindung bestehen keine besonderen Beschränkungen, sofern es ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist. Beispiele sind u.a. Additionssalze einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure, und Additionssalze einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Weinsäure. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen ferner Solvate, wie Hydrate.
  • Jedes der 4-hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivate und deren Salze gemäß dieser Erfindung kann z.B. gemäß einem der folgenden (Verfahren A) bis (Verfahren C) hergestellt werden. (Verfahren A)
    Figure 00030001
    [worin X für ein Halogenatom steht und R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie oben beschrieben haben]. Genauer beschrieben, kann die erfindungsgemäße Verbindung (1a) durch Reaktion von Verbindung (1) mit Verbindung (2) erhalten werden. Diese Reaktion wird üblicherweise in der Gegenwart von 2 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise 3 Äquivalenten, einer Base bei 40 bis 100°C, vorzugsweise bei 50 bis 60°C, über 1 bis 3 Stunden durchgeführt. Diese Reaktion kann in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol, Toloul, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Beispiele für die Base sind u.a. anorganischen Basen, wie Natriumcarbonat und Natriumhydroxid, und organische Basen, wie Triethylamin. Sowohl Verbindung (1) als auch Verbindung (2) kann in bekannter Weise synthetisiert werden. (Verfahren B)
    Figure 00040001
    [worin n für 1 bis 6 steht und R1, R2, R4, R5, X und Y dieselben Bedeutungen wie oben haben].
  • Genauer beschrieben, ist die erfindungsgemäße Verbindung (1b) durch Reaktion von Verbindung (1a) mit Verbindung (3) zugänglich. Diese Reaktion wird üblicherweise in der Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 1,5 Äquivalenten, einer Base bei 20 bis 100°C, vorzugsweise 20 bis 60°C, über 2 bis 36 Stunden durchgeführt. Diese Reaktion kann in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden. Beispiele für die Base sind u.a. anorganischen Basen, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Natriumhydrid, und organische Basen, wie Triethylamin. Die Base kann zusammen mit Kaliumiodid zugesetzt werden.
  • Verbindung (3) ist als Reagenz kommerziell erhältlich oder kann auf bekannte Weise synthetisiert werden. (Verfahren C)
    Figure 00050001
    [worin R1, R2 und n dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben].
  • Genauer beschrieben, ist die erfindungsgemäße Verbindung (1 d) durch Hydrolyse von Verbindung (1 c) (Verbindung (1b), bei der R4 und R5 = H sind und Y = OAc sind), die durch Verfahren (B) erhalten wurde, zugänglich. Diese Reaktion wird üblicherweise in der Gegenwart von 1 bis 3 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 1,5 Äquivalenten, einer Base bei 20 bis 40°C, vorzugsweise 20 bis 25°C, über 1 bis 5 Stunden durchgeführt. Diese Reaktion kann in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Beispiele für die Base sind u.a. anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumcarbonat.
  • Ein Salz der erfindungsgemäßen Verbindung (1) ist z.B. durch Reaktion von Verbindung (1) mit 1 bis 2 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 1,2 Äquivalenten, einer Säure in einem wasserfreien Lösungsmittel bei 0 bis 30°C für 0,1 bis 0,5 Stunden zugänglich. Bevorzugte Beispiele des Lösungsmittels sind u.a. wasserfreier Ether, wasserfreies Tetrahydrofuran, wasserfreies Chloroform, wasserfreies Dioxan und wasserfreies Aceton. Als die Säure können die oben genannten Säuren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (1) oder deren Salz kann nach üblichen Verfahren, wie Säulenchromatographie in Kombination mit Umkristallisieren gereinigt werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (1) oder deren Salz zeigt eine hervorragende μ-Opioid-agonistische Wirkung, wie später anhand von Tests gezeigt wird, und ist daher als peripheres Analgetikum für Tiere, einschließlich Menschen, geeignet. Das erfindungsgemäße periphere Analgetikum kann für die Unterdrückung oder die Verbeugung gegen Schmerz bei verschiedenen Krankheiten (beispielsweise verschiedenen entzündlichen Krankheiten, wie Arthritis und Krebs), nach Operationen oder bei Verletzungen, Brüchen oder Verbrennungen, eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (1) oder deren Salz kann zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung verschiedener Dosierungsformen auf übliche Weise verarbeitet werden. Bezüglich der Darreichungsform bestehen keine besonderen Beschränkungen und sie kann je nach Bedarf und dem Behandlungszweck ausgewählt werden. Die Verabreichung kann z.B. über ein orales Dosierungsmittel, Injektion, Zäpfchen, Salbe und Pflaster durchgeführt werden. Die Darreichungsformen können auf bekannte Weise durch Fachleute hergestellt werden.
