JPS58148819A - テオブロミン誘導体を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤 - Google Patents
テオブロミン誘導体を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤Info
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- JPS58148819A JPS58148819A JP3168582A JP3168582A JPS58148819A JP S58148819 A JPS58148819 A JP S58148819A JP 3168582 A JP3168582 A JP 3168582A JP 3168582 A JP3168582 A JP 3168582A JP S58148819 A JPS58148819 A JP S58148819A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、テオブロミン誘導体を有効成分とする消炎・
解熱・鎮痛剤に関する。更に詳しく述べれば一般式 〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し。
解熱・鎮痛剤に関する。更に詳しく述べれば一般式 〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し。
なってそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を意
味する）で示される基、または武具なってそれぞれ水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基またはハロゲン原子を意味する）で示される
基を意味する。
キシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子を意
味する）で示される基、または武具なってそれぞれ水素
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基またはハロゲン原子を意味する）で示される
基を意味する。
ｎは２〜１０の整数を意味する〕で表わされるテオプロ
ミン誘導体およびその酸付加塩を有効成分とする消炎φ
解熱・鎮痛剤に関する。
ミン誘導体およびその酸付加塩を有効成分とする消炎φ
解熱・鎮痛剤に関する。
上記一般式〔■〕１こおいて、 ｕ、 Ｘｒ 、 Ｘ！
、ＹｔおよびＹｔの定義中にみられる低級アルキル基
または低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖若し
くは分枝状のアルキル基２例えばメチル、エチル。
、ＹｔおよびＹｔの定義中にみられる低級アルキル基
または低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖若し
くは分枝状のアルキル基２例えばメチル、エチル。
ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｌ−メチル
プロピル＋ ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル。
プロピル＋ ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル。
１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシル基など
のアル牛ル基若しくは、これに基づくアルコキシ基を意
味する。またハロゲン原子とは具体的には塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素を意味する。
のアル牛ル基若しくは、これに基づくアルコキシ基を意
味する。またハロゲン原子とは具体的には塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素を意味する。
また本発明の化合物ＣＩ）は、薬理的に許容される無機
酸または有機酸と反応させて容易に酸付加塩とすること
ができる。かかる無機酸としては塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸などを、また有機酸としてはマレイン
酸、フマール酸、コハク酸、酢酸、マロン酸、クエン酸
、安息香酸などを例示することができる。
酸または有機酸と反応させて容易に酸付加塩とすること
ができる。かかる無機酸としては塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸などを、また有機酸としてはマレイン
酸、フマール酸、コハク酸、酢酸、マロン酸、クエン酸
