DE1543840A1 - Verfahren zur Herstellung von arylsubstituierten heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von arylsubstituierten heterocyclischen Verbindungen

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DE1543840A1 DE19661543840 DE1543840A DE1543840A1 DE 1543840 A1 DE1543840 A1 DE 1543840A1 DE 19661543840 DE19661543840 DE 19661543840 DE 1543840 A DE1543840 A DE 1543840A DE 1543840 A1 DE1543840 A1 DE 1543840A1
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Description

Dr.E.Wiegand, DipUng. W. Niemann
Dr.M. Kohler, Dipl.-lng. C. Gernhardt
Patentanwälte
M Ü N C H E N 15, Nußbaumstr. IO
W. 12 801/66 7/pö
A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, (Virginia) V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von arylsubstituierten ' heterocyclischen Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen ary!substituierten heterocyclischen Verbindungen, insbesondere 2-Aryltetrahydropyran-3-aminen.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren . zur Herstellung von Aryltetrahydropyranaminen der allgemeinen Formel
Q Ar
in welcher Ar aus einem Phenyl-, niederem Alky!phenyl-,
BAD ORIG'NAL
21/1817
Hydroxyphenyl-, niederem Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Naphthylrest besteht, -N
^R1 eine Amino-, N-Alkylamino-, Ν,Ν-Dialkylamino-, N-
Phenylamino-, N-Phenylalkylamino-, N,N-Di-(phenylalkyl)-amino-, N-Cycloalkylamino-, Ν,Ν-Dicycloalkylaiaino-,
N- (Hydroxyalkyl) amino-, N,N-Di (hydroxyalkyjjamino- oder N-Alkyl-N-(hydroxyalkyl)-aminogruppe, wobei Alkyl jeweils niederes Alkyl ist, oder einen gesättigten monocyclisch heterocyclischen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
und bis zu 2 Heteroatomen im Ring darstellt, und in welcher R" Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt, sowie deren Säureadditionssalzer. und guatGimären Ammoniumsalzen, das dadurch gekennzeichnet i$tf daß 0ΑΑ eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer VerbinetUng <äer allgemeinen Formel
E-N
wobei X Brom oder Chlor bedeutet und Ar, R'" leid -N
die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt
BAD ORIGINAL
001121/1917
Die erfindungsgemäß erhältlichen basischen Verbindungen können entweder mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie z.B. Salzsäure oder Fumarsäure in Säureadditionssalze oder mit Alky!halogeniden, wie Methylbromid, umgewandelt werden.
Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I können infolge von Stereoisomerie, die auf mindestens 2 AsymmetrieZentren zurückzuführen ist, in mehr als einer Form vorhanden sein. Die vorgenannte Formel I schließt die möglichen Sacerr^te und die einzelnen optisch aktiven Formen ein.
Die erfi ndungSgeiuäß erhältliche« 2"/l-yltetrahydropyran-3-a&)i/?e sind JfcL^ Vasopressoren, ZN'S - Stimulantien, Antideprcosoren unä Appetitzügler und gegen Verstopfung der Nase anwendbar. EiS wurü© 4U^&rdem noch festgestellt, daß die Verbindungen eine sedierende Wirkung auf Mäuse ausüben.
her Begriff "niederes /Sljkyi " schließt ς^-Λίίβ und verzweigtkettige Reste mit bis- fcu 8 Kohlenstoffatomen ein, z.B. Gruppen wie Methyl, XtHyI, Propyl, Isopropyl, tertiäres Butyl, Amyl, Isoamyl, ilexyl, Heptyl oder Octyl.
"Kieötres Alkoxy" hat die Strukturformel: -C-niederes
009821/1917
BAD
Alkyl. Der Begriff "Cycloalkyl", wie er hier benutzt wird, bezieht sich vor allem auf cyclische Alkylreste mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen und umfaßt· Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Methylcyclohexyl, Propylcyclohexyl, Äthylcyclopentyl, Propylcyclopentyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Der Begriff "phenylsubstituiertes niederes Alkyl" umfaßt Gruppen wie Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl oder Phenpropyl.
Wenn auf Halogen Bez.*:, genorronen wird, ist vorzugsweise, jedoch nicht unbedingt, ein Halogen mit einem Atomgewicht über 19, jedoc. ,-licht gröSar a. .s 80 gemeint. Chlor ist das bevorzugte Halogen.
Zu den geeigneter. Aminoresten, die unter das Symbol -N fallen, gehören primäre, sekundäre und tertiäre Aminoreste, wie z.B. nichc-^ubstituiertes Amino (-NH2), Alkylamino, Dialkylaiviino, x-uei^ylamino, Phenylalkylamino, Di-(phenylalkyl)-amino, Cycloalkylamino, Dicyc. . lkylamino, Hydroxya Iky Ir amino, Di-(hydroxyalkyl) -ar.i ο, Alkyl-(hydroxyalkyl)-amino, basisch gesättigt/ ,r.c ^ alisch heterocyclische Reste mit nicht mehr als 12 -Cohlenstoffatcnv.an wie z.B. Piperidino, Alkylpiperidino, d.H. 2-, 3- oder 4-Alkylpiperidino oder 2,4-, 2,6- oder 3,5-Dialkyl-
BAD ORIGINAL 009821/1917
piperidino, Alkoxypiperidino, Alky!pyrrolidino, Alkoxypyrrolidinc Morpholino, Alkylmorpholino, Piperazino, Alkylpiperazino, (d.h.C- oder N4-methy!piperazine), N4-(Alkyl)-C-(Alkyl)-piperazino, N-(Hydroxyalkyl)-piperazino, N-(aliphatisches Acyloxyalkyl) und besonders N-(Alkanoyloxy^alkyl)-piperazino [d.h. N-(Acetoxy-, Isobutyroxy- oder Octanoyloxyäthyl oder -propyl)piperazine^ , Alkoxypiperazino, N*-Alkoxyalkylpiperazino, d.h. N'-Äthoxyäthylpiperazino, und Carbalkoxypiperazino, wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Acyloxy- und Alkanoyloxyreste niedere Reste sind.
Die Verbindungen gemäß der Formel I können in ungiftige, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze umgewand" ..': werden und zweck mäßig als solche angewendet werden. So..^.'λ. Salze haben auch eine bessere Wasserlöslichkeit. Obgxeich die ungiftigen Salze bevorzuge werden, kann jedes S&iz hergestellt werden, z.B. für Zwischenprodukte zur herstellung eines anderen, jedoch ungiftigen Säureadditi->~ss~_ 3fe.s.
Die freien basischen Verbindunger, gemäß Formel I können leicht in die quaternären Ammoniumsalze oder Säureadditionssalze durch ümsez-zung der freien Basen mit der gewählten Säure oder eineu. Säureester, d.h. einem Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder AraLcylhaiogenid, -■sulfat oder -sulfonat, vorzugsweise in Gegem art eines
00982 1/1917 bad
15A38A0
organischen Lösungsmittels, welches den Reaktionsteilnehmern und Reaktionsprodukten gegenüber unter den Reaktionsbedingungen inert ist.
Die Säuren, welche für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureaddxtionssalze benutzt werden können, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden/ deren Anione in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlos für den Tierkörper sind, so daß die nützlichen Eigenschaften, die den freien Basen zu eigen sind, nicht durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, aufgehoben werden.
Geeignete Sa^readditio'ssalze sind solche, die von Mineralsäuren, wie z.B. Sa._-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure und von organischen Sc-'jre*:, w; z.B. Essig-, Zitronen-, Milch-, Fumar- oder Weinsteinsäure, abgeleitet werden.