  • Eine feste orale Dosierungsform, wie eine Tablette, eine beschichtete Tablette, Granulat, Pulver oder eine Kapsel, kann durch Zugabe eines Hilfsstoffs zu der erfindungsgemäßen Verbindung (1) und, wenn nötig, eines Bindemittels, Desintegrators, Gleitmittels, Farbstoffs, Geschmacksstoffs und eines Geruchsstoffs hergestellt werden, gefolgt von der Behandlung der erhaltenen Mischung auf konventionelle Weise.
  • Eine oral verabreichbare flüssige Präparation, wie ein flüssiges Präparat zur inneren Anwendung, Sirup oder Elixier, kann durch Zugabe eines Geschmacksstoffs, eines Puffers, eines Stabilisators oder eines Geruchsstoffs zu der erfindungsgemäßen Verbindung (1) hergestellt werden, gefolgt von der Behandlung der erhaltenen Mischung auf übliche Weise.
  • Eine Injektion, wie eine subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion, kann durch Zugabe eines pH-Regulators, Puffers, Stabilisators, isotonisierenden Mittels oder eines Lokalanästhetikums hergestellt werden, gefolgt von der Behandlung der erhaltenen Mischung auf übliche Weise.
  • Ein Zäpfchen kann durch Zugabe eines bekannten pharmazeutischen Trägers, wie z.B. Polyethylenglykol, Lanolin, Kakaobutter oder Fettsäuretriglyceriden, und, wenn nötig, eines Tensids zu der erfindungsgemäßen Verbindung (1) hergestellt werden, gefolgt von der Behandlung der erhaltenen Mischung auf übliche Weise. Eine Salbe kann durch Zusatz einer üblicherweise verwendeten Salbengrundlage, Stabilisators, Befeuchtungsmittels, Konservierungsstoffs oder dergleichen je nach Bedarf erhalten werden, gefolgt von Mischen auf übliche Weise.
  • Ein Pflaster kann durch Anwendung der oben beschriebenen Salbe oder Creme, eines Gels, einer Paste oder dergleichen, die jeweils auf bekannte Weise hergestellt werden, auf ein üblicherweise verwendetes Stützmaterial auf übliche Weise.
  • Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung (1), die den oben beschriebenen Dosierungsformen zugegeben wird, hängt vom Zustand des Patienten und der Dosierungsform ab. Im allgemeinen wird sie in einer Menge von ungefähr 0,25 bis 100 mg für eine orale Dosierungsform, ungefähr 0,05 bis 20 mg für eine Injektion und ungefähr 0,1 bis 50 mg für ein Zäpfchen zugegeben. Die tägliche Dosis des Medikaments in einer der oben beschriebenen Dosierungsformen kann nicht allgemein angegeben werden, da sie von den Symptomen, dem Körpergewicht, dem Alter, dem Geschlecht usw. des Patienten abhängt. Üblicherweise kann die tägliche Dosis ungefähr 0,005 bis 2 mg/kg, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 0,1 mg/kg für einen Erwachsenen betragen. Vorzugsweise wird es einmal täglich oder in 2 bis 4 Portionen pro Tag verabreicht.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen beschrieben. Die Erfindung wird jedoch nicht durch diese Beispiele beschränkt.