、安息香酸などを例示することができる。
本発明者等は、上記のテオプロミン誘導体〔Ｉ〕につい
て医薬としての有用性について鋭意研究を重ねてきたが
、意外にも優れた鎮痛作用、解熱作用、および消炎作用
を有することを見い出し本発明を完成したものである。
て医薬としての有用性について鋭意研究を重ねてきたが
、意外にも優れた鎮痛作用、解熱作用、および消炎作用
を有することを見い出し本発明を完成したものである。
すなわち１本発明化合物のテオプロミン誘導体は、従来
用いられている解熱鎮痛剤、消炎剤とはその構造を著し
く興にしている。
用いられている解熱鎮痛剤、消炎剤とはその構造を著し
く興にしている。
したがって９本発明化合物は、消炎・解熱拳鎮痛剤とし
て有用である。
て有用である。
本発明化合物（Ｉ）は９種々の方法によって製造するこ
とができるが、その中で通常用いられる方法の一例を示
せば次の如（である。
とができるが、その中で通常用いられる方法の一例を示
せば次の如（である。
［ＩＩ） ［１１）とＨ
ｌ ［１） （式中Ｘは、ハロゲン原子若しくはパラ−トルエフスル
ホニルオキシ基を意味し、Ｒ，Ｚおよびｎは前記の意味
を有する） すなわち、一般式〔旧で表わされる化合物と。
ｌ ［１） （式中Ｘは、ハロゲン原子若しくはパラ−トルエフスル
ホニルオキシ基を意味し、Ｒ，Ｚおよびｎは前記の意味
を有する） すなわち、一般式〔旧で表わされる化合物と。
一般式［１１１）で表わされる化合物とを反応させて本
発明化合物〔Ｉ〕を得る。
発明化合物〔Ｉ〕を得る。
本反応は、無溶媒または例えばメタノール、エタノール
、プロパツール、インプロパツール等の低級アルコール
系、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系、エ
チルエーテル、テトラハイドロフラン等のエーテル系溶
媒から反応に関与しない溶媒を適宜選択して使用するこ
とができる。
、プロパツール、インプロパツール等の低級アルコール
系、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン系、エ
チルエーテル、テトラハイドロフラン等のエーテル系溶
媒から反応に関与しない溶媒を適宜選択して使用するこ
とができる。
反応は室温でも進行するが、好ましくは溶媒の沸点まで
加熱することが望ましい１反応に際しては例えばトリエ
チルアミン、重炭酸アルカリ、炭酸アルカリ、ピリジン
等の脱酸剤を反応系に添加することにより９反応を一層
円滑におこなうことができる。
加熱することが望ましい１反応に際しては例えばトリエ
チルアミン、重炭酸アルカリ、炭酸アルカリ、ピリジン
等の脱酸剤を反応系に添加することにより９反応を一層
円滑におこなうことができる。
次に本発明化合物の効果および毒性を実験例にて示す。
実験例
１、実験方法
（１） 鎮痛作用
■ 酢酸Ｗｒｉｔｈｉｎｇ法り
ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２５ｆ）に０．７％酢
酸溶液を０．１ｍ／／１ＱＩＩ腹腔内注射したときに出
現する後肢のｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇを主機とするＷｒｉ
ｔｈｉｎｇ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（苦悶症状）に対する抑
制を鎮痛作用の指標とした。下記に示す本発明化合物お
よび対照薬を経口投与して５０分後に酢酸を注射し、そ
の後１５分間Ｗｒｉｉｉｎｇ Ｓｙｎｄｒｏｍｅの回数
を観察した。なお５０９６有効緻（ｋＪ）ｓｏ）の算出
にはＬｉ ｔｃｈｆ １ｅｌｄ−Ｗｉ １ｃｏｘｏｎ法
２）を用いた。
酸溶液を０．１ｍ／／１ＱＩＩ腹腔内注射したときに出
現する後肢のｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇを主機とするＷｒｉ
ｔｈｉｎｇ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（苦悶症状）に対する抑
制を鎮痛作用の指標とした。下記に示す本発明化合物お
よび対照薬を経口投与して５０分後に酢酸を注射し、そ
の後１５分間Ｗｒｉｉｉｎｇ Ｓｙｎｄｒｏｍｅの回数
を観察した。なお５０９６有効緻（ｋＪ）ｓｏ）の算出
にはＬｉ ｔｃｈｆ １ｅｌｄ−Ｗｉ １ｃｏｘｏｎ法
２）を用いた。
１ ） ｒ（ｅｎｄｅｒｓｈｏｔ、 Ｌ、 Ｃ，ａｎｄ
Ｆｏｒｓａｉｔｈ、 Ｊ、 ；Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 ｅｘｐ、 ’ｒｈｅｒ、 、 １２５＋ ２３
７（１９５９） ２）Ｌｉ ｔｃｎｆｉｅｌｄ、Ｊｒ、Ｊ、Ｔ、ａｎｄ
ｖＶｉ １ｃｏｘｏｎ。
Ｆｏｒｓａｉｔｈ、 Ｊ、 ；Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、 ｅｘｐ、 ’ｒｈｅｒ、 、 １２５＋ ２３