Die quaternären Ammoniumsalze wo „an z.B. durch den Zusatz von Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloal.cenyl- oder Aralkylestern anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren zu der freien Base der gewählten tertiären Aminoverbindung erhalten.
Lie Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-
BAD ORIGINAL
009821/1917
oder Aralkylester, die für diesen Zweck benutzt werden können, umfassen Verbindungen wie Methylchlorid, Methylbromid. Methyljodid, Äthylbromid, Propylchlorid, Allylchlorid, Allylbromid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Benzylhalogenide wie z. B. p-Chlorbenzylchlorid oder p-Nitrobenzylchlorid. Die Säureadditionssalze werden entweder durch Auflösen der freien Base in einer wässrigen Lösung, die die entsprechende. Säure enthält, hergestellt, wonach das Salz durch Verdampfen der Lösung isoliert wird, oder durch Umsetzung der freien Base mit der gewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel; in diesem Falle scheidet sich das Salz gewöhnlich sofort ab, oder es kann in üblicher Weise durch Einengen der Lösung oder durch ähnliche Methoden erhalten werden.
So kann wiederum auch die freie Base nach üblichen Methoden durch Neutralisieren des Säureadditionssalzes mit einer geeigneten Lauge, wia z.B. Ammoniac, Ammoniumhydroxyd oder. Natriumcarbonat erhalten werden, wonach die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat oder Benzol, extrahiert wird, der Extrakt sodann bis zur Trockene eingeengt und in Fraktionen destilliert wird. Es können auch andere herkömmliche Methoden angewendet werden.
009821/1917 bad
Allgemeine Methode für die Herstellung von 2-Aryltetra-
■ hydropyran-3-aminen
1 Mol eines 2-Aryl-3-*brom~ oder chlortetrahydropyran wird mit einem Überschuß des entsprechenden primären oder sekundären Amins oder von Ammoniak (2 bis 10 Mol; vorzugsweise etwa 5 Mol) entweder ohne Lösungsmittel oder mit einem solchen, welches die Reaktionsteilnehmer auflöst, selbst jedoch nicht an der Reaktion teilnimmt (z.B. niederen Alkoholen, wie 2-Propanol, aromatischen Verbindungen, wie Toluol, Äthern, wie Äthylenglykoldimethylather, oder anderen geeigneten Lösungsmitteln (2-Propanol ist besonders geeignet) behandelt.
Die Reaktionsmischung wird 5 bis 100 Stunden lang auf hohe Temperaturen erhitzt, gewöhnlich Temperaturen zwischen 110 und 1900C. (Sin typisches Beispiel ist 24 Stunden Erhitzen bei ainer Temperatur von l50°C). Das Produkt dieser Reaktion kann nach einer für organische Basen geeigneten Methode isoliert werden. Sc kann z.B. das basische Produkt in Säure aufgenommer^ werden; das neutrale Material wird dann durch Extrahieren der wässrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel (z.B. Äther, Äthylacetat oder Toluol) daraus entfernt. Dann wird das basische Produkt dadurch aus der sauren Lösung freigesetzt, daß man diese Lösung stark alkalisch macht.
BAD ORIGINAL 009821/1917
Das so freigesetzte basische Produkt kann in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Äther, Chloroform, Äthylacetat oder Toluol) aufgenommen, über einem wasserfreien Salz, welches ein Hydrat bildet (z.B. Natriumsulfat, Kaliumcarbonat oder Calciumsulfat) getrocknet, sowie eingeengt und im Vakuum destilliert werden.
Ein Salz kann durch Behandlung des basischen Produkts mit der entsprechenden Säure hergestellt werden. Die Amine können durch Spaltung ihrer diastereoisomerischen Salze, die mit optisch aktiven Säuren (z.B. Weinstein- ode,r. Apfelsäure) gebildet werden, in optische Isomere aufgeteilt werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen 2-Aryltetrahydropyran-3-amine, die primäre oder sekundäre Amine sind, können gegebenenfalls zur Bildung weiterer Verbindungen mit erwünschten pharamologischen Eigenschaften umgesetzt werden. Eine solche weitere Raaktionsmethode ist die Acylierung; im folgenden ist hierfür eine allgemeine Beschreibung gegeben. Die Verbindungen sind Antidepressoren und Sedative. ..
Die 2-Aryltetrahydropyran-3-amine/ di^ ^xmäre oder sekundäre Amine sind, können nach der folgenden allgemeinen Methode acyliert werden.
BAD 009821/1917
"10" 1543040
1 Mol eines 2-Aryltetrahydropyran-3-amins in einem nicht reagierenden Lösungsmittel (z.B. Chloroform oder Tetrahydrofuran) wird tropfenweise (z.B. innerhalb einer halben Stunde) mit dem gewünschten Acylierungsmittel (1 Äquivalent) (z.B. mit Essigsäureanhydrid, Äthylchlorformiat, Diphenylcarbamoylchlorid, oder Phenylisocyanat) behandelt; in den Fällen, in denen eine Säure freigesetzt wird, (z.B. bei Anwendung der drei erstgenannten Acylierungsmittel) kann gleichzeitig eine Behandlung mit einer Base (1 Äquivalent) (z.B. mit Natriumhydroxyd oder Pyridin) durchgeführt werden. Nach Beendigung des Zusatzes kann das Produkt nach üblichen ' Methoden isoliert werden.
So kann z.B. eine Chloroformlösung des Produktes mit einer Säure, einer Base und mit Wasser gewaschen, danach getrocknet und eingeengt werden, worauf das Rohprodukt durch Destillieren von Fraktionen oder durch Umkristallisieren gereinigt wird.
Nachstehend wird beispielsweise die Herstellung einiger Verbindungen erläutert, die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung eingesetzt werden können.
009821/1917 bad ORIG.NAL
1543S4Q
Arbeitsweise 1
3-Brom-2-phenyltetrahydropyran
430 g (2,69 Mol) Brom wurden tropfenweise einer Lösung von 227 g (2,69 Mol) Dihydropyran in 250 ml absolutem Äthyläther unter lebhaftem Rühren und bei einer Temperatur von etwa -200C zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde langsam unter Bühren zu einer Lösung von 3,00 Mol Phenylmagnesiumbroiaid in 1 1 absolutem Äthyläther bei ungefähr 2O-25°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach Beendigung des Zusatzes eine Stunde unter Rückfluß gekocht und dann vorsichtig mit Wasser gewaschen, darauf über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. 448 g (1,86 Mol)3-Brom-2-phenyltetrahydropyran wurden mit einer 69%-igen Ausbeute, berechnet für Dihydropyran, erhalten. Siedepunkt 143-148°C bei einem Druck von 22 mm. Das 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran bildet beim Stehen Kristalle und wurde aus Isooctan zu weißen Kristallen umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 41,5 - 42,5°C. Cf. £k. Paul, Bull, soc. ehem. _2(5):31ί-322, 1935].
Arbeitsweise 2
i-Brom-2-(3-methoxyphenyl)tetrahydropyran
3-Brom-2-(3-xnethoxyphenyl) tetrahydropyran wurde aus Brom, Dihydropyran und 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid in
BM3 one«*1-
009821/1917
15A3840
der gleichen Weise wie bei der Arbeitsweise 1 hergestellt. Nach Aufarbeiten der Reaktionsmischung in üblicher Weise wurden 59% 3-Brom-2-(3-methoxyphenyl)tetrahydropyran erhalten. Das Produkt hatte einen Siedepunkt von 116-120 C
24
bei einem Druck von 0,2 mm; η 1,5632.