  • Referenzbeispiel 1
  • 23 g (72 mmol) 4-Brom-2,2-diphenylbuttersäure wurden in 150 ml Chloroform suspendiert. Zu der erhaltenen Suspension wurden bei Raumtemperatur 20 ml (270 mmol) Thionylchlorid tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe von 0,2 ml Dimethylformamid wurde die erhaltene Mischung 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck konzentriert, wobei 23 g (Ausbeute: 94,7%) 4-Brom-2,2-diphenylbuttersäurechlorid erhalten wurden. 8 g (90 mmol) einer 50%igen wässerigen Lösung von Dimethylamin und 18 g (170 mmol) Natriumcarbonat wurden in 100 ml Wasser suspendiert, gefolgt von Kühlen auf 0 bis 5°C. Eine durch Auflösen von 23 g (68 mmol) des oben beschriebenen 4-Brom-2,2-diphenylbuttersäurechlorids in 100 ml Toluol erhaltene Lösung wurde dann tropfenweise zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde die wässerige Schicht der Reaktionsmischung mit Toluol gewaschen. Die erhaltene wässerige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Konzentration des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde aus Methylisobutylketon kristallisiert, wobei 11 g (Ausbeute: 46,8%) Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,40–7,60 (10H, m), 4,85 (2H, t), 3,83 (3H, s), 3,47 (2H, t), 2,96 (3H, s).
  • Referenzbeispiel 2
  • 940 mg (39 mmol) Magnesiumpulver wurde zu 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Ein Fünftel einer durch Auflösen von 10 g (38 mmol) von 2-Benzyloxybrombenzol in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran erhaltene Lösung wurde zugegeben. Zu der erhaltenen Mischung wurden 0,1 ml 1,2-Dibromethan und eine geringe Menge Iod zugesetzt, gefolgt von Erhitzen auf 60 bis 70°C. Als die Reaktion ansprang, wurde die verbleibende Menge der Lösung von 2-Benzyloxybrombenzol in wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, und die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Der erhaltenen Lösung des Grignard-Reagenz im wasserfreien Tetrahydrofuran wurden 7 g (37 mmol) 1-Benzyl-4-piperidon, aufgelöst in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 30-minütigem Erhitzen unter Rückfluss wurden 10 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Ammoniumchlorid tropfenweise zugefügt, und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck konzentriert. Dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und die Mischung mit Ether extrahiert, gefolgt von Waschen mit Wasser und Trocknen. Der durch Konzentrieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei 12 g (Ausbeute: 87,0%) 1-Benzyl-4-(2-benzyloxyphenyl)-4-piperidinol erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,20–7,50 (12H, m), 6,95–7,00 (2H, m), 5,15 (2H, s), 4,01 (1H, s), 3,55 (2H, s), 2,70–2,80 (2H, m), 2,45–2,60 (2H, m), 2,10–2,20 (2H, m), 2,00–2,10 (2H, m).
  • Referenzbeispiel 3
  • 12 g (32 mmol) 1-Benzyl-4-(2-benzyloxyphenyl)-4-piperidinol wurden in 100 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 3 g 20% Palladiumhydroxid-Kohlenstoff gegeben, und die erhaltene Mischung wurde einer katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur über 6 Stunden bei 4-fachem Atmosphärendruck unterzogen. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck konzentriert, wobei 6,7 g (Ausbeute: 100%) 4-(2-Hydroxyphenyl)-4-piperidinol erhalten wurden.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,22 (1H, dd), 7,05 (1H, ddd), 6,70–6,80 (2H, m), 4,8 (br.), 2,95 (2H, ddd), 2,70–2,80 (2H, m), 2,03 (2H, ddd), 1,60–1,70 (2H, m).
  • Referenzbeispiel 4
  • Ähnlich wie in Referenzbeispiel 1, wobei Diethylamin anstelle von 50%iger wässerige Lösung von Dimethylamin verwendet wurde, wurde Diethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid erhalten (Ausbeute: 51,0%).
