NL8204970A - 2-4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl-1-piperazinylpyrimidines; werkwijze voor het bereiden daarvan en werkwijze voor het gebruiken daarvan in farmaceutische preparaten. - Google Patents
2-4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl-1-piperazinylpyrimidines; werkwijze voor het bereiden daarvan en werkwijze voor het gebruiken daarvan in farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8204970A NL8204970A NL8204970A NL8204970A NL8204970A NL 8204970 A NL8204970 A NL 8204970A NL 8204970 A NL8204970 A NL 8204970A NL 8204970 A NL8204970 A NL 8204970A NL 8204970 A NL8204970 A NL 8204970A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid addition
- acceptable acid
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
. * ............m**5* * “ - I ] ; V.0. 3928 2-[4-[(4,4-dialky1-2,6-piperidinedion-1 -y 1)butyl]-1-piperazinyl]pyr imi- | dines? werkwijze voor het bereiden daarvan en werkwijze voor het ge- ! - | : bruiken daarvan in farmaceutische preparaten.
I De onderhavige aanvrage heeft betrekking op nieuwe 1-[4-(4,4- | dialkyl-2,6-piperidinedion-l-yl)butyl]piperazines met 2-pyrimidyl sub-stituenten op de 4-positie, op hun bereiding alsmede op hun bruikbare » anxiolytische eigenschappen, Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uit-|5 ; vinding is de verbinding 4,4-dimethyM-[4-{4-{2-pyrimidinyl)-liplperaziir£3 i butyl]-2,6-piperidinedion, dat een selectieve anxiolytische werkzaamheid heeft.
Verwante verbindingen kunnen worden gegeneraliseerd door verbindingen met een structuurtype volgens formule 1 van het formuleblad 10 waarin n 4 of 5 is en B een gesubstitueerde of een niet-gesubstitueerde 2-pyrimidylgroep is. Deze en verwante verbindingen zijn bereid als psychotrope middelen en worden beschreven in:
Wu, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 15/5, 477-479 (1972)
Wu, et al., Amerikaans octrooischrift 3.717.634 15 WU, et al., Amerikaans octrooischrift 3.907.801
Wu, et al., Amerikaans octrooischrift 3.976.776 Door Casten et al. , Amerikaans octrooi 4.182.763 wordt het anxiolytisch gebruik beschreven van een van de bovenstaande verbindingen (n * 4, B * 2-pyrimidyl), welke aangeduid wordt met de naam buspiron.
20 Momenteel worden klinische onderzoeken uitgevoerd om een verzoek aan de O.S.Pood & Drug Administration voor het gebruik van buspiron bij de behandeling van angstneurose te ondersteunen.
Een andere verwante groep verbindingen, waaronder enkele glutar-imiden waarin echter de B-substituent fenyl of gestubstitueerd fenyl is, 25 worden beschreven in :
Wu, etaL, Amerikaans octrooi 3.398.151
Wu, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 12/4,876-881(1969)
Minder gelijkenis bestaat met de verbindingen met formule 2, die beschreven zijn door Najer, H. et al. in de Britse octrooiaanvrage 30 nr.7.921.307 die onder nr. 2.023.594A ter inzage is gelegd. Deze ver bindingen met werkzaamheid op het centrale zenuwstelsel worden beschreven als zijnde bruikbaar bij de behandeling van angst en depressie.
Door Pollard, et al., in The Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 (1959) wordt een piperidylverbinding met formule 3 be- " 8204970 -2- * i schreven, maar er wordt geen toepassing van genoemd.
Tenslotte zijn enkele niet al te zeer verwante 3,3-dialkylglutari- miden met formule 4 bekend uit Benica, et al., Journal of the American
Pharmaceutical Association, 1950, 451-456, in welke formule 4 R1 2 5 een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en R waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen. Bij farmacologische testen van deze glutarimiden werd geen bruikbare fysiologische activiteit van betekenis gevonden.
Zoals in de bovenstaand vermelde publicaties is beschreven, heeft 10 buspiron een biologisch profiel van een klinisch werkzaam anxiolytisch 3 middel. In bepaalde biologische modellen echter zoals H-spiperon bindingsonderzoeken een aantal morfinestereotypy-inhibitie, heeft buspiron resultaten die een indicatie zijn voor neuroleptische of anti-psychotische werkzaamheid. Een doel van de onderhavige uitvinding is der-15 halve geweest om een reeks selectievere verbindingen met werkzaamheid op het centrale zenuwstelsel te vinden; dit wil zeggen verbindingen die geen neuroleptische werkzaamheid hebben maar die voor het overige het nieuwe anxiolytisch profiel van buspiron behouden.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe reeks verbindingen met 20 werkzaamheid op het centrale zenuwstelsel, welke gekenmerkt worden door de algemene formule 5 van het formuleblad, alsmede de niet-toxische farmaceutische aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. In de formule 5 be-1 2 tekenen R en R onafhankelijk van elkaar alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen; en is Z waterstof, hydroxyl, halogeen of pseudohalogeen, en wel 25 bij voorkeur fluor, chloor of trifluoromethyl.
De onderhavige verbindingen verschillen vooral van buspiron en de verwante analoga daarvan doordat hun spiroalkyleengroep vervangen is door een paar alkylgroepen.
Door testen in biologische modelsystemen is aangetoond dat de ver-30 bindingen volgens de onderhavige uitvinding vergeleken met de verwante spiro-analogo in in vitro binding en gedragstest, die predictieve waarden hebben voor antipsychotische werkzaamheid, niet werkzaam zijn maar voor het overige het unieke anxiolytische werkingsprofiel van buspiron behouden.
35 Voor de bereiding van verbindingen met formule 5 kan een unitair proces worden gebruikt, dat verscheidene uitvoeringsvormen (methoden A, ----820 4 9 7 0 * · -3- B en C) omvat, Deze methoden kunnen worden gevarieerd om andere verbindingen die door de uitvinding omvat worden maar niet specifiek beschreven worden, te bereiden. Variaties van de methoden voor het bereiden van dezelfde verbindingen op ietwat andere wijze zullen eveneens aan de des-5 kundigen duidelijk zijn. Ter specifieke toelichting zullen een aantal voorbeelden worden gegeven. Bet unitair proces is op het formuleblad 1 2 weergegeven. Daarbij hebben de symbolen R , R en Z dezelfde betekenissen als genoemd zijn in verband met de verbindingen met formule 5. Het symbool W kam 0; NH; of N-fC^^X zijn. Het symbool Y kam H2N(CH2)4-; 10 X-iC^)^-; de groep met formule 8; of waterstof voorstellen. Het verband tussen H en Y is als volgt:
Methode no. A BC
wanneer W is 0(6a) NH(6b) N-(CH.).-X (6c) 2 4 dan is Y H2N-(CH2)4- (7a) X-fCH^of H(7c) 15 (7b) (1b·)
Het symbool X duidt op een geschikte vervangingsgroep zoals chloride, bromide, jodide, sulfaat, fosfaat, tosylaat of mesylaat.