７（１９５９） ２）Ｌｉ ｔｃｎｆｉｅｌｄ、Ｊｒ、Ｊ、Ｔ、ａｎｄ
ｖＶｉ １ｃｏｘｏｎ。
Ｆ ； Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ｅｘｐ、 Ｔｈ
ｅｒａｐ、 、 ９６ ＋ ９９（１９４９） ■ プラジキニン誘発侵害反応３ゝ４）予め６総頚動脈
にポリエチレンチューブを挿入したＳ、 Ｄ、系雄性ラ
ット（体重２５０〜３５０９）を用いた。プラジキニン
を０．５μｍ１１０．１ｍ／を上記チューブを介して動
性した除重められる右前肢の屈曲１頭部の右回転、立ち
上がりなどの症状を痛み反応の指標として鎮痛作用を検
討した。
ｅｒａｐ、 、 ９６ ＋ ９９（１９４９） ■ プラジキニン誘発侵害反応３ゝ４）予め６総頚動脈
にポリエチレンチューブを挿入したＳ、 Ｄ、系雄性ラ
ット（体重２５０〜３５０９）を用いた。プラジキニン
を０．５μｍ１１０．１ｍ／を上記チューブを介して動
性した除重められる右前肢の屈曲１頭部の右回転、立ち
上がりなどの症状を痛み反応の指標として鎮痛作用を検
討した。
３）阿部武志、金子武稔、高木博司田１１１１ｔｔ、６
７゜９−１４ （１９７１） ４） Ｂｌａｎｅ、 （ｊ、 Ｆ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ
ａ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １９゜３６７ （１９
６７） （２）解熱作用 体重２５０〜３００ｆのＳ、 Ｄ、系雄性ラットに乾燥
イーストの２９６懸濁液を２＋＋Ｊ／ａｎｉｍａｌ皮下
注射して発熱させ、４時間後に検体化合物としての本発
明化合物および対照薬を経口投与した。ラットの直腸温
を経時的に測定し、検体化合物の作用ピーク時に１℃以
上解熱させる用量を求めた。
７゜９−１４ （１９７１） ４） Ｂｌａｎｅ、 （ｊ、 Ｆ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍ
ａ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 １９゜３６７ （１９
６７） （２）解熱作用 体重２５０〜３００ｆのＳ、 Ｄ、系雄性ラットに乾燥
イーストの２９６懸濁液を２＋＋Ｊ／ａｎｉｍａｌ皮下
注射して発熱させ、４時間後に検体化合物としての本発
明化合物および対照薬を経口投与した。ラットの直腸温
を経時的に測定し、検体化合物の作用ピーク時に１℃以
上解熱させる用量を求めた。
検体化合物としての本発明化合物を体重的３００ｆのＷ
ｉｓｔａｒ系ラットに経口投与し３０分後に１％カラゲ
ニン溶液をラットの足踵に０．０５ｇＬｌ注入し、３時
間後の足踵体積を測定して浮腫率を計算し対照群に対す
る抑制率か４３０％有効量（ＥＤＩＩ ）を算出した。
ｉｓｔａｒ系ラットに経口投与し３０分後に１％カラゲ
ニン溶液をラットの足踵に０．０５ｇＬｌ注入し、３時
間後の足踵体積を測定して浮腫率を計算し対照群に対す
る抑制率か４３０％有効量（ＥＤＩＩ ）を算出した。
５） Ｖｉｎｅｇａｒ、 Ｌ Ｃｔ ａｌ ； Ｊ、
Ｐｈｉｒｍａｃｏｌ、ｅｘｐ。
Ｐｈｉｒｍａｃｏｌ、ｅｘｐ。
Ｔｈｅｒ、 、 １６６、９６ （１９６９）（４）急
性毒性 ｄｄＹ系雄性マウスおよびＳ、 Ｄ、系雄性ラットを用
いて急性毒性を調べ５０％致死１ （Ｌｏｓｅ ）を算
出した。マウスでは各用量１０例を用い１本発明化合物
投与後３日間観察した。ラットにおいては各用量５例を
用い７日間観察した。
性毒性 ｄｄＹ系雄性マウスおよびＳ、 Ｄ、系雄性ラットを用
いて急性毒性を調べ５０％致死１ （Ｌｏｓｅ ）を算
出した。マウスでは各用量１０例を用い１本発明化合物
投与後３日間観察した。ラットにおいては各用量５例を
用い７日間観察した。
２、検体化合物
化合物Ａ ： １− （３−（４−ｍ、 ｐ−ジクロ
ロフ五ニルピペラジニル−１１ｊ） −ｎ−プロピル）
テオプロミン 化合物Ｂ：ｌ （２（４（Ｊ、ｍ−ジメチルフェニル
ピペラジニル−（１１）−エチルｊ−チオ化合物Ｃ：
１− （３−［４〜０−クロロフェニルビペラノニルー
（１１）−ｎ−プロピル）−テオプロミン・２ＨＣ／ 化合物Ｄ： １−（４−（４−＜Ｊ−メトキシフェニル
ピペラジニル−（１１）−ａ−ブチル）−チオ化合物ｇ
： ｌ （４−（４−ｐ−フルオロフェニルピペラ
ジニル−（１トｎ−ブチル）テオプロミン−２ＨＣ／ 化合物？： １− （４−（４−ｍ、 ｐ−ジクロロ
フ二二ルビペラジニルーｆｌ）） −ｎ −ブチル）−
テオプロミン拳２ｌ−ＩＣ／ 化合物Ｇ： ｌ −（５−（４−ｍ−メチルフェニルピ
ペラジニル−ｆｉｌ）−ｏ−ペンチル）−テオプロミン
・２ＨＣＶ 上記の構造式において、’ｒｂとは１式とＨｌ を意味する。
ロフ五ニルピペラジニル−１１ｊ） −ｎ−プロピル）