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,20–7,60 (10H, m), 4,97 (2H, t), 4,07 (2H, q), 3,52 (2H, t), 3,42 (2H, q), 1,50 (3H, t), 0,60 (3H, t).
  • Referenzbeispiel 5
  • Ähnlich wie in Referenzbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass Pyrrolidin anstelle einer 50%igen wässerigen Lösung von Dimethylamin verwendet wurde, wurde (Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)pyrrolidiniumbromid erhalten (Ausbeute: 53,6%).
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,25–7,70 (10H, m), 4,88 (2H, t), 4,37 (2H, t), 3,50 (2H, t), 2,88 (2H, t), 1,80-2,30 (4H, m).
  • Referenzbeispiel 6
  • In einem Lösungsmittelgemisch von 60 ml Dioxan und 50 ml Wasser wurden 3,16 g (10 mmol) 4-Brom-2,2-diphenylbutylonitril und 1,93 g (10 mmol)) 4-(2-Hydroxyphenyl)-4-piperidinol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 2,76 g (20 mmol) Natriumcarbonat gegeben, gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss über 12 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde bei vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Einengen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Chloroform, Ether und Methanol umkristallisiert, wobei 1,96 g (Ausbeute: 47,6%)4-(4-Hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)piperidino)-2,2-diphenylbutylnitril erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 9,69 (1H, br), 7,20–7,50 (11H, m), 7,00–7,15 (1H, m), 6,70–6,80 (2H, m), 5,47 (1H, br), 2,55–2,75 (4H, m), 2,20–2,40 (4H, m), 2,10–2,20 (2H, m), 1,62 (2H, d).
  • Referenzbeispiel 7
  • Die Reaktion wurde wie in Referenzbeispiel 6 durchgeführt, wobei 4-(4-Hydroxy-4-((2-acetoxyethoxy)phenyl)piperidino)-2,2-diphenylbutylonitril erhalten wurde (Ausbeute: 99,0%).
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,20–7,50 (12H, m), 6,98 (1H, t), 6,88 (1H, d), 4,48 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,04 (1H, s), 2,50–2,80 (8H, m), 2,09 (3H, s), 2,00–2,15 (4H, m).
  • Referenzbeispiel 8
  • In 5 ml Chloroform wurden 5,00 g (15,7 mmol) 4-Brom-2,2-diphenylbuttersäure suspendiert. Dann wurde Thionylchlorid (10 ml) bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Zu der erhaltenen Mischung wurden 0,1 ml Dimethylformamid gegeben und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 4-Brom-2,2-diphenylbuttersäurechlorid erhalten wurde. 50 ml kaltes Methanol wurde unter Rühren und Eiskühlen zugegeben. Nachdem die Temperatur auf Raumtemperatur angestiegen war, wurde für 30 Minuten gerührt. Der durch Einengen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhalten Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei 5,00 g (Ausbeute: 95,7%) 4-Brom-2,2-diphenylbuttersäuremethylester erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,10–7,50 (10H, m), 3,71 (3H, s), 2,80–3,30 (4H, m).
  • Referenzbeispiel 9
  • 2,24 g (6,7 mmol) 4-Brom-2,2-diphenylbuttersäuremethylester und 1,30 g (6,7 mmol) 4-(2-Hydroxyphenyl)-4-piperidinol wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 1,07 g (10 mmol) Natriumcarbonat gegeben, gefolgt von Erhitzen auf 50°C über 35 Stunden. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltenen Rückstands wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Einengen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei 870 mg (Ausbeute: 29,2%) 4-(4-Hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)piperidino)-2,2-diphenylbuttersäuremethyl-ester erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,20–7,35 (10H, m), 7,05–7,18 (2H, m), 6,80–6,87 (2H, m), 3,69 (3H, s), 2,75-2,85 (2H, m), 2,60–2,70 (2H, m), 2,30–2,50 (2H, m), 3,05–2,30 (4H, m), 1,98 (2H, d).