De methoden A-C zijn op het formuleblad weergegeven.
Het cóndensatieproces van de methode A wordt uitgevoerd door de 20 reactiecomponenten in een droog inert reactiemedium zoals pyridine of xyleen onder terugvloeikoeling te koken. Voor de methoden B en C wordt de werkwijze uitgevoerd onder reactieomstandigheden die geschikt zijn voor de bereiding van tertiaire amines door alkylering van secundaire amines. De reactiecomponenten worden in een geschikte organische vloei-25 stof bij temperaturen van ongeveer 60-150°C in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel verwarmd. Voorbeelden van organische vloeibare reac-tiemedia die de voorkeur hebben, zijn benzeen, dimethylformamide, ethanol, ancetonitrule, tolueen en n-butyl alcohol. Het geprefereerde zuurbinden-de middel is kaliumcarbonaat, maar andere anorganische en tertiaire or-30 ganische basen kunnen worden gebruikt, waaronder andere alkalimetaal en aardalkalimetaalcarbonaten, bicarbonaten, of hydriden, en de tertiaire "820 4 970 “ -4- * * / amines. Alle drie de methoden zijn adequaat beschreven door Wu, et al. in de bovenstaand genoemde literatuurplaatsen, en deze worden hierbij door verwijzing geheel opgenomen.
Als een voorbeeld van een variatie van een methode voor het bereiden 5 voor dezelfde verbindingen op een ietwat andere wijze, kan een N-gesub-stitueerd [4-(1-piperazinyl)-butyl]glutarimide met formule 9 in reactie . worden gebracht met een geschikt pyrimidine-systeem met formule 10 om een verbinding met formule 5 te verkrijgen. Verder kan een verbinding met formule 5 ook een verdere chemische verandering ondergaan van zijn Z-groep 10 (bijvoorbeeld hydrogenolyse van benzyloxy tot hydroxy) waarbij een ander produkt met formule 5 wordt verkregen.
De dialkylglutaarzuuranhydride of imide tussenprodukten met formule 6 zijn in de handel verkrijgbaar, worden in de chemische literatuur aangetroffen, of worden hier beschreven. De algemene synthese van deze 15 verbindingen wordt in schema 1 op het formuleblad getoond.
1 2
In dit schema 1 hebben de symbolen R , R en X dezelfde betekenissen als eerder gedefinieerd. De algemene synthese wordt uitgevoerd door een afgekoeld mengsel van 1 equivalent van het keton met 2 equivalenten ethylcyanoacetaat in een inert organisch oplosmiddel dat opgelost gas-20 vormige ammoniak bevat te voeren. Na roeren van het afgekoelde reactie-mengsel gedurende 24 tot 48 uur wordt het 2,4-dicyanoglutarimide produkt met formule 12 verkregen en dit wordt in sterk anorganisch zuur gehydro-lyseerd tot het dicarbonzuurprodukt met formule 11. Dehydratatie met azijnzuuranhydride geeft het dialkylglutaarzuuranhydride met formule 6a 25 dat op zijn beurt kan worden omgezet in het dialkylglutarimide met formule 6b door behandeling met ammoniumhydroxyde onder dehydraterende omstandigheden. Het N-gesubstitueerde glutarimide met formule 6c wordt gemakkelijk verkregen door de verbinding met formule 6b te behandelen met een geschikt 1,4-di-gesubstitueerd butaan, bijvoorbeeld 1,4-dibromo-30 butaan.
De pyperazine tussenprodukten met formule 7 worden beschreven in de bovenstaand genoemde publicaties van Wu. et al. en enkele daarin geciteerde publicaties. Hoewel deze procedures gebruikt kunnen worden voor de bereiding van andere pyperazine tussenprodukten die daarin niet speci-35 fiek zijn beschreven maar als tussenprodukten voor de onderhavige uitvinding nodig zijn, wordt een representatieve synthese van verbindingen 8204970 % * Ί -5- met formule 7c als werkvoorbeeld ter verdere toelichting gegeven. De tussenprodukten met de formules 7a en 7b kunnen gemakkenjk worden verkregen uit de verbindingen met formule 7c onder toepassing van de standaardmethode die door Wu. et al. zijn getoond. De bedoelde modelsynthese 5 van verbindingen met formule 7c wordt op het formuleblad getoond.
Dit synthetische schema begint met een in de handel verkrijgbaar Z-gesubstitueerd uracil en verloopt via de bekende reacties tot het gewenste piperazine tussenproduct. Hoewel de route via carbethoxypipera-zine ingewikkelder is heeft hij de voorkeur in verband met de hogere 10 opbrengst van verbinding met formule 7c zonder bijprodukten.
De verbindingen met formule 5 zijn bruikbare psychotrope middelen die een selectieve anxiolytische werking vertonen. In het bijzonder lijken deze verbeterde verbindingen een voordeel te hebben ten opzichte van buspiron en zuur nauwe analoga daarvan, doordat de antispychotische of 15 neuroleptische werking met zijn mogelijk nadelige neveneffecten aanzienlijk zwakker of afwezig lijkt. Hierdoor wordt een doel van de onderhavige uitvinding, namelijk het verhogen van de selectiviteit voor deze klasse van anxiolytische middelen gerealiseerd. Verscheidene dierproeven in vivo en in vitro bevestigen dat terwijl de verbindingen met formule 5 20 weinig antipsychotische werkzaamheid vertonen, ze voor het overige het nieuwe anxioselectieve profiel dat vertoond wordt door buspiron en nauwe analoga daarvan, behouden.
In het algemeen werken antipsychotische middelen, naar mijn aanneemt, via postsynaptisch dopamine receptor antafonisme in de hersenen.
25 Antipsychotische geneesmiddelen vertonen neveneffecten met variërende . graden, die in het algemeen uitbreidingen zijn van aan die klasse genees-i middelen eigen farmacologische werkingen. Enkele specifieke voorbeelden van neveneffecten die antipsychotische geneesmiddelen als klasse bezitten, zijn sedatie, extrapyramidale reacties (acute torsiedystonie, akathisia, 30 Parkinsonisme, tardive dyskinesie), autonome zenuwstelseleffecten.
De volgende selectietesten werden als basis toegepast om het anxiolytische profiel van de onderhavige verbindingen vast te stellen.
Deze tests -omvatten: 1. CAR (conditioned avoidance response) in nuchtere ratten die oraal 35 waren behandeld. Deze gegevens werden verkregen volgens de methoden die beschreven zijn in de bovenstaand vermelde publicaties van Wu et al.