Arbeitsweise 3 3-Brom-2-(1-naphthyl)tetrahydropyran
58 g (0,36 Mol) wurden tropfenweise zu einer Lösung von 30,6 g Dihydropyran (0,36 Mol) in 100 ml absolutem Äthyläther bei einer Temperatur von etwa -15°C unter lebhaftem Rühren zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde sodann langsam unter Rühren zu einer Lösung von 1-Naphthylmagnesiumbromid £hezgestelit aus 1-Bromnaphthalin (100g = 0,48 Mol) und Magnesium (12,2'g = 0,50 Mol) in absolutem Äther (200 ml) bei einer Temperatur von ca. 2O-25°c]J gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. Es wurden 73 g (0,25 Mol) 3-Brom-2-(1-naphthyl)tetrahydropyran mit einem Siedepunkt von 165 bis 169°C bei einem Druck von 0,15 mm als 69%-ige Ausbeute, berechnet für Dihydropyran, erhalten.
BAD ORiGiNAL 009821/1917
15Α3840
Arbeitsweise 4
3~Brom-2-(3~trifluormethy!phenyl)tetrahydropyran
3-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid wurde zu dem Produkt, das aus dem Zusatz von Brom zu Dihydropyran, wie bei Arbeitsweise 1 beschrieben, entstanden war, zugegeben, und es wurde eine 69%-ige Ausbeute von 3-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)tetrahydropyran erhalten. Siedepunkt: 134-139°C bei einem Druck von 22 mm; nQ 1,5011.
Arbeitsweise 5
3-Brom-2-p-tolyltetrahydropyran
3-Brom-2-p-tolyltetrahydropyran wurde mit einer 44%-igen Ausbeute nach der gleichen Methode hergestellt, wie sie in Arbeitsweise 1 für die Synthese von 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran beschrieber» ist, mit dem Unterschied, daß p-Tolylmagnesiumbromid anstelle von Phenylmagnesiumbromid benutzt wurde. 3-Brom-2-p-tolyltetrahydropyran wurde bei einer Temperatur von 9O-94°C und einem Druck von
0,05 mm destilliert; n_23 1,'5573.
Arbeitsweise 6
3-Brom-4-methyl-2~phenyltetrahydropyran
1 Mol Brom wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1 Mol 4-Methyl-2,3-dihydro-4H-pyran (W.E. Parham und H.E. Holmquist, JACS 72*913, 1951) in 250 ml absolutem
00912.1/1817 bao ob^NAU
Äther bei etwa -20°C unter lebhaftem Rühren zugesetzt. Die dabei entstandene Lösung wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten und unter Kühren zu einer Lösung von 1/3 Mol Phenylmagnesiumbromid in 1,5 1 absolutem Äther bei 2O-25°C gegeben. Die Heaktionsmischung wurde nach erfolgtem Zusatz eine Stunde lang unter Bückfluß gekocht und danach vorsichtig mit einem Überschuß verdünnter Salzsäure zersetzt. Die wässrige Schicht wurde verworfen, während die Ätherschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert wurde, wobei 3-Brom-4-methyl-2-phenyltetraaydropyran erhalten wurde.
In den Fällen, in denen nach den vorstehenden Arbeitsweisen Verbindungen erhalten werden, die eine Methyloder eine andere niedere Alkylgruppe enthalten, können auch Verbindungen, die andere gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, Arayl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl, enthalten, auf die gleiche Weise hergestellt werden, wobei bei ihrer Herstellung das entsprechende andere niedere Alkylausgangsmaterial verwendet wird. Obgleich Chlor bevorzugt ist, können auch andere Halogenverbindungen, wie Jod-, Brom- oder Fluorverbindungen hergestellt .werden, wobei das entsprechende Halogenausgangsmaterial verwendet wird.
009121/1917 β» «««ναι.
Ferner können anstelle von Methoxygruppen enthaltenden andere niedere Alkoxygruppen mit verschiedenen niederen Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen auf die gleiche Weise aus dem entsprechenden anderen niederen Alkoxy-Ausgangsiuaterial hergestellt werden.
Weiter werden in den Fällen, wo eine di-niedere Alkylaminogruppe wie z.B. die Dimethylaminogruppe auftritt, andere di-niedere Alkylaminoverbindungen auf die gleiche Weise aus den gewählten anderen di-niederen Alkylamino-Anfangsmaterialien hergestellt.
So werden weiterhin auf gleiche Weise ortho- und meta-substituierte Verbindungen anstelle von solchen mit einer para-Substituierung hergestellt, durch die Benutzung der gewählten ortho- oder meta-substituierten Anfangsverbindung, und umgekehrt.
Beispiel 1
2 -Pheny It et rahy dropy ran- 3 - aminb iitial e at
48,2 g (0,20 Mol) 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran wurden in einer genügenden Menge 2-Propanol (210 ml), um eine Lösung zu erhalten, mit Ammoniak bei einer Temperatur von 0-10°C gesättigt, wonach diese Mischung 48 Stunden lang in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl bei einer Temperatur von etwa 145°C gerührt und erhitzt wurde.
009821/1917 BADORIG'NW-
Ί543840
Der Inhalt des Autoklaven wurde unter herabgesetztem Druck zu einer teigartigen Masse eingeengt, die dann mit Isopropyläther und genügend 2n-Salzsäure aufgeteilt wurde, um eine starke saure wässrige Schicht zu erhalten. Die Isopropylätherschicht wurde verworfen, und die wässrige Schicht wurde, mit 50%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Es schied sich ein öl ab, das in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und schließlich destilliert wurde. 17,4 g (0,098 Mol) 2-Phenyltetrahydropyran-3-amin mit einem Siedepunkt von 135-141°C
25
bei einem Druck von 25 mm, η 1,5465, wurden gesammelt. Das gefundene Neutralisierungsäquivalent betrug 179,3 im Vergleich zu dem berechneten Wert von 177,2. Die Ausbeute betrug 49% der Theorie. Die Base wurde mit einer äquimolaren Menge Maleinsäure in Äthanol behandelt, worauf ein Kristallines Salz erhalten wurde. Ein Umkristallisieren aus einer Mischung von absolutem Äthylalkohol und Äthylacetat ergab 2-Phenyltetrahydropyran-3-aminbimaleat in weißen Kristallen, die bei 140,5 bis 141,5°C schmolzen.
Analyse: C14H19NO5 C H
berechnet: 61,42 6,53
gefunden : 61,77 6,54
Unter Benutzung der gleichen Methode wie in Beispiel 1 wurde 3-Brom-2-(3-chlorphenyl)tetrahydropyran mit Ammoniak umgesetzt, wobei 2-(3-Chlorphenyl)tetrahydropyran-3-amin erhalten wurde.
009821/1917
BAD ORIGINAL,
Beispiel 2
2-(3-Methoxyphenyl)tetrahydropyran-S-aminhydrochlorid
Die Herstellung von 2-(3-Methoxyphenyl)tetrahydropyran-3-amin wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Umsetzung von Ammoniak und 3-Brom-2-(3-methoxyphenyl)tetrahydropyran in 2-Propanol als Lösungsmittel ausgeführt. Das Produkt 2-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydropyran-3-amin wurde in 44%-iger Ausbeute erhalten und hatte einen Siedepunkt von 133-136°C hei einem Druck von 0,22 mm; ' n_ 1,5512. 2-(3-Methoxyphenyl)-tetrahydropyran-3-amin wurde mit einem Überschuß einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt, und es wurde ein kristallines salzsaures Salz erhalten. Das auf diese Weise erhaltene 2-(3-Methoxyphenyl)tetrahydropyran-3-aminhydrochlorid wurde aus einer Mischung von 2-Propanol und Ligroin zu weißen Kristallen umkristallisiert, die bei 183-184°C schmolzen.