  • Referenzbeispiel 10
  • Die Reaktion wurde wie in Referenzbeispiel 9 durchgeführt, wobei 4-(4-Hydroxy-4-(2-(2-acetoxyethoxy)phenyl)piperidino)-2,2-diphenylbuttersäuremethylester erhalten wurde (Ausbeute: 77,3%).
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 6,80–7,40 (14H, m), 4,36–4,60 (2H, m), 4,10–4,35 (2H, m), 4,05 (1H, s), 3,69 (3H, s), 1,80–2,90 (12H, m), 2,09 (3H, s).
  • Referenzbeispiel 11
  • 350 mg (0,66 mmol) 4-(4-Hydroxy-4-(2-(2-acetoxyethoxy)phenyl)piperidino)-2,2-diphenylbuttersäuremethylester wurden in einem Gemisch aus 4 ml einer 25%igen wässerigen Lösung von Kaliumhydroxid und 5 ml Ethylenglykol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei 130°C 2 Stunden gerührt. Der erhaltenen Reaktionsmischung wurde Wasser zugesetzt, gefolgt von Neutralisieren mit Salzsäure unter Eiskühlen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 230 mg (Ausbeute: 73,4%) 4-(4-Hydroxy-4-(2-(2-hydroxyethoxy)phenyl)piperidino)-2,2-diphenylbuttersäuremethylester erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,36 (1H, dd), 7,20–7,32 (10H, m), 7,21 (1H, dd), 6,95 (1H, dt), 6,89 (1H, dd), 4,10 (2H, t), 4,00 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,51 (2H, s), 2,00–2,90 (10H, m), 1,90 (2H, d).
  • Beispiel 1
  • 3,5 g (10 mmol) Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid und 1,93 g (10 mmol) 4-(2-Hydroxyphenyl)-4-piperidinol wurden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. 3,2 g (30 mmol) Natriumcarbonat wurden der erhaltenen Lösung zugesetzt, gefolgt von Rühren bei 80°C über 1,5 Stunden. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Einengen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei 3,6 g (Ausbeute: 78,6%) 4-(4-Hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)piperidino)-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamid erhalten wurden (Verbindung Nr. 1).
  • Beispiel 2 (Referenz)
  • Ähnlich wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-piperidinol anstelle von 4-(2-Hydroxyphenyl)-4-piperidinol verwendet wurde, wurde 4-(4-Hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)piperidino)-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamid (Referenzverbindung Nr. 2) erhalten (Ausbeute: 74,0%).
  • Beispiel 3 (Referenz)
  • Ähnlich wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 4-(4-Hydroxyphenyl)-4-piperidinol anstelle von 4-(2-Hydroxyphenyl)-4-piperidinol verwendet wurde, wurde 4-(4-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidino)-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamid (Referenzverbindung Nr. 3) erhalten (Ausbeute: 55,0%).
  • Beispiel 4
  • 920 mg (2 mmol) 4-(4-Hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)piperidino)-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamid wurden in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 590 mg (3 mmol) 4-Brom-n-buttersäureethylester, 414 mg (3 mmol) Kaliumcarbonat und eine kleine Menge Kaliumiodid zugesetzt. Die Mischung wurde unter Erhitzen auf 60°C 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit Wasser und Trocknen. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, wobei 500 mg (Ausbeute: 43,7%)4-(2-(1-(4-Dimethylamino)-4-oxo-3,3-diphenylbutyl)-4-hydroxy-4-piperidinyl)phenoxy)buttersäureethylester (Verbindung Nr. 4) erhalten wurden.
  • Beispiele 5 bis 24
  • Die Reaktion wurde wie im Beispiel 4 durchgeführt, wobei die in der untenstehenden Liste genannten Verbindungen Nr. 5 bis 24 erhalten wurden.
  • Beispiel 25
  • 180 mg (0,32 mmol) 4-(4-Hydroxy-4-(2-(3-acetoxypropoxy)phenyl)piperidino)-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamid wurden in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 5 ml Dioxan gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 5 ml einer 1 N wässerigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform, Waschen mit Wasser und Trocknen. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei 150 mg (Ausbeute: 89,8%) 4-(4-Hydroxy-4-(2-(3-hydroxypropoxy)phenyl)piperidino)-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-butanamid erhalten wurden (Verbindung Nr. 25).