テオプロミン 化合物Ｂ：ｌ （２（４（Ｊ、ｍ−ジメチルフェニル
ピペラジニル−（１１）−エチルｊ−チオ化合物Ｃ：
１− （３−［４〜０−クロロフェニルビペラノニルー
（１１）−ｎ−プロピル）−テオプロミン・２ＨＣ／ 化合物Ｄ： １−（４−（４−＜Ｊ−メトキシフェニル
ピペラジニル−（１１）−ａ−ブチル）−チオ化合物ｇ
： ｌ （４−（４−ｐ−フルオロフェニルピペラ
ジニル−（１トｎ−ブチル）テオプロミン−２ＨＣ／ 化合物？： １− （４−（４−ｍ、 ｐ−ジクロロ
フ二二ルビペラジニルーｆｌ）） −ｎ −ブチル）−
テオプロミン拳２ｌ−ＩＣ／ 化合物Ｇ： ｌ −（５−（４−ｍ−メチルフェニルピ
ペラジニル−ｆｉｌ）−ｏ−ペンチル）−テオプロミン
・２ＨＣＶ 上記の構造式において、’ｒｂとは１式とＨｌ を意味する。
対照蓋Ｉニメピリゾール・・・・・・４−メトキ／−２
−（５−メトキシ−３−メチルピラゾール−１−イル）
−６−メチルピリミジン 対ｓｓｎ：テアラミド・・・・−・４−（（５−クロロ
−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾチアゾリル）アセチ
ル）−１−ピペラジンエタノ−ルミｓ薬Ｉ！Ｉ：ペリソ
キサール・・・・・・３−（１−ヒドロ牛シー２−ピペ
リジノエチル）−５−フェニルイソキサゾール ３ 実験結果 ｌ）鎮痛作用および急性毒性 表１にマウスにおける鎮痛作用（Ｅｌ）、。）と関％致
死量（Ｌム）、。）および安全域（ＬＩＪ５゜／ ｋ’
ｉ−’ ｓｏ ）を示した。
−（５−メトキシ−３−メチルピラゾール−１−イル）
−６−メチルピリミジン 対ｓｓｎ：テアラミド・・・・−・４−（（５−クロロ
−２−オキソ−３（２Ｈ）−ベンゾチアゾリル）アセチ
ル）−１−ピペラジンエタノ−ルミｓ薬Ｉ！Ｉ：ペリソ
キサール・・・・・・３−（１−ヒドロ牛シー２−ピペ
リジノエチル）−５−フェニルイソキサゾール ３ 実験結果 ｌ）鎮痛作用および急性毒性 表１にマウスにおける鎮痛作用（Ｅｌ）、。）と関％致
死量（Ｌム）、。）および安全域（ＬＩＪ５゜／ ｋ’
ｉ−’ ｓｏ ）を示した。
表１から本発明化合物群は対照薬と比較して強力な鎮痛
作用（５〜９０倍）を有し、しかも安全域も広いことが
明瞭である。
作用（５〜９０倍）を有し、しかも安全域も広いことが
明瞭である。
更に表２にラットにおける鎮痛作用（ＨＤ、０）と５０
９６致死量（ＬＤ、、）および安全域（Ｌｏｓｅ／ＥＤ
ｓ。）を示した。
９６致死量（ＬＤ、、）および安全域（Ｌｏｓｅ／ＥＤ
ｓ。）を示した。
表２から本発明化合物群は対照薬と比較して強力な鎮痛
作用（４〜８倍）を有していることが明瞭である。
作用（４〜８倍）を有していることが明瞭である。
２）解熱作用
本発明の代表化合物である化合物Ａについて検討した結
果１作用ピーク時１℃以Ｆ解熱させる用ｍｌ”（”９／
ｋｇＰ、 （Ｊ、 ） ハ４０１’ｖ／に９Ｐ、 Ｕ、
テあった。これは対照薬Ｉ４０■／ｋｇＰ、 （Ｊ、
、対照薬ＩＩ ４０”ＩＰ／に９）’、 （Ｊ、 、
対照薬ＩＩＩ ｌ ６０１９／に９）’。
果１作用ピーク時１℃以Ｆ解熱させる用ｍｌ”（”９／
ｋｇＰ、 （Ｊ、 ） ハ４０１’ｖ／に９Ｐ、 Ｕ、
テあった。これは対照薬Ｉ４０■／ｋｇＰ、 （Ｊ、
、対照薬ＩＩ ４０”ＩＰ／に９）’、 （Ｊ、 、
対照薬ＩＩＩ ｌ ６０１９／に９）’。
０、と比較すると、同等あるいは４倍程度強カであるこ
とがわかる。
とがわかる。
３）消炎作用
結果を表３に示す。
表３から明らかな如く本発明化合物群は１０〜２５１Ｎ
ｉ／ｋｇで消炎作用を示した。
ｉ／ｋｇで消炎作用を示した。
表 ３
上記の実験例で明らかな如く１本発明化合物のテオフィ
リン誘導体は１強力な鎮痛作用、解熱作用、および消炎
作用を有しており、消炎・解熱・鎮痛剤として有用であ
るので１本発明は極めて価値の高いものである。
リン誘導体は１強力な鎮痛作用、解熱作用、および消炎
作用を有しており、消炎・解熱・鎮痛剤として有用であ
るので１本発明は極めて価値の高いものである。
本発明化合物を消炎・解熱・鎮痛剤として使用する場合
は、経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈
内等）により投与される。投与量は、疾患の相違、症状
の程度２年令などにより異なり、特に限定されないが１
通常成人１日あたり約１〜１０００■、好ましくは約３
〜１ｏｏＩＮｉである。
は、経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下、静脈
内等）により投与される。投与量は、疾患の相違、症状
の程度２年令などにより異なり、特に限定されないが１
通常成人１日あたり約１〜１０００■、好ましくは約３
〜１ｏｏＩＮｉである。
本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分野