Analyse; C12H18ClNO2 C H N . berechnet: 59,13 7,44 5,75 gefunden : 59,14 7,52 5,66
Das entsprechende 2-(3-Hydroxyphenyl)tetrahydropyran-3-amin wird durch Aufspalten der Methoxygruppe in die Hydroxygruppe mit Hilfe von äthanolischem HBr erhalten.
008821/1811
15A38A0
Beispiel 3 N-Methyl-2-(1-naphthyl)tetrahydropyran-3-aminhydrochlorid
72,5 g (0,25 Mol) 3-Brom-2-(1-naphthyl)tetrahydropyran und 45 g (1,45 Mol) Methylamin wurden in genügend 2-Propanol, um ein Volumen von 175 ml zu erhalten, 24 Stunden lang in einem geschlossenen Stahlbehälter auf 140-145 C erhitzt.
Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und zwischen Isopropyläther und verdünnter wässriger Salzsäure aufgeteilt. Die Säureschicht wurde mit 50%-iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurds über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und schließlich destilliert. Es wurden danach 11,0 g (0,046 Mol) N-Methy 1-2- (1-naphthyl}-tetrahydropyran-3-amin isoliert. Siedepunkt 12l-137°C bei einem Druck von 0,2 mm. Die Base wurde in Äther aufgelöst und mit einem Überschuß einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt. Das so erhaltene weiße kristalline Produkt, wurde aus einer Mischung von Äthylalkohol und Äthylacetat umkristallisiert. Die weißen Kristalle von N-Methyl-2-(1-naphthyl)tetrahydropyran-3-aminhydrochlorid schmolzen unter Zersetzung bei 238-245°C.
Analyse: C H0nClNO Io ^v/
berechnet: gefunden :
009*21/1917
C H N
69,18 7,26 5,04
69,18 7,22 4,97
In ähnlicher Weise wurde die N-Hydroxyäthylaminoverbindung durch Ersatz des Methylamins durch N-Hydroxyäthylamin erhalten, wie dies nachstehend beschrieben ist:
N-(2-Hydroäthyl)2-phenyltetrahydropyran-3-amin
121 g (2,0 Mol) Äthanolamin und 24,1 g (0,1 Mol) 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran wurden 18 Stunden lang auf 17 3° C erhitzt. Der Überschuß an Äthanolamin wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert, und das zurückbleibende öl wurde destilliert. Ausbeute: 9,0 g (40,7%) des Produktes. Siedepunkt 1O9-113°C bei 0,1 mm Druck. Das Maleatsalz schmolz bei 95-96,5°C.
Analyse: C17H0^NOg C H N
berechnet: 50,52 6,87 4,15
gefunden : 60,32 6,79 4,08
Beispiel 4
N-Methyl^-phenyltetrahydropyran-S-aminhydrochlorid
48 g (0,20 Mol) 3-Bron-2-phenyltetrahydropyran und 31 g (1,00 Mol) Methylamin in 200 ml 2-Propanol wurden 18 Stunden lang bei 14O°C in einem geschlossenen Stahlbehälter erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Vakuum eingeengt und danach zwischen Isopropyläther und verdünnter wässriger Salzsäure aufgeteilt. Die Säureschicht wurde mit 50%-iger Natronlauge stark alkalisch
009821/1917
~20~ 15A3840
gemacht, und das sich abscheidende öl wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und schließlich destilliert. Es wurden 19 g (0,10 Mol, 50%) N-Methyl-2~phenyltetrahydropyran-3-amin isoliert. Siedepunkt 133-134 C. bei einem Druck von 22 mm; η 1,5356. Die Base wurde in Äther aufgelöst und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt. Zweimaliges Umkristallisieren aus Acetonitril ergab weiße Kristalle von lI-Methyl-2-phenyltetrahydropyran-3-aminhydrochlorid, die bei 216,5-218,5°C schmolzen.
Analyse; -- C12H18ClNO C HN berechnet: 63,28 7,97 6,15 gefunden : 63,15 7,78 6,01
Beispiel 5 N,N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-aminhydrochlorid
96 g (0,40 Mol) 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran und 90 g (2,0 Mol) Dimethylamin in 150 ml 2-Propanol wurden 25 Stunden in einem geschlossenen Stahlbehälter auf 125°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und zwischen verdünnter wässriger Salzsäure und Isopropyläther aufgeteilt. Die Säureschicht wurde mit 50%-iger Natronlauge stark alkalisch gemacht, und das sich abscheidende öl wurde mit Chloroform extrahiert. Die
009821/1917
Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. 11,0 g (0,054 Mol) NrN-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin wurden isoliert. Siedepunkt: 146-151°C. bei einem
25
Druck von 25 mm; η 1,5313. Das Aguivalenzgewicht ergab bei wasserfreier Perchlorsäuretitrierung 205,7 (205,3 berechnet). Die Base wurde mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt und ergab weiße Kristalle von N,N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-aminhydrochlorid. Zweimaliges Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ergab weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195-196,5°C.
C 8 H 5 N
64 ,58 8 ,34 5 ,79
■ 64 ,55 ,36 ,78
Analyse: -- ci3H2
berechnet:
gefunden :
In der gleichen Weise wurden die entsprechenden N,Ναι (hydroxyäthyl) amino- und N-Methyl-N-hydroxyäthylaminoverbindungen durch Einsetzen von N,N-di(hydroxyäthyl) amin oder N-Äthyl-N-hydroxyäthylamin anstelle von Dimethylaminä erhalten.
Beispiel 6 N,N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin
19,0 g (0,10 Mol) N-Methyl-2-phenyltetrahydropyr'an-3.amin, Ameisensäure (26 g 90%-iger wässriger Ameisensäure, 0,50 Mol) und Formaldehyd (22,5 g einer 40%-igen wässrigen Lösung, 0,30 Mol),wurden 17 Stunden lang bei
009821/191?
15 A 3 8 A Q
80°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, im Vakuum eingeengt, und zwischen Äther und verdünnter wässriger Salzsäure aufgeteilt. Die salzsaure Lösung wurde stark alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. 19 g (0,093 Mol 93%) N.N-Dimethyl^-phenyltetrahydropyran-S-amin wurden isoliert. Siedepunkt: 140-143 C bei einem Druck von 22 mm. Die freie Base war identisch mit der, die gemäß Beispiel w 5 hergestellt worden war.
Beispiel 7 N-(2-Morpholinäthyl)^-phenyltetrahydropyran-S-amindihydro-
chloridmonogydrat
24 g (0,10 Mol) 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran und 65 g (0,50 Mol) 4-(2-Aminoäthyl)-morpholin wurden zusammen 55 Minuten lang ohne Lösungsmittel bei 200 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen verdünnter wässriger Natronlauge und Isopropylather aufgeteilt. Die Isopropylätherlösung wurde getrocknet, eingeeng und destilliert. Es wurden 12,0 g (41%) N-(2-Morpholinoäthyl)-2-phenyltetrahydropyran mit einem Siedepunkt von 145-15O°C bei einem Druck
25
von 0,1 mm erhalten; nD 1,5336. Das Äquivalenzgewicht bei der Titrierung war 144 im Vergleich zu dem berechneten Äquivalenzgewicht von 145. Die Base wurde mit einem Überschuß einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt.
009821/1917
Die ausfallende feste Substanz wurde zweimal aus 2-Propanol zu weißen Kristallen von N-(2-Morpholinäthyl)-2-phenyltetrahYdropyran-3-amindihydrochloridmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 226-228,50C umkristallisiert.