  • Beispiele 26 bis 33
  • Reaktionen wurden wie in Beispiel 25 durchgeführt, wobei die in der untenstehenden Liste beschriebenen Verbindungen Nr. 26 bis 33 erhalten wurden.
  • Beispiel 34
  • 920 mg (2 mmol) 4-(4-Hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)piperidino)-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamid wurden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 585 g (3 mmol) 4-Brombutylacetat, 414 mg (3 mmol) Kaliumcarbonat und eine geringe Menge Kaliumiodid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Erhitzen auf 80°C über 4 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit Wasser und Trocknen. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde in 15 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 3 ml einer wässerigen 1 N-Lösung von Natriumhydroxid zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur über 1 Stunde. Von der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei 260 mg (Ausbeute: 24,5%)4-(4-Hydroxy-4-(2-(4-hydroxybutyloxy)phenyl)piperidino)-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamid erhalten wurden (Verbindung Nr. 34).
  • Beispiele 35 und 36
  • Reaktionen wurden wie in Beispiel 34 durchgeführt, wobei die Verbindungen Nr. 35 und 36 der untenstehenden Liste erhalten wurden.
  • Beispiel 37
  • 500 mg (0,9 mmol) 4-(4-Hydroxy-4-(2-(6-hydroxyhexyloxy)phenyl)piperidino)-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamid (Verbindung Nr. 35) wurden in 50 ml wasserfreiem Ether gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,4 ml einer 4 N-Salzsäurelösung und Dioxan unter Eiskühlen und Rühren zugesetzt. Der so erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 460 mg. (Ausbeute: 86,3%) 4-(4-Hydroxy-4-(2-(6-hydroxyhexyloxy)phenyl)piperidino)-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamidhydrochlorid (Verbindung Nr. 37) erhalten wurden.
  • Beispiele 38 bis 36
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 37 durchgeführt, wobei die Verbindungen Nr. 38 und 63 der untenstehenden Liste erhalten wurden.
  • Beispiel 64
  • Ähnlich wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass Diethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)ammoniumbromid anstelle von Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furilyden)ammoniumbromid verwendet wurde, wurde 4-(4-Hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)piperidino)-N,N-Dimethyl-2,2-diphenylbutanamid (Verbindung Nr. 64) erhalten (Ausbeute: 66,0%).
  • Beispiel 65
  • Ähnlich wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass (Tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furyliden)pyrrolidiniumbromid anstelle von Dimethyl(tetrahydro-3,3-diphenyl-2-furilyden)ammonium-bromid verwendet wurde, wurde 4-(4-Hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)piperidino)-2,2-diphenyl-1-(1-pyrrolidinyl)-1-butanon (Verbindung Nr. 65) erhalten (Ausbeute: 99,0%).
  • Beispiel 66
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 4 durchgeührt, wobei die Verbindung Nr. 66 der untenstehenden Liste erhalten wurde.
  • Beispiele 67 und 68
  • Die Reaktionen wurden wie in Beispiel 25 durchgeführt, wobei die Verbindungen Nr. 67 und 68 der untenstehenden Liste erhalten wurden.
  • Beispiel 69
  • 20,8 g (43 mmol) 4-(4-Hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)piperidino)-2,2-diphenyl-1-(1-pyrrolidinyl)-1-butanon (Verbindung Nr. 65) wurden in 140 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Zu der erhaltenen Mischung wurden 3,85 g Kaliumhydroxid (Pulver) zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt. Zu der erhaltenen Mischung wurden tropfenweise 7,9 g (47 mmol) Ethylbromacetat unter Eiskühlen und Rühren zugefügt, gefolgt von Rühren bei derselben Temperatur über 10 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule gereinigt, gefolgt von Umkristallisieren aus Toluol, wobei 18,0 g (Ausbeute: 73,6%) 2-(2-(1-(4-Pyrrolidino-4-oxo-3,3-diphenylbutyl)-4-hydroxy-4-piperidinyl)phenoxy)acetat (Verbindung Nr. 69) erhalten wurden.