8204970 —6— 2. Dopamine receptorbinding analyse, die de antipsychotische werkzaamheid weerspiegelt. (Burt, Crease and Synder, Molecular Pharmacology, 12:800 (1976); Burt, Crease en Synder, Science, 196:326 (1977); Crease, Burt en Snyder, Science, 192:481 (1976)).
5 3. Apomorfine stereotype gedragstest in niet nuchtere ratten, waardoor het vermogen wordt bepaald van verbindingen die op het centrale zenuwstelsel werken, om door apomorfine geïnduceerd stereotype gedrag te blokkeren. Deze preclinische test is een indicatie voor het blokkeren van postsynaptische dopamine receptoren en mogelijke anti-10 psychotische doelmatigheid. (Janssen, et al., Arzneimittel-Forsch., 17:841 (1966)).
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding vertonen in bovenstaande test 1 een goede werkzaamheid en dit is een indicatie voor anxiolytische en/of antipsychotische werking zonder uitgesproken seda-15 tieve werkingen. De onderhavige verbindingen vertonen zeer lage activiteiten in de bovenstaand beschreven tests 2 en 3, hetwelk een aanwijzing is voor een afgenomen anti-spychotische component van de farmacologische werkzaamheid.
Volgens het door de bovenstaand vermelde tests gevormde farmaco-20 logische profiel, hebben deze verbindingen met formule 5 veelbelovende mogelijkheden als selectieve anxiolytische middelen. Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze voor het brengen van verbetering in een toestand van angst in een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, omvattende een 25 systemische toediening aan het zoogdier van een effectieve dosis van ongeveer 0,01 tot 40 mg/kg lichaamsgewicht van een verbinding met formule 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
De hier gebruikte term systemische toediening duidt op orale, rectale, en parenterale (dit wil zeggen intramusculaire, intraveneuze en 30 subcutane) routes. In het algemeen zal worden gevonden dat wanneer een verbinding volgens de onderhavige uitvinding oraal wordt toegediend, hetwelk de geprefereerde route is, een grotere hoeveelheid van de actieve stof nodig is om hetzelfde effect te verkrijgen als bij een kleinere parenteraal toegediende hoeveelheid. Volgens goed klinisch gebruik heeft 35 de voorkeur dat de onderhavige verbindingen worden toegediend in een concentratie die effectieve anxiolytische werkingen zal geven zonder 8204570 ‘ « 4 -7- enigerlei schadelijke of ongewenste neveneffecten te veroorzaken.
Therapeutisch gezien worden de onderhavige verbindingen in het al-* gemeen toegediend als farmaceutische preparaten die een effectieve anxiolytische hoeveelheid van een verbinding met formule 5 of een far-5 maceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat. Farmaceutische preparaten die ongeveer 1-500 mg van de actieve stof per doseringseenheid geven hebben de voorkeur en worden op gebruikelijke wijze bereid als tabletten, lozenges, capsules, poeders, waterige of olieachtige suspensies, siropen, elixers 10 en waterige oplossingen.
Orale preparaten hebben bij voorkeur de vorm van tabletten of capsules en kunnen conventionele excipientia bevatten zoals bindmiddelen (bijvoorbeeld siroop, acacia, gelatine, sorbitol, tragecanth, of poly-vinylpyrrolidon), vulstoffen (bijvoorbeeld lactose, suiker, mais, zet-15 meel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of silica), desintegratie-middelen (bijvoorbeeld zetmeel) en bevochtigingsmiddelen (bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat). Oplossingen of suspensies van een verbinding met formule 5 met conventionele farmaceutische dragers worden voor parente-20 rale samenstellingen toegepast, zoals een waterige oplossing voor intraveneuze injectie of een olieachtige suspensie voor intramusculaire injectie. Dergelijke preparaten met de gewenste helderheid, stabiliteit en bruikbaarheid voor parenterale toediening worden verkregen door 0,1-10 gew.% van de actieve stof op te lossen in water of een drager die be-25 staat uit een polyhydrische alifatische alcohol zoals glycerine, pro-pyleenglycol., en polyethyleenglycolen of mengsels daarvan. De poly- t .
ethyleenglycolen bestaan uit een mengsel van niet-vluchtig, normaliter vloeibare polyethyleenglycolen die oplosbaar zijn in zowel water als organische vloeistoffen en molecuulgewichten van ongeveer 200 tot 1500 30 hebben.
De verbindingen die de uitvinding uitmaken, en werkwijzen voor het bereiden daarvan, zullen aan de hand van de volgende voorbeelden nader worden toegelicht, waarbij deze voorbeelden slechts ter toelichting dienen en niet beperkend mogen worden opgevat. Alle temperaturen zijn 35 uitgedrukt in °C.
i .
“lm 9 7 o '· -8-
Synthese van tussenprodukten A. Tussenprodukten met formule 6.
Voorbeeld I
3-Methyl-3-n-propylglutaarzuuranhydride (formule 6a) 5 a) 2,4-dicyano-3-methyl-3-n-propylglutarimide (formule 12)
Een mengsel van 107,8 g (1,25 mol) 2-pentanon, 282,8 g (2,5 mol) ethylcyanoacetaat en 650 ml watervrije ethanol, die ongeveer 45 g opgelost ammoniakgas bevatte werd gedurende 48 uur geroerd terwijl de temperatuur op 0°C werd gehouden. Het ruwe produkt werd door filtratie 10 verwijderd, opnieuw opgelost in heet water en aangezuurd met geconcentreerd HC1, waarbij een witte vaste stof neersloeg die door filtratie werd geïsoleerd. Men verkreeg aldus 218,7 g (80%) materiaal dat na her-kristallisatie uit ethanol een smeltpunt van 204-205°C had.
b) 3-Methyl-3-n-propylglutaarzuur (formule 11) 15 Men voegde 225 g (1,02 mol) van het glutarimide met formule 12 in porties toe aan 480 ml geconcentreerd ^SO^. De verkre9en oranjekleurige oplossing werd gedurende 12 uur geroerd en daarna verdund door langzame toevoeging van 420 ml ^0. Onmiddellijk begon zich koolstofdioxyde te ontwikkelen. Na voltooiing van de toevoeging van water werd het mengsel 20 geleidelijk verwarmd om buitensporige schuimvorming te minimaliseren, totdat het mengsel onder terugvloeikoeling kookte. Na 5 uur koken onder terugvloeikoeling hield de gasontwikkeling op en werd het reactiemengsel verdund met 1 1 water, verzadigd met NaCl, en drie keer geëxtraheerd met 600 ml porties ether. De etherextracten werden boven Na2S04 gedroogd, 25 gefiltreerd en geconcentreerd tot een overblijvende gele siroop die bij stolling 88 g van het ruwe dicarbonzuurprodukt met een smeltpunt van 90-92°C gaf. Een 70 g (0,37 mol) portie van dit ruwe glutaarzuur met formule 11 werd opgelost in 110 ml azijnzuuranhydride en voorzichtig onder terugvloeikoeling gekookt gedurende 4 uur. De oplossing werd geconcen-30 treerd tot een donkere olie, die bij destillatie 53,2 g (84,5%) van een kleurloze siroop gaf met een kookpunt van 111°C bij 0,1 mm. Bij laten staan van deze siroop kristalliseerde het anhydride met formule 6a uit als een witte vaste stof.