Analyse; C 17H28C12N2°2'H2° C H N H2°
berechnet: 53,54 7,93 7,34 4,74 gefunden : 53,42.8,04 7,28 4,84
Beispiel 8 λ
Weitere Aminverbindungen
Unter Benutzung der gleichen Methode, wie sie für die Beispiele 1-7 beschrieben ist, wird 3-Bromphenyltetrahydropyran oder ein anderes geeignetes Ausgangsmaterial aus diesen Beispielen mit einem geeigneten Aminreagens zur Herstellung dar entsprechenden Verbindungen
/R
gemäß der Erfindung umgesetzt, in denen die Gruppe -N'
\ R1
aus einer Piperidin-, 4-Methylpiperidin-, 3,5-Diäthylpiperidin-, 4-Methoxypiperidin-, Pyrrolidin-, 3-Methylpyrro- i lidin-, 3-Methoxypyrrolidin-, 3-Methylmorpholin-, 3-
4 4
Methoxymorpholin-, Piperazin-, N -Methylpiperazin-, N Methyl-2-methylpiperazinr/ N-(Kydroxyäthyl)piperazin-, N-(Acetoxyäthyl)piperazin-, 3-Methoxypiperazin-, N'-Äthoxyäthylpiperazin-, öder.3-(Carbäthoxy)piperazingruppe besteht .
009821/1917
■154384Q
Beispiel 9 N-Methyl-2-(3-trifluormethy!phenyl)tetrahydropyran-3-amin-
hydrochlorid
61 g (0,20 Mol) 3-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)tetrahydropyran und 40 g (1,3 Mol) Methylamin in 150 ml 2-Propanol wurden 19 Stunden lang auf 14O°C in einem geschlossenen 'Stahlbehälter erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt und zwischen verdünnter wässriger Salzsäure und Isopropylather aufgeteilt. Die Säureschicht wurde mit 50%-iger wässriger Natronlauge stark alkalisch gemacht, und das sich abscheidende öl. wurde in Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. Ausbeute: 26 g (50%) N-Methyl-2-(3-trifluormethy lphenyl) tetrahydropyran-3-amin mit einem Siedepunkt
von 128-133°C. bei einem Druck von 22 mm; n^2 1^853* Das Öl wurde in Äther aufgelöst und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff behandelt, wobei sich ein kristallines Salz ergab. Zweimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von 2-Propanol und Isopropyläther ergaben N-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)tetrahydropyran-3-aminhydrochlorid in Form weißer Kristalle mit einem Schmelz-
punkt von 2O6-2O7°C. 52 C 5, H 4 N
Analyse: C13H17C1F3KO 53 ,79 5, 80 4 ,74
berechnet: ,01 82· ,91
gefunden :
009821/1917
Beispiel 10 N/N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-ainininethbromid
19 g (0,093 Mol) N,N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin wurden in 100 ml Methyläthylketon aufgelöst, und eine Lösung von 29 g (0,30 Mol) Methylbromid in 100 ml Methyläthylketon wurde bei einer beständigen Temperatur von 25°C hinzugegeben. Es bildeten sich Kristalle, die nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur abfiltriert wurden. Zweimaliges Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthylalkohol ergab 22 g (79%) N,N-Dimethyl-2-phenyltetrahydropyran-3-aminmethbromid als weiße Kristalle. Schmelzpunkt 199-2OO,5°C.
Analyse: C,«H00BrNO C H N
berechnet 56,00 7,39 4,66
gefunden : 56,08 7,46 4,80
Beispiel 11
3-Morpholin-2-p-tolyltetrahydropyran
40 g (0,16 Mol) 3-Brom-2-p-tolyltetrahydropyran und 68 g (0,78 Mol) Morpholin wurden vermischt und 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Morpholin wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurd zwischen verdünnter wässriger Salzsäure und Isopropyläther aufgeteilt. Die Säureschicht wurde mit 50%-iger wässriger
009821/1917
Natronlauge stark alkalisch gemacht, und das sich abscheidende öl wurde in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wurde danach über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Die Substanz hatte einen Siedepunkt von 117-12O°C bei einem Druck von 0,01 mm und kristallisierte im Auffangbehälter (7,0 g, 17%). Fünfmaliges Umkristallisieren aus Isopropylather ergab 3-Morpholin-2-p-tolyltetrahydropyran mit einem Schmelzpunkt von 88,5-9O°C.
Analyse: C16H03NO0 C H N
berechnet: 73,53 8,87 5,36
Gefunden : 73,58 9,08 5,51
Beispiel 12
N-(2-Phenyläthyl)^-phenyltetrahydropyran-S-aminhydrochlorid
Eine Mischung von 27 g (0,11 Mol) 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran und 121 g (1,0 Mol) Phenäthylamin wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, wonach der Überschuß an Phenäthylamin im ,'Vakuum abdestilliert wurde. Die abgekühlte Lösung wurde zwiscI'.-Λ verdünnter v/ässriger Salzsäure und Isopropylather aufgeteilt. Die Säure;^hicht wurde mit 50%-iger Natronlauge stark alkalisch geiü&.cnt und mit Chloroform extrahiert. Die CJ.a-oroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert. Das Material (17 g, 54%) hatte einen Siedepunkt von 14O-147°C
BAD ORIGINAL 009821/191?
15A38A0
C 79 7 H 4 N
71, 61 7 ,61 4 ,41
71, ,58 ,31
bei einem Druck von 0,2 nun; es wurde gesammelt und auf übliche Weise in das salzsaure Salz umgewandelt. Zweimaliges Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ergab N-(2-Phenyläthyl) -^-phenyltetrahydropyran-S-aminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 248,5-25O°C.
Analyse: C10H0.ClNO
berechnet:
gefunden :
,eiscial 13 N-Isopropyl^-phenyltatrahydropyran-S-aminhydrochlorid
48,2 g (0,2 Mol) 3-Brom-2-phenyltetrahydropyran und 59 g (1,0 Mol) Isopropylamin wurden in einen aichtverschlossenen Stahlbehälter eingeführt und die Temperatur wurde auf 140° C erhöht:. Nachdem diese Temperatur 17 Stunden unverändert beibehalten worden wir, wurde die Reaktionsmischung abgekühlt. Das Reaktionsgefäss wurde geöffnet, und die Lösung wurde mit verdünnter wässriger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Das organische Material wurde in Isopropy lather auf genommen., über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Das FDestillat wurde in verdünnter wässriger Salzsäure aufgelöst, mit Äther extrahiert, und die Säureschicht wurde dann mit wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Das organische Material v/urde in Äther aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert (14,1 g =
009821/1917 bad
32% Ausbeute). Siedepunkt: 145-151°C bei einem Druck
25
von 22 nun; η ■ 1,5151. Das in der üblichen Weise erhaltene salzsaure Salz wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab N-Isopropyl^-phenyltetrahydropyran-S-aminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 246-247,5°C.
Analyse: C1„H^0ClNO Beispiel C 8 H 5 N
berechnet: 2-Phenyltetrahydropyran-3-amin 65,-74 8 ,67 5 /48
gefunden: 65,84 /67 /71
14
30,0 g (0,153 Mol) 3-Chlor-2-phenyltetrahydropyran (R. Paul, Compt.rend., 218:122-124, 1944) in genügend 2-Propanol (60 ml), um eine Lösung zu erhalten, wurde.mit 26 g (1,53 Mol) ammoniak bei einer Temperatur von etwa -20°C behandelt, und die erhaltene Lösung wurde dann 72 Stunden lang unter Rühren in einem dichtverschlossenen Behälter aus rostfreiem Stahl bei einer Temperatur von 175°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde darauf in äer gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, und es wurden 9,5 g (0,054 Mol, 35%) 2-Phenyltetrahydropyran- -3-amin erhalten. Es wurde gefunden, daß dieses Produkt identisch mit dem Produkt war, welches gemäß Beispiel 1 erhalten worden war.