における通常の方法で錠剤、ｍ粒剤、ｔｋ剤、カプセル
剤、注射剤、生薬等の剤型とする。
における通常の方法で錠剤、ｍ粒剤、ｔｋ剤、カプセル
剤、注射剤、生薬等の剤型とする。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤。
滑沢剤１着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。
賦形薬としては１例えば乳糖、コーンスターチ。
白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。
結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビ
ニールエーテル、エチルセルロース。
メチルセルロール、アラビアゴム、トラガント。
ゼラチン、シェラツク、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等が、滑沢側としては例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化
植物油等が１着色剤としては医薬品に添加することがｆ
ｆ０Ｔされているものが、矯味矯臭剤としては。
、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン
などが、崩壊剤としては例えば、デンプン、寒天、ゼラ
チン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチ
ン等が、滑沢側としては例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化
植物油等が１着色剤としては医薬品に添加することがｆ
ｆ０Ｔされているものが、矯味矯臭剤としては。
ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、電脳。
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、ａ粒剤には糖衣
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。
、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングする
ことはもちろんさしつかえない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐｉ（調
整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
以下に１本発明の合成例をあげる。
合成例１
ロミン
１−（４−ブロモ−ｎ−ブチル）テオプロミン９．５ｆ
、オルト、メタ−ジメチルフェニルピペラジン３．８ｆ
、およびトリエチルアミン４．Ｏｆをトルエン中１３時
間還流下撹拌する。トリエチルアミンの塩酸塩をが去し
、ろ液を稀塩酸で抽出する。
、オルト、メタ−ジメチルフェニルピペラジン３．８ｆ
、およびトリエチルアミン４．Ｏｆをトルエン中１３時
間還流下撹拌する。トリエチルアミンの塩酸塩をが去し
、ろ液を稀塩酸で抽出する。
種水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後クロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を水洗機無水炭酸カリウム
で乾燥する。溶媒を留去し得られた粗結晶をメチルセロ
ソルブで再結晶して標題の１−（４−（４−オルト、メ
タ−ジメチルフェニルピペラジニル−［１１］−ｎ−ブ
チル）−テオプロミ／を３７９（収率４３．６４％）を
得る。
で抽出する。クロロホルム層を水洗機無水炭酸カリウム
で乾燥する。溶媒を留去し得られた粗結晶をメチルセロ
ソルブで再結晶して標題の１−（４−（４−オルト、メ
タ−ジメチルフェニルピペラジニル−［１１］−ｎ−ブ
チル）−テオプロミ／を３７９（収率４３．６４％）を
得る。
融点＝１３４〜１３５℃
元素分析値： Ｃｘ５ＨｓｔＵｔＮ＊ としてＨＮ
理論値（％’） ６５．０５ ７．６１ １９．８
０実測値（９５’） ６５，１１ ７．７２ １９
．４６合成例２ ｌ−（５−プロモーｎ−ペンチル）テオプロミ／７，９
ｆ、Ｎ−ベンツヒドリルビペラノン５０ｇ。
０実測値（９５’） ６５，１１ ７．７２ １９
．４６合成例２ ｌ−（５−プロモーｎ−ペンチル）テオプロミ／７，９
ｆ、Ｎ−ベンツヒドリルビペラノン５０ｇ。
およびトリエチルアミン４ｙをトル１７９３０時間還流
下撹拌する。以後の操作は合成例１と同様の処理をおこ
ない、得られた粗結晶は常法により塩酸塩とする。イソ
プロピルアルコールによす再結晶して標題の１’−（５
−（４−ベンツヒドリルピペラジニル−！１１）−ｎ−
ペンチル）−テオブロミ／・塩酸塩を４．９ｙ（収率４
０９％）を得る。