/
Voorbeeld II
35 3-Methyl-3-n-propylglutarimide (formule 6b)
Men voegde een 10 g (0,06 mol) hoeveelheid van het in voorbeeld I bereide anhydride in kleine porties toe aan 120 ml geconcentreerd NH^OH.
8204970 -9-
Nadat de toevoeging voltooid was, werd het mengsel verwarmd zodat het rustig onder terugvloeikoeling kookte en werd gedurende vier uur geroerd. Na afkoeling van het reactiemengsel sloeg een gele olie neer die tot een glas stolde. Kristallisatie van het glas uit isopropylalcohol gaf 8 g 5 (80%) ruw produkt met een smeltpunt van 110-112°C (literatuur smeltpunt 115-116eC, CF:N.S. Benica en C.0.Wilson, J.Am.Pharm.Assoc., 39, blz. 451-454 (1950).
Voorbeeld III
4-(4-Bromobutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimide (6c) 10 Een mengsel van het in voorbeeld II bereide produkt met formule 6b (25 g, 0,15 mol), 33,5 g (0,15 mol), 1,4-dibromobutaan, en 40,6 g (0,20 mol) K2C03 wer<* gedurende 16 uur geroerd in 250 ml onder terugvloeikoeling kokende acetonitrile. De anorganische vaste stof werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd geconcentreerd tot een olie, 15 die gedestilleerd werd, waarbij 42,5 g (95%) werd verkregen van een lichte gele olie met een smeltpunt van 165-190°C bij 0,09 mm.
B. Tus senprodukten met formule 7 Voorbeeld IV
l-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidyl)piperazine (formule 7a) 20
Hen loste 115,7 g (0,5 mol) 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyronitrile op in 1,5 1 isopropylalcohol. Men voegde ongeveer 50 ml van een suspensie van Raney nikkel in watervrije ethanol toe en het verkregen reactiemengsel werd onder terugvloeikoeling gekookt en langzaam werd druppelsgewijze 120 g hydrazine toegevoegd. Bij voltooiing van de 25' reactie werd de verbruikte katalysator door. filtratie verwijderd en werd het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd tot een gele olie die gedestilleerd werd, waarbij 80,1 g (60%) produkt met een smeltpunt van 135-145°C bij 0,10 mm werd verkregen (het in deze reactie gebruikte nitrile wordt beschreven in Wu, et al., Journal of Medicinal 30 Chemistry, 15, blz. 477-479 (1972)).
Voorbeeld V
8-(2-Pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniasplroI4,51decaanbromlde (formule 7b')
Een mengsel van 32,8 g (0,2 mol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazine, 108 g (0,5 mol) 1,4-dibromobutaan en 21,2 g (0,2 mol) fijnverpoederd 35 natriumcarbonaat in 400 ml isopropanol werd geroerd en onder terugvloei- 8204 9 70“ .....
-10- koeling gekookt gedurende 16 uur. Het hete reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat gaf bij staan bij kamertemperatuur 50,3 g (84% opbrengst) produkt. Kristallisatie van dit materiaal uit isopropanol gaf analytisch zuiver produkt met een smeltpunt van 241,5-242,5°C (corr.) 5 Analyses berekend voor ·Β*: : C:48,17,H: 6,40,N:18,27; Br: 26,71 gevonden C:48,39;H: 6,53;N:18,64; Br: 26,60
Het tussenprodukt met open keten, 1-(4-bromobutyl)-4-(2-pyrimidi-nyl)piperazine met formule 7b kan worden bereid volgens de methode, beschreven door Wu, et al., Amerikaans octrooi 3.717.634 of Pollard, et al., 10 Journal of Organic Chemistry, Vol 24, blz. 764-7 (1959).
Voorbeeld VI
l-(5-Fluoro-2-pyrimidinyl)piperazine (7c) a) l-Carbethoxy-4-(5-fluoro-4-methylthio-2-pyrimidinyl)piperazine.
Een mengsel van 5,5 g (0,03 mol) 2-chloro-5-fluoro-4-methylthio-2-15 pyrimidine; 4,9 g (0,03 mol) N-carbethoxypiperazine; 12,7 g (0,09 mol) fijnverdeeld K^CO^; ongeveer 0,1 g KI en 150 ml acetonitrile werd gedurende 18 tot 20 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd terwijl het nog heet was en het filtraat werd geconcentreerd tot een residu, dat in ethanol werd gekristalliseerd, waarbij 6,7 g 20 (72,5%) produkt werd verkregen met een smeltpunt van 110-112°C.
b) 5-Fluoro-2-(4-carbethoxy-l-piperazinyl)pyrimidine.
Een mengsel van 5,24 g (0,017 mol) van het bovenstaand onder a) bereide produkt en een theelepel vol met nat Raney nikkel in 100 ml ethanol werd gedurende tenminste 12 uur onder terugvloeikoeling gekookt.
25 De nikkelkatalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd herkristalliseerd uit ethanol.waarbij een opbrengst van 62% werd verkregen van.een materiaal met een smeltpunt van 100-102°C.
Een 3,1 g (0,012 mol) portie van het onder b) bereide carbethoxy-piperazine tussenprodukt werd opgelost in een 10%-ige ethanolisch KOH 30 oplossing (5 g KOH in 50 ml 95%-ig ethanol) en de oplossing werd gedurende 6-8 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Filtratie leidde tot verwijdering van de vaste stof die tijdens het koken onder terugvloeikoeling was gevormd en het filtraat werd geconcentreerd tot een residu. Het residu werd opgenomen in 100 ml Et^O en gewassen met water. De Et^O laag 35 werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd, en geconcentreerd tot 1,9 g overblijvende lichte olie. De olie werd behandeld met ethanolische HCl 82 0 4 9 7 0 -11- waarbij 1,6 g (61,5%) werd verkregen van het hydrochloridezout van 1-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-piperazine, met een smeltpunt van 250-252eC (ontleding).
Synthese van produkten met formule 5 5 Methode A Voorbeeld VII
4,4-Dimethyl-l-[4-r4-(2-pyrlmldinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piperazi-nedionhydrochloride.