BAD ORIGINAL 009821/1917
-■ 29 -
Beispiel 15
4-Methyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin
Eine Lösung von 0,5 Mol 3-Brom-4-methyl-2-phenyltetrahydropyran in 400 ml 2-Propanol wurde mit Ammoniak bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gesättigt, und die Lösung wurde 48 Stunden lang unter Rühren in einem dichtverschlossenen Behälter aus rostfreiem Stahl bei einer Temperatur von 15O-I6O°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, im Vakuum eingeengt und zwischen Wasser und verdünnter Salzsäure aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit.. 50%-iger wässriger Katronlauge stark alkalisch gemacht, und das sich abscheidende öl wurde in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im vakuum destilliert, wobei 4-Methyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin erhalten wurde.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung wertvoller Derivate der 2-Aryltetrahydropyran-3-amine gemäß der Erfindung, die durch nachfolgende Acylierung erhalten wurden und die allgemeine Formel
NRC-R'"
haben,
009821/1917
in der R aus Wasserstoff oder einem Alkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Cycloalkyl- oder Hydroxyalkylrest (Alkyl = niedere Alkylgruppe),
Ar aus einem Phenyl-, niederen Alkylphenyl-, Hydroxyphenyl-, niederen Alkoxyphenyl-, Halophenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Naphthylrest ,
R" aus -Wasserstoff oder einem niederen Alkylrest und
R1" aus einem Alkyl-, niederen Alkoxy-, Phenylalkyl-, Amino-, N-Alkylamino-, Ν,Ν-Diaikylamino-; Phenylamino-, Diphenylamino-, Cycloalkylamino-, Dicycloalkylamino-, Phenylalkylamino- oder Dx(phenylalkyl)aminorest (Alkyl = niedere Alkylgruppe} bestehen.
Beispiel 16 N-Acetyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin
18 g (0,10 Mol) 2-Phenyltetrahydropyran-3-amin in 100 ml Isopropylather wurden mit 20,4 g (0,20 Mol) Essigsäureanhydrid und 10,1 g (0,10 Mol) Triäthylarain 10 Minuten lang bei einer Temperatur von 50°C behandelt. Beim Abkühlen bildete sich ein weißer niederschlag, der aus einer Mischung von 2-Propanol und Ligroin zu N-Acetyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin (13 g, 0,060 Mol, 60%) in der For:a von weißen Kristallen umkristallisiert wurde. Schmelzpunkts 115,5-
BAD ORIGINAL
009821/1317
Analyse: C13H17NO2 C H 6 N
berechnet: 71,13 7,81 6 ,39
gefunden : 71,23 7,84 ,28
Beispiel 17
N-Carbathoxy- 2-phenvltetrahydropyran-3-amin
10 g (0,056 Mol) 2-Phenyltetrahydropyran-3-amin und 4,7 g (0,06 Mol) Pyridin in 100 ml Chloroform wurden während 25 Minuten tropfenweise mit einer Lösung aus 6,5 g ä (0,06 Mol) Äthylchlorformiat in 50 ml Chloroform bei O0C behandelt. Nach beendetem Zusatz des Chlorformiats wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei 25°C gerührt, mit Viasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und destilliert; Siedepunkt 124-127 C bei einem Druck von 0,3 nrn .. Das Produkt (10,0g; 0,04 Mol) wurde in einer 74%-igen Ausbeute erhalten und kristallisierte beim Stehen. Zweimaliges Umkristallisieren aus Ligroin ergab weiße Kristalle von N-Carbäthoxy-2-phenyltetrahydropyran-3—amin mit: einem Schmelzpunkt von 72,5
bis 74°C. C14H19NO3 C E N
Analyse: berechnet: 67,44 7,68 5,62
gefunden : 67,49 7,62 5,46
009821/1917
15A3840
Beispiel 18 N-(N',N'-Diphenylcarbamoyl)^-phenyltetrahydropyran-S-amin
17,7 g (0,10 Mol) 2-Phenyltetrahydropyran-3-amin in 100 ml Tetrahydrofuran wurden während 20 Minuten tropfenweise mit 23 g (0,10 Mol) Diphenylcarbamoylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran behandelt. Während der letzten Hälfte des Zusatzes von Diphenylcarbamoylchlorid, wurden gleichzeitig 4,0 g (0,10 Mol) Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser zugesetzt. Danach wurden 100 ml Äther zugegeben, und die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei eine weiße kristalline Substanz erhalten wurde. Zweimaliges Umkristallisieren aus 2-Propanol ergab N-(N1,N'-Diphenylcarbamoyl)-2-phenyltetrahydropyran-3-amin (24 g, 50%) als weiße Kristalle, die bei 148,5-15O°C schmolzen.
Analyse; C24H24N2°2 CHN ' berechnet: 77,38 6,49 7,52
gefunden : 77,12 6,£4 7,35
Beispiel 19 2-Phenyi-N-(phenylcarbamoyl)tetrahydropyran-3-amin
17,7 g (0,10 Mol) 2-Phenyltetrahydropyran-3-amin in 100 ml trockenem Benzol wurden während 30 Minuten bei einer Temperatur von 100C tropfenweise mit 12 g
009821/1917 ßAD original
(0,10 Mol) Phenylisocyanat in 100 ml trockenem Benzol unter Rühren und Abkühlen behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang auf 30 C erhitzt, dann abgekühlt, und das Produkt wurde abfiltriert, 27 g (0,09 Mol) 2-Phenyl-N-(phenylcarhamoyl)tetrahydropyran-3-amin wurden mit einer 90%-igen Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt: 182,5-184OC Zweimaliges Umkristallisieren aus 2-Propanol ergab das reine Produkt in Form weißer Kri-
stalle, die bei 183-184°C schmolzen.
Analyse: Cl8H2ON2°2 C H N
berechnet: 72,95 6,80 9,45
gefunden : 72,87 6,91 9,49
Mittels der gleichen Methode, wie sie oben beschrieben ist., wurden die folgenden Verbindungen aus den gewählten Ausgangsmaterialien hergestellt:
1. N-Methyl-N-(benzylcarbamoyl)-2-(p-methylphenyl)tetrahydropyran-3-amin
2. N-Methyl-N*(äthylcarbamoyl) -2-(ρ-hydroxyphenyl)tetrahydropyran-3-amin
3. N-Benzyl-N-(diäthylcarbamoyl)-2-(p-äthoxyphenyl)tetrahydropyran-3-amin
4. N-Cyclohexyl-N-(phenacetyl)-2-(p-chlorophenyl)tetrahydropyran-3-amin
009821/1917
5. N- (2-Hydroxyäthyl)-N-(cyclohexylcarbamoyl)-2-(mtrif l'uoromethylphenyl) -tetrahydropyran-3-amin
6. N-Methyl-N-(dicyclohexylcarbamoyl)-2-(1-naphthyl)-tetrahydropyran-3-amin
7. N-Methyl-N-(dibenzylcarbamoyl)-4-methyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin
8. N-Carbamoyl-2-phenyltetrahydropyran-3-amin,
Beispiel 20 N-(2-Phenyl-3-tetrahydropyranyl)-oxazolidinon
14 g (0,0634 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-2-phenyltetrahydropyran-3-amin und 30 g (0,25 Hol) Diäthylcarbonat und ein kleines Stück Natrium wurden mit 500 ml Toluol vermischt. Das Toluol wurde dann innerhalb von 2 Stunden abdestilliert, was den Gehalü an Toluol auf etwa 70 ml herabsetzte. Die Mischung wurde mit Eis abgelöscht, und die alkalischen Substanzen wurden mit verdünnter'Salzsäure extrahiert. Die Toluollösung wurde getrocknet und zu einem öl eingeengt, das spontan kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und ergab 7,3 g (43,5%) einer Substanz mit einem Schmelzpunkt von
130-131 ,50C. C14H17NO3 C 99 6 H 5 N
Analyse •
•		 berechnet: 67, 86 6 /93 5 ,66
gefunden : 67, /87 ,53
BAD ORIGINAL
009821/1917
Anstelle der in den genannten Beispielen erhaltenen· Verbindungen können auch Verbindungen, die andere, gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthalten, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, Amylf Isoamyl, Hexyl, Keptyl oder Octyl, in der gleichen Weise hergestellt werden, indem man bei dem Prozeß das entsprechende andere niedere Alkylausgangsmaterial einsetzt.