下撹拌する。以後の操作は合成例１と同様の処理をおこ
ない、得られた粗結晶は常法により塩酸塩とする。イソ
プロピルアルコールによす再結晶して標題の１’−（５
−（４−ベンツヒドリルピペラジニル−！１１）−ｎ−
ペンチル）−テオブロミ／・塩酸塩を４．９ｙ（収率４
０９％）を得る。
融 点 ：２６２〜２６４℃（分解）
元素分析値： Ｃｙ＊ Ｈｓａ Ｏｔ Ｎｓ ・２ Ｈ
ＣＩとしてＨＮ 理論値Ｃ％）６０，９３ ６．７１ １４．７１実測
値（％） ６０，５７ ７．１５ １４．６５合成
例３ ン １−（７−ブロモーｎ−へブチル）チオプロミニ／７．
５ｆ、Ｎ−オルトメトキシフェニルピペラジン３８ｙ、
およびトリエチルアミン４．０９をトルエン中１１．５
時間還流撹拌する。以後合成例１と同様に処理し、粗結
晶を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
標題の１−（７−（４−オルト−メトキシフェニルピペ
ラジニル−ｆｉ＋）−ｎ−ヘプチル）−テオプロミンｔ
ａｙ（収率４９．１％）を得る。
ＣＩとしてＨＮ 理論値Ｃ％）６０，９３ ６．７１ １４．７１実測
値（％） ６０，５７ ７．１５ １４．６５合成
例３ ン １−（７−ブロモーｎ−へブチル）チオプロミニ／７．
５ｆ、Ｎ−オルトメトキシフェニルピペラジン３８ｙ、
およびトリエチルアミン４．０９をトルエン中１１．５
時間還流撹拌する。以後合成例１と同様に処理し、粗結
晶を得る。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、
標題の１−（７−（４−オルト−メトキシフェニルピペ
ラジニル−ｆｉ＋）−ｎ−ヘプチル）−テオプロミンｔ
ａｙ（収率４９．１％）を得る。
融点：９７〜９８℃
元素分析値’ Ｃｔ＊ ｋ４３ｍ ’Ｊｓ Ｎｓとして
理論値（％） ６４，０８ ７．７４ １７．９４
実測値（％） ６３，９０ ７．６７ １８．０１
合成例４ ｌ−（２−（４−ハラーメトキンフェニルビベ１− （
２−ブロモエチル）テオプロミン６．９９゜パラ−メト
キシフェニルピペラジン３．８９およびトリエチルアミ
ン４．Ｏｆをベンゼン中で還流下撹拌する。トリエチル
アミンの塩酸塩を１戸去し、が液を稀塩酸で抽出する。
理論値（％） ６４，０８ ７．７４ １７．９４
実測値（％） ６３，９０ ７．６７ １８．０１
合成例４ ｌ−（２−（４−ハラーメトキンフェニルビベ１− （
２−ブロモエチル）テオプロミン６．９９゜パラ−メト
キシフェニルピペラジン３．８９およびトリエチルアミ
ン４．Ｏｆをベンゼン中で還流下撹拌する。トリエチル
アミンの塩酸塩を１戸去し、が液を稀塩酸で抽出する。
種水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後クロロホルム
で抽出する。クロロホルム層を水洗機無水炭酸カリウム
で乾燥する。
で抽出する。クロロホルム層を水洗機無水炭酸カリウム
で乾燥する。
溶媒を留去し得られた粗結晶をメタノールで再結晶して
標題の１−（２−（４−パラ−メトキシフェニルピペラ
ジニル＝１）エチル）−テオプロミン４、’ｌ（収率６
１．３９６）を得る。
標題の１−（２−（４−パラ−メトキシフェニルピペラ
ジニル＝１）エチル）−テオプロミン４、’ｌ（収率６
１．３９６）を得る。
融点：１５７〜１５９°Ｃ
元素分析値： Ｃｔｏ Ｈ２Ｓ （Ｊｓ ＮｅとしてＨ
Ｎ 理論値（％） ６０，２７ ６．５９ ２１．０９実
測値（％） ６０．４６ ６．４３ ２１．１５
合成例５ ｌ−（３−プロモーｎ−プロピル）テオプロミン７．２
ｙ、オルト−メチルフェニルピペラジン３５ｙおよびト
リエチルアミン４．Ｏｆをベンゼン溶媒中１６時間還流
下撹拌する。以後合成例４と同様に処理し得られた粗結
晶をエタノールで再結晶して標題の１−（３−［４−オ
ルト−メチルフェニルピペラジニル−（１１） −ｎ−
７’口ピル） −テオプロミン６．３ｆ！（収率９１，
３％）を得る。
Ｎ 理論値（％） ６０，２７ ６．５９ ２１．０９実
測値（％） ６０．４６ ６．４３ ２１．１５
合成例５ ｌ−（３−プロモーｎ−プロピル）テオプロミン７．２
ｙ、オルト−メチルフェニルピペラジン３５ｙおよびト
リエチルアミン４．Ｏｆをベンゼン溶媒中１６時間還流
下撹拌する。以後合成例４と同様に処理し得られた粗結
晶をエタノールで再結晶して標題の１−（３−［４−オ
ルト−メチルフェニルピペラジニル−（１１） −ｎ−
７’口ピル） −テオプロミン６．３ｆ！（収率９１，
３％）を得る。
融点＝１５２〜１５４℃
元素分析値： Ｃｎ Ｈ２Ｓ Ｕｔ ＮｓとしてＩ−Ｉ
Ｎ 理論値（％） ６３．６０ ７．１３ ２１．２０実
測値（９６） ６３．４０ ７．２０ ２１．３１合
成例６ ｌ−（４−プロモーｎ−ブチル）テオプロミン７．５ｙ
、パラクロロベンジルホモピペラジン４．５２およびト
リエチルアミン４、Ｏｙをベンゼン溶媒中還流下撹拌す