Een oplossing van 17,1 g (0,12 mol) 3,3-dimethylglutaarzuuranhy-10 dride en 28,2 g (0,12 mol) l-(4-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazine in 200 ml xyleen werd gedurende 20 uur onder terugvloeikoeling gekookt waarbij reactiewater met behulp van een Dean Stark val werd verzameld. Het reactiemengsel werd gefiltreerd terwijl het nog warm was (ongeveer 80°C) en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd,waarbij 15 47,2 g residu werd verkregen. Destillatie van het residu gaf 31,8 g base met een kookpunt van 210-230°C/0,01 mm. Het gedestilleerde produkt kon acetonitrile worden gekristalliseerd waarbij de vaste base met een smeltpunt van ongeveer 97-99eC werd verkregen, of kon met ethanolische HC1 worden behandeld waarbij het hydrochloridezout met een smeltpunt van 20 203-205eC werd verkregen.
Analyse: berekend voor CjgH^gNgClj.HCl: C:57,64;H: 7,64; N: 17,69 gevonden: C:57,59;H: 7,48; N: 17,58 NMR (DMSO-dg): 1,00 (6,s); 1,60 (4,m); 2,56 (4,s); 3,09 (4,m) ; 3,55 (6,m); 4,67 (2, bd [13,3 HZ]); 6,75 (l,t [4,6Hz]); 8,45 <2,d 25 [4,6Hz]); 11,70 (l,bs).
m (KBr): 1120, 1360, 1450, 1555, 1587, 1670, 1720, 2450 en 2960 cm *.
In dit voorbeeld alsmede in de andere volgende voorbeelden zijn de smeltpunten niet gecorrigeerd, tenzij anders is aangegeven. De kera-30 magnetische resonantie (NMR)spectraal eigenschappen duiden op chemische verschuivingen (6) uitgedrukt als delen per miljoen (dpm) versus tetramethylsilaan (TMS) als referentiestandaard. Het voor de verscheidene verschuivingen in de H NMR spectraalgegevens vermelde relatieve oppervlak correspondeert met het aantal waterstofatomen van een bepaald 35 functioneel type. in het molecuul. De aard van de verschuivingen wat multipliciteit betreft wordt aangeduid als breed singulet (bs), singulet (s), multiplet (m), doublet (d),triplet (t), quatret (q), of doublet ........1204970--------------------- -12- van doubletten (dd). Koppelingsintervals in Hz die het gevolg zijn van piekopsplitsing door naburige protonen, worden tussen haakjes gegeven. Gebruikte afkortingen zijn DMSO-dg (deuterodimethylsulfoxide), CDCl^ (deuterochloroform), en zijn verder conventioneel. De infrarood (IR) spectraal beschrijvingen omvatten slechts absorptiegolfgetallen (cm *) met functionele groep identificatiewaarde. De IR bepalingen werden uitgevoerd met kaliumbromide (KBr) als verdunningsmiddel. De elementaire analyses zijn uitgedrukt in gew.%.
Methode B Voorbeeld VIII
4-Ethyl-4-methyl-l-[4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl-2,6-piperidinedion hydrochloride.
Een mengsel van 2,5 g (0,016 mol) 4-ethyl-4-methylglutarimide, 4,8 g (0,016 mol) 1-(2-pyrimidinyl)-4-spiropipera2ihe quatemair zout, bereid in voorbeeld V, en 2,6 g (0,019 mol) K2C03 werd in 150 ml di-methylformamide geroerd bij 150eC gedurende 12 tot 16 uur. Het gekoelde reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd tot een residu dat opgenomen werd in chloroform en gewassen werd met twee porties water van 250 ml. Het chloroformextract werd gedroogd boven Na2SO^ en geconcentreerd tot een gomachtig residu, dat in een minimale hoeveelheid acetonitrile werd opgelost en behandeld werd met 2,6 ml 6,15 N ethanolisch HCl. Het hydrochloridezout werd door filtratie verkregen, waarbij 4,9 g (75% opbrengst) witte vaste stof werd gewonnen. Herkristallisatie uit acetonitrile gaf materiaal met een smeltpunt 195-197°C.
Analyse: berekend voor C20^31N5^2*^^: ^8,60; H: 7,87; N: 17,08 gevonden C: 58,42; H: 7,81; N: 17,25.
NMR (DMSO)-dg) 0,81 (3,t[7,2Hz]); 0,93 (3,s); 1,32 (2,q[7,2HZ]); 1,61 (4,m); 2,54 (4,s); 3,07 (4,m) ; 3,55 (6,m) ; 4,67 (2,bd 813,0Hz]); 6,73 (1,t84,5Hz]); 8,44 (2,d [4,5Hz]); 11,90 (l,bs).
IR (KBr): 1120, 1365, 1445, 1480, 1555, 1590, 1670, 1720, 2450 en 2960 cm”1.
Methode C Voorbeeld IX
4-Methy1-4-propy1-1-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedion dihydrochloride.
8204970 -13- ;«r
Een mengsel van 5 g (0,016 mol) N-(4-bromobutyl)-3-methyl-3-n-propylglutarimlde, dat bereid was in voorbeeld III, 2,62 g (0,01 mol) l-(2-pyrimidinyl)piperazine, 6,6 g (0,048 mol) K2C03 60 0,5 9 KI in 200 ml onder terugvloeikoeling kokende acetonitrile geroerd gedurende 5 ongeveer 18 uur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een resterende olie die verdeeld werd over CHC13 en water. De CHCl^-laag werd gedroogd boven MgS04, gefiltreerd, en geconcentreerd tot een olie die gezuiverd werd als het HC1 zout door herkristallisatie uit isopropylalcohol.Men verkreeg een totaal van 5 g 10 witte stof met een smeltpunt van 188-204.
Analyse: Berekend voor C^H^NgQ^^HCl: C: 54,79; H: 7,67; N: 15,22 gevonden C: 54,93; H: 7,69; H: 14,% NMR (DmSO-dg): 0,86 (3,m); 0,94 (3,s); 1,24 (2,m); 1,55 (6,m); 2.54 (4,s); 3,09 (4,m); 3,60 (6,m); 4,71 (2,bd[13,01); 6,81 (l,t[4,9]; 15 8,50 (2,d[4,9]; 11,80 (2bs).
IR(KBr): 1117, 1350, 1435, 1540, 1585, 1620, 1670, 1718, 2580 en 2960 cm”*.
Voorbeeld X
4.4- Diethyl-i-[4-[4-(2-pyrlmldinyl)-1-piperaziny1]butyl]-2,6-piperidine-..
20 dlon dihydrochloride
Onder toepassing van de in voorbeeld IX geschetste procedure, waarbij echter uitgegaan werd van N-(4-bromobuty1)-3,3-diethylglutarimi- dine als de component met formule 6c, werd een taankleurig hydrochloride- zout met een smeltpunt van 181-203°C verkregen.