Obgleich Chlorverbindungen bevorzugt werden, können auch andere Halogenverbindungen, wie Jod-, Brom- oder Fluorverbindungen von den entsprechenden Halogen-Ausgangsmaterialien hergestellt werden. In gleicher Weise können, wenn eine Methoxy- oder eine andere niedere Alkoxygruppe vorkommt, andere niedere Alkoxygruppen, die verschiedene niedere Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthalten, nach derselben Methode aus den entsprechenden niederen Alkoxy-Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Weiterhin werden, wenn eine Dialkylaminogruppe mit niede- | rem Alkyl, wi'e z.B. die Dimethylaminogruppe, in einer Verbindung vorhanden ist, andere Dialkylaminoverbindüngen auf die gleiche Weise aus den entsprechenden Dialkylaminoverbindüngen hergestellt werden. In gleicher Weise ' werden ortho- und meta-Produkte anstelle der para-Produkte dadurch hergestellt, daß man das entsprechende ortho- oder meta-substituierte Ausgangsmaterial anstelle des para-
009821/1917 BAD
substituierten, und umgekehrt, benutzt.
Formulierung und Verabreichung
Wirksame Mengen einer jeden der vorgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können dem lebenden Tierkörper auf verschiedene Weise zugeführt werden, z.B.. per os, in der Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral als sterile Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen auch intravenös als sterile Lösungen. Die basischen Aminoverbindungen, v/enn sie auch als solche wirksam sind, werden vorzugsweise in Form ihrer ungiftigen Säureaddi€lonssalze oder quaternären Ammoniumsalze zwecks leichteren Kristallisation, besserer Löslichkeit usw. formuliert und angewendet.
Obgleich schon sehr kleine Mengen der aktiven Substanzen gemäß der Erfindung, d.h. so geringe Mengen wie 0,1 mg im Falle von leichter Therapie oder bei der Verabreichung an Personen mit einem relativ niedrigen Körpergewicht, wirksam sind, sind die Doseneinheiten gewöhnlich 5 mg oder mehr, und vorzugsweise 25, 50 oder 100 mg und sogar noch höher, was natürlich von der Dringlichkeit der Situation und dem beabsichtigten Resultat, d.h. einer anorektischen oder sedierenden Wirkung abhängig ist. 5 bis 50 mg sind anscheinend die optimale Dosis, während gewöhnlich größere Bereiche durch Dosen von einem bis zu 100 mg
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dargestellt werden. Die Wirkstoffe gemäß der Erfindung können mit anderen pharmakologisch aktiven Substanzen oder mit Puffersubstanzen, Magensäure reduzierenden Mitteln o.dgl. zur Verabreichung kombiniert werden, und der Gehalt an aktiver Substanz kann in den Präparaten sehr verschieden sein. Es ist nur erforderlich, daß eine wirksame Menge des Wirkstoffes verwendet wird, d.h. daß durch die Doseneinheit dem Körper eine geeignete wirkungsvolle Dosis zugeführt wird. Es ist ersichtlich, daß verschiedene Dosenformen ungefähr zur gleichen Zeit verabreicht werden können. Die genaue individuelle Dosis, sowie die für einen bestimmten Fall geeigneten Tagesdosen sind auf- ■ grund feststehender medizinischer Richtlinien unter Aufsicht eines Arztes oder eines Tierarztes zu bestimmen. Die Resultate, die durch die Verabreichung dieser neuen Substanzen erhalten worden sind, waren bisher außerordentlich zufriedenstellend. Die Formulierungen bww. Ansätze des Beispiels 21 sind beispielsweise für die pharmakologisch wirksamen Verbindungen, die gemäß der Erfindung erhältlich sind, gegeben, wobei von N-(niederes)Alkyl-2-phenyltetrahydropyran-3-aminen oder deren Hydrochloriden, Hydrobromiden, Methyljodiden oder ähnlichen pharmakologisch annehmbaren Salzen als wirksamem Bestandteil ausgegangen wurde.
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Beispiel 21
1. Kapseln
Es werden Kapseln hergestellt, welche 5 mg, 25 mg und 50 mg des Wirkstoffs je Kapsel enthalten. Mit steigender Menge des wirksamen Bestandteils kann der Laktosegehalt verringert werden.
Mischung zum Abfüllen in Kapseln Gesamtkapselinhalt mg pro Kapsel
Wirkstoff, als Salz 5,0
Milchzucker 296,7
Stärke 129,0
Magnesiumstearat 4,3
435,0 mg
Andere Kapselansätze enthalten vorzugsweise eine höhere Dosis des wirksamen Bestandteils, z.B. wie folgt:
Bestandteile 100 mg/Kapsel 250 mg/K. 500 mg/K.
Wirkstoffe, als Salz 100,0 250,0 500,0
Milchzucker 231,5 126,5 31,1
Stärke 99,2' 54,2 13,4
Magnesiumstearat 4,3 4,3 5,5
Gesamtkapselinhalt 435,0 mg 435,0 mg 550,0 mg
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In jedem Fall wird der gewählte wirksame Bestandteil mit Milchzucker, Stärke und Magnesiumstearat gleichmäßig vermischt und danach diese Mischung in Kapseln abgefüllt.
2. Tabletten
Im Nachstehenden ist eine typische Formulierung für Tabletten, die 5 mg des Wirkstoffs je Tablette enthalten. Diese Formulierung kann für Tabletten mit einem höheren Gehalt an Wirkstoff beibehalten werden, f wobei, das Gewicht von Dicalciumphosphat je nach· Bedarf anzugleichen ist.
Wirkstoff mg je Tablette
1. Maisstärke 5,0
2. Maisstärke, als Paste 13,0
3. Milchzucker 3,4
4. Dicalciumphosphat 79,2
5. Calciums'tearat 68,0
6. 0,9
170,1 mg
Die Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäßig vermischt. Bestandteil 3 wird als 10%-ige Paste in Wasser zubereitet. Die Mischung wird mit Stärkepaste granuliert, und die feuchte Masse wird durch ein Sieb CNr. 8) getrie-
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ben. Das feuchte Granulat wird getrocknet' und durch ein Sieb(Nr. 12) getrieben. Das trockene Granulat wird mit dem Calciumstearat vermischt und gepreßt.