  • Beispiel 70
  • 780 mg (1,4 mmol) 2-(2-(1-(4-Dimethylamino)-4-oxo-3,3-diphenylbutyl)-4-hydroxy-4-piperidinyl)(phenoxy)essigsäureethylester (Verbindung Nr. 53) wurden in 15 ml Methanol gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 5 ml einer wässerigen 1 N-Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die resultierende Mischung wurde konzentriert und Wasser zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 0,3 ml Essigsäure neutralisiert, gefolgt von Extraktion mit Chloroform, Waschen mit Wasser und Trocknen. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei 580 mg 2-(2-(1-(4-(Dimethylamino)-4-oxo-3,3-diphenylbutyl)-4-hydroxy-4-piperidinyl)phenoxy)essigsäure (Verbindung Nr. 70) erhalten wurden (Ausbeute: 80,3%).
  • Beispiel 71
  • Ähnlich wie in Beispiel 70, mit der Ausnahme, dass 2-(2-(1-(4-Pyrrolidino-4-oxo-3,3-diphenylbutyl)-4-hydroxy-4-piperidinyl)phenoxy)essigsäureethylester (Verbindung Nr. 69) anstelle von 2-(2-(1-(4-(Dimethylamino)-4-oxo-3,3-diphenylbutyl)-4-hydroxy-4-piperidinyl)-phenoxy)essigsäureethylester verwendet wurde, wobei 2-(2-(1-(4-Pyrrolidino-4-oxo-3,3-diphenylbutyl)-4-hydroxy-4-piperidinyl)phenoxy)essigsäure (Verbindung Nr. 71) erhalten wurde (Ausbeute: 81,0%).
  • Beispiel 72
  • 817 mg (1,64 mmol) 4-(4-Hydroxy-4-(2-(2-acetoxyethoxy)phenyl)piperidino)-2,2-diphenylbutylonitril wurden in einem Gemisch aus 30 ml einer 40%igen wässerigen Lösung aus Kaliumhydroxid und 40 ml Ethylenglykol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde bei 170°C für 20 Stunden gerührt. Unter Zugabe von Wasser wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei 271 mg (Ausbeute: 34,9%) 4-(4-Hydroxy-4-(2-(2-hydroxyethoxy)phenyl)piperidino)-2,2-diphenylbutanamid (Verbindung Nr. 72) erhalten wurden.
  • Beispiel 73
  • 81 mg (0,17 mmol) 4-(4-Hydroxy-4-(2-(2-acetoxyethoxy)phenyl)piperidino)-2,2-diphenylbuttersäure wurden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde 36 mg (0,22 mmol) Carbodiimidazol zugegeben und 1 Stunde später 16 mg (0,22 mmol) n-Butylamin. Nach 24-stündigem Rühren bei 70°C wurde weitere 3 Stunden bei 130°C gerührt, wobei die Reaktion vervollständigt wurde. Wasser wurde zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Alumina-Säule und dann auf einer Silikagel-Säule gereinigt, wobei 35 mg (Ausbeute: 38,9%) 4-(4-Hydroxy-4-(2-(2-hydroxyethoxy)phenyl)piperidino)-N-butyl-2,2-diphenylbutanamid (Verbindung Nr. 73) erhalten wurden.
  • Beispiele 74 bis 81
  • Die Reaktion wurde wie in Beispiel 37 durchgeführt, wobei die Verbindungen Nr. 74 bis 81 erhalten wurden.