25 Analyse: berekend voor Co,H__N_0„.2HCl: C: 54,78; H: 7,66; N: 15,21 21 Jd o 2 gevonden C: 54,77; H: 7,74; N: 14,85 NMR (DMSO-dg): 0,77 C6,t[7,3]); 1,31 (4,q [7,3]); 1,62 (4,m); 2.55 (4,s); 3,08 (4,m); 3,59 (6,m); 4,71 (2,bd [13,01]); 6,81 (l,tB4,9]); 8,50 (2,d84,93); 9,30 (l,bs); 9,70 (l,bs).
30. IR (XBr) : 1118, 1355, 1440, 1550, 1620, 1670, 1720, 2440 en 2970 cm”1.
Voorbeeld XI
4.4- Dimethyl-l-[4-[4-(5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedion hydrochloride.
35 Onder toepassing van de in voorbeeld IX getoonde procedure werden ----- equimolaire hoeveelheden van N-(4-bromobutyl)-3,3-dimethylglutarimide L_ 820 4 9 70" ' “ -14- en 1- (5-fluoro-2-pyrimidinyl)piperazine (bereid in voorbeeld VI) met elkaar in reactie gebracht. Het hydrochloridezout werd verkregen als een witte vaste stof met een smeltpunt van 241-243eC.
Analyse: berekend voor CjgH^gPNgO^.HCl: C: 55,14; H: 7,07; N: 16,92 5 gevonden C: 54,86; H: 7,08; N: 16,58.
NMR (MSO-dg): 0,98 (6,s); 1,60 (4,m); 2,54 (4,s); 3,07 (4,m); 3,52 (6,m); 4,56 (2,bd (13,2]); 8,51 (2,s); 11,75 (l,bs).
IR (KBr): 1115, 1250,1350, 1490, 1560, 1610, 1670, 1720, 2600 en 2960 cm *.
10 Voorbeeld XII
4,4-Dimethyl-l-[4-[4-(5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedion.
a) 2-Methylsulfonyl-5-fenylmethoxypyrimidine.
Een oplossing van 2,72 g (0,012 mol) 2-methylthio-5-fenylmethoxy-15 pyrimidine (Cf: Chesterfield, et al., J.Chem.Soc. 1960, 4590; D.T.Hurst, et al., J.Chem.Soc., 1965, 7116) in 25 ml CHClg werd druppelsgewijze toegevoegd aan 4,38 g (0,025 mol) m-chloroperbenzoëzuur in CHClg. Het verkregen mengsel werd gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt, gekoeld, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het 20 residu werd fijngewreven met 10% NaHCO^, de filtratie verzameld, en uit ethanol herkristalliseert, waarbij 2,1 g (68%) van een gebroken witte vast stof met een smeltpunt van 100-l02eC werd verkregen.
b) 5-Fenylmethoxy-2-(1-piperazinyl)pyrimidine.
Een mengsel van 24,5 g (0,09 mol) van het onder a) bereide pyri-25 midine, 77,5 g (0,9 mol) piperazine, en 160 ml tolueen werd gedurende 22 uur in een roestvrije stalen bom bij 150eC verwarmd. Het reactie-mengsel werd gefiltreerd, onder verminderde druk geconcentreerd, en het residu gekristalliseerd uit Skelly B waarbij 10,15 g . (42%) gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 94-97°C werd verkregen.
30 c) 4,4-Dimethyl-l-[4-[4-(5-fenylmethoxy-2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl] butyl]-2,6-piperidinedion.
Equimolaire hoeveelheden van N-(4-bromobutyl)-3,3-dimethylglu-tarimide en het onder b) bereide piperazinylpyrimidine konden de volgens de in voorbeeld IX beschreven procedure met elkaar in reactie 35 worden gebracht. Filtratie van het hete reactiemengsel en concentratie onder verminderde druk van het filtraat gaf een residu dat in CHCl^ 8204970 ί. # -15- ’ ί I " ....... ' kon worden opgelost, met water werd gewassen, boven MgS04 werd gedroogd, en werd verdampt. Het ruwe materiaal kon uit Skelly B worden herkristal-liseerd waarbij het produkt ln zijn basevorm werd verkregen.
Dit fenylmethoxyderivaat kon hydrogenolyse ondergaan door een 5 mengsel van 10 g van de base, 1 g 10% PD op koolstof ln 200 ml ethanol gedurende 10 tot 30 mln. bij 50°C onder waterstof te schudden. Het reac-tiemengsel kon worden gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk worden geconcentreerd, en het residu.uit acetonitrile worden herkristal-liseerd waarbij het gewenste 5-hydroxy produkt werd verkregen.
10 De volgende produkten met formule 5 konden worden bereid onder toepassing van het geschikte glutarimide met formule 6c en pyrimidinyl-piperazine met formule 7c volgens de procedure van voorbeeld IX, dat wil zeggen methode C, waarin X broom voorstelt.
Voorbeeld formule 6c _ formule 7c
R1 R2 Z
15 XIII n-Bu Me 5-Cl XIV Me Me 5-CF3 XV Et Et 5-CF3
XVI Et Me 5-F
XVII n-Pr Et 5-F
‘-810 4 9 7 0
Claims (20)
1. Verbinding, gekozen uit de groep verbindingen met formule 5 van 1 2 het formuleblad, waarin R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen; Z waterstof, hydroxyl, halogeen of pseudo halogeen is, bij voorkeur fluor, chloor, of tri-5 fluoromethyl is; alsmede de niet toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Z 5-fluoro is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Z 5-hydroxy is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(2- 10 pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. daarvan.
5. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-ethyl-4-methyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
6. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4,4-diethyl-l-[4-{4- (2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
7. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-methyl-4-propyl- 1 - [ 4- {4 - (2—pyrimidinyl) -1 -piperaziny 1] buty 1-2,6-piperidinedion 20 of een farmaeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
8. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(5-fLuoro-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl-2,6-piperidinedion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
9. Werkwijze voor het brengen van verbetering in een ongewenste angst-25 toestand in een zoogdier, omvattende een systemische toediending aan het zoogdier van een effectieve anxiolytische dosis van 0,01-40 mg/kg lichaamsgewicht van een verbinding met formule 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, waarin de verbinding met formule 5 30 de verbinding 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]butyl]- 2,6-piperidinedion is of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
11. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doseringseenheid die geschikt is voor systemische toediening aan een zoogdier, omvattende 8204970 -17- een farmaceutische drager en een hoeveelheid van een verbinding met formule 5 waardoor een effectieve' nlet-toxische dosis van 0,01-40 mg Ag lichaamsgewicht van het zoogdier wordt verkregen.