Andere Tablettenformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosis des wirksamen Bestandteils und können folgende Zusammensetzung haben:
A. Tablette 50 mg
) Bestandteile mg je Tablette
Wirkstoff, als Salz Milchzucker Milo-Stärke Maisstärke Calciumstearat
Gesamtgewicht ' 200,0 mg
Es wird eine gleichmäßige Mischung aus dem wirk-
| samen Bestandteil Milchzucker, Milo-Stärke und Maisstärke hergestellt. Diese Mischung wird mit Hilfe von Wasser granuliert. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb (Nr. 8) getrieben und dann über Nacht bei einer Temperatur von etwa 6O-7l°C (14O-16O°F) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb (Nr. 10) getrieben und mit der entsprechenden Menge von Calcium-
50 ,0
90 /0
20 /0
38 /0
2
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stearat vermischt, wonach diese Mischung auf einer Tablettenpresse zu Tabletten verpreßt wird.
B. tablette 100 mg
Bestandteile Gesamtgewicht mg je Tablette
Wirkstoff, als Salz 100,0
Milchzucker 190,0
Dicalciumphosphat 172,2
Stärke 54,0
Milo-Stärke 21,6
Calciumstearat 2,2
540,0 mg
Es wird eine gleichmäßige Mischung aus dem Wirkstoff, Milchzucker, Dicalciumphosphat, Stärke und Milo-Stärke hergestellt. Diese Mischung wird mit Wasser granuliert, und die feuchte Masse wird durch ein Sieb (Nr.8) gedrückt. Das feuchte Granulat wird über Nacht bei etwa 60 bis 7l°C (14O-16O°F) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ,.ein Sieb (Nr. 10) getrieben. Dieses Ttrockene Granulat wird mit der entsprechenden Menge von Calciumstearat vermischt und auf einer Tablettenpresse zu Tabletten verpreßt.
Tablette 250 mg Bestandteile mg je Tablette
Wirkstoff, als Salz 250,0
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Maisstärke
Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 6000 (Carbowachs 6000) Milchzucker Magnesiumstearat
Gesamtgewicht
56,0
25,0 35,0 4,0
370,0 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Polyäthylenglykol und die Hälfte der vorgeschriebenen Menge an Magnesiumstearat werden gleichmäßig vermischt. Aus dieser Mischung werden auf einer Tablettenpresse Rohtabletten (slugs)·- gepreßt. Diese Preßlinge werden auf einem
schwingenden Granulierapparat mit einem Sieb (Nr. 10) granuliert. Das Granulat wird dann mit der Restmenge des Magnesiumstearats Vermischt, und das gleitfähige Granulat wird auf einer Presse tablettiert.
D, Tablette zu 500 mg Bestandteile
Wirkstoff, als Salz Maisstärke (feucht) MiIo-Stärke
Calciumstearat Maisstärke (trocken)
mg je Tablette
500 ,0
86 ,4
32 /4
3 ,2
26 /0
Gesamtgewicht 648,0 mg
001121/1917
Der Wirkstoff wird mit äer Mais- und Milo-Stärke gleichmäßig vermischt. Die Mischung wird mit Wasser zu einem feuchten Granulat verarbeitet,und die feuchte Masse wird durch ein Sieb(Nr.8) getrieben. Dieses feuchte Granulat wird über Nacht bei etwa 6O-7l°C (14O-16O°F) getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb (Nr. 10) getrieben. Das trockene Granulat und abgewogene Mengen Maisstärke und CaIciumstearat werden gleichr mäßig vermischt, und das gleitfähige Granulat wird auf einer Presse tablettiert. "
3. 2%-ige sterile Lösung für Injektionen
Bestandteile je ml
Wirkstoff 20,0 mg
Konservierungsmittel (z.B. Chlor--
butanol) 0,5% Gew./Vol.
Wasser für Injektionen qs.
Diese Lösung wird hergestellt, durch Filtrieren ge- Λ reinigt, in Ampullen gefüllt, diese werden verschlossen und im Autoklaven nachbehandelt.
4. Die pharmakologisch wirksamen Substanzen, die gemäß der Erfindung erhalten werden, können auch dadurch erfolgreich verabreicht werden, daß man aus einer wirksamen Menge einer solchen Verbindung eine injizierbare Suspension zur
BAD 009821/191?
Injektion in den Tierkörper herstellt, oder aber aus einer wirksamen Menge dieser Verbindungen per os einzunehmende Pulver, Suspensionen, Sirupe oder andere geeignete Dosierungen zubereitet.
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Claims (3)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Aryltetrahydropyranaminen der allgemeinen Formel
R"-
(D
in welcher Ar aus einem Phenyl-, niederem Alkylpheny3-, Hydroxyphenyl-, niederem Alkoxyphenyl-, Halotr^nphenyl-,
R Trifluormethylphenyl- oder Naphthylre-_>t besteht, -N
NR' eine Amino-, N-Alkylamino-, Ν,Ν-Dialkylamino-, N-Phenylamino-, N-Phenylalkylamino-, N,K-Di(Phenylalkyl)-uuino-, N-Cycloalkylamino-, Ν,Ν-Dicycloalkylamino-, N-(Hydroxyalkyl)amino-, N,N-Di(Hydroxyalkyl)aminoy oder N-Alkyl-N-(hydroxyalkyl)-aminogruppe, wobei Alkyl jeweils niederes Alkyl ist, oder einen gesättigten monocyclisch heterocyclischen Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und bis zu 2 Hetero-atomen im Ring darstellt und . R" Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest darstellt, sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
009821/1917
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-N
R wobei X Brom oder Chlor bedeutet und Ar, R" und -N""
die obenangegebene Bedeutung haben, umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Ar
(3)
in welcher R aus Wasserstoff, einem niederen Alkyl-, Phenyl-, phenylsubstituiertem niederen Alkyl-, niederen Cycloalkyl-, oder hydroxylsubstituierten niederen Alkylrest besteht, Ar einen Phenyl-, niederen Alkylphenyl-, Hydroxyphenyl-, niederen Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Naphthylrest bedeutet, R" aus Wasserstoff oder einem niederen Alkylrest besteht und R111 einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, pheny1-substituierten niederen Alkyl-, Amino-, N-Alkylamino-, N, N-Dialkylamino, Phenylamino, Dipheny1amino, Cycloalkyl-
f)icyploallcylamino,
no,/Phenylalkylamino und Di(phenylalkyl),amino, worin
Alkyl jeweils ein niederes Alkyl ist, darstellt, dadu,; gekennzei chnet, daß man eine Verbindung ^«:.r
009821/1917
allgemeinen Formel
(4)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-N
wobei X Brom oder Chlor bedeutet, umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Cl - C - R1 "
oder
-R1" -R111
wobei R1'' die obenangegebene Bedeutung hat, zur Reaktion bringt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(5)
in welcher R aus Wasserstoff, einem niederen Alkyl-,
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Phenyl-, Phenylalkyl, Cycloalkyl oder Hydroxyalkyl besteht, Ar einen Phenyl-, Alkylphenyl-, Hydroxyphenyl-, Alkoxyphenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethylphenyl- oder Naphthylrest bedeutet, R" Wasserstoff oder ein Alkylrest ist und RMI einen Alkyl-, Alkoxy-, Phenylalkyl-, Amino-, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, Phenylamino-, Diphenylamino-, Cycloalkylamino-, Dicycloalkylamino-, Phenylalkylamino- oder Di(phenylalkyl) aminorest darstellt, wobei Alkyl und Alkoxy jeweils niederes Alkyl bzw. Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(6)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Il
Cl - C -' R1 " oder
C - R1 ' '
C - R1"
wobei R1'' die obenangegebene Bedeutung hat, umsetzt.
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