る。以後合成例４と同様に処理し。
Ｎ 理論値（％） ６３．６０ ７．１３ ２１．２０実
測値（９６） ６３．４０ ７．２０ ２１．３１合
成例６ ｌ−（４−プロモーｎ−ブチル）テオプロミン７．５ｙ
、パラクロロベンジルホモピペラジン４．５２およびト
リエチルアミン４、Ｏｙをベンゼン溶媒中還流下撹拌す
る。以後合成例４と同様に処理し。
得られた油状物にイソプロピルエーテルを加え水冷放置
し、結晶化させる。得られた粗結晶をエタノールで再結
晶して標題の１−（４−（４−パラ−クロロベンジルホ
モピペラジニル−ｉｌ＋） −ｎ −ブチル）−テオプ
ロミン５．Ｅｌ（収率６７５％）を得る。
し、結晶化させる。得られた粗結晶をエタノールで再結
晶して標題の１−（４−（４−パラ−クロロベンジルホ
モピペラジニル−ｉｌ＋） −ｎ −ブチル）−テオプ
ロミン５．Ｅｌ（収率６７５％）を得る。
融点ニア１〜７３℃
元素分析値： Ｃｚｓ Ｈａｔ （Ｊｔ Ｎｓ Ｃｌと
してＨＮ 理論値（％） ６０，１７ ６．８２ １８．３
１実測値（％） ５９．９４ ６．８６ １８．
４３合成例７ ｌ−（５−ブロモ−ｎ−ペンチル）テオプロミン７、Ｌ
ｇ、４−ピペリドンエチレンケタール３．５およびトリ
エチルアミン４．０ｙをベンゼン溶媒中で還流下撹拌す
る。次いで反応を水洗後、無水炭酸カリウムで乾燥する
。溶媒を留去したのち得られた粗結晶をアセトン争イソ
プロピルエーテルにより再結晶して、標題の１− （５
−［４−（ピペリドンエチレンケタール）イル−（１１
）−ｎ−ペンチル）−テオプロミン５３９（収率６９．
０％）を得る。
してＨＮ 理論値（％） ６０，１７ ６．８２ １８．３
１実測値（％） ５９．９４ ６．８６ １８．
４３合成例７ ｌ−（５−ブロモ−ｎ−ペンチル）テオプロミン７、Ｌ
ｇ、４−ピペリドンエチレンケタール３．５およびトリ
エチルアミン４．０ｙをベンゼン溶媒中で還流下撹拌す
る。次いで反応を水洗後、無水炭酸カリウムで乾燥する
。溶媒を留去したのち得られた粗結晶をアセトン争イソ
プロピルエーテルにより再結晶して、標題の１− （５
−［４−（ピペリドンエチレンケタール）イル−（１１
）−ｎ−ペンチル）−テオプロミン５３９（収率６９．
０％）を得る。
融点＝９５〜９６℃
元素分析値’ ＣＩＩＨ１ｌＵ４ＮＳとしてＨＮ
理論値（％） ５８．２９ ７．４８ １７．８８
実測値（９６） ５８，０６ ７．５４ １１０２
合成例８〜 。合成例１の方法に準じた方法により表４に示す化合物
が得られた。
実測値（９６） ５８，０６ ７．５４ １１０２
合成例８〜 。合成例１の方法に準じた方法により表４に示す化合物
が得られた。
次に本発明を実施する際の製剤例の具体例の一例を実施
例１および２で述べる。
例１および２で述べる。
実施例１ 錠 剤
１−（３−［４−ｒｎ、 ｐ−ジクロロフェニルピペ
ラジニルｆｉｌｌ −ロープロピル）テオブロミン１０
．０部 乳 糖 ５３５
微結晶セルロース １８．０コーンス
ターチ １８０ステアリン酸カル
シウム ０５常法にしたがって、上記各成
分を混和し、細粒状とし、圧縮成型して、１錠１００■
の錠剤とする。
ラジニルｆｉｌｌ −ロープロピル）テオブロミン１０
．０部 乳 糖 ５３５
微結晶セルロース １８．０コーンス
ターチ １８０ステアリン酸カル
シウム ０５常法にしたがって、上記各成
分を混和し、細粒状とし、圧縮成型して、１錠１００■
の錠剤とする。
１−（５−（４−ｍ−メチルフェニルピペラジニル−ｆ
ｉｌ）−ｎ−ペンチル）−テオプロミン−２１１Ｃ／
１０．０部乳 糖
７０．０トウモロコシ
デンプン ２０．０上記の処方により常法
にしたがって１個１００〜のカプセル剤を特徴する 特許出願人 工−ザイ算式会社
ｉｌ）−ｎ−ペンチル）−テオプロミン−２１１Ｃ／
１０．０部乳 糖
７０．０トウモロコシ
デンプン ２０．０上記の処方により常法
にしたがって１個１００〜のカプセル剤を特徴する 特許出願人 工−ザイ算式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１−・般式 〔式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示は異なっ
てそれぞれ水素原子、低級アルキル基。 低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはは異な
ってそれぞれ水素原子、低級アル牛ル基。 低級アルコキシ基、トルフルオロメチル基またはハロゲ
ン原子を意味する）で示される基を意味する。ｎは２〜
ｌＯの整数を示す。〕で表わされるテオブロミン誘導体
およびその酸付加塩を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛
剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3168582A JPS58148819A (ja) | 1982-03-02 | 1982-03-02 | テオブロミン誘導体を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤 |
| DE19833307395 DE3307395A1 (de) | 1982-03-02 | 1983-03-02 | Arzneimittel zur behandlung von schmerzen, fieber, gewebe- und/oder knochen- und gelenkentzuendungen mit einem gehalt an theobromin- oder theophyllinderivaten als aktivem bestandteil |
| EP83102019A EP0087810B1 (en) | 1982-03-02 | 1983-03-02 | Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient |
| DE8383102019T DE3364234D1 (en) | 1982-03-02 | 1983-03-02 | Antiphlogistic/antipyretic/analgesic pharmaceutical compositions containing theophylline derivatives as active ingredient |
| IT19857/83A IT1161591B (it) | 1982-03-02 | 1983-03-02 | Agenti antiflogistici/antipiretici/analgesici contenenti derivati di teobromina o teofillina come ingrediente attivo |
| US06/471,564 US4543254A (en) | 1982-03-02 | 1983-03-02 | Antiphlogistic/antipyretic/analgesic agents containing theobromine or theophylline derivatives as active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3168582A JPS58148819A (ja) | 1982-03-02 | 1982-03-02 | テオブロミン誘導体を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58148819A true JPS58148819A (ja) | 1983-09-05 |
| JPH0113689B2 JPH0113689B2 (ja) | 1989-03-07 |
Family
ID=12337936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3168582A Granted JPS58148819A (ja) | 1982-03-02 | 1982-03-02 | テオブロミン誘導体を有効成分とする消炎・解熱・鎮痛剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58148819A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999014203A1 (fr) * | 1997-09-16 | 1999-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes azotes a cycles condenses, procede de preparation de ces composes et medicaments |
-
1982
- 1982-03-02 JP JP3168582A patent/JPS58148819A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999014203A1 (fr) * | 1997-09-16 | 1999-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes azotes a cycles condenses, procede de preparation de ces composes et medicaments |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0113689B2 (ja) | 1989-03-07 |
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