12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, waarin de verbinding 5 met formule 5 de verbinding 4,4-dimethyl-1-[4-[4-(2-pyrimidiny1) -1 - piperazinyl]butyl-2,6-piperidinedion is of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
13. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 5 12 waarin R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit alkylgroe- 10 pen met 1-4 koolstofatomen, en Z waterstof, hydroxyl, halogeen of pseudo halogeen is, alsmede de niet toxische farmaceutisch aanvaardbare zuur- additiezouten daarvan, waarbij een glutaarzuuranhydride of imide met 12 formule 6 waarin R en R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben en W 0, NH of waarin X een geschikte vervangingsgroep is, 15 voorstelt, in reactie wordt gebracht met een pyirmidinederivaat met formule 7 waarin z de bovenstaand vermelde betekenissen heeft, Y H^N-(CHj)4_, X-iCH^)^-, de groep met formule 8 of waterstof voorstelt, in een droog inert reactiemedium of een geschikte organische vloeistof · met of zonder een zuurbindend middel bij geschikte temperatuur gedurende 20 voldoende tijd om de verbinding met formule 5 te verkrijgen en/of desgewenst de verkregen verbinding met formule 5 wordt omgezet in een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.
14. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 5 waarin 1 2 R en R onafhankelijk-van elkaar gekozen worden uit alkylgroepen met 25 1-4 koolstofatomen, Z waterstof, hydroxyl, halogeen of pseudo halogeen . is, alsmede de niet-toxische farmaceutisch.aanvaardbare zuuradditie- zouten daarvan, waarbij een glutaarzuurimidederivaat met formule 9 12 waarin R en R de bovenstaand vermelde betekenis hebben, in reactie wordt gebracht met een pyrimidine met formule 10 waarin X een geschikte 30 vervangingsgroep is, Z zoals bovenstaand gedefinieerd is, in een geschikt organisch vloeibaar medium in tegenwoordigheid van een zuurbindend midden bij geschikte temperatuur gedurende voldoende tijd om de verbinding met formule 5 te verkrijgen en/of desgewenst de verkregen verbinding met formule 5 wordt omgezet in een niet toxisch farmaceutisch 35 aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
15. Werkwijze volgens conclusie 14 voor de bereiding van verbindingen 8204 970 ----—--:- 1 2 -18- met formule 5, waarin R en R de in conclusie 14 vermelde betekenissen hebben, Z hydroxy is, alsmede de niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarbij een verbinding met formule 9 1 2 waarin R en R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, in reactie 5 wordt gebracht met een pyrimidine met formule. 10, waarin X zoals gedefinieerd in conclusie 14 is en Z een beschermende groep is, in een geschikt organisch vloeibaar medium bij geschikte temperatuur gedurende voldoende tijd om het beschermende derivaat van de verbinding met formule 5 te verkrijgen, en daarna de beschermende groep om te zetten in de hydroxy-10 groep waarbij een verbinding met formule 5 wordt verkregen, en/of desgewenst de verkregen verbinding met formule 5 wordt omgezet in een niet toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
16. Werkwijze volgens conclusie 13 voor de bereiding van de verbinding 4,4-dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piperi- 15 dinedion hydrochloride of andere niet-toxische zuuradditiezouten daarvan, waarbij een mengsel van 3,3-dimethylglutaarzuuranhydride en l-(4-amino-butyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazine in onder terugvloeikoeling kokend inert oplosmiddel .gedurende voldoende tijd in reactie wordt gebracht om de vrije base te verkrijgen, waarna de vrije base in het genoemde 20 hydrochloridezout of een ander niet-toxisch zuuradditiezout wordt omgezet.
17. Werkwijze zoals beschreven in een of meer van de voorbeelden VII tot XVII.
18. Verbindingen, die met de werkwijze volgens de conclusies 13-16 25 kunnen worden verkregen.
19. Verbindingen, die met de werkwijze volgens de voorbeelden VII-XVII kunnen worden verkregen. .
20. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met formule 5 van het formuleblad of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar 30 zuuradditiezout daarvan. 8204970
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/334,688 US4423049A (en) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| US33468881 | 1981-12-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204970A true NL8204970A (nl) | 1983-07-18 |
| NL193283B NL193283B (nl) | 1999-01-04 |
| NL193283C NL193283C (nl) | 1999-05-06 |
Family
ID=23308351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204970A NL193283C (nl) | 1981-12-28 | 1982-12-23 | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4423049A (nl) |
| JP (2) | JPS58118582A (nl) |
| KR (1) | KR870001045B1 (nl) |
| AT (1) | AT382373B (nl) |
| AU (1) | AU555797B2 (nl) |
| BE (1) | BE895504A (nl) |
| CA (1) | CA1244426A (nl) |
| CH (1) | CH656383A5 (nl) |
| CY (1) | CY1379A (nl) |
| DE (1) | DE3248160C2 (nl) |
| DK (1) | DK162389C (nl) |
| ES (2) | ES518510A0 (nl) |
| FI (1) | FI70891C (nl) |
| FR (1) | FR2518993B1 (nl) |
| GB (1) | GB2114122B (nl) |
| GR (1) | GR77045B (nl) |
| HK (1) | HK5288A (nl) |
| IE (1) | IE54619B1 (nl) |
| IT (1) | IT1158039B (nl) |
| KE (1) | KE3709A (nl) |
| LU (1) | LU84561A1 (nl) |
| NL (1) | NL193283C (nl) |
| PT (1) | PT76036B (nl) |
| SE (1) | SE453088B (nl) |
| SG (1) | SG29787G (nl) |
| ZA (1) | ZA828549B (nl) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| US4581357A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-08 | Mead Johnson & Company | Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound |
| US5187276A (en) * | 1983-06-18 | 1993-02-16 | Troponwerke Gmbh & Co. Kg. | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4668687A (en) * | 1984-07-23 | 1987-05-26 | Bristol-Myers Company | Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones |
| CA1250291A (en) * | 1984-07-23 | 1989-02-21 | Bristol-Myers Company | Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones |
| HUT43600A (en) * | 1985-06-22 | 1987-11-30 | Sandoz Ag | Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those |
| NZ216720A (en) * | 1985-07-08 | 1990-09-26 | Bristol Myers Co | Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4826843A (en) * | 1985-07-08 | 1989-05-02 | Bristol-Myers | Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives |
| US4777254A (en) * | 1986-12-02 | 1988-10-11 | American Home Products Corp. | Cyclic imides as H1 -antagonists |
| US4771053A (en) * | 1987-03-02 | 1988-09-13 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of primary depressive disorders |
| US4782060A (en) * | 1987-07-29 | 1988-11-01 | Bristol-Myers Company | Gepirone for alleviation of panic disorders |
| US4880930A (en) * | 1987-11-30 | 1989-11-14 | New James S | Psychotropic acyclic amide derivatives |
| US5116970A (en) * | 1988-02-18 | 1992-05-26 | New James S | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones |
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| US5242911A (en) * | 1988-06-17 | 1993-09-07 | Pfizer Inc. | Bridged bicyclic imides as anxiolytics and antidepressants |
| US5077295A (en) * | 1988-09-16 | 1991-12-31 | Pfizer Inc. | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides |
| FR2654934B1 (fr) * | 1989-11-29 | 1994-09-30 | Midy Spa | Utilisation de derive [4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyliques pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale. |