  • Tabelle 1 Liste der Verbindungen
    Figure 00140001
  • Tabelle 2 Liste der Verbindungen
    Figure 00150001
  • Tabelle 3 Liste der Verbindungen
    Figure 00160001
  • Tabelle 4 Liste der Verbindungen
    Figure 00170001
  • Tabelle 5 Liste der Verbindungen
    Figure 00180001
  • Tabelle 6 Liste der Verbindungen
    Figure 00190001
  • Tabelle 7
    Figure 00200001
  • Tabelle 8
    Figure 00210001
  • Tabelle 9
    Figure 00220001
  • Tabelle 10
    Figure 00230001
  • Tabelle 11
    Figure 00240001
  • Tabelle 12
    Figure 00250001
  • Tabelle 13
    Figure 00260001
  • Tabelle 14
    Figure 00270001
  • Tabelle 15
    Figure 00280001
  • Tabelle 16
    Figure 00290001
  • Tabelle 17
    Figure 00300001
  • Tabelle 18
    Figure 00310001
  • Test 1: Wirkung auf eine Ileum-Probe aus einem Meerschweinchen
  • Ein männliches Hartley-Meerschweinchen von 500 g Gewicht wurde verwendet. Aus seinem Ileumcecum wurde ein 15 bis 30 cm langes Stück des Ileum entnommen, und eine longitudinale Muskelprobe mit dem anhängenden Auerbach's Plexus wurde präpariert. Unter Verwendung dieses Probenstücks wurde die Aktivität eines Testwirkstoffs auf den Opioid-Rezeptor gemäß dem Verfahren von Oka et al. (Eur. J. Pharmacol., 77; 137–141, 1982) gemessen. Die agonistische Aktivität wurde relativ zur Wirksamkeit von DAMGO ([D-Ala2, N-MePhe4, Gly5-ol]-enkephalin) eines selektiven μ-Opioid-Agonisten angegeben. Der Testwirkstoff wurde über den Antagonismus durch Naloxon als Opioid-Agonist bestätigt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 19 gezeigt.
  • Tabelle 19
    Figure 00310002
  • Test 2: Wirkung gegen den Aufrichtungsreflex (Righting-Reflex) einer 10 Tage alten Ratte
  • Es wurde gefunden (Oka et al. Dev. Brain Res. 69 (1992) 271–276), dass der Righting-Reflex einer 10 Tage alten Ratte durch einen μ-Opioid-Rezeptor-Agonisten suppremiert wird und dass diese Suppression durch Naloxon antagonisiert wird. Daher wurde der Testwirkstoff subkutan einer 10 Tage alten Ratte verabreicht, um die für das Verschwinden des Righting-Reflex nötige Menge zu untersuchen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 20 gezeigt.
  • Tabelle 20
    Figure 00320001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivat oder dessen Salz (1) gemäß dieser Erfindung zeigt eine hervorragende Wirkung als μ-Opioid-Agonist und ist daher als peripheres Analgetikum nützlich.

Claims (7)

  1. 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivat der folgenden Formel (1) oder ein Salz desselben:
    Figure 00330001
    [worin, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidinylring bilden, R3 für ein Wasserstoffatom oder -(CR4R5)n-Y steht (wobei, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6 Alkylgruppe ist, Y -COOR6, -CONR7R8, -OR9 oder -OCOR10 ist (wobei R6, R9 und R10 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe ist, und R7 und R8 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe stehen oder R7 und R8 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden), und n ist eine Zahl von 1 bis 6 ist)].
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe oder eine C3-8 Cycloalkylgruppe stehen, oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Pyrrolidinylring bilden, R3 ein Wasserstoffatom oder -(CR4R5)n-Y ist (worin R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-6 Alkylgruppe und Y -COOR6, -CONR7R8, -OR9 oder -OCOR10 ist (wobei R6, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe oder eine C3-8 Cycloalkylgruppe stehen, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6 Alkylgruppe oder eine C3-8 Cycloalkylgruppe sind oder R7 und R8 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden).
  3. Medikament umfassend ein 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivat oder eine Salz desselben gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.
  4. Das Medikament gemäß Anspruch 3, das ein peripheres Analgetikum ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1 oder 2 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  6. Verwendung eines 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin-Derivats oder eines Salzes desselben gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Schmerzbehandlung.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Medikament ein peripheres Analgetikum ist.
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