| US5098904A (en) * | 1990-06-27 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives |
| AU9164591A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-08 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
| DE4135551A1 (de) * | 1991-08-31 | 1993-03-04 | Schering Ag | Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen |
| US5824680A (en) * | 1991-08-31 | 1998-10-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory |
| GB9223153D0 (en) * | 1992-11-05 | 1992-12-16 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| FR2701260B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-05-05 | Esteve Labor Dr | Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments. |
| US5338738A (en) * | 1993-04-19 | 1994-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancers: acyclic amide derivatives of pyrimidinylpiperidines |
| FR2705098B1 (fr) * | 1993-05-10 | 1995-08-04 | Esteve Labor Dr | Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) . |
| US5538985A (en) * | 1994-01-27 | 1996-07-23 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
| US5521313A (en) * | 1994-05-05 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing certain azapirones |
| CA2146593A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-06 | Jack Melton | Large-scale process for azapirone synthesis |
| US5478572A (en) * | 1994-09-06 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Gepirone dosage form |
| US6312717B1 (en) | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treatment of anxiety and depression |
| WO2000006163A1 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved method for treatment of sleep-related respiratory disorders |
| US6566361B2 (en) | 1999-06-30 | 2003-05-20 | Laboratories, Upsa | Azapirone pain treatment |
| US6534507B1 (en) * | 1999-12-20 | 2003-03-18 | Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating psychological disorders using bioactive metabolites of gepirone |
| CN100367965C (zh) * | 1999-12-20 | 2008-02-13 | 法布瑞－克雷默制药有限公司 | 吉吡隆代谢物在制备改善哺乳动物不良心理状态的组合物上的应用 |
| KR20020068404A (ko) * | 2000-01-19 | 2002-08-27 | 악조 노벨 엔.브이. | 미르타자핀을 포함하는, 우울증 및 관련 장애 치료용 약물조합물 |
| AU2001295478A1 (en) * | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Akzo Nobel N.V. | Active metabolite of gepirone |
| WO2002044159A2 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence |
| US20040002500A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. | Methods for treating attention deficit disorder |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| JP4838128B2 (ja) * | 2003-07-30 | 2011-12-14 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ピペラジン誘導体および治療剤としてのその用途 |
| US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
| US20060099267A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc. | High-dosage extended-release formulation of gepirone |
| WO2006052227A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Fabre-Kramer Holdings, Inc. | High-dosage extended-release formulation of gepirone |
| PT2159226T (pt) * | 2007-03-29 | 2016-12-16 | Joint-Stock Company Obninsk Chemical Pharmaceutical Company | Agente anti-histamínico e antialérgico e um método para a produção do mesmo |
| WO2011030139A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Astrazeneca Ab | 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators |
| IT201900000657A1 (it) | 2019-01-16 | 2020-07-16 | Procos Spa | Processo per la sintesi di gepirone |
| GB202014736D0 (en) * | 2020-09-18 | 2020-11-04 | Imperial College Innovations Ltd | Novel compounds and their use in therapy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
| FI791926A (fi) | 1978-06-20 | 1979-12-21 | Synthelabo | Fenylpiperazinderivat |
| US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
-
1981
- 1981-12-28 US US06/334,688 patent/US4423049A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-11-19 ZA ZA828549A patent/ZA828549B/xx unknown
- 1982-11-22 CA CA000416088A patent/CA1244426A/en not_active Expired
- 1982-12-02 AU AU91083/82A patent/AU555797B2/en not_active Expired
- 1982-12-08 KR KR8205503A patent/KR870001045B1/ko active
- 1982-12-08 GR GR70021A patent/GR77045B/el unknown
- 1982-12-22 IT IT49719/82A patent/IT1158039B/it active
- 1982-12-23 JP JP57225098A patent/JPS58118582A/ja active Granted
- 1982-12-23 IE IE3067/82A patent/IE54619B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 ES ES518510A patent/ES518510A0/es active Granted
- 1982-12-23 CY CY137982A patent/CY1379A/xx unknown
- 1982-12-23 DK DK573182A patent/DK162389C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 GB GB08236593A patent/GB2114122B/en not_active Expired
- 1982-12-23 NL NL8204970A patent/NL193283C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 FI FI824442A patent/FI70891C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-24 FR FR8221750A patent/FR2518993B1/fr not_active Expired
- 1982-12-27 SE SE8207425A patent/SE453088B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 PT PT76036A patent/PT76036B/pt unknown
- 1982-12-27 DE DE3248160A patent/DE3248160C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-28 CH CH7594/82A patent/CH656383A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 BE BE0/209826A patent/BE895504A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 AT AT0469882A patent/AT382373B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 LU LU84561A patent/LU84561A1/fr unknown
-
1983
- 1983-08-12 ES ES524945A patent/ES8506696A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-03-27 SG SG297/87A patent/SG29787G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3709A patent/KE3709A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK52/88A patent/HK5288A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-29 JP JP3216768A patent/JPH06293753A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193283C (nl) | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. | |
| KR890000566B1 (ko) | 1-헤테로아릴-4-[(2,5-피롤리딘디온-1-일)알킬]피페라진유도체 및 그 제조방법 | |
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| KR920005113B1 (ko) | 정신병치료제 1-플루오로페닐부틸-4-(2-피리미디닐)피페라진 유도체의 제조방법. | |
| EP0079545B1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| DK154078B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf | |
| CZ295346B6 (cs) | Pyrimidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutická kompozice a jejich použití pro léčbu poruch souvisejících s ligandy dopaminu D3 | |
| NL8204974A (nl) | 2-4-(4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl-1-piperazinylpyridines; een werkwijze voor het bereiden daarvan; hun toepassing in farmaceutische preparaten. | |
| NL8203034A (nl) | Thiazolidinylalkyleenpiperidine-derivaten. | |
| CA2008610A1 (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK285670B6 (sk) | Deriváty piperazinylalkyltiopyrimidínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom | |
| DK156064B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0198235B1 (en) | Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL8203035A (nl) | Spirothiazolidinylpiperazinederivaten. | |
| EP0574271B1 (en) | Benzyl and benzhydryl alcohols | |
| JPH0319233B2 (nl) | ||
| JPS6175A (ja) | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 | |
| US4581357A (en) | Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20021